论文类型（评论）

整合多组学观点：理解骨质疏松症的机制和精确管理的进展

穆德东 ¹， 胡 ^2，*

¹ 德东木 1; 2024KS634@stu.cdutcm.edu.cn

² 隶属关系 2;e-mail@e-mail.com

* 通信方式：e-mail@e-mail.com;电话：（可选;包括国家代码;如果有多个通讯作者，请添加作者姓名首字母）

抽象： 骨质疏松症 （OP） 是世界范围内普遍存在的代谢性骨骼疾病，严重影响老龄化人口的生活质量，并造成沉重的经济负担。目前的诊断技术，如双能 X 射线吸收测定法 （DXA），主要关注骨密度 （BMD） 测量，但未能有效预测早期疾病风险或满足个体化治疗需求。多组学技术的最新进展——包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、表观基因组学和微生物组学——为全面阐明 OP 的分子机制和推进精准医学提供了新的见解。本文系统总结了骨质疏松症领域内传统和新兴组学技术（如单细胞和空间组学、微生物组学和 AI 驱动的多组学整合）的最新进展。它强调了这些技术如何加深我们对核心疾病机制的理解，例如骨稳态失衡、肠道微生物组-免疫相互作用、基因-环境相互作用。尽管 OP 相关组学研究取得了重大进展，但挑战仍然存在，包括数据集成困难、临床转化缓慢和技术复杂性。展望未来，人工智能 （AI） 与多组学方法的整合有望加速个性化生物标志物的发现、药物靶点的识别和疾病风险的智能预测，从而开创 OP 精准医疗的新时代。本文为推进骨质疏松症的精准预防和治疗策略提供了理论参考和临床见解。

关键词： 骨质疏松症 1; 多组学 2; 精准医学 3; 人工智能

1. 引言

骨质疏松症是一种全身性代谢性骨病，其特征是骨量减少和微结构恶化，导致骨脆性和骨折风险增加 [1]。 根据世界卫生组织 （WHO） 的说法，当个体的 BMD 比年轻健康成年人的平均参考值低 2.5 个标准差时，就会诊断为 OP。全球流行病学研究表明，OP 影响数亿个体，其中绝经后女性和女性发病率约为男性的两倍 [2]。 在中国，≥40 岁的绝经后妇女 OP 患病率已达到 32.5%[3]。 随着人口的快速老龄化，全球骨质疏松性骨折的负担预计将大幅增加 。OP 不仅严重损害患者的健康和生活质量，还给医疗保健系统带来了巨大的经济成本，美国每年的支出超过 179 亿美元，英国的年支出超过 40 亿英镑 [4]。 由于早期 OP 的无症状性，通常仅在第一次骨折后才诊断，此时已经发生了明显的骨质流失，限制了治疗效果 [5]。 因此，迫切需要更敏感和预测性更强的早期诊断工具。

传统的 OP 研究侧重于单一分子途径（例如 RANKL/OPG、Wnt/β-catenin）或特定细胞类型（例如成骨细胞、破骨细胞）。虽然这些研究产生了关键的见解，但关键差距仍然存在：（1） 对骨微环境细胞群（例如，骨细胞、间充质干细胞、免疫细胞）之间功能异质性的探索不足;（2） 对遗传易感性、表观遗传修饰、代谢失调和肠道微生物群如何共同调节骨代谢的理解不完整;（3） 临床生物标志物（例如 BMD）的敏感性和特异性不足，阻碍诊断、预后和个性化治疗。

系统生物学的最新进展，特别是多组学技术，为克服这些限制和实现 OP 的早期精确诊断和治疗开辟了新的途径（图 1）。应用于 OP 研究的组学方法包括基因组学（识别疾病相关的遗传位点）[6,7]、转录组学（通过高通量测序分析动态基因表达）、单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组学（解析骨微环境中的细胞异质性和功能网络）[8,9]。蛋白质组学和代谢组学捕获疾病相关的蛋白质表达和代谢途径改变，有助于早期诊断和药物靶点发现 [10-12]。表观基因组学研究非 DNA 序列驱动的调节机制（例如 DNA 甲基化、组蛋白修饰）在疾病发病机制和治疗反应中的作用 [13]。微生物组学探索肠骨轴，为骨稳态提供了新的见解 [14]。同时，机器学习和 AI 实现了多组学和临床数据的综合分析，推动了 OP 管理向精确和智能的方向发展 [15-17].

图 1.已应用基因组学 、 转录组学、表观基因组学、蛋白质组学和代谢组学等多种组学技术来剖析骨质疏松症的发病机制。

本文综述了用于 OP 研究的组学技术的最新进展，涉及四个关键领域：（1） 从传统组学到单细胞/空间组学和 AI 驱动整合的技术演变;（2） 对疾病机制的多组学见解，包括骨稳态失调、骨免疫相互作用、肠-骨轴调节和基因-环境相互作用;（3） 将组学发现转化为临床诊断和个性化治疗的当前挑战和未来潜力;（4） 技术创新、 跨学科合作、临床转化和伦理考虑的未来方向。通过全面分析 OP 研究进展，本文强调了基本假设从描述性关联到机械干预的变化，并为推进骨质疏松症的精准医学提供了路线图。

2. 骨质疏松症中的组学技术：全面概述

2.1. 传统组学技术在骨质疏松症研究中的应用

2.1.1. 基因组学

骨质疏松症是一种复杂的多因素疾病，其中遗传因素在其发病机制中起关键作用 [18]。骨密度 （BMD） 是骨质疏松症病理变化的关键指标，表现出显着的遗传性。基因组学已成为解开这些遗传特征及其潜在机制的关键工具。自从美国遗传学家 Thomas H. Roderick 于 1986 年首次提出基因组学的概念以来，研究人员不断取得大量成果（图 2）[6].

图 2 在骨质疏松症的全基因组相关领域取得了持续的成就。

1992 年 ，Morrison 等人报道了维生素 D 受体 （VDR） 基因型与 BMD 之间的关联，标志着骨质疏松症基因组学研究的基础性突破 [19]。 随着高通量测序技术的快速发展，基因组学已成为骨质疏松症研究中不可或缺的一部分。

全基因组关联研究 （GWAS） 是基因组学的基石，广泛用于识别与复杂疾病或性状相关的遗传变异。通过比较患者队列和对照组之间的全基因组遗传变异频率，GWAS 确定了与疾病相关的单核苷酸多态性 （SNP）。

Kiel et al. （2007） 对 BMD 进行了第一次 GWAS，为后续研究建立了方法框架 [20]。2009 年，GEFOS 联盟对骨质疏松症进行了大规模 GWAS meta 分析，确定了 20 个与 BMD 相关的基因位点 [21]。Morris et al. （2019） 将样本量扩大到 426,824 个个体，进一步发现了 518 个重要位点，包括 301 个新的关联 [22]。同年，王迅等开发了第一个专门用于人类骨质疏松症的基因数据库 OsteoporosAtlas，系统地对 617 个编码基因、131 个非编码 miRNA 和 128 个功能角色进行了编目，为遗传机制探索提供了重要资源[23]。迄今为止，已鉴定出 520 多个与 BMD 和骨折风险相关的遗传位点，主要位于非编码基因组区域 （https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene）[24]。尽管它们中的大多数位于非编码区，但新出现的证据表明某些变体存在潜在的调节机制。例如，LRP5、SOST 和 WNT16 的多态性可能通过 Wnt 信号通路影响成骨细胞-破骨细胞平衡 [25， 26]，而 ATP6V1H 则通过 TGF-β1 通路调节骨吸收和形成 [27]。基因的多效性效应（单个基因影响多个表型）也受到关注 [28]。非编码变体可能通过改变增强子-启动子相互作用来调节遗传易感性 [24， 29].

孟德尔随机化 （MR） 可以被视为基因组学领域的一种研究方法，在骨质疏松症的因果推断中显示出显着优势。通过利用遗传变异作为工具变量 （IV） 来评估暴露因素与疾病结果之间的因果关系，并结合 GWAS 数据，这种方法揭示了许多关键的致病风险因素。以前的 MR 研究已经成功验证了骨质疏松症与肌肉质量 [30]、运动习惯 [31]、饮食模式 [32， 33]、基础代谢率 [34] 和肠道菌群 [35] 等因素之间的明确因果关系，目前的研究热点主要集中在性激素结合球蛋白、25-羟基维生素 D 和空气污染物暴露等因素上 [36].

MR 还有助于预测治疗靶点。例如，Chen Yiheng 等人将乳清酸确定为与髋部骨折风险呈正相关的代谢物，突出了其临床潜力 [37]。赵国龙等使用 MR 验证了 6 个药物靶基因 （ACPP、DNASE1L3、IL32、PPOX、ST6GAL1 和 TGM3），为药物开发提供了基础 [38]。此外，MR 阐明了 HMGCR 介导的非 HDL 胆固醇降低和他汀类药物对骨质疏松症的保护作用 [39]，而 Chen Dingqiang 等人认为 PCSK9 抑制剂可能会增加骨质疏松症的风险 [40]。MR 还重新评估了传统的观察性危险因素（例如吸烟、低 BMI、维生素 D 缺乏、绝经早期、久坐不动的生活方式）[41]，减轻了混杂偏倚和反向因果偏倚。例如，Roger Bouillon 等人通过 MR 证明，维生素 D 补充剂对普通人群的骨质流失缺乏显着的保护作用 [42]，这说明了 MR 在因果推理中的效用 [43].

值得注意的是，基因组学的进步推动了骨质疏松症的个性化医疗。通过整合遗传图谱，临床医生可以预测个体药物反应，从而实现精准治疗策略。这种方法提高了治疗效果和安全性，强调了个性化医疗在骨质疏松症管理中的变革潜力[44].

2.1.2. 转录组学

与相对稳定的基因组不同，转录组是高度动态的，反映了特定时间点积极表达的基因及其转录产物。转录组学分析使研究人员能够系统地解码不同条件下骨组织中的基因表达模式[45]，破译骨细胞的转录组学谱[46]，并揭示骨代谢失衡的分子驱动因素。目前转录组学的主要技术包括 RNA 测序 （RNA-seq） 和微阵列分析。RNA-seq 采用高通量测序来全面捕获组织或细胞中的基因表达谱、选择性剪接事件和新的转录本。由于其高灵敏度和广泛的覆盖范围，RNA-seq 已成为骨质疏松症研究中鉴定差异表达基因 （DEG） 的金标准。相比之下，仅限于检测已知转录本的微阵列由于其高通量和成本效益，仍然广泛用于大规模骨质疏松症队列研究。新兴的单细胞 RNA 测序 （scRNA-seq） 克服了批量测序在解析细胞异质性方面的局限性[47]，为骨骼组织内复杂的细胞组成和功能多样性提供了精确的见解[48].

为了研究骨质疏松症的发病机制，有必要使用转录组学技术比较 OP 患者和健康对照者的基因表达谱，以识别与骨重塑失衡相关的差异表达基因 （DEG）。 例如，在骨质疏松症患者中检测到 STRA6 基因高表达，它促进间充质干细胞分化为脂肪细胞（减少其分化为成骨细胞）[49] 在另一项研究中，郑静等人通过转录组学分析发现骨髓间充质干细胞 （BMSC） 中的铁死亡途径被显着激活 [50].这揭示了吸烟相关骨质疏松症的一个关键机制：NCOA4 介导的铁自噬导致脂质过氧化物沉积。此外，抑制铁死亡已被证明可有效逆转骨质流失。

周志刚等筛选了 12 个与骨质疏松症患者免疫特性显著相关的核心基因，强调了免疫微环境在骨质疏松症发病机制中的关键作用 [51] 骨免疫学是一个新兴的跨学科领域，研究骨骼和免疫系统之间错综复杂的相互作用 [52]。 免疫细胞已被证明直接调节骨代谢和破骨细胞分化 [53]。 Xing Wang 等人的研究发现，免疫细胞亚群（包括单核细胞、活化的 CD4 记忆 T 细胞、记忆 B 细胞和幼稚 B 细胞）与骨质疏松症的发病密切相关 [54]，为阐明骨免疫串扰提供了新的方向。

此外，转录组学还将用于阐明传统药物和新疗法的分子机制：布神益气汤 （MBSYQ） 通过上调 MAPK/PI3K 通路和抗氧化基因来改善 COPD 相关 OP [55]淫羊藿苷 （ICA） 激活自噬并抑制 TNF-α 信号传导，逆转小鼠骨质流失[56]抑制 TRPA1（一种瞬时受体电位通道）通过下调内质网 （ER） 来减少破骨细胞分化压力和 ROS 生成[57].

2.1.3. 骨质疏松症的表观遗传修饰

表观遗传修饰通过对 DNA 和相关蛋白质的化学改变来调节基因表达，而不改变 DNA 序列。关键的表观遗传机制包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA 和 RNA 修饰。

DNA 甲基化;

DNA 甲基化是一种关键的表观遗传机制，通过动态平衡成骨细胞和破骨细胞活性，在 OP 发病机制中起关键作用。甲基化涉及在 DNA 甲基转移酶 （DNMT） 的催化下，在 CpG 二核苷酸中胞嘧啶残基的 5' 碳上添加甲基，形成 5-甲基胞嘧啶 （5-mC） [58]。在骨代谢中，DNA 甲基化调节参与成骨分化的基因。例如，编码骨形成抑制剂硬化蛋白的 SOST 受到表观遗传调控：OP 患者其启动子和外显子 1 相关 CpG 岛的低甲基化上调了 SOST 表达，抑制了成骨细胞活性 [59， 60]。淫羊藿苷 （ICA） 是一种潜在的治疗剂，可能通过调节 SOST 启动子甲基化来缓解 OP [61]。然而，股骨组织中相互冲突的甲基化模式[62]表明组织特异性调节或与其他表观遗传因子的相互作用。这些差异可能是由于样本来源（血液与骨骼）、群体异质性或检测方法的差异引起的。此外，组织特异性甲基化调节碱性磷酸酶 （ALP） 表达：成骨细胞中的低甲基化促进 ALP 活性，而骨细胞中的高甲基化抑制它，突出了骨形成的时空控制 [63].

组蛋白修饰;

组蛋白组织和稳定染色质，其翻译后修饰（例如甲基化、乙酰化）动态调节基因表达，影响成骨细胞和破骨细胞分化 [64]。 例如，组蛋白甲基转移酶 SETD2 介导 H3K36 三甲基化以调节骨髓间充质干细胞 （BMSC） 分化 [65]。Chen Ming 等人证明， 组蛋白脱乙酰酶 （HDAC） 抑制剂三古抑素 A （TSA） 通过增强成骨细胞分化来改善骨质疏松小鼠的骨量 [66]。OP 患者 H3K27me3 水平降低会损害 BMSC 成骨能力 [67]，强调了组蛋白修饰的治疗潜力。

微小 RNA （miRNA）;

MicroRNA 是 ~20-25 个核苷酸的非编码 RNA，通过结合靶标 mRNA 进行转录后调节基因表达。它通过调节基因表达影响骨稳态例如，miR-29a 和 miR-29c 通过下调抑制剂（例如 Dkk1、sFRP2）来增强 Wnt 通路活性，促进成骨细胞分化 [68， 69]Dicer 是一种对 miRNA 生物发生至关重要的核糖核酸内切酶，对破骨细胞功能至关重要，因为它的敲除会抑制骨吸收 [70]Julia Trojniak et al. summarized critical miRNAs involved the pathogenesis of osteoporosis， 包括调节成骨细胞分化和增殖的 miR-124、miR-33-5p 和 miR-103a，以及与破骨细胞分化相关的 miR-125a-5p 和 miR-221-5p[71].

长链非编码 RNA （lncRNA）;

lncRNA（>200 核苷酸）通过与 DNA、RNA 或蛋白质的相互作用来调节骨代谢 [72]。 主要参与骨质疏松症发展的长链非编码 RNA 包括：

MALAT1 是报道最频繁的 lncRNA[73]，在正常组织中高表达 [74]。 在最近的单细胞 RNA 测序分析研究中，它已被确定为骨质疏松症和骨转移的负调节因子 [74]。 通过 miR-485-5p/WNT7B 信号转导增强成骨标志物（例如 Bmp4、Col1a1）并抑制细胞凋亡 [75]。 相反，破骨细胞中 Malat1 表达的降低会上调 Nfatc1，从而驱动破骨细胞生成 [74]。

MRF 以其对单核细胞趋化蛋白 （MCP1） 表达的调节而得名。它通过促卵泡激素受体 （FSHR） 调节 cAMP/PKA/CREB 信号通路，从而影响 BMSC 的骨化分化 [76]。

SNHG14 通过 miR-493-5p/Mef2c 介导的自噬促进 BMSCs 成骨 [77]。 具体来说，miR-493-5p 是 SNHG14 的靶点，miR-493-5p 直接靶向 Mef2c 基因。SNHG14 过表达逆转了 miR-493-5p 对 BMSCs 成骨能力的抑制，而 miR-493-5p 沉默通过激活 Mef2c 介导的自噬加速 BMSCs 成骨加速 BMSCs 成骨。

AW011738： 破骨细胞衍生的外泌体 lncRNA AW011738 通过 miR-24-2-5p/TREM1 信号传导抑制成骨细胞分化 [78]。

其他 lncRNA，如 PCBP1-AS1 和 LINC00205，通过 miRNA 海绵调节成骨，与脊柱骨折风险相关 [79， 80]。 临床上，MIAT 和 DOCK4 分别对绝经后和老年 OP 具有诊断潜力 [81， 82]。 尽管前景广阔，但技术复杂性和物种特异性等挑战阻碍了 lncRNA 的临床转化。

2.1.4. 蛋白质组学

与基因组学和转录组学不同，蛋白质组学直接关注蛋白质的动力学，揭示关键的生物学信息，如翻译后修饰 （PTM）、蛋白质定位和相互作用网络，从而更全面地了解疾病的分子机制[83]蛋白质组学技术主要包括二维凝胶电泳 （2-DE）、质谱 （MS） 和基于抗体的蛋白质微阵列。单细胞蛋白质组学的最新进展现在可以在单个细胞水平上进行精确分析，鉴定出每个细胞超过 6,000 种蛋白质和 200 多种膜蛋白 [84].

在骨质疏松症研究中，蛋白质组学通过分析骨组织、体液（如血清、尿液）和骨相关细胞（如成骨细胞、破骨细胞）的蛋白质表达谱，可以揭示骨代谢失衡的核心调控因子，为发现诊断生物标志物和治疗靶点提供重要证据[85].

迄今为止，研究人员已经从血清、尿液和骨组织中确定了 OP 的多种潜在生物标志物[86， 87]。例如，MYH14 和 IGLC1 的血清水平与低骨密度 （BMD） 显著相关[88];维生素 D 结合蛋白 （vitamin D-binding protein， VDBP） 水平降低与 OP 风险增加有关 [89];外泌体蛋白质组学揭示了 PSMB9 和 AARS 等标志物在骨质疏松症中的调节作用[90]。此外，蛋白质组学技术已经确定了多个潜在的治疗靶点。例如，CDH-13 通过抑制破骨细胞分化来延迟骨质流失 [91];雌激素通过上调 RAB3 GTP 酶激活蛋白来促进成骨细胞矿化 [92]。对鹿茸提取物等传统中药的蛋白质组学分析揭示了它通过 PI3K-AKT 通路促进骨形成的机制 [93].

综上所述，蛋白质组学为研究骨质疏松症机制提供了一种全新的视角和方法。然而，由于不同实验室的蛋白质组学工作流程缺乏统一的标准（例如样品预处理和质谱参数），数据可比性受到影响，并且大多数候选生物标志物和靶标尚未在大样本队列中得到验证。目前，通过蛋白质组学鉴定的骨质疏松症相关标志物尚未实现临床转化和应用 [94]，这是未来研究的关键挑战。

2.1.4. 代谢组学

代谢物作为生物体内各种代谢途径的底物、中间物或终产物 [95]，表现出与骨质疏松症发病机制密切相关的水平改变 [96， 97]。 骨代谢组学整合了传统的生物信息学和化学信息学 [98]，采用化学计量学方法来分析大量的代谢组学数据集并识别潜在的生物标志物 [12,97]。 目前骨质疏松症的代谢组学研究主要集中在能量代谢、脂质代谢和氨基酸代谢 [99， 100]。 脂质代谢失调与低骨量和骨折风险增加密切相关 [101]。 脂质水平升高会诱导脂质在骨髓中沉积，促进促炎脂质因子加速骨质流失 [102]。 最近的一项回顾性研究证实，高密度脂蛋白 （HDL） 是骨质疏松症的保护因素，而低密度脂蛋白 （LDL） 是骨质疏松症的危险因素 [103]。 李波的团队进一步证明， 葛根素 （PUE） 是一种天然生物活性化合物，通过调节多不饱和脂肪酸 （PUFA） 磷脂代谢和生物合成来改善去卵巢大鼠的骨质疏松症和脂质失调 [104]。 其潜在机制包括激活 Wnt 信号通路，同时抑制 PPARγ 信号传导，从而抑制成脂分化并促进骨髓间充质干细胞 （BMSC） 的成骨分化。

2.2. 新兴组学技术推动骨质疏松症研究

2.2 1. 单细胞和空间组学

单细胞组学技术通过检测单个细胞水平的基因表达谱来揭示骨组织内细胞群的高度异质性，精确反映骨细胞之间的功能差异。空间转录组学将单细胞测序与原位分析和其他组学方法相结合，将基因表达数据与组织内的空间定位相结合 [105]，从而能够在空间水平上更深入地了解细胞异质性 [106]。 例如，成骨细胞被分为不同的功能亚群，包括表达高 Runx2 的成骨活性亚群和 Dmp1 表达升高的维持骨稳态的亚群 [107]。 同样，破骨细胞亚群对 RANKL 信号的反应表现出异质性，导致骨吸收活性发生显著变化 [108]。 一项单细胞 RNA 测序研究揭示了骨骼修复过程中骨骼细胞的动态变化 [109]：多个骨骼谱系细胞汇聚以促进骨再生，而衰老使这些细胞转向成脂分化，导致老年性骨质疏松症。空间转录组学进一步揭示了机械负荷诱导的胫骨转录变化，与皮质骨区域的应变幅度相关 [110]。 单细胞组学和空间组学的整合显著推进了骨组织动力学的研究 [111]，为揭示骨质疏松症的发病机制提供了关键的技术和理论基础。

2.2 2. 肠道微生物组学

肠道菌群是人体内一个复杂而庞大的生态系统，在调节宿主营养吸收、代谢稳态和免疫功能方面起着关键作用[112]。肠道微生物合成并释放激素、代谢物和细胞因子 [113]，对骨稳态产生深远影响。越来越多的证据支持肠道菌群失调与骨质疏松症发展之间存在因果关系[114-117]。例如，李宁的团队确定了两个与小鼠骨质疏松症风险显著相关的细菌类群（g_Ruminococcus1 和 O_Burkholderiales [35]。这些发现激发了“微生物群-肠道-骨骼轴”的概念，以阐明肠道微生物与骨骼代谢之间错综复杂的相互作用[118].

微生物群-肠-骨轴包含多个维度（图 3）;

图 3微生物-肠-骨轴：它涵盖了多个维度，例如营养吸收、免疫调节和代谢物介导的信号通路.

营养吸收调节：

肠道微生物介导钙、维生素 D 和其他骨骼重塑所必需的营养物质的吸收和代谢 [119-121].

免疫和炎症调节;

微生物代谢物，如短链脂肪酸 （SCFA）、吲哚、多胺、胆碱衍生物和次级胆汁酸，调节免疫反应，特别是辅助性 T 细胞 17 （Th17） 和调节性 T 细胞 （Treg） 之间的平衡 [122， 123]。在绝经后骨质疏松症中，肠道菌群失调会提高 Th17 细胞的比例 [124， 125]，驱动 IL-17A 分泌并激活破骨细胞 NFATc1 通路以加剧骨吸收 [126]。乳酸菌 LGG 等益生菌可恢复 Treg 细胞比例并减少促炎细胞因子（例如 TNF-α、IL-6），从而改善卵巢切除小鼠的骨微结构 [127]。肠道菌群也会影响巨噬细胞的极化：菌群失调会促进促炎性 M1 巨噬细胞释放 IL-1β以增强骨吸收[128]，而益生菌干预则有利于分泌 IL-10 的抗炎 M2 巨噬细胞以支持骨形成[129].

性激素-微生物群相互作用;

肠道微生物调节雌激素代谢和体内平衡[130]，这直接影响骨代谢，并通过肠道屏障完整性和微生物群组成间接影响骨密度[131]雄激素缺乏同样会改变肠道微生物群（例如唾液乳杆菌）以影响骨代谢[132].

微生物代谢物的直接调节;

SCFA 和胆汁酸是骨代谢的关键调节因子。SCFA 抑制破骨细胞分化 [133]，而戊酸 （VA） 在体外调节成骨细胞和破骨细胞活性，表明具有治疗潜力 [134]。Hao Linjie 等人强调 SCFA 和胆汁酸是微生物群-肠-骨轴的中心介质[135].

针对肠道微生物群的干预措施

通过肠道微生物群调节改善骨密度的新兴策略包括：

粪便微生物群移植 （FMT）：Zhang Yuanwei 等人证明，FMT 可恢复卵巢切除小鼠的肠道微生物群平衡 [136]，增加 SCFA 水平，增强肠道屏障功能，并抑制破骨细胞生成细胞因子。

益生菌/益生元：补充双歧杆菌 [137] 或低聚果糖 [138] 可增强肠道多样性和骨密度。益生菌衍生的细胞外囊泡 （EV） 在人类 [139] 和动物模型 [132] 中均能促进骨形成并抑制吸收，显示出治疗前景 [140].

植物化学物质和饮食：植物提取物（如二氢杨梅素、DMY）修复肠道屏障并调节 SCFA 代谢 [141]。富含多酚的饮食 [142] 和植物乳杆菌发酵的金银花 [143] 通过微生物群调节缓解骨质疏松症。膳食纤维，尤其是丁酸盐，对骨骼健康至关重要 [144， 145]。经改造的后生元，如结肠靶向丁酸盐纳米颗粒，提供了新的治疗策略[146].

运动：体育活动可调节肠道微生物群的组成和多样性 [147]，影响 SCFA 和胆汁酸水平，从而改善肠道屏障功能、减少炎症和增强骨骼代谢 [148].

挑战和未来方向

肠道菌群组成的个体差异（由于遗传、种族、用药史）需要个性化干预 [149]。 肠道微生物群与肠-脑-骨轴之间的相互作用仍然知之甚少，需要多组学方法来解开其调节网络。

2.2 3. AI 驱动的多组学数据集成

人工智能 （AI） 是一个广泛的跨学科领域，涵盖多个子领域，专注于开发和应用高级计算技术。机器学习 （ML） 是 AI 的一个核心分支，它采用算法和统计模型，使系统能够自主学习和优化数据。ML 包括监督学习、 无监督学习、半监督学习和强化学习 （RL），应用范围涵盖疾病诊断、风险预测和生物数据分析。

AI 与组学技术的整合彻底改变了 OP 研究。基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学的快速发展产生了庞大而复杂的多维生物数据集 [16]。 深度学习和随机森林等 AI 算法擅长处理这些高维数据集，提高疾病预测的准确性和临床干预效果。例如，整合股骨近端 CT 衰减值和放射组学特征的 ML 模型已经实现了对髋部脆性骨折风险的精确预测 [150]。 与传统统计模型相比，AI 算法更好地揭示了组学数据中的非线性关系，例如基因-环境相互作用和跨层表观遗传-代谢串扰。基于深度图神经网络 （GNN） 的骨质疏松症网络模型 （OPGraph） 在 OP 风险预测方面优于传统方法 [151]。 人工智能还促进了疾病亚型和早期诊断：张莉的团队使用多尺度卷积神经网络和多层感知器（MLP）开发了一种表观遗传年龄时钟模型 ，以预测退行性疾病风险，包括 OP，从而实现个性化诊断 [152]。 此外，AI 结合加权基因共表达网络分析 （WGCNA） 确定了与细胞衰老和线粒体功能障碍相关的新型 OP 生物标志物，为诊断和治疗优化提供了关键见解 [153]。 在药物发现中，利用多组学数据的 AI 模型加速了靶点识别和虚拟筛选，成功预测了 OP 和肌肉减少症的治疗候选者，同时缩短了开发时间和成本 [151， 154]。 强化学习 （RL） 模型进一步实现了基于实时 BMD 和药物反应数据的动态治疗优化，将 OP 管理过渡到精准医疗 [155]。 总的来说，AI 驱动的方法有望加速转化研究并引入个性化的 OP 护理。

算法（例如深度学习）和计算硬件（例如量子计算）的未来进步将进一步扩展人工智能在多组学中的应用。通过集成高维数据、挖掘非线性模式和优化动态决策，AI 正在重塑 OP 中的多组学研究范式。但是，AI 技术需要基于高质量的组学数据才能做出准确的计算和预测，低质量的组学数据可能会导致错误的演绎结果。因此，在人工智能赋能组学研究的同时，如何提高组学的质量标准也是一个关键问题。

3. 骨质疏松症核心机制的多组学见解

单组学技术对 OP 发病机制的所有分子事件的见解有限。相比之下，多组学综合分析与 AI 相结合，提供了疾病机制的全面视图，涵盖遗传变异和功能后果。例如，Zeng Yong 的团队对 33 名欧洲白人女性进行了一项多组学研究 [156]，整合蛋白质组学和系统网络分析，以确定 ITGA2B、GSN 和 RHOA 基因，以及“肌动蛋白细胞骨架调节”和“白细胞跨内皮迁移”等途径是导致 OP 风险的关键因素。此类研究强调了多组学如何比单独的 BMD 测量更全面地阐明 OP 的发病机制，为早期诊断和精确干预提供关键见解。

3.1. 骨稳态失衡的多组学机制

OP 的核心病理在于成骨细胞-破骨细胞偶联失衡。基因组、转录组和蛋白质组学数据的多组学整合系统地剖析了骨稳态中的动态调节过程。Wnt/β-catenin 通路是骨形成和吸收的关键调节因子 [157]。Wnt 相关基因的突变直接导致骨骼异常，GWAS 鉴定了 19 个与 BMD 相关的 Wnt 通路位点 [26]。例如，WNT16 和 C7orf58 表达与股骨颈 BMD 相关 [158]，而 LRP5 错义突变会降低骨量并驱动 OP [159]。在转录组-表观基因组水平，miR-29a 通过抑制 Wnt 拮抗剂 （Dkk1， sFRP2） 来增强 β-catenin 信号转导，ChIP-seq 数据显示 β-catenin 与成骨细胞中的 miR-29a 启动子结合，形成促成骨反馈回路 [69]。蛋白质组学研究显示，WNT1 变异患者的骨骼蛋白质组发生改变，其特征是硬化蛋白 （SOST） 表达降低 [160]，表明骨细胞成熟受损。通过人工智能增强的多组学分析，研究人员可以有效地识别关键基因和调节蛋白，从而推进机制洞察和治疗靶点发现[17,161].

32. 肠道菌群和免疫调节

骨骼、免疫和肠道系统共享许多调节分子，形成一个复杂且相互关联的网络，现已发展成为一个植根于骨免疫学的跨学科研究领域 [162]。 肠道菌群通过调节 Treg/Th17 细胞平衡、巨噬细胞极化和炎性细胞因子释放，直接或间接影响骨代谢稳态 [161]。 值得注意的是，肠道菌群失调诱导的肠道屏障损伤和全身炎症已被确定为骨质疏松症的关键驱动因素。

321. Treg/Th17 平衡

调节性 T 细胞 （Tregs） 和辅助性 T 细胞 17 （Th17） 细胞在肠道菌群-骨骼代谢相互作用中起关键作用。Tregs 发挥骨骼保护作用：微生物代谢物（例如丁酸盐）通过芳烃受体 （AhR） 信号通路激活和扩增 Treg [163]。随后，Tregs 分泌 IL-10 等抗炎细胞因子，抑制破骨细胞分化并增强成骨细胞活性以保持骨量 [164]。相反，Th17 细胞促进骨吸收：菌群失调提高了 Th17 细胞的比例，增加了 IL-17 和 RANKL 的分泌，从而激活破骨细胞生成和骨吸收 [128]。双歧杆菌等益生菌可恢复 Treg/Th17 平衡，减轻炎症引起的骨质流失 [138].

322. 巨噬细胞极化

巨噬细胞分为促炎 M1 和抗炎 M2 亚型，是炎症和骨代谢的关键调节因子。M1 巨噬细胞通过释放细胞因子（例如 IL-1、IL-6、TNF-α）来启动和维持炎症反应，而 M2 巨噬细胞则促进组织修复和抗炎过程 [165]。肠道微生物代谢物（如丁酸盐、色氨酸衍生物）动态调节 M1/M2 平衡 [166]：健康的微生物群促进 M2 极化，释放 IL-10 和 TGF-β 以抑制 NF-κB 信号传导和破骨细胞前体激活。相反，生态失调（例如瘤胃球菌过度生长）会富集 M1 巨噬细胞，提高 TNF-α 和 IL-6 水平，从而加速破骨细胞分化和骨吸收 [35].

323. 肠道屏障完整性

肠道屏障由上皮紧密连接蛋白（例如 ZO-1、occludin）组成，可防止有害物质（例如细菌、毒素）进入体循环。菌群失调会降低 ZO-1 和封闭素的表达，增加肠道通透性并允许脂多糖 （LPS） 易位到血液中。循环 LPS 激活 TLR4/NF-κB 通路，直接促进破骨细胞生成并抑制成骨细胞分化 [35]。由菌群失调驱动的全身炎症进一步加剧了骨吸收：升高的 IL-1β、IL-6 和 TNF-α激活了 RANKL/OPG 通路，加速了骨质流失 [167， 168].

324. 主要微生物代谢物

短链脂肪酸 （SCFAs，例如丁酸盐）、多胺和色氨酸代谢物是肠道菌群-骨骼相互作用的关键介质。丁酸盐抑制组蛋白脱乙酰酶 （HDAC），扩增 Treg 并激活 Wnt 通路以刺激骨形成 [169]。色氨酸衍生物，包括 AhR 配体（例如吲哚-3-乙酸）和微生物褪黑激素，通过 AhR 信号传导修复肠道屏障，减少 LPS 泄漏，并通过 IL-22 促进骨形成 [164]。微生物褪黑激素抑制 NLRP3 炎性小体活化，降低 IL-1β 释放以抑制破骨细胞活性和骨质流失 [166].

总的来说，肠道微生物群通过免疫调节、炎症和代谢物的产生来调节骨稳态，为骨质疏松症的预防和治疗提供了新的靶点。

33. 基因-环境相互作用的多组学证据

环境因素（例如营养、运动）通过表观遗传修饰和代谢重编程影响骨代谢，多组学技术推进了机制见解：

331. DNA 甲基化和营养干预

维生素 D 缺乏会降低 SOST 启动子甲基化，提高硬化蛋白表达以抑制成骨细胞活性。补充维生素 D 可逆转这种甲基化异常，恢复骨代谢平衡 [60， 62].

332. 组蛋白修饰和练习

运动可增强组蛋白乙酰转移酶 （HAT） 活性，增加成骨转录因子（例如 Runx2、Osterix）启动子的 H3K27 乙酰化 （H3K27ac），从而促进成骨细胞分化 [66].

333. miRNA 调控

失调的 miRNA，如 miR-125b 升高，抑制人间充质干细胞 （hMSC） 的成骨分化，加剧骨质疏松症 [170].

334. 能量代谢和骨骼重塑

骨骼重塑是能量密集型的，涉及羟基磷灰石溶解和胶原蛋白降解。Su Hui 等人通过 TMT 蛋白质组学证明，OP 患者的脂质代谢紊乱和铁稳态异常会诱导氧化应激，加速骨病理学 [171].

多组学整合阐明了 OP 中环境因素和遗传网络之间的协同作用，为精准干预铺平了道路。

4. 临床转化：多组学驱动的精准医学

4.1. 多组学驱动的诊断生物标志物

诊断生物标志物在骨质疏松症研究中起着关键作用，有可能补充或替代影像学检查，以解决早期临床诊断的局限性。目前在临床实践中实施的生物标志物主要包括骨转换生物标志物 （BTM） 和 miRNA （ 表 1）。 其中，BTM 仍然是诊断评估和治疗监测中使用最广泛的工具 [172]。 它们分为骨形成标志物和骨吸收标志物。骨形成标志物包括： 总碱性磷酸酶 （ALP）、I 型前胶原 N 端前肽 （P1NP）、骨钙素、I 型前胶原 C 端前肽 （P1CP）。 骨吸收标志物包括： 羟脯氨酸、吡啶啉、抗酒石酸盐酸性磷酸酶 5b （TRAP5b）、脱氧吡啶啉、I 型胶原羧基末端交联端肽 （CTX-1）、I 型胶原氨基末端交联端肽 （NTX-1）。

表 1.骨质疏松症相关生物标志物的分类

国际骨质疏松症基金会 （IOF） 和国际临床化学和检验医学联合会 （IFCC） 已正式认可血清 P1NP 和 CTX-1 分别作为骨折风险评估和骨质疏松症治疗监测中骨形成和骨吸收的首选生物标志物[173].

与 BTM 相比，miRNA 通过靶向成骨细胞和破骨细胞中的分化相关基因（例如 Runx2、RANKL）直接调节骨代谢，从而能够更精确地反映骨稳态中的分子改变。特异性 miRNA（例如 miR-21、miR-203a）与骨质疏松性病理进展具有很强的相关性，可作为直接的疾病生物标志物 [177]。值得注意的是，可以在 BMD 显着下降之前检测到异常的 miRNA 表达，有助于早期识别高危患者 [176， 177]。这些优势强调了 miRNA 的广泛转化潜力，吸引了大量的研究兴趣。例如，对 24 份血浆样本的转录组学分析确定了 6 种外泌体 miRNA（miR-196-5p、miR-224-5p、miR-320d、miR-34a-5p、miR-9-5p 和 miR-98-5p）是绝经后骨质疏松症 （PMOP） 的有前景的生物标志物[178].

除了上述生物标志物外，其他类型的生物标志物，包括炎症和氧化应激指标、激素生物标志物、脂肪细胞因子和衰老相关生物标志物 （ 表 2）[179]，越来越多地用于临床研究，以预测骨质疏松性骨折 （OF） 的风险。

表 2. 新的生物标志物

例如，最近的研究发现，炎症因子也可以作为 OP 诊断的潜在指标：IL-6 和 TNF-α 通过 NF-κB 通路促进破骨细胞活化 ，其中 IL-6 与乳糜泻患者的骨密度呈负相关，表明其在炎症介导的骨质流失中的诊断价值 [180];此外，骨质疏松性骨折患者的新型氧化应激指标 FIOP_360 和 FIOP_400 显著升高，这可能与骨细胞损伤有关 [181]。 然而，它们的检测技术 （荧光法） 和临床意义仍需要进一步验证。红细胞分布宽度 （RDW） 升高与慢性炎症和氧化应激有关，研究发现它与骨质疏松性椎体骨折手术后的不良预后独立相关 [182]。 作为生物标志物，其特异性不足，需要结合其他指标进行综合评价。

SOST 自被发现以来引起了很多关注。作为骨形成的负调节因子，它主要通过 Wnt 和 BMP 信号通路抑制成骨细胞的活性 [187]。研究表明，血清水平的变化可以有效预测糖尿病相关骨质疏松症的风险 [183]。在类风湿性关节炎 （RA） 和骨质疏松症患者中，SOST 水平较低，血清 SOST 高与骨折风险较低相关 [188， 189]。然而，由于缺乏标准化的检测方法以及与骨折风险的复杂关系，其临床应用受到限制。同时，一项基于孟德尔随机化的蛋白质组学研究进一步阐明了骨密度相关蛋白：例如，ACHE、HS6ST1、LRIG1 和 LRRC37A2 水平升高可能导致骨密度降低，而 CELSR2、CPE、FN1、FOXO1 和 FSHB 表达增加与骨密度增加显著相关，其中纤连蛋白 1 （FN1） 被认为具有最高的临床诊断潜力 [11]。发现 OF 高危患者血清中的 ECM1 水平显着升高，初步研究表明它有助于骨质疏松症的早期识别[184].

此外，代谢组学研究还确定了一系列具有临床转化价值的生物标志物，脂质代谢异常与骨骼健康密切相关：甘油三酯葡萄糖指数（TyG index）及其衍生指标（TyG-BMI、TyG-WC）与骨密度呈负相关，表明胰岛素抵抗通过脂毒性促进骨质流失 [185].甘氨酸作为胶原蛋白代谢的关键氨基酸，其在血清和尿液中的水平升高与低骨密度和骨折风险有关 [186].

未来，随着组学技术的快速发展和人工智能的融合 ，OP 的诊断需要从单纯依赖 BMD 测量转向多维、多层次生物标志物的综合评估。

42. 多组学指导的靶向治疗策略

组学技术的快速发展加速了骨质疏松症治疗靶点的发现和验证。ADRM1 是最近发现的靶点，它在沉默时通过激活 Wnt/β-catenin 通路来促进骨矿化和成骨细胞分化，而其过表达会抑制通路活性 [190]。GIT2 抑制经典 （p65） 和非经典 （p52） NF-κB 信号传导，减少骨微环境中的氧化应激并间接增强 Wnt 信号传导，提供一种新的治疗途径 [191]。BMP7 稳定性对骨形成至关重要：E3 泛素连接酶 NEURL3 介导 BMP7 泛素化和降解，抑制成骨分化。相反，NEURL3 抑制稳定 BMP7，激活 Smad1/5/8 磷酸化途径以增强成骨 [192]。SOST 的表观遗传调控也会影响骨形成。例如，淫羊藿苷 （ICA） 增加 SOST 启动子甲基化，阻断雌激素受体 α （ERα） 与 SOST 的结合，从而缓解 Wnt 通路抑制并促进成骨细胞分化 [61].

miR-125b-3p 通过靶向 STAT3、p53 和 Runx2 抑制成骨细胞分化，而 miR-26b-5p 激活 Wnt/β-catenin 信号传导刺激骨形成 [193]。RANKL/RANK 通路仍然是基石治疗靶点。RANKL 与破骨细胞前体上的 RANK 结合激活 TRAF6/NF-κB/MAPK 信号传导，诱导 NFATc1 表达和破骨细胞生成。地诺单抗是一种抗 RANKL 的单克隆抗体，可有效抑制骨吸收 [194]。Osteoprotegerin （OPG） 是 RANKL 的诱饵受体，可中和 RANKL 活性并抑制破骨细胞分化。乳糜泻患者血清 OPG 水平降低与低 BMD 相关，表明 OPG 缺乏是破骨细胞过度激活的驱动因素 [180].

葡萄糖-脂质代谢失调导致骨质疏松症的发病机制。胰岛素抵抗 （IR） 损害线粒体氧化磷酸化，抑制成骨并促进脂肪生成。烟酰胺核苷 （NR） 可恢复线粒体功能，改善葡萄糖-脂质代谢并减轻骨质流失 [195]。 硬化素通过葡萄糖代谢途径加速 BMD 降低，突出了其在代谢 OP 中的治疗潜力 [183]。 维生素 D 缺乏是另一个关键机制，它减少肠道钙吸收并诱导继发性甲状旁腺功能亢进症，激活 RANKL 介导的骨吸收。补充维生素 D 可抑制甲状旁腺激素的分泌和骨吸收 [180]。 这些组学驱动的靶点正在从实验室过渡到临床，从而实现精准药物开发。

骨血管形成和细胞外基质 （ECM）骨稳态与血管-成骨耦合密切相关。HIF-1α/VEGF 通路协调血管生成和成骨。缺氧诱导的 HIF-1α 上调 VEGF，促进骨内新生血管形成。新形成的内皮细胞分泌 BMP2 和 PDGF，直接增强骨祖细胞分化。Chemerin 基因敲除可恢复 OVX 小鼠的 HIF-1α/VEGF 活性，改善血管生成和骨量 [196]。专门的 CD31^hiEMCN^hi 血管亚型分泌 Noggin 和 Ang-1 以促进成骨。地诺单抗可增加这些血管亚型，改善骨代谢[197]。ECM 完整性由胶原蛋白代谢控制，对骨骼机械强度至关重要。COL1A1 突变（例如 rs1800012）会损害胶原蛋白交联，降低骨强度并增加骨折风险 [198]。基质金属蛋白酶（MMP，例如 MMP-9、MMP-13）降解 ECM 以促进破骨细胞迁移和吸收，受 TIMP-1 调节 [199].

氧化应激和炎症过量的 ROS 会激活 NF-κB 和 MAPK 通路，驱动破骨细胞生成。Ferrostatin-1 是一种铁死亡抑制剂，可抑制 ACSL4 介导的脂质过氧化和 ROS 生成，阻断破骨细胞分化 [199]。慢性炎症加剧了 OP：像 Baji 胶囊这样的植物衍生疗法可以减少炎症和氧化应激，减轻动物模型中的骨质流失 [200]。线粒体动力学也会影响骨代谢：抑制线粒体裂变蛋白 Drp1 可恢复线粒体融合，增强成骨 [201]。破骨细胞依赖于糖酵解，而成骨细胞有利于氧化磷酸化 （OXPHOS）。NR 提高 NAD^+ 水平，增强 OXPHOS 以促进成骨并抑制破骨细胞活性 [195].

肠道微生物群调节新兴策略针对肠道微生物群进行 OP 管理。益生菌及其代谢物显示出前景：副干酪乳杆菌 L30 提取物激活 p38 MAPK 和 AKT/GSK3β/β-catenin 通路，促进 BMSC 成骨 [197]。Yu Tingting 的团队开发了一种结肠靶向工程后生元纳米粒子系统，该系统释放丁酸盐以恢复肠道屏障完整性，减少细菌侵袭并抑制炎症，有效治疗骨质疏松症 [146].

43. 多组学和个性化医学

骨质疏松症个体化治疗的有效性和重要性已得到广泛认可 [202]。随着人工智能 （AI） 和多组学数据集成的进步，个性化骨质疏松症管理正在向精准医疗发展，尤其是在分子亚型和风险预测方面表现出色。例如，一个研究小组使用贝叶斯和费舍尔判别分析开发了骨质疏松症风险预测模型，在临床测试中实现了 72.5% 的准确率，证明了强大的预测性能和临床适用性 [203]。此外，基于表观遗传机制的骨质疏松症风险预测也取得了进展：初步研究探讨了 DNA 甲基化谱预测干预后结果的可行性，为早期诊断和个性化干预提供了新的分子生物标志物和理论基础 [204].

5. 未来展望与研究方向

未来的骨质疏松研究将侧重于多组学和人工智能技术的深度整合，以推进早期诊断、生物标志物发现、靶向药物开发和精准医疗。通过利用单细胞和空间转录组学，研究人员旨在阐明疾病早期阶段骨微环境中的细胞和分子变化，确定关键进展节点以指导早期干预策略。表观遗传学标志物，包括动态 DNA 甲基化模式、组蛋白修饰和非编码 RNA 谱，将成为风险预测、治疗监测和预后评估的关键。值得注意的是，DNA 甲基化“时钟” 可以精确评估骨龄和生理年龄，从而优化个体化治疗计划。

AI 和深度学习模型将有效地整合多维组学数据，以构建精细化的疾病预测模型。智能药物筛选平台和深度图神经网络 （GNN） 将加速新靶点识别和虚拟药物筛选，从而显著缩短药物开发时间。在临床实践中，“数字孪生”技术将多组学数据与机器学习相结合，将模拟患者对治疗的反应，从而实现数据驱动的个性化治疗决策。

此外，微生物组研究和微生态制剂开发已准备好进行临床转化。对微生物群-肠-骨轴的更深入理解将推动益生菌和功能性食品在骨质疏松症预防和治疗中的实际应用。综上所述，未来的骨质疏松症研究将从组学驱动的发现过渡到精准和个性化的医疗保健，建立一个集早期预警、精准诊断、靶向治疗和优化预后于一体的综合体系，为患者提供高效和量身定制的解决方案，最终改善疾病预后。

6. 专利

本节不是强制性的，但如果本手稿中报告的工作产生了专利，则可以添加此部分。

补充材料： 以下支持信息可在以下网址下载：https://www.mdpi.com/article/doi/s1，图 S1：标题;表 S1：标题;视频 S1：标题。

作者贡献： 对于由多个作者撰写的研究文章，必须提供一小段说明他们的个人贡献。应使用以下陈述：“概念化，X.X.和 Y.Y.;方法论，X.X.;软件，X.X.;验证，X.X.;Y.Y.和 Z.Z.;形式分析，X.X.;调查，X.X.;资源，X.X.;数据管理，X.X.;写作——初稿准备，X.X.;写作——审阅和编辑，X.X.;可视化，X.X.;监督，X.X.;项目管理， X.X.;资金获取，Y.Y.所有作者均已阅读并同意手稿的出版版本。 请查阅 CRediT 分类法中的术语解释。作者身份必须限于对所报告的工作做出重大贡献的人。

资金： 请添加：“本研究未获得外部资助”或“本研究由 NAME OF FUNDER，资助号 XXX”和“APC 由 XXX 资助”。仔细检查提供的详细信息是否准确，并在 https://search.crossref.org/ funding 中使用资助机构名称的标准拼写 。 任何错误都可能影响您未来的资金。

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缩写

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附录 A

附录 A.1

附录是一个可选部分，可以包含正文补充的细节和数据 ——例如，对实验细节的解释，这些细节会打乱正文的流畅性，但对于理解和复制所显示的研究仍然至关重要;正文中显示代表性数据的实验的重复数据，如果简短，可以在此处添加， 或作为补充数据。非论文核心结果的数学证明可以作为附录添加。

表 A1. 这是一个表格标题。

附录 B

所有附录部分必须在正文中引用。在附录中，图、表格等应以“A”开头标记，例如图 A1、图 A2 等。

引用

参考文献必须按照在文本中出现的顺序编号（包括表格和图例中的引文），并在手稿末尾单独列出。我们建议使用参考书目软件包（如 EndNote、ReferenceManager 或 Zotero）准备参考文献，以避免输入错误和重复的参考文献。包括所有参考文献的数字对象标识符 （DOI）（如果可用）。

允许使用补充材料中的引文和参考文献 ，前提是它们也出现在此处的参考文献列表中。

在正文中，参考文献编号应放在方括号 [ ] 中 ，并放在标点符号之前;例如 [1]、[1–3] 或 [1,3]。对于文本中带有分页的嵌入引文，请使用括号和方括号表示参考文献编号和页码;例如 [5]（第 10 页）或 [6]（第 101-105 页）。

作者 1，AB;作者 2， C.D. 文章标题。 缩写期刊名称年份 、 卷 、页码范围。

作者 1， A.;作者 2， B. 章节标题。在书名中，第 2 版;编辑 1， A.， 编辑 2， B.， 编辑;出版商：出版商位置，国家，2007 年;第 3 卷，第 154-196 页。

作者 1， A.;作者 2， B. 书名 ，第 3 版;出版商：出版商位置，国家，2008 年;第 154-196 页。

作者 1，AB;作者 2， c. 未发表作品的标题。缩写期刊名称 年份，表示出版阶段的短语（已提交;已接受;正在出版）.

作者 1，AB（大学、城市、州、国家）;作者 2， c. （研究所、城市、州、国家）。个人通信，2012 年。

作者 1，AB;作者 2，CD;作者 3，E.F. 演示文稿标题。 在会议记录中，会议名称、会议地点、国家、会议日期（日、月、年）。

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