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血小板和疾病：信号转导和靶向治疗的进展

田玉辰 ， 宗瑶， 庞一丹 ， 郑志凯 ， 马一阳 ， 张长青

和高俊杰

血小板是必需的去核血细胞，在止血、组织修复和免疫调节中起关键作用。血小板起源于骨髓中的巨核细胞，体积小，但具有高度专业化的结构，使它们能够执行广泛的生理功能。血小板细胞质富含功能性蛋白、细胞器和颗粒，可促进它们的激活和参与组织修复过程。血小板膜上密集分布着多种受体，这些受体在激活后会启动复杂的细胞内信号级联反应。这些信号通路控制血小板活化、聚集和生物活性分子（包括生长因子、细胞因子和趋化因子）的释放。通过这些机制，血小板是血栓形成、伤口愈合和免疫监视等关键生理过程不可或缺的一部分。然而，血小板功能失调会导致病理状况，包括癌症

转移、动脉粥样硬化和慢性炎症。由于血小板在正常生理和疾病中都处于中心地位，因此血小板已成为治疗干预的重要靶点。目前的治疗方法主要旨在调节血小板信号传导，以防止心血管疾病中的血栓形成或减少其他病理条件下的血小板过度聚集。抗血小板疗法在临床实践中被广泛采用，以减轻高危患者的凝块形成。随着血小板生物学的不断发展，新兴的治疗策略侧重于改进血小板调节，以提高临床结果并预防与血小板功能障碍相关的并发症。本文探讨了血小板的结构、信号通路、生物学功能和治疗潜力，强调了它们在生理和病理环境中的作用。

信号转导和靶向治疗 （2025） 10：159

;https://doi.org/10.1038/s41392-025-02198-8

介绍

血小板于 1842 年首次被发现，并于 1882 年命名，是血液中维持血液循环、止血和修复组织的重要成分。这些小的无核细胞是由骨髓中的巨核细胞 （MK） 产生的，代表了人体中一些最小的细胞结构。尽管体积小，但血小板具有高度复杂的结构，富含多种功能性蛋白质和细胞器，可实现广泛的生物学功能。血小板的细胞质包含各种细胞器，包括线粒体、溶酶体和储存颗粒（如 α 和致密颗粒），每种细胞器都对血小板的活化和功能做出独特的贡献。血小板还具有专门的小管系统，包括开放的小管系统和致密的管状系统，这有助于它们与循环系统内的其他细胞和结构相互作用。此外，血小板富含细胞因子和功能蛋白，有助于血小板聚集、伤口愈合和免疫调节等各种生物过程。血小板膜上覆盖着许多不同的受体和配体，使血小板能够与受损血管壁上的其他细胞和细胞因子和纤维蛋白原结合，从而通过不同的

信号转导，从而参与血栓形成、免疫反应和炎症调节等生理过程。

除了在维持血管功能、止血和组织修复方面的主要作用外，血小板还因其参与各种疾病（尤其是癌症）的发病机制而日益得到认可。它们通过释放生长因子、促进血管生成和调节免疫反应来促进肿瘤生长和转移。此外，血小板可以保护肿瘤细胞免受免疫系统介导的清除，从而促进肿瘤免疫逃逸。

在过去的五十年里，由于血小板生物学的研究，血小板已被公认为医学治疗靶点，并用作治疗多系统疾病的生物制剂（图 1）。在临床实践中，血小板是治疗的关键重点，尤其是在治疗血栓性疾病、炎症和组织再生方面。由于血小板在血栓形成中起着核心作用，因此已成为抗血栓治疗的关键靶标。通过调节血小板活化和聚集，可以有效预防由异常凝块形成引起的心肌梗塞和中风等疾病。常用的抗血小板药物通过抑制血小板信号通路起作用，从而降低

收稿日期： 2024-8-21 修回日期：2024-12-18 录用日期：2025-02-24

1 上海交通大学医学院附属上海市第六人民医院骨科，中国 上海;上海交通大学医学院附属第六人民医院四肢显微外科和骨外科，西澳大利亚大学医学院骨科，西澳大利亚州尼德兰兹，澳大利亚

通信地址：Changqing Zhang （zhangcq@sjtu.edu.cn） 或 Junjie Gao （colingjj@163.com）这些作者的贡献相同：Yuchen Tian， Yao Zong， Yidan Pang

www.nature.com/sigtrans

信号转导和靶向治疗

© 作者 2025

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血栓形成。此外，血小板参与免疫调节和炎症，使其成为治疗慢性炎症性疾病的有前途的靶点。

在综述中，我们概述了血小板的结构和成分，强调了它们在维持血管功能、止血、免疫调节和导致癌症等病理状况方面的多方面作用。通过更深入地了解血小板生物学，包括它们的信号转导机制和调节途径，我们可以更好地了解它们在健康和疾病中的关键作用。此外，这些知识为开发旨在调节血小板功能以控制血栓性疾病、炎症和癌症的新型治疗策略提供了理论基础。对血小板生物学的持续探索对于靶向治疗的开发和改善多种疾病的临床结果至关重要。

血小板的起源

血小板的起源以及血小板是否是活细胞在血液学建立之前存在很大争议。1921 年，Aldo Perroncito 观察到血小板可以在外周血中复制。1923 年，Cesaris Demel 报道，在刺激巨核细胞生成后，MK 迁移到血管中，血小板从 MK 表面释放出来。然而，曾经人们认为血小板起源于与 MK 接触后沉淀的未确定的血浆成分，这与今天公认的它们起源于 MK 的结论不符。

起初，多功能造血干细胞在造血组织中发生定向分化，形成原始的 MKs，一些研究还发现，MKs 存在于胚胎发育过程中的卵黄囊、胎肝和脾脏中，并调节造血干细胞向生态位的迁移。此外，研究表明，肺部是产生晚期血小板的主要部位，许多 MK 在肺部循环并动态释放血小板。在脓毒症期间，脾脏是巨核细胞生成和血小板产生的主要部位。随着开发的进展

MK 通过内有丝分裂形成多倍体，并受 SHP1/SHP2 和 G6b-B 调节，G6b-B 是一种包含基于免疫受体酪氨酸的抑制基序 （ITIM） 的受体。胞质内高尔基体网络通过含有丰富功能蛋白的小囊泡的出芽形成多种储存颗粒。细胞膜高度内陷，依赖于肌动蛋白纤维组装，形成一个分界的膜系统。MKs 的分化、增殖和成熟主要由血小板生成素 （TPO） 和特异性受体 c-Mpl 介导。 TPO 与 c-Mpl 结合激活许多下游信号通路，如 JAK2、PI3K/Akt 和 MAPK/ERK1/ERK2 通路。此外，TPO 促进血栓形成，血小板表面的 c-Mpl 受体通过与循环 TPO 结合来调节血栓形成。成熟的 MK 形成称为前血小板的长管状延伸部分，延伸到相邻的血窦中，然后细胞膜表面内陷和融合，分离出一部分 MK 细胞质。最后，被这些细胞膜包围的 MK 细胞质分离 MK 的成分，并通过骨髓造血组织的窦状血管以血小板的形式进入循环（图 2）。从 MK 中释放后，血小板在循环系统中存活 7 至 10 天。因此，持续的血小板生成对于保持正常的血小板计数（即成人 150-400 × 10/L）至关重要。

血小板的结构（表 1）

血小板是无核血细胞，呈圆盘状，两侧略微凸出，直径为 2-5 μm。血小板具有典型的双层膜结构，具有丰富的膜蛋白，包含线粒体、溶酶体颗粒、糖原颗粒，以及储存颗粒和其他细胞器。 此外，血小板具有丰富而独特的膜结构。 血小板的各种结构协同工作，以实现血小板的重要生理功能（图 3）。

血小板膜和膜受体 血小板生物发生始于 MK 的成熟过程中，当 MK 的细胞质腔内出现伪足状结构（称为血小板）时。

图 1 从 1980 年到 2024 年 6 月，基于血小板医学（粉红色）、疗法（蓝色）和临床试验（绿色）的已发表文章或研究的数量不断增长。随着血小板结构和起源的不断发现，以及它们参与许多生理和病理学的岁差，使用血小板进行治疗的出版物迅速增加。研究血小板输注、PRP 和工程血小板的临床试验也逐年增加。该图的数据是通过搜索术语“血小板*”与“药物”、“输血”、“PRP”、“therap*”或“治疗”的组合从 PubMed 中提取的。正在进行的临床试验（招募中、尚未招募、正在进行、未招募、已完成、通过邀请招募、状态未知）的数据是从 ClinicalTrials.gov 获取的

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膜系统，也称为内陷膜系统，由丰富的细胞质膜库组成，并产生血小板前膜和血小板膜。血小板质膜由脂质双层组成，其中含有嵌入的胆固醇、糖脂和糖蛋白 （GP），作为血小板通过受体粘附、激活和聚集的载体。此外，带负电荷的磷脂酰丝氨酸 （PS） 由活化的血小板膜表达。PS 由内向外转移，并有助于在凝血传播阶段产生凝血酶。亚膜区域使血小板能够发生形状变化和受体重新定位。

血小板膜受体和下游信号转导。糖萼是血小板的细胞外壳，由各种 GP 及其聚糖链部分组成，是血小板受体所在的部位。它与细胞微环境接触，是血小板中最有活力的部分。血小板膜富含特定的表面受体，可精确调节信号依赖性血小板活化并调节颗粒释放，适应凝血、炎症、抗菌防御、血管生成、伤口愈合和转移等过程。

整合素 αβ： 整合素是介导相互作用的跨膜 GP 信号受体家族，由两个进化上保守的 I 型跨膜 GP 组成，α 和 β.整合素家族可以根据 β 亚基进行划分。β 和 β 存在于血小板中，形成具有不同α亚基的 5 种血小板整合素，包括 αβ、αβ、αβ、αβ 和 αβ。αβ （GPIIb/IIIa） 是血小板上的主要整合素，对血小板聚集至关重要，可以附着在许多配体上，如纤维蛋白原、纤连蛋白、玻连蛋白、血管性血友病因子 （vWF） 和其他粘附蛋白分子。αβ 的激活通过由内而外的信号传导进行调节，其中激动剂（ADP 或凝血酶）与 G 蛋白偶联受体 （GPCR） 相互作用，或粘附蛋白（胶原蛋白或 vWF）与 GPIb-IX-V 或 GPVI 结合。这会触发细胞内信号转导，诱导整合素的构象变化，增加 αβ 配体细胞外结构域的亲和力

其可通过钙螯合剂（如乙二胺四乙酸 （EDTA））的解离而失活。可溶性纤维蛋白原触发整合素 αβ 的由外向内信号传导，激活的 αβ 触发蛋白激酶 C （PKC） δ激活，介导血小板不可逆的稳定粘附、迁移、细胞骨架重排和聚集，以及随后的血栓形成。该过程受富含脯氨酸的酪氨酸激酶 2 （Pyk2） 的调节。

GPIb-IX-V：GPIb-IX-V 复合物是一种富含亮氨酸的糖蛋白家族受体，参与细胞信号传导、粘附、生长和发育。GPIb-IX-V 由 4 种跨膜蛋白组成。GPIb-IX-V 与 GPIX 形成 1：1 复合物，GPV 以与 GPIb-IX 松散结合的复合物的形式表达，GPIb-IX-V 的功能包括 vWF 受体、凝血酶受体、维持血小板结构完整性、血小板附着于内皮细胞以及将白细胞募集到受损血管部位。在高剪切速率流动条件下，它与内皮下基质上的 vWF 相互作用促进血小板在受伤血管部位的粘附，导致血小板停滞，对初始止血至关重要。GPIb-IX 胞质结构域与 14-3-3 蛋白的结合在信号转导中发挥作用，调节 GPIb-IX 的细胞外配体结合活性，此外，Src 家族激酶 （SFKs），尤其是 Lyn，调节 GPIb-IX 的细胞内信号通路。鸟嘌呤核苷酸交换因子 （GEF） 的 Lyn 依赖性磷酸化和激活激活 Rho 家族的一个小 GTP 酶成员 Rac1，从而激活 PI3K 通路。PI3K 激活 Akt/cGMP/p38MAPK 信号通路，进一步激活 GPIb-IX 介导的整合素 αβ 配体结合功能。此外，GPIb-IX-V 对血小板在循环中的存活至关重要，并在血小板清除中起重要作用。

P-选择素：选择素家族是钙依赖性细胞粘附分子，包括 E-、L- 和 P-选择素。P-选择素 （CD62） 存在于活化的内皮细胞和血小板的表面。血小板的 P-选择素通常储存在 α 颗粒中。当血小板被激活时，P-选择素可以迅速转移到外，这被认为是活化血小板的特异性标志物，增加了内皮细胞的相互作用

图 2 血小板的起源。血小板主要来源于骨髓中的 MK。HSC 通过不断增殖和分化为多能祖细胞和下游祖细胞，逐渐分化为原始 MK。原始 MK 在 TPO 的介导下逐渐成熟，形成复杂的膜系统和储存颗粒。成熟的 MK 形成前血小板，延伸到周围的正弦肌，并通过膜内陷和融合分离血小板

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表 1.

血小板结构、成分和相应功能

结构

组件

功能

参考

质膜

脂质双层

嵌入胆固醇、糖脂和 GP 以及受体载体的容器。

收缩系统

由肌动蛋白组成

fi

哀叹并允许血小板改变形状并转移其受体。

49

糖萼

由 GP 和聚糖链部分组成。受体接收各种信号并调节大多数血小板功能的部位。

51

离子通道

维持细胞内和细胞外离子浓度梯度并介导血小板活化。

122,123

受体

GPIIb/IIIa（

IIb 型

整合素家族受体。坚持

fi

Brinogen /

fi

支连蛋白、玻连蛋白和 vWF 促进血小板聚集。

55

GPIb-IX-V 系列

富含亮氨酸的糖蛋白家族受体。vWF 受体，

fi

布里诺原和凝血酶。主要血小板结构完整性和初始

细胞内信号转导以激活 GPIIb/IIIa。

60

P-选择素

选择素家族受体。规格

fi

活化血小板的 C 标志物和增加血小板-白细胞相互作用。

67

TLR

识别 PAMP 和 DAMP。

74

76

P2Y

/P2Y

12

ADP 受体。参与 ADP 诱导的血小板钙向内

佛罗里达州

血小板聚集期间的 OW 和 IN

佛罗里达州

免疫

响应过程。

85,88

部

被凝血酶裂解并介导止血和血栓形成。

95

PECAM-1/CD31 抗体

免疫球蛋白家族受体。单核细胞和中性粒细胞粘附的部位，并参与免疫反应过程。

101,102

ICAM-2/CD102 抗体

免疫球蛋白家族受体。LFA 配体并参与血小板-白细胞相互作用。

103

CLEC-2 型

诱导血小板活化。

104,105

GPIa-IIa 型

胶原蛋白受体。

120

GPVI 系列

胶原蛋白受体。参与促凝血小板的激活和形成。

111,112

线粒体

ETC、单片机、mPTP、Ca

+， ATP，

ROS、CypD、BAK/BAX、细胞色素 c

为血小板的功能提供能量并介导血小板的活化和凋亡。

125,135,138,145,146,148

线粒体 DNA

参与血小板的活化和

佛罗里达州

释放后的 ammation 反应。

151,155,161

163

溶 酶 体

灯

形成保护层，防止储存在颗粒中的水解酶

174,175

糖苷酶、蛋白酶、阳离子蛋白

参与细胞内物质的降解和再循环、外部物质的清除以及血小板正常功能和细胞内环境稳定性的调节。

176

钙

血小板活化的介质。

178,179

危险品

ADP、ATP、Ca

+， 血清素

在血小板活化、血小板聚集、血管收缩和凝血反应中发挥重要作用。

225

227

AG

粘附蛋白、生长因子、抗血管生成因子、细胞因子和趋化因子、凝血因子和抑制剂、膜蛋白、补体成分、蛋白酶和抑制剂

参与各种生理和病理过程，如止血、血管生成、血小板粘附和聚集、组织修复和愈合，

fi

成脂细胞和内皮细胞迁移、细胞增殖和分化以及免疫调节。

211

213

法 团

脂质双层，血小板内内容物

在物料运输、脱粒、膜扩张和信号转导中发挥重要作用。

228,231

237

DTS 公司

脂质双层，Ca

2 +,

cAMPase

在钙储存和释放、信号转导和脂质代谢中起关键作用。

238,239,242

PEV

脂质双层、细胞表面受体、细胞质信号蛋白、转录因子、代谢酶、ECM 蛋白、RNA 结合蛋白、RNA 转录本、miRNA、基因组 DNA 片段、线粒体

在凝血、细胞间通讯中的关键作用

佛罗里达州

免疫反应和血管生成。

243,248,250

252

细胞骨架

微管，微

fi

哀叹，SMF

在维持血小板形态、促进血小板运动、调节物质转运和信号转导中起关键作用。

259,264

266,268

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以及血小板和白细胞。P-选择素的表达受多种信号通路调节，例如蛋白酪氨酸磷酸化、Na/H 交换和 Ca 动员。此外，血小板膜上 P-选择素的蛋白水解有助于循环中可溶性 P-选择素。

Toll 样受体 （TLR）：TLR 是模式识别受体 （PRR） 的一个家族。它们在血小板上表达，可以识别病原体相关分子模式 （PAMP） 和宿主衍生的 DAMP。例如，TLR4 可以识别革兰氏阴性菌的脂多糖 （LPS） 和 DAMPs，而 TLR2 可以识别革兰氏阳性菌的肽聚糖。 TLR7 信号转导在细菌性脓毒症期间的血小板活化和 PLA 形成中起关键作用，在狼疮性肾炎的血小板-中性粒细胞聚集体形成中起关键作用。当 TLR 与 PAMP 或 DAMP 结合时，TLR 的激活通过 MyD88 依赖性和非依赖性信号传导导致下游 NF-κB 和 MAPKs 信号通路的激活，从而促进血小板活化以及 RANTES、CD40L、PF4 和 P-选择素等免疫调节因子的产生和释放。

G 蛋白偶联受体 （GPCR）：GPCR 是细胞表面受体的一个家族，通过与鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G 蛋白）结合来触发细胞内第二信使信号通路的激活。在没有配体的情况下，Gα 亚基与 GDP 结合并与 Gβγ 形成异源三聚体，与 GPCR 的细胞质环相互作用。Gβγ 促进 Gα 和 GPCR 受体的结合，并作为 Gα-GDP 的鸟嘌呤核苷解离抑制剂 （GDI），减慢 GDP 和 GTP 的交换。配体结合的 GPCR 作为鸟嘌呤核苷酸交换因子 （GEF） 发挥作用，诱导 Gα 亚基的构象变化，使其能够将 GTP 交换为 GDP

Gβγ 和 Gα-GTP 分离并向各自的效应器发射信号。目前，已确定三种类型的 G 蛋白是血小板活化的主要介质：Gα、Gα 和 Gα.然而，即使没有 Gα、Gα 或 Gα，血小板也可以被激活，尽管需要比野生型血小板更高的配体浓度。因此，通过 GPCR 激活血小板是一个复杂的过程，涉及多个 G 蛋白信号通路。血小板活化的许多介质与 GPCR 接触，包括 ADP 受体、蛋白酶激活受体 （PARs）、血栓素 A （TXA） 受体、肾上腺素能受体和前列腺素受体。

ADP 诱导的血小板活化需要 Gα 偶联的 P2Y 受体和 Gα 偶联的 P2Y 受体的共刺激，这会触发钙向内流动并在止血过程中诱导血小板聚集和分泌。P2Yreceptor 下游 Gα 信号传导的刺激激活磷脂酶 C （PLC） β。PLCβ 将膜磷脂酰肌醇二磷酸水解成肌醇三磷酸 （IP3） 和甘油二酯 （DAG），导致细胞质 Ca 浓度增加和 PKC 激活，血小板分泌增加，并激活 αβ 介导的信号传导，触发一系列细胞内事件。 此外，P2Yis 通过 Rho-GTP 酶信号刺激血小板参与炎症反应过程。 Rho 家族 GTP 酶是 Ras 超家族的小信号 G 蛋白，在调节因子的调节下，它在失活的 GDP 结合形式和活性的 GTP 结合形式之间循环，以调节各种细胞过程。 例如，RhoA 通过含有 Rho 相关卷曲螺旋的蛋白激酶 （ROCK） 和哺乳动物糖尿病同源物 （mDia） 促进血小板形状变化、颗粒释放、扩散和血栓回缩。 此外，Rac1 通过刺激 PLC 和钙动员来激活血小板。另一方面，刺激 Gα 偶联的 P2Y 受体可以抑制环磷酸腺苷 （cAMP） 的产生并激活 PI3K，这对于持续

图 3 血小板的结构和内容物。血小板通过其复杂的结构和内容物参与生理和病理过程。血小板膜外表达多种功能受体，其聚糖链部分形成表面糖萼。血小板没有细胞核，除了线粒体和溶酶体等常规细胞器外，它们还具有独特的管状系统和储存颗粒。此外，血小板细胞骨架为血小板迁移、粘附和聚集提供支持。血小板还分泌携带各种信号因子、受体、线粒体和核酸的囊泡

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整合素 αβ 的激活。P2Y 下游 Gα 信号的激活需要脂筏的参与，这对于其在 ADP 介导的血小板活化中的作用至关重要（图 4a）。

TXA 受体与 Gα 和 Gα 偶联。cAMP 依赖性激酶介导 Gα 磷酸化，并优先抑制血小板中 TXA 介导的信号转导。Gα 的缺乏显着降低了 TXA 在体外诱导血小板活化的功效。这些缺陷伴随着 RhoA 活化的减少，使得在体外高剪切应力下无法产生稳定的血小板聚集体。

PAR 是一组膜蛋白，它们被蛋白酶（尤其是凝血酶）切割，暴露结合的配体以启动血小板活化。作为止血和血栓形成中血小板功能的关键调节因子，它们代表了抗血小板治疗的重要靶点。PAR 在功能上与 Gα、Gα 偶联，在某些情况下与 Gα 偶联.凝血酶刺激后，Gα 亚基激活 p115RhoGEF，然后激活 RhoA。凝血酶刺激的血小板通过激活结合 PAR4 和 GPIbα 的信号通路产生细胞外 ROS，进一步放大初始信号并维持血小板募集和激活（图 4b）。

免疫球蛋白受体：免疫球蛋白家族受体几乎存在于所有血细胞（包括血小板）上，具有至少一个亚基，其中包含细胞外免疫球蛋白超家族结构域和/或细胞内免疫受体酪氨酸激活基序 （ITAM） 或抑制基序 （ITIM）。这些受体主要参与介导免疫反应。

人血小板表达 FcγR 的六个成员，它们是激活信号的独特免疫球蛋白 G 抗体受体

和细胞通过 ITAM 转导，除 FcγRIIB 外，其中 FcγRIIA 在循环中表达最丰富，并通过识别和响应循环免疫复合物 （ICs） 激活血小板。

血小板内皮细胞粘附分子 （PECAM-1）/ CD31 为单核细胞和中性粒细胞的附着提供位点，在细胞间连接处高度富集，参与炎症、创伤愈合和多种病毒进入血小板的过程（例如，人类缺陷病毒、脊髓灰质炎病毒）。

细胞间粘附分子-2 （ICAM-2）/CD102 存在于膜表面和开放小管系统 （OCS） 中，是唯一已知的血小板表面淋巴细胞功能相关抗原 （LFA） 配体，参与血小板-LFA 相关性，对血小板-白细胞通讯至关重要。

C 型凝集素样受体 （CLEC-2） 通过依赖于 CLEC-2 中酪氨酸激酶和 hem-ITAM 通路诱导血小板活化的途径诱导血小板功能。CLEC-2 与其配体结合后可被血小板酪氨酸激酶磷酸化，磷酸化的 hem-ITAM 通过 P13 激酶/布鲁顿酪氨酸激酶 （Btk） 通路激活脾酪氨酸激酶 （Syk）。此外，SFKs 与磷酸化的 hem-ITAM 结合并导致 SFKs 的激活，从而进一步增强 Syk 的激活。激活的 Syk 和 SFK 磷酸化 LAT，形成 LAT 信号转导体。LAT 上有许多酪氨酸残基，可被蛋白激酶磷酸化。因此，LAT 充当含有 SH2 结构域的蛋白质的位点，形成多蛋白复合物。LAT 信号转导体中的 PI3K 激活导致

图 4 a P2Y /P2Y 、 b PARs 和 c GPIV/CLEC-2 的信号转导和靶向药物。P2Y /P2Y 和 PARs 是血小板的重要 GPCR，分别识别 ADP 和凝血酶，并通过偶联的不同 G 蛋白触发下游信号转导，包括 PLCβ、Rho-GEF、PI3K 等。GPVI 和 CLEC-2 是血小板表面免疫球蛋白家族受体，通过 ITAM 参与血小板活化和免疫应答。这些受体和信号转导共同促进血小板钙内流介导的活化反应，包括颗粒的分泌、聚集、血栓形成等。靶向不同受体的药物可有效抑制血小板活化，从而减少血栓形成

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磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸 （PIP3），激活 Btk 并磷酸化 PLCγ。PLCγ 将 PIP2 水解成 IP3 和 DAG，介导细胞内储存的 Ca 的释放和细胞外 Ca 的流入（图 4c）。

GPVI 是仅在血小板和成熟 MKs 中表达的胶原蛋白受体，通过与胶原蛋白结合指导促凝血小板的活性，GPVI 和纤维蛋白的结合极大地促进了促凝血小板的活化。GPVI 和 FcRγ 链以非共价方式表达，它们的偶联通过 Fyn 和 Lyn 诱导的 FcRγ 链上保守的 ITAM 酪氨酸残基的磷酸化介导血小板活化。随后，Syk 通过 SH2 结构域被募集到磷酸化的 ITAM 并被激活，启动下游信号转导，导致 PI3K 和 LAT、SLP-76、Gads 等效应子的磷酸化和激活，并共同促进 PLCγ 和 PKC 的磷酸化和激活。PI3K-Akt 通路是胶原蛋白触发的 GPVI 下游激活的重要信号通路，主要介导 GPVI 依赖性钙通过 α 和 β 亚基的内流。衔接蛋白 SLP-76 是 GPVI 介导的激活信号级联反应中存在在 Syk 和 PLCγ 之间的关键调节因子，完整的 GPVI/FcRγ/SLP-76 信号通路参与胶原蛋白介导的血小板促凝血活性。PKCε 和 PKCθ 在胶原激活 GPVI 过程中促进血小板扩散、分泌和聚集。此外，磷脂酶 A （PLA） 激活对于 GPVI 刺激后 TXA 的产生至关重要（图 4c）。

其他受体：血小板表面还有其他受体，包括胶原受体 GPIa-IIa（血小板反应蛋白，TSP）、C1q 受体，以及凝血和纤维蛋白溶解蛋白受体、5-HT 受体和膜蛋白 GPIV/CD36。

离子通道。 血小板膜包含钙通道、钠泵和阴离子泵，用于调节整个细胞的离子浓度梯度。剪切应力激活机械敏感的 Cachannels，促使 Ca .细胞内钙激活 TMEM16F 的这种升高介导 PS 暴露，刺激嘌呤能信号传导并增强钙蛋白酶活性。然后，钙蛋白酶裂解活化血小板中的肌动蛋白细胞骨架蛋白，例如 talin，促进血小板表面增强的 αβ 整合素活化。

线粒体 每个血小板含有 5 到 8 个线粒体，它们与其他细胞中的线粒体具有相同的结构。这些线粒体的特征是两个同心膜（外膜和内膜），内膜形成向线粒体基质中的内陷。

线粒体调节血小板的能量代谢。 线粒体是血小板最重要的能量来源。在静息血小板中，60% 的能量来自糖酵解，40% 来自氧化磷酸化 （OXPHOS）。血小板活化、受损血管或纤维蛋白之间的扩散以及凝块回缩的过程都需要大量的能量。血小板线粒体基因的正常表达对于纤维蛋白溶解、止血和响应损伤的凝血是必需的。

研究表明，静息血小板可以利用葡萄糖或脂肪酸作为燃料来源，在糖酵解和氧化磷酸化 （OXPHOS） 之间无缝过渡。当被凝血酶激活时，血小板通过葡萄糖转运蛋白 3 （GLUT3） 快速吸收外源性葡萄糖。由于血小板主要将葡萄糖转化为乳酸，而不是在线粒体三羧酸循环中利用它，因此大多数

颗粒分泌和血栓形成所需的线粒体 ATP 来自脂肪酸氧化。当谷氨酰胺、脂肪酸和葡萄糖的利用受到抑制时，血小板通过增加糖酵解通量进行补偿。 线粒体通过 Drp1 依赖性途径分裂并转变为糖酵解表型。线粒体酶丙酮酸脱氢酶激酶磷酸化丙酮酸脱氢酶复合物以抑制其活性，从而在血小板活化过程中将丙酮酸流从 OXPHOS 转移到有氧糖酵解，使血小板能够对各种情况做出反应，例如缺氧或线粒体抑制剂的存在。因此，同时抑制需氧糖酵解和磷酸戊糖途径可以有效抑制激动剂诱导的血小板反应。

线粒体调节血小板活化。 越来越多的证据表明，血小板中的线粒体不仅通过能量产生调节血小板的血栓前功能，还通过氧化还原信号传导、氧化应激和维持钙稳态。当血小板粘附在血管内皮上时，几种激动剂激活循环血小板并将其募集到血栓中。胞浆内 Ca 的浓度增加并通过电压依赖性阴离子选择性通道 （VDAC） 和线粒体核上转运蛋白 （MCU） 进入线粒体。作为第二信使，Ca 在调节细胞骨架重组、GPIIb/IIIa 激活、颗粒和囊泡释放、聚集和血栓形成中发挥作用。然后，线粒体 ΔѰ 和 OXPHOS 迅速而短暂地增加，线粒体膜电位超极化，ATP 和活性氧 （ROS） 产生增加，充当调节多个信号通路的第二信使。线粒体膜的超极化导致电子从电子传递链 （ETC） 泄漏，随后通过 ETC 复合物 I 和 III 促进线粒体 O 的产生和释放，并通过 SOD2 将其转化为 HO。反过来，内源性 ROS 产生的增加会改变线粒体功能并促进 PS 暴露的开始，这对血小板在循环中的粘附和激活至关重要。通过正反馈机制，线粒体之间的 ROS 转运导致 ROS 产生增加，伴随着 ROS 爆发和释放，导致 ΔѰ 崩溃并以钙非依赖性方式形成线粒体通透性过渡孔 （mPTP）。

线粒体调节血小板凋亡。 过度激活还会引发过度血栓形成和血栓栓塞并发症，以及血小板凋亡，导致血小板减少症和出血。该通路由强刺激启动，细胞质和线粒体钙水平增加，导致 ROS 增加、线粒体膜电位去极化和亲环蛋白 D （CypD） 依赖性 mPTP 打开。MPTP 是一种非选择性多蛋白孔，可穿过线粒体内膜和外膜，由于质子转移到线粒体膜间空间受损，导致 ΔΨm 迅速崩溃。这个过程伴随着线粒体内 ROS 的产生，进一步促进循环氧化应激，形成恶性循环。同时，凋亡蛋白 BAK/BAX 转位到线粒体，通过线粒体外膜透化 （MOMP） 引起不可逆的线粒体损伤，细胞色素 c 从线粒体基质释放到细胞质，启动促进凋亡半胱天冬酶激活的信号级联反应。这两种途径共同导致 PS 暴露和血小板凋亡诱导。此外，血小板本身会经历细胞死亡，关键蛋白 Bcl-x、BAK 和 BAX 是线粒体细胞凋亡途径的关键元件，是分子的核心

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调节血小板寿命的时钟。随着年龄的增长，Bcl-x 的降解会触发 BAK 介导的血小板凋亡，导致它们从循环中被清除。

释放线粒体和线粒体 DNA （mtDNA）。 活化的血小板还释放线粒体和 mtDNA。Boudreau 首先揭示了血小板在微粒内自由释放线粒体。 血小板释放的线粒体被杀菌分泌的 PLA IIA （SPLA IIA） 水解，导致促炎脂质介质和 mtDNA 的释放，并促进中性粒细胞促炎反应。 血小板释放的线粒体是循环线粒体的主要来源，与多个细胞相互作用，实现广泛的生物学功能，通常被认为是在各种人类疾病中促进炎症和氧化应激的潜在损伤相关分子模式 （DAMP） 来源。对血小板释放线粒体的进一步研究表明，血小板中的线粒体可被肿瘤细胞、心肌细胞、神经细胞和间充质干细胞 （MSCs） 捕获，作为促进肿瘤转移、血管生成、改善心脏功能、认知障碍和治疗缺血再灌注损伤的功能性线粒体来源。来自血小板的 mtDNA 可以诱导血小板活化，并且具有促炎特性，导致炎症反应的启动。

多种疾病的生物标志物。 除了在调节止血中的作用外，血小板线粒体功能长期以来一直被用作研究人类疾病中线粒体功能障碍的模型，因为血小板比其他代谢活跃的组织更容易获得。研究表明，血小板线粒体在中风、蛛网膜下腔出血、CNS 感染和精神疾病等中枢神经系统 （CNS） 疾病中表现出显着的功能改变。血小板线粒体功能的评估有助于这些疾病的诊断和严重程度评估。此外，循环中的 mtDNA 主要反映白细胞和血小板中 mtDNA 的拷贝数。因此，外周血中 mtDNA 的定量也可以间接反映血小板线粒体功能，并作为各种疾病的生物标志物。

溶酶体血小板中主要有 α 颗粒、致密颗粒和溶酶体三种主要储存颗粒，它们携带不同的货物，具有不同的生物发生、运输和胞吐机制。溶酶体具有高度糖基化的膜蛋白，例如溶酶体相关膜蛋白 （LAMP）。它们形成保护屏障，防止储存在颗粒内的水解酶。溶酶体中的水解酶用于激活在凝块形成中捕获的血小板，并最终可用于重塑损伤部位。溶酶体通过胞质溶化释放蛋白质，具体取决于一般的融合蛋白 N-乙基马来酰亚胺敏感因子和 SNAP-23，并且需要两种不同的异二聚体（SNAP-23/syntaxin2 和 SNAP-23/syntaxin4）。此外，溶酶体的腔中富含钙离子。

α 颗粒 （AGs） 血小板的主要功能之一是分泌各种蛋白质，这些蛋白质可以调节血栓形成，促进伤口修复，并帮助细胞粘附。这些分泌的蛋白质大多储存在 AG 中，AG 是独一无二的，在血小板中含量最高，直径为 0.2-0.4 μm。单个血小板可能含有 50 至 80 个 AG。

在巨核细胞 （MK） 的粗面内质网中合成多种蛋白质，随后通过高尔基体包装到储存囊泡中，形成 α 颗粒 （AG） 的内容物

其他蛋白质是通过液相内吞作用获得的。AG 的蛋白质组学分析验证了 284 种蛋白质，其中 50 种蛋白质与血小板释放的 81 种蛋白质有 65% 的重叠。在血小板活化过程中，AGs 分泌多种参与关键细胞功能的生物活性分子，如粘附蛋白、生长因子、细胞因子和趋化因子、凝血因子和抑制剂、膜蛋白、补体成分以及蛋白酶和蛋白酶抑制剂（表 2）。AG 中存在的大多数膜蛋白在静息血小板上表达。然而，α 颗粒 （AG） 的膜包含特定的分子受体，例如 P-选择素、TREM 样转录物-1、CD40L 和 GMP-33，配体识别位点面向内侧，仅在血小板活化时暴露，不存在于静息血小板的质膜中，这可以被鉴定为血小板活化的生物标志物。

血小板活化诱导 AG 的分泌并通过胞质分裂释放其货物。AGs 的分泌对凝血至关重要，但过量释放会促进闭塞性血栓形成。AGs 的分泌受多种受体和信号通路的影响。 可溶性 NSF 附着蛋白受体 （SNARE） 存在于颗粒和质膜上，通过相互结合形成四个螺旋束来驱动颗粒和细胞膜的融合，从而介导血小板 AG 的胞吐作用。关键 SNARE 包括 VAMP-8、syntaxin-2 和 SNAP-23。Sec/Monc18 样 （SM） 蛋白充当 SNARE 的起始剂，组装成紧密的 SNARE 复合物，融合和释放血小板 AG。此外，septin （Sept） 是一种广泛表达的蛋白家族，是细胞骨架的独特组分，Sept8 的缺失会抑制 AGs 的胞吐作用。

致密颗粒 （DGs） DGs 是血小板特有的小储存颗粒，含有钙、单磷酸腺苷和血清素，对血小板的活化至关重要。DG 是血小板中最小的颗粒，平均直径为 150 nm。

DG 包含比 AG 更小、更简单的分子，并且含有高浓度的腺嘌呤核苷酸和 1.5 的 ADP/ATP 比率，与整个血小板中的比率相反。它们还储存了二价阳离子的大部分总血小板含量，其中钙是人血小板中的主要离子，是整个血小板的 100 倍以上。血小板粘附到受损的血管内皮后，致密颗粒 （DG） 释放各种激活剂，包括 ADP，以启动血小板活化。同时，参与血小板活化的信号通路诱导 DG 释放 Ca2+。随着 Ca2+ 浓度的升高，环磷酸腺苷 （cAMP） 的水平降低，触发 Syk 和 PKC 等蛋白激酶的激活。这种级联反应导致 DG 内容物的排出，包括 ADP 和血清素，从而进一步增强血小板活化、聚集并有助于止血过程。

开孔小管系统 （OCS） 血小板具有独特的膜结构和肾小管系统。OCS 是一个复杂的细胞内膜通道网络，连接到质膜，其主要功能是将物质转运到血小板和血小板中。

OCS 在血小板活化中发挥作用。一方面，OCS 起到膜储备的作用，促进血小板形状改变和扩散所需的扩增，同时也充当血小板膜受体的储存位置。另一方面，OCS 将储存在血小板中的内容物运输到外部环境。血小板活化后，AG 和 DG 与 OCS 或质膜结合，释放其内容物并放大血小板活化。最近，有人提议 OCS 也

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表 2.

血小板活化后 AGs 释放的功能蛋白

蛋白质

功能

参考

粘附蛋白

vWF、纤连蛋白、玻连蛋白

血小板-血小板和血小板-内皮粘附和相互作用在止血和血栓形成中的介质。

186,187

生长因子

PDGF、TGF-β、VEGF、IGF、EGF、FGF、ANG-1、CTGF、HGF

在促进细胞迁移、调节细胞增殖和分化、促进血管生成、改善血液供应和协助组织修复中发挥作用。

188,189

抗血管生成因子 血管抑素、内皮抑素

血管生成的抑制剂。

531,532

TSP-1

内皮细胞增殖和刺激内皮细胞凋亡的抑制剂。

细胞因子和

趋化因子

PF4（CXCL4） 系列

与肝素结合参与肝素诱导的血小板减少症 （HIT）。在血小板凝血干扰、炎症反应、血管抑制和抗肿瘤特性方面具有多种作用。

190,191

IL-1

促进血小板聚集、血管阻塞、内皮通透性和级联炎症反应。

肿瘤坏死因子 （TNF

促进炎症和凝血，下调血栓调节蛋白-蛋白 C 抗凝途径。

193,194

CXCL1/5/7/8/12、CCL2/3/5

影响循环白细胞计数、白细胞活化和募集、血小板活化和凝血系统。参与血栓炎症和免疫血栓形成。

凝血因子和抑制剂

纤维蛋白原

促进纤维蛋白形成并帮助止血。

196,197

纤溶酶原

参与纤溶酶原激活系统 （PAS） 并水解纤维蛋白。

FII、FV、FVIII、FXI、FXIII

参与凝血。

纤溶酶原激活物抑制剂-1 （PAI-1），抗纤溶酶

限制纤溶酶介导的纤维蛋白溶解。

抗凝血酶

切割凝血因子以抑制凝血。

连接蛋白-2、蛋白 S、组织因子途径抑制剂 （TFPI）

凝血因子抑制剂。

199,200

膜蛋白

CD40L

促进多种动脉粥样硬化介质的表达。白细胞免疫反应和募集的重要介质。

GPIIb/IIIa 型

各种粘附蛋白的受体，介导血小板聚集。

GPIb-IX-V 系列

vWF、纤维蛋白原和凝血酶的主要受体介导血小板粘附和聚集。

GPVI 系列

胶原蛋白受体介导 ITAM 依赖性信号传导和血小板活化。

P-选择素

血小板活化后转运到质膜并作为细胞粘附受体与其他细胞受体相互作用。参与血小板与内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞之间的相互作用。

TLT-1 型

支持血管损伤期间的血小板聚集并参与炎症性疾病和败血症。

204,205

PECAM-1/CD31 抗体

在细胞粘附、信号转导、钙调节、细胞凋亡、血管生成、血栓形成和炎症中的作用。

101,537

补语

组件

C1、C3、C4

参与补体激活级联反应。

蛋白酶和蛋白酶抑制剂

乙酰肝素酶

在硫酸乙酰肝素链降解和凝血过程调节中的作用。

C1 抑制剂

在 FXIa、FXIIa 和血浆激肽释放酶的降解中发挥作用。

208

抗胰蛋白酶

保护组织免受人中性粒细胞弹性蛋白酶 （HNE） 和中性粒细胞在炎症状态下释放的其他蛋白酶的影响。

抗胰凝乳蛋白酶

参与急性期反应、炎症和蛋白质水解。

基质金属蛋白酶 （MMP） 和金属蛋白酶组织抑制剂 （TIMP）

血小板粘附和聚集、血管生成、炎症和肿瘤转移的介质。

209,210

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有助于血小板钙信号传导的调节。已经观察到，活化血小板中的钙信号传导是在血小板的不同区域启动并扩散的，这与 OCS 的广泛分布和表面相关特征一致。

致密管状系统 （DTS） DTS 是一种内部光滑的内质网膜系统，参与启动和调节血小板活化。DTS 比 OCS 更薄，与质膜没有连续性。DTS 有助于调节血小板释放反应，因为它储存了血小板活化的两个重要调节因子，即钙库和腺苷酸环化酶 （cAMPase）。DTS 储存 30% 的总血小板钙含量。钙动员涉及其释放，与 PLC 和 PKC 的激活有关，产生作用于 DTS 中 IP3 受体的 IP3 依赖性信号，进入细胞质，在那里它激活许多钙依赖性酶（磷脂酶 A2、肌球蛋白轻链激酶、蛋白酶，包括钙蛋白酶）。当 DTS 中的钙水平下降时，基质相互作用分子 1 与钙释放激活的钙通道调节剂 1 结合，使细胞外 Ca 进入细胞质。这种内流触发血小板活化，启动 Ca 依赖性信号通路、代谢过程，并增强血小板表面的脱颗粒和 PS 暴露。此外，DTS 是前列腺素生物合成的主要位点。 它储存将花生四烯酸分解为 TPO 的磷脂修饰酶。

血小板衍生的细胞外囊泡 （PEV） 细胞外囊泡 （EV） 包括微膜囊泡、微囊泡和外泌体。血小板还合成和分泌 EV。PEV 是血液循环中的重要细胞成分，通过与炎症和免疫细胞相互作用参与炎症和免疫反应。PEV 分为两种主要类型：直径约为 40 至 100 nm 的外泌体和直径为 100 至 1000 nm 的血小板衍生微泡 （PMV），表达 GPIIb/IIIa、GPIbα 和 P-选择素。激动剂和 Ca 离子肽对血小板的激活会增加细胞内钙离子，导致 PS 的立即暴露。随后，触发细胞骨架蛋白水解，导致 PMV 的膜裂解和释放。PMV 是血液中最丰富的微泡。PMV 携带不同的蛋白质，这些蛋白质在细胞通讯和反应中起关键作用，触发参与炎症、癌症进展、血管生成、转移和组织修复的细胞因子的释放。此外，据报道 PMV 携带线粒体。值得注意的是，PMV 内容物的动态变化主要取决于血小板活化机制、使用的激动剂和刺激时间。 各种激活途径可导致异质性 PMV 群体的产生，每个细胞群都有不同的表面标志物谱和蛋白质质谱特征，从而可能影响它们在细胞间通讯中的功能。PMV 可以通过以下方式影响微环境和细胞：（1） 触发细胞表面受体，（2） 受体易位到细胞表面，或 （3） 将 mRNA 和非编码 RNA 以及蛋白质、细胞因子或生长因子直接转移到靶细胞。

细胞骨架 细胞骨架由肌动蛋白、微管和中间线组成，是一个高度集成和协调的先进结构和复杂网络。血小板中存在两种细胞骨架聚合物系统：微管和微丝。微管是围绕血小板排列成环的非膜管状结构，将血小板保持在盘状，也称为边缘带，有 3-24 层，每层直径约为 25 nm

微管的主要成分是微管蛋白。当血小板被激活，或微管被低温或 β1-微管蛋白敲除分解时，血小板会变圆。微丝是细丝状结构，通常在静息状态下的血小板中不可见。微丝主要包含肌动蛋白丝，直径约为 5 nm，以及少量肌球蛋白的短而粗丝。在血小板活化过程中，肌动蛋白是形状变化、扩散和血小板收缩的驱动因素。当血小板被激活时，许多微丝出现在细胞基质中。在微管和质膜之间的狭窄区域，有一层厚厚的微丝网，其中包含称为亚膜丝的特殊微丝结构，它由肌动蛋白组成。已经表明，质膜上的整合素 αβ 与亚膜丝的肌动蛋白接触，当血小板被激活时，肌动蛋白从亚膜丝延伸到血小板的中央部分。

血小板在生理状况中的作用

止血众所周知，血小板最主要的作用是参与止血。 止血是一种重要的生理机制，可阻止血管损伤部位的出血并保持血管的完整性。血小板、凝血因子和内皮细胞之间的相互作用在驱动这一复杂的过程中起着关键作用。为了实现这一点，血小板在血液中循环时会迅速粘附在血管壁上，并在血管受损时迅速做出反应。该反应通常分为几个阶段：（1） 血小板粘附在受伤的血管壁上，（2） 血小板活化，以及 （3） 血小板聚集体的形成，旨在形成血凝块并密封血管壁中形成的间隙，即原发性止血。此外，还伴随着酶促级联反应的激活，导致纤维蛋白沉积，即继发性止血（图 5）。

在生理条件下，内皮细胞释放的抗血小板分子，如一氧化氮 （NO） 和前列环素 （PGI），会抑制血小板和内皮细胞之间的相互作用。NO 激活可溶性鸟苷酸环化酶和 cGMP 的产生，随后通过激活的 cGMP 依赖性蛋白激酶 （PKG） 磷酸化不同靶标来阻止血小板聚集。大多数血小板在血液中以固定的圆盘状形式循环，不与健康的血管壁相互作用。血管损伤后几秒钟，发生血管痉挛并导致血管收缩，最终导致血流停止。固定（如胶原蛋白）和移动（如凝血酶、ADP 和 TXA）血小板激动剂都局部聚集，通过特异性受体促进血小板粘附到内皮下细胞外基质。 在静脉系统或心房内的低剪切速率 （100–1000/s） 下，血小板可以直接与细胞外基质成分（如胶原蛋白、层粘连蛋白和纤连蛋白）结合。在高剪切应力 （1000–4000/s） 区域，内皮下血管性血友病因子 （vWF） 与 GPIbα 受体结合，触发其去折叠并暴露 GPIb-IX-V 复合物上的多个结合位点。这促进了 GPVI 进一步附着在内皮下层内的胶原蛋白和纤连蛋白上。此外，血小板颗粒释放的纤维蛋白原、纤连蛋白、玻连蛋白和 vWF 等蛋白质通过将血小板 GPIIb/IIIa 受体与内皮 αβ 整合素或细胞间粘附分子 （ICAM） 桥接来加强血小板与血管壁的粘附。除了双聚糖，其他 ECM 成分，如纤维蛋白原和纤连蛋白，在血小板粘附和活化中也起着至关重要的作用。 这些蛋白质与血小板表面受体（包括整合素和 GPVI）相互作用，从而促进血管损伤部位的血小板聚集和激活。

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这种相互作用促进了对止血至关重要的稳定血小板栓的形成。

这些相互作用，特别是 GPVI 和胶原蛋白以及凝血酶之间的相互作用，激活血小板经历胞质钙的增加、大量形状和超微结构变化。活化的血小板发生扩散和脱颗粒，释放出包括 ADP、5-羟色胺 （5-HT）、凝血酶和 TXA 在内的因子，通过与特异性受体相互作用并触发下游信号转导（如 GPIIb/IIIa 激活）来激活血小板，激活更稳定和不可逆的血小板聚集和凝块收缩，促进止血。 活化的血小板还释放 TSP-1，TSP-1 以高亲和力与血小板 GPIV 结合，通过抑制 cAMP 信号传导和降低血小板对 PGI 的敏感性来促进血小板活化并调节体内止血。活化的血小板表面暴露 PS，进一步促进凝血。除了释放各种凝血因子外，活化的血小板还释放含有多种蛋白质的血小板微泡 （PMV），包括 vWF、纤连蛋白和玻连蛋白，以及 P-选择素、GPIIb/IIIa 和 GPIV 等膜受体。这些 PMV 通过增强血小板聚集和支持在血管损伤部位形成稳定凝块，在进一步促进血栓形成方面发挥关键作用。

血栓形成 血小板最初附着在血管壁上后，随后的强烈粘附激活信号级联反应，诱导血小板形态发生变化，使它们从最初的球形变平。随着血栓内活化的血小板继续与循环血小板相互作用，它们通过 GPIIb/IIIa 介导的结合促进血小板进一步聚集，促进致密血小板栓的形成。

此外，通过 COX-1 产生血栓素 A2 （TXA2） 不仅会激活血小板，还会触发放大血小板聚集的反馈回路。纤维蛋白原随后通过内源性和外源性途径转化为纤维蛋白。这种转化有助于将更多的血小板募集到损伤部位，同时构建纤维蛋白网。因此，最终的血小板血栓由活化的血小板和纤维蛋白形成的中心，以及由次级激动剂二磷酸腺苷和血栓素以及松散积累的血小板组成的壳组成。

血小板在病理状况中的作用（图 6）

血小板在免疫反应中的作用血小板主要以其在止血中的关键作用而闻名，也越来越被认为是感染期间炎症和免疫反应的关键调节因子。一方面，血小板通过直接识别病原体相关分子模式 （PAMP） 和 DAMP 参与免疫反应。 另一方面，活化的血小板释放免疫介质，以协调粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的高效募集，并通过充当白细胞募集与某些粘附分子（选择素和整合素）之间的“桥梁”以及血管内皮级联反应中的趋化因子依赖性事件来形成聚集体。此外，血小板释放含有颗粒的抗微生物和细胞毒性蛋白、ROS 和 DAMPs，并合成脂质介质。

病原体的识别和反应。 当病原体进入人体时，血小板通过一系列复杂的步骤识别并响应这些外来入侵者。血小板通过其表面模式识别受体识别病原体，

图 5 血小板线粒体的生物学功能。除了通过 OXPHOS 为血小板提供能量外，血小板线粒体还参与调节血小板活化和细胞凋亡。外部刺激可以介导细胞内钙内流，导致线粒体膜电位的后续变化和 OXPHOS 增加。在不同强度的刺激下，线粒体产生的 ROS 和 ATP 一方面促进血小板活化，另一方面通过 CypD-mPTP 通路和凋亡蛋白级联通路调节血小板凋亡。此外，活化的血小板可以通过释放线粒体和 mtDNA 来调节免疫反应和各种生理功能，线粒体和 mtDNA 被免疫细胞或组织细胞捕获

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尤其是 TLR，并且被激活。激活后，血小板从 AG 中分泌 PF4，然后与聚阴离子 （P） 结合。这种相互作用诱导 PF4 的构象变化，暴露出触发抗 PF4/P 抗体产生的新型表位。反过来，这些抗体通过促进血小板识别 PF4 包被的细菌来促进血小板介导的细菌清除。这种杀菌功能需要激活 FcγRIIA 受体、GPIIb/IIIa 整合素的正常功能以及保持血小板细胞骨架的完整性。血小板能够识别和响应受损组织释放的信号，例如胶原蛋白和 TXA，并通过内源性激活途径（包括 PI3K 和 PKC 的激活）对炎症做出反应。这些途径激活血小板，导致其形态发生变化，粘附性增加，并释放吸引和激活中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的细胞因子和趋化因子（如 PDGF、TNF-α、IL-1β、CXCL4 和 CCL5），通过上调粘附分子和选择素促进白细胞循环和迁移到炎症部位，增强对病原体的免疫反应。在某些情况下，血小板甚至可以以微粒的形式将所含的细胞因子和信号分子直接运输到炎症区域，例如 CXCL5、IL-1β 和 P-选择素。

与免疫细胞的通信

中性粒细胞：在感染和炎症反应中，血小板免疫细胞复合物促进更有效的病原体

清仓。 中性粒细胞是多形核类的一种白细胞，在人体免疫系统中起着至关重要的作用，主要负责抵抗细菌和真菌等病原体的入侵。中性粒细胞是先天免疫中第一个到达感染部位的白细胞。血小板通过释放趋化因子和细胞因子（如 CXCL4、CXCL7、TGF-β）并与中性粒细胞表面的 P-选择素糖蛋白配体-1 （PSGL-1） 结合来募集和增强中性粒细胞的活化和聚集。这种相互作用在血小板-中性粒细胞聚集体的形成中特别重要，血小板-中性粒细胞聚集体在炎症和血栓形成中起关键作用。在与病原体的相互作用中，活化的血小板诱导中性粒细胞细胞外陷阱 （NET） 的形成，NETs 由 DNA 和抗菌蛋白组成，通过释放 PF4 和高迁移率族蛋白 1 （HMGB1） 来捕获和杀死病原体，限制感染的传播。近年来有报道，在脓毒症的情况下，血小板中 cGASSTING 信号也被激活，与 STXBP2 结合，诱导血小板颗粒的 SNARE 依赖性分泌，导致血栓形成，并通过 P-选择素形成 NETs。

单核细胞：单核细胞是白细胞的一种，在免疫反应、炎症调节和组织修复中起着至关重要的作用。血小板通过 CD40L/CD40 和 P-选择素/PSGL-1 与单核细胞相互作用并形成血小板-单核细胞聚集体 （PMA） 来调节炎症反应，PMA 可作为血小板活化和单核细胞炎症的标志物

图 6 血小板在止血和血栓形成生物过程中的作用。在生理条件下，血小板通过内皮细胞释放 NO 和 PGI 来调节，以维持静息状态和循环流动。当血管受损时，激动剂和粘附蛋白迅速积累，并通过表面受体促进血小板粘附到内皮下细胞外基质上。粘附后，血小板被激动剂激活并发生形态变化和脱颗粒。释放的细胞因子与血小板表面特异性受体结合，并通过下游信号传导进一步激活血小板，在循环中募集游离血小板聚集。最终，纤维蛋白网络和血小板共同形成血栓

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反应并增强单核细胞的炎症反应和吞噬能力，使其更有效地清除病原体和细胞碎片。这种相互作用还会激活单核细胞，促进它们分泌 TNF-α 和 IL-1β 等炎性细胞因子，从而加剧炎症。另一方面，血小板和单核细胞之间的相互作用可以通过增强 IL-10 的产生和降低单核细胞中的 TNF-α 水平来减轻炎症。此外，血小板还调节单核细胞的分化。活化的血小板增加 CD16 的表达，诱导单核细胞转运至中间表型。血小板 P-选择素与单核细胞 PSGL-1 的结合驱动血小板-单核细胞相互作用并形成突触连接，激活单核细胞的交叉呈递程序并分化为树突状细胞。

T 细胞和 B 细胞：在炎症过程中，除了先天免疫外，血小板还与 T 细胞和 B 细胞合作，以增强免疫反应的效率。血小板可以通过释放多种细胞因子和趋化因子（如 PF4、CCL5 和 CD40L）来调节 T 细胞增殖和分化。血小板通过 CD40L 与 T 细胞的相互作用可以增强 T 细胞活化和增殖，并调节 CD8T 细胞反应。PF4 还与 TGF-β 相关，以调节 CD4T 细胞的反应。P-选择素/PSGL-1 也存在于血小板和 T 细胞之间，阻断 Tregs.In 添加的免疫抑制功能，血小板来源的线粒体可以通过 CXCR4/SDF-1 调节 CD4T 细胞活性。对于 B 细胞，血小板识别抗原可以刺激 B 细胞产生抗体并包膜病原体。血小板分泌的 PF4 通过激活 STAT5 增加造血祖细胞向 B 细胞系的分化。

其他免疫细胞：此外，血小板还可以通过不同的因子和途径调节其他免疫细胞，如调节巨噬细胞极化、调节自然杀伤细胞的毒性、影响浆细胞样树突状细胞的发育和分化等。

炎症中的 PEV。 除了血小板本身外，PEV 还通过增加其数量或改变其颗粒含量，在免疫系统的病理生理学中起着至关重要的作用。 PEVs，主要包括外泌体和微泡，是在生理状态下通过血小板激动剂介导的血小板活化释放的小膜囊泡，在病理状态下通过炎症和/或感染释放。PEV 携带和递送许多生物活性分子，包括趋化因子和细胞因子，它们通过激活和募集白细胞参与调节免疫反应。正常情况下，血小板很少在滑液中发现或不存在。然而，在炎症条件下，PEV 进入滑液，并在滑液中被发现，在类风湿性关节炎中升高。这些 PEV 具有促炎作用，因为它们可能影响类风湿性关节炎的发病机制，通过激活通过 CXCR2 信号通路介导的 NF-κB 通路，促进类风湿性关节炎成纤维细胞样滑膜细胞的迁移和侵袭。在慢性炎症状态下，PEV 能够离开血液并浸润骨髓微环境。一旦进入，PEV 会迅速与骨髓细胞结合，包括 MK 及其祖细胞 （CD41 细胞），从而改变 MK 的功能和表型。通过这种方式，PEV 可以充当哨兵和信使，将血浆环境中发生的变化直接传回骨髓中的细胞。

血小板和补体系统。 补体系统是先天免疫系统的一部分。作为快速有效的免疫监测系统

它对健康和改变的宿主细胞以及外来入侵者有不同的影响。有证据表明，血小板活化和 P-选择素表达可以激活补体系统，其特征是 C3b 沉积、C3a 生成和 C5b-9 形成增加。血小板表面补体受体与血浆中的补体结合，促进补体途径激活，进一步增强血小板聚集和活化，形成正反馈回路，放大血小板在免疫防御中的作用。

血小板在癌症中的作用 广泛的研究为血小板的多方面作用提供了有价值的见解，特别是它们与肿瘤发生的相互作用。临床证据表明，血小板增多症（血小板计数升高）与癌症风险增加有关。血小板在肿瘤细胞增殖和循环播散过程中在循环、粘附、浸润和存活中起着至关重要的作用。

肿瘤教育和激活血小板。 研究表明，癌症患者血小板 RNA 和蛋白质谱的改变会影响止血以外的各种血小板功能。这种独特的表型组称为肿瘤诱导的血小板。肿瘤细胞通过释放刺激因子改变血小板的功能，导致血小板蛋白质组和转录组发生显着变化，增强其促血管生长、促转移和促凝血特性，这称为教育。血小板的促肿瘤增殖作用取决于血小板与癌细胞之间的紧密接触。这种相互作用在 G 蛋白偶联受体介导的血小板外渗到肿瘤实质的帮助下存在于血管内（循环肿瘤细胞）和血管外（原位肿瘤细胞），并且依赖于含有 ITAM 的免疫受体的表达，如 GPVI、CLEC2 和 Fcγ RIIa.In 添加、凝血酶和组织因子，以及肿瘤细胞释放的其他蛋白质和核酸， 通过不同的途径激活血小板。最近的研究表明，血小板还可以有效地从浸润性癌细胞中吸收 EV，从而转移癌症生物标志物并激活 CD63 依赖性途径中的血小板，导致血栓形成，这强调了血小板相关癌症生物标志物的诊断价值。

血小板在肿瘤发展中的作用。 肿瘤微环境中的活化血小板释放各种促生存期、促血管生成和免疫调节因子，有助于建立和维持原发性和转移性肿瘤。血小板可释放粒细胞集落刺激因子 （G-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子 （M-CSF）、MMP9 和 GM-CSF，增加骨髓来源的细胞释放到循环中，这些细胞通过血小板来源的 VEGF 募集到肿瘤微环境中，分化为成熟的内皮细胞，并诱导肿瘤血管网络的建立。 由于新生血管形成，在肿瘤微环境中，活化的血小板分泌多种细胞因子和生长因子，例如 VEGF、CCL5、PDGF、TGF-β、PF4 和 HGF。这些物质通过支持血管生成、增强细胞迁移和调节免疫反应来促进肿瘤进展和转移，从而促进肿瘤的生长和扩散。此外，血小板 miRNAs 对原发性异位肿瘤生长速率和基因表达具有调节功能，包括上皮间充质转化 （EMT） 相关通路、细胞周期、线粒体功能和对化疗药物的敏感性。因此，血小板来源的 miRNA 在肿瘤诊断中比传统的肿瘤检测标志物和循环 miRNA 具有更高的准确性和特异性。

血小板在癌症转移中的作用。 血小板主要通过促进肿瘤 EMT 参与远处肿瘤转移。

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血小板激活肿瘤细胞中的 Wnt-β-catenin 和 NF-κB 信号通路，增强 EMT 相关基因。此外，研究表明癌细胞通过 PINK1/Parkin-Mfn2 通路获得血小板线粒体以重编程为转移状态。血小板线粒体调节癌细胞 GSH/GSSG 比值和 ROS，促进骨肉瘤肺转移。肿瘤细胞还可以通过 PMV 吸收线粒体来获得线粒体依赖性功能，从而刺激细胞耗氧量和细胞内 ATP 水平的增加，并在迁移和侵袭中表现出增强的恶性特征。除了其他因素外，肿瘤微环境中的血小板还会释放溶血磷脂酸，这是一种模拟生长因子信号传导作用的脂质。该化合物刺激癌细胞中多种基质金属蛋白酶的活性，帮助肿瘤细胞从其主要位置分离并促进其侵入循环系统。此外，肿瘤细胞依靠 CD15 与 P-选择素的结合粘附在血小板上，粘附的血小板通过增加肿瘤细胞与内皮细胞之间的粘附来增强肿瘤细胞的增殖和迁移特性。

血小板在免疫抑制中的作用。 进入血液后，肿瘤细胞募集并激活血小板，诱导血小板进一步活化并增强聚集，通过协助肿瘤细胞帮助进行侵袭-转移级联反应。一旦癌细胞进入血液，血小板就会充当关键的保护屏障，保护它们免受剪切应力和免疫系统识别。肿瘤细胞表达的半乳糖凝集素-3 与血小板 GPVI 二聚体结合，激活血小板，并在循环肿瘤细胞周围形成保护性聚集屏障，保护它们免受免疫破坏。这种现象被称为肿瘤细胞诱导的血小板聚集 （TCIPA）。此外，肿瘤细胞可以通过吞噬、摄取和呈递获得血小板衍生的脂质、核酸和表面蛋白来逃避免疫监视。血小板通过释放 PDGF、细胞外基质沉积促进癌症相关成纤维细胞 （CAF） 的募集和增殖，并通过 TGF-β 通路抑制免疫细胞的肿瘤内浸润。此外，血小板通过释放 TGF-β、PDL1、5-羟色胺和 PEG 以及表面 P-选择素来调节和抑制巨噬细胞、NK 细胞和 T 细胞的免疫反应性和增殖能力。

血小板和其他疾病

血小板和血栓性疾病。 血栓性疾病是指由于血液凝固异常引起的一种病理状态，导致血栓的形成，并可能引起一系列的健康问题。血栓性疾病的主要特征是血管内血栓的形成，可阻塞血管，导致血液供应不足，引起组织损伤和功能障碍，这往往归因于凝血级联反应或循环血小板的激活。血小板是许多血栓形成疾病发作不可或缺的一部分，例如动脉粥样硬化、动脉血栓形成、中风、深静脉血栓形成 （DVT） 和肺栓塞。

动脉粥样硬化： 动脉粥样硬化是一种慢性血管疾病，其特征是脂质、胆固醇、钙盐等物质逐渐在动脉内膜内积聚，形成斑块（动脉粥样硬化斑块），导致血管变窄和硬化，从而影响血液流动。这种疾病是导致心血管疾病的主要原因之一，包括心脏病、中风和外周动脉疾病。

动脉粥样硬化的两个关键病理生理机制是血小板活化增加和低密度脂蛋白 （LDL） 浓度升高

有证据表明，血小板不仅参与动脉粥样硬化血栓形成并发症，还参与动脉粥样硬化形成的早期过程。血小板附着在未受损的内皮上异常的 vWF 发生在动脉粥样硬化的早期阶段。在病理条件下，在人动脉粥样硬化斑块中表达的固定化内皮趋化因子 CXCL16 从流血中捕获血小板，促进 CXCR6 依赖性血小板粘附在人体血管壁、内皮细胞和 vWF 上，导致不可逆的血小板聚集和血小板内钙水平增加。血小板来源的 MMP-2 通过激活内皮 PAR1、触发内皮 p38/MAPK 信号传导和诱导 P-选择素等粘附分子的表达，在动脉粥样硬化生成的启动中也是必不可少的。P-选择素在动脉粥样硬化中起重要作用。研究表明，p-选择素敲除小鼠在主动脉中的动脉粥样硬化病变较少。接受野生型血小板移植的 P-选择素敲低小鼠的病灶比接受 P-选择素缺陷型血小板移植的小鼠多 30%，并且更容易钙化。

粘附后，血小板活化通过多种途径发生，在动脉粥样硬化形成和动脉粥样硬化血栓形成中起重要作用。关键的血小板胶原受体 GPVI/FcRγ 链复合物通过 ITAM 途径严重促进血小板活化。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 通过直接与 CD36 结合来激活血小板，导致 Src、ERK5 和 JNK 的激活，ROS 生成增加，并激活 p38/cPLA2/COX-1/TXA 通路。这种激活触发诱导血小板聚集的下游途径。 激活和聚集后，血小板释放促炎细胞因子以促进动脉粥样硬化斑块的形成。粘附在发炎内皮上的血小板将 CXCR6 呈递给 CXCL16 阳性外周血单核细胞 （PBMC），介导 PBMC 与动脉粥样硬化易感血管壁的粘附增加，并促进动脉粥样硬化的进展。血小板-中性粒细胞相互作用增加 Mrp8/14 的释放，通过 P-选择素抑制中性粒细胞凋亡，并上调 TLR4/髓系分化因子 88/NF-κB 通路，这是动脉粥样硬化发病机制中重要的炎症信号通路。氧化的低密度脂蛋白 （oxLDL） 激活的血小板通过清道夫受体 SR-A 和 CD36 与促炎单核细胞形成 PMA。这个过程伴随着增强的粘附性和血栓形成。相比之下，活化的血小板通过 NADPH 氧化酶产生 ROS 促进 LDL 颗粒的氧化，众所周知，NADPH 氧化酶可刺激血小板活化，可由 p47phox 介导。 此外，血小板还通过促进 ox-LDL 胆固醇摄取到动脉壁中发挥作用，从而导致泡沫细胞的形成。 用小分子药物靶向这些途径可以降低心血管事件的发生率。

心肌梗死 （MI）：MI 是一种由冠状动脉血流突然中断，导致部分心肌缺氧和坏死引起的急性疾病，通常与动脉粥样硬化有关。 血小板通过触发强烈的炎症反应来促进发病机制。在急性缺血/再灌注损伤中，缺氧以 FUNDC1 依赖性方式诱导血小板的广泛线粒体自噬，并通过线粒体质量控制调节血小板活化。在 MI 患者中，血小板的 TLR4 被激活，可能是对循环 LPS 的反应.MI 导致血小板内化，导致 miR-223-3p 的释放，导致酸性磷脂酰胆碱对心肌细胞对铁死亡的保护作用降低。Lee 等人证明，抑制血小板上的凝血受体 PAR4 可以减少冠状动脉粥样硬化和心肌纤维化，减少白细胞和血小板

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在动脉粥样硬化性冠状动脉中积累，提供了一种潜在的新治疗方法。

中风：中风是全球死亡和残疾的主要原因之一。实验和临床证据表明，缺血性中风经常由于血栓炎症过程而进展，血小板和 T 细胞都起着关键作用。 CD84 是信号转导淋巴细胞活化分子家族的一部分，作为嗜同型细胞粘附分子发挥作用，在免疫细胞和血小板上均显著表达。当血小板释放时，CD84 与 CD4T 细胞相互作用，促进其运动并加剧脑缺血/再灌注后梗塞的扩大。此外，坏死血小板与中性粒细胞结合，可能通过 CypD 的介导加剧缺血性卒中后的脑损伤。

静脉血栓栓塞 （VTE）：静脉血栓栓塞包括 DVT 和肺栓塞。虽然血小板历来不被认为是 VTE 的主要因素，但越来越多的实验证据表明它们在 VTE 的病理生理学中起着重要作用。一项临床试验发现，血小板-中性粒细胞聚集体水平升高与 DVT 发生的风险相关，使其成为预测 DVT 发展的潜在标志物。IL-9 是一种参与许多炎症性疾病的细胞因子，通过 JAK2/STAT3 通路促进血小板功能，从而促进 DVT 的发展。血小板来源的 HMGB1 是无菌性炎症的关键介质，已被确定为涉及血小板和髓系白细胞的血栓前级联反应中的中心调节因子，促进闭塞性 DVT.In 癌症患者的形成，podoplanin （PDPN） 主要表达于原发性脑肿瘤中，通过血小板 hem-ITAM 信号机制刺激血小板，导致 VTE 风险增加。CAFs 是肿瘤微环境的重要组成部分，CAFs 和 CAF 衍生的细胞外囊泡可诱导 CLEC-2 依赖性血小板聚集，加剧静脉血栓形成。此外，随着衰老，ROS 的产生增加会诱导雷帕霉素复合物 1 （mTORC1） 信号转导的机制靶点激活，增强血小板活化，促进与衰老相关的 VTE。

血小板和脓毒症。 临床资料显示，严重感染引起的脓毒症常伴有血小板减少症，这是由于血小板过度活化导致大面积血栓形成，循环血小板计数严重耗竭，导致血小板功能障碍。在动物实验中，LPS 刺激导致血小板过度激活，导致纤维蛋白原的粘附、聚集、分泌和扩散以及血小板膜糖蛋白的表达显着增加。这伴随着 cGMP 水平的显着降低和血小板 AGs 的异常分布，这是由 PI3K-AKt-GSK3β 通路介导的。此外，血小板线粒体损伤和细胞内 ROS 升高在通过 LPS/TLR4 通路促进血小板聚集中起着至关重要的作用，该途径涉及 AKT 、 PKC 和 p38 的磷酸化。一项对 18 名脓毒症患者的研究发现，在脓毒症诱导的血小板线粒体解偶的初始阶段，存在一种不抑制电子传递系统的可溶性血浆因子。线粒体解偶联伴随着呼吸能力的逐渐和显着增加。然而，持续的线粒体功能障碍和呼吸链酶抑制将进一步影响血小板对外源性激动剂的反应性，以及聚集和分泌受损。此外，GPVI 和 CLEC-2 等免疫受体也起着重要作用。临床试验表明，脓毒症中的 GPVI 功能障碍发生在血小板计数显着下降之前。在脓毒症中，血小板无法通过 GPVI 有效转导信号

导致 Syk 或 LAT 的酪氨酸磷酸化失败。因此，GPVI 信号转导缺陷可以作为脓毒症的早期诊断指标。脓毒症患者肾素-血管紧张素系统 （RAS） 升高，AngII 升高通过 AngII 1 型受体 （AT1R） 依赖性途径促进氧化应激，直接刺激血小板凋亡。此外，脓毒症患者血浆中源自血小板的可溶性 TREM 样转录酶-1 水平显著升高，它可以作为内源性 DAMP，通过 TLR4/MD2 复合物激活单核细胞，然后进行持续的免疫抑制。最近的一项研究表明，脓毒症衍生的环磷酸鸟苷一磷酸腺苷 （cGAMP） 促进血小板 STING 与 STXBP2 的结合、SNARE 复合物的组装、颗粒分泌和随后的脓毒症血栓形成。

血小板和糖尿病。 糖尿病是一种以血糖水平升高为特征的代谢性疾病，最显着的病理特征是微血管病。这是由氧化应激和高血糖期间活性氧的过量产生驱动的，活性氧在各种糖尿病并发症的发展中起着核心作用，包括心血管疾病、肾病和视网膜病变。由于糖尿病血栓形成和炎症之间的相互作用，血小板参与其中受到了广泛关注。

在糖尿病中，循环凝血因子和内皮细胞表面之间的不平衡导致高凝状态，主要由血小板多动驱动。高血糖、胰岛素抵抗和由此产生的氧化应激增加导致内皮功能障碍，其触发炎症细胞浸润和炎症环境的形成触发动脉粥样硬化斑块的形成和破裂以及血小板的进一步激活。血小板表面受体 GPIIb/IIIa 和 P-选择素在高渗透状态下被激活。同时，高血糖环境也会导致 PKC 依赖性血小板活化。此外，血小板功能由胰岛素通过血小板表面的功能性胰岛素受体 （IR） 直接控制。血小板在激活过程中会发生剧烈的生理和形态变化，这需要糖酵解和氧化磷酸化来产生更多的能量。因此，线粒体可能成为血小板功能的潜在调节因子和抗血小板治疗的潜在靶点。血小板长期暴露于葡萄糖浓度升高会导致血小板线粒体功能的改变，包括耗氧量增加和线粒体膜电位增加，导致 ROS 的过度产生，并加剧血小板活化。此外，Parkin 通过线粒体自噬过程参与线粒体质量控制，并在健康个体和糖尿病患者中在血小板中显着表达。它被认为通过与整合素信号通路和蛋白质（如 FREMT3、PDIA 和 ILK）相互作用来调节血小板聚集和激活。 因此，血小板 Parkin 可能在糖尿病的线粒体自噬和血小板活化中发挥调节作用，使其成为一个有前途的治疗靶点。二甲双胍是治疗 2 型糖尿病的一线药物，也是唯一被证明可以减少糖尿病患者心血管并发症的药物。研究表明，二甲双胍抑制线粒体复合物 I，从而保护线粒体功能。这种作用减少了线粒体超极化，防止活性氧超负荷，并减轻糖尿病中活化血小板引起的膜损伤。此外，二甲双胍可防止 mtDNA 的释放，这有助于降低血栓形成的风险。

糖尿病中不适当激活的血小板合成 PDGF，PDGF 通过与酪氨酸激酶跨膜受体结合来发挥其细胞作用，具有多个下游信号传导

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影响糖尿病及其并发症病程的途径。简而言之，高血糖导致内质网应激和氧化应激，随后触发炎症信号和血小板异常激活，PDGF 异常升高的下游途径激活导致胰岛素分泌受损和各种细胞中的胰岛素抵抗。血小板活化触发凝血级联反应的局部激活和纤维蛋白网络的形成，从而稳定血栓，最终导致血管并发症。血小板生物能谱分析显示，在冠状动脉支架内再狭窄的 2 型糖尿病患者中，血小板严重依赖脂肪酸氧化。这导致复合物 III 缺陷，导致线粒体呼吸减少，线粒体氧化剂产生增加，线粒体 ATP 产生效率低。这些变化与血小板 AGs 和 DGs 的分泌密切相关。此外，PEV 作为信使发挥着重要作用，将糖尿病患者的炎症和血栓形成联系起来。

血小板和免疫介导的炎症性疾病 （IMID）。

免疫介导的炎症性疾病 （IMID），如系统性红斑狼疮 （SLE）、类风湿性关节炎和银屑病，在人群中的患病率非常高。心血管并发症在 IMID 中普遍存在，补体因子和免疫复合物诱导的血小板活化已被确定为血栓形成和心血管疾病风险增加的主要因素。

活化的血小板释放各种信号，调节免疫反应和炎症。例如，PEV 存在于类风湿性关节炎患者的关节中，它们通过 IL-1 诱导滑膜成纤维细胞中的细胞因子反应，从而促进疾病进展。血小板衍生的线粒体和 mtDNA 在促炎反应中也起着至关重要的作用。在 SLE 患者中，血液中的抗 dsDNA 抗体通过增强 P-选择素表达和显着的形态学和超微结构变化来诱导强烈的血小板活化，这伴随着线粒体去极化和 ATP 含量降低，表明能量消耗。活化的血小板可能通过线粒体凋亡途径和线粒体 DNA （mtDNA） 的挤出释放线粒体，线粒体 DNA 是自身抗原的主要来源，导致狼疮的发作。释放的线粒体和 mtDNA 导致抗 mtDNA 抗体的产生。与抗 mtDNA 自身抗体形成免疫复合物会导致它们沉积到组织中，引起炎症和器官损伤。此外，mtDNA 是一种原型 DAMP 分子和 I 型干扰素 （IFN） 产生的强诱导剂，被细胞吸收并被模式识别受体检测，激活 cGAS 通路和 IFN 产生，导致促炎反应。巨细胞血管炎患者具有细胞外线粒体标志物，这损害了他们调节细胞外线粒体清除的能力，并可能导致过度炎症和血小板活化。 此外，在 IMID 中，活化的血小板通过与先天性和适应性免疫细胞的相互作用来影响其表型，以更高的聚集体循环水平促进炎症和自身免疫反应。除了介导损害组织和器官的炎症反应外，活化的血小板还释放血小板衍生的生长因子和 TGF-β，导致肾系膜细胞过度增殖，这些细胞参与肾小球肾炎的发展。

血小板和纤维化。 纤维化是由伤口和结缔组织的修复反应不平衡引起的，导致细胞外基质过度沉积。多个器官可能发生纤维化，包括肝脏、肾脏、心脏和肺

纤维化的核心机制是由各种信号介导的肌成纤维细胞的持续异常激活。活化的血小板作为血浆中 TGF-β、PDGF 和 FGF 等生长因子的重要来源，在纤维化疾病中起着重要作用。 特发性肺纤维化是一种导致瘢痕形成和肺组织破坏的疾病。研究发现，在肺纤维化小鼠模型中诱导血小板耗竭可导致肺纤维化减少和肺功能中度抑制。通过抑制血小板活化，减少了 CD40-CD40L 相互作用介导的血小板和中性粒细胞粘附引起的中性粒细胞浸润，具有治疗肺纤维化的潜力。肝纤维化是与慢性肝损伤相关的下游瘢痕效应，血小板沿着胶原纤维聚集并随后被激活，通过产生 PDGF 等细胞因子启动炎症级联反应，从而驱动纤维化。 缺血/再灌注损伤和由此产生的急性肾损伤炎症可在肾脏中引发一连串事件，推动进展为慢性肾病，并最终导致纤维化。在此过程中，血小板来源的 THBS1 在刺激巨噬细胞分化为高度增殖的 M2 亚型中起关键作用，该亚型通过分泌过多的细胞外基质成分导致肾纤维化。心肌纤维化是大多数心脏病的特征，也是导致心力衰竭及其进展的关键因素。在坏死心肌组织中，血小板通过模式识别受体识别 DAMP 并激活，通过释放 TGF-β1、5-羟色胺和 p-选择素等信号因子促进心肌纤维化。

血小板靶向治疗

如上所述，活化的血小板通过形成血栓、释放细胞因子和与多个细胞通讯来参与各种疾病的进展。因此，研究血小板靶向治疗已成为血小板活化相关疾病的有效治疗策略。目前，已经开发并批准了多种专门针对血小板预防或治疗血栓形成的药物，如 COX-1、P2Y、整合素 αβ、磷酸二酯酶和 PARs 抑制剂。 然而，传统的抗血小板治疗主要针对血栓形成，其主要局限性是出血风险增加。理想的抗血小板药物应选择性地抑制血栓形成，而不干扰止血机制。在这方面，血小板活化中受体介导的下游信号分子引起了广泛的研究兴趣。因此，本文重点介绍针对其他血小板表面分子和线粒体的新型抗血小板方法及其下游信号转导，该方法不仅限于血栓形成疾病，还与各种血小板活化相关疾病相关。

表面分子靶向治疗

GPVI 靶向治疗。 抑制 GPVI 与胶原蛋白诱导的血栓形成的显着减少有关，而出血的风险不受影响。因此，对 GPVI 抑制剂或抗体介导的耗竭的研究已成为开发有效和安全的抗血小板疗法的一种有前途的药理学策略。在目前报道的具有潜在治疗效果的抗 GPVI 抗体中，基于 Fab 片段的抗体是主要策略之一。通过体外血栓形成模型和计算模拟证明，在动脉血流的情况下，用 Fab 片段阻断 GPVI（ACT017）可以促进胶原蛋白或人动脉粥样硬化斑块材料上形成的血栓的有效分解，其效果随着血管壁剪切速率的增加而增加。Voors Pette 和她的团队在临床试验中进一步表明，静脉注射 ACT017 对出血没有显着影响

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时间，并且它不会导致血小板计数、血小板 GPVI 表达或血浆水平的变化。阻断 GPVI 和胶原蛋白之间的结合位点是另一种抗血小板策略。Revacept 是一种通过将人 Fc 片段与 GPVI 细胞外结构域 （GPVI-Fc） 的二聚体结合而产生的蛋白质，已在接受经皮冠状动脉介入治疗的患者中以 80 和 160 mg 的剂量进行了临床试验测试。结果表明，160 mg 剂量有效减少了高胶原蛋白浓度引起的血小板聚集。然而，这种减少与心肌损伤的减少无关，出血并发症仍然很少，仅报告了少数事件。在一项单独的临床试验中，在颈动脉狭窄、短暂性脑缺血发作 （TIA）、短暂性昏厥或中风的个体中评估了 Revacept（40 或 120 毫克）的安全性、耐受性和有效性。结果表明，120 mg 剂量的 Revacept 可有效降低新缺血病变和不良健康结局的风险，包括中风、死亡率、心肌梗塞、冠状动脉介入治疗和出血。蛇毒蛋白酶已被证明可以裂解 GPVI 并抑制血小板活化。最近对蛇毒蛋白酶突变溶血素 II 的研究表明，它可以通过裂解 GPVI 阻断 GPVI 激动剂诱导的血小板聚集，而不会显着影响止血。此外，核苷酸结合寡聚结构域 2 （NOD2） 拮抗剂 GSK669 已被证明靶向 GPVI，抑制血小板与胶原蛋白的粘附，并减少胶原蛋白诱导的 Src、Syk、PLCγ2 和 Akt 磷酸化。

GPIb-IX-V 靶向治疗。 血小板抑制的另一个靶点是 GPIb/IX/V，它与 vWF 相关血栓形成结合并诱导。靶向 GPIb 受体的抗体、蛇毒衍生物和融合蛋白已被证明可抑制血小板和 vWF 之间的相互作用。Anfibatide 从 Agkistrodon acutus 的毒液中提取，通过与 GPIb-IX-V 复合物的 GPIbα 亚基竞争性结合来充当 GPIbα 拮抗剂，从而抑制与 von Willebrand 因子 （vWF） 的相互作用。研究表明，Anfibatide 可以显着减少血小板粘附和血栓形成，同时确保出血风险最小。在一项在单个中心的随机、开放标签 I 期临床试验中，Anfibatide 成功抑制了 vWF 诱导的血小板聚集，同时出血时间和凝血作用基本不受影响。

P-选择素靶向治疗。 血小板活化后，P-选择素从 AGs 中释放并转移到血小板膜上，通过充当血小板分子开关促进血小板粘附和聚集，并在肿瘤增殖和免疫细胞聚集中发挥关键作用。Crizanlizumab 与 p-选择素结合，从而阻断其与 PSGL-1 的相互作用，用于治疗镰状细胞病，但其在其他血小板活化相关疾病中的应用尚未得到验证。Incalcumab 是一种针对 P-选择素的重组单克隆抗体，已显示出减少炎症、血栓形成和动脉粥样硬化的潜力。临床试验表明，它可以减轻非 ST 段抬高型心肌梗死患者在接受经皮冠状动脉介入治疗后的心肌损伤。除了抗血栓形成作用外，小鼠体内血小板 p-选择素的敲除已被证明可以减少肿瘤转移。

CLEC-2 靶向治疗。 CLEC-2 是一种在血小板表面表达的免疫球蛋白受体，其在人体内的唯一配体 PDPN 已被鉴定并在肿瘤细胞上高度表达。研究表明，选择性抑制血小板 CLEC-2 可以为预防血行肿瘤转移和减少癌症相关血栓栓塞提供一种创新方法

使用 5-硝基苯甲酸酯化合物 2CP 特异性抑制 PDPN/CLEC-2 相互作用可抑制 PDPN 介导的血小板活化，增强顺铂的化疗疗效。

CD40L 靶向治疗。 血小板和免疫细胞通过 CD40/CD40L 相互作用来传递和调节免疫反应。靶向 CD40-CD40L 通路的抗体在治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎和炎症性肠病等自身免疫性疾病方面具有重要前景。在盲肠结扎穿刺建立的脓毒症小鼠模型中，CD40LCD40-TRAF6 信号通路阻滞剂化合物 6877002 治疗可减轻肠道屏障功能障碍，增加 ZO-1 和闭塞素表达，提高脓毒症小鼠的存活率。

信号转导靶向治疗

Rho GTP 酶。 Rho GTP 酶及其上游调节因子和下游效应子在血小板活化和聚集中至关重要，使它们成为抗血小板治疗开发的有前途的靶标。目前，抑制 Rho GTP 酶活化的最有效策略之一涉及使用小分子抑制剂，例如 Rhosin，它靶向 Rho GTP 酶上的 GEF 结合表面以防止其激活，抑制血小板活化、ROS 产生、血小板扩散、分泌和聚集。此外，Rho GTP 酶的下游效应子（如 ROCK）也是极好的靶标。HA-1077 是唯一临床批准的用于治疗脑血管痉挛和肺动脉高压的 ROCK 抑制剂。NSC23766 以剂量依赖性方式特异性抑制 Rac1 活化，阻断 DG 的分泌和聚集。对于 Rho GTP 酶家族的另一个成员 cdc42，其抑制剂 CASIN 阻断伪足的形成、血小板的分泌和聚集，以及其下游效应子 PAK 的磷酸化。另一种小分子 Secramine 以 RhoGDI 依赖性方式特异性抑制 Cdc42 的激活，并抑制血小板粘附、丝状伪足形成和聚集。这些抑制剂研究表明，通过特异性抑制剂靶向 Rho GTP 酶可以更好地确定它们在稳态调节中的作用并发现新的抗血小板药物。

PI3K 的。 PI3K 磷酸化 PIP2 产生 PIP3，PIP3 主要参与 GPCR 和 GPVI 的下游信号转导。其依赖的下游靶标是蛋白激酶 A （PKA）、PKG 和 PKC。最近的一项研究表明，PI3Kβ 抑制剂 MIPS-9922 可有效抑制 ADP 诱导的血小板聚集、整合素 αβ 的激活以及血小板与固定的 vWF 的粘附，防止动脉血栓形成，而不会引起长时间或过度出血。与氯吡格雷联合阿司匹林相比，PI3Kβ抑制剂 AZD6482 联合阿司匹林总体抗血小板作用更强，但出血的可能性显著降低。

Syk-Btk 轴。 胶原蛋白与 GPVI 结合以激活 SRC 激酶依赖性 ITAM 酪氨酸磷酸化和酪氨酸激酶 Syk 激活。Syk 抑制剂 Fostamatinib （R406） 的活性代谢物可以轻微抑制动脉粥样硬化斑块匀浆诱导的血小板反应。此外，Syk 下游蛋白 Btk 抑制剂 ibrutinib、acalabrutinib、ONO/GS4059、BGB-3111 和 Evobrutinib 可以抑制动脉粥样硬化斑块上流血中的血小板血栓形成，但保留血小板的止血功能。

12-液流。 12-LOX 使用从膜磷脂中释放的花生四烯酸作为底物，并将其氧化成 12（S）-羟基二十碳四烯酸 （12-HETE）。后者可以扩增由 GPVI 和 PAR4 介导的血小板活化。12-LOX 的药理学抑制导致血小板聚集减少，选择性抑制 DGs 和 AGs 的分泌，并抑制

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流动条件下 PAR4 和胶原蛋白的血小板粘附。ML355 是一种选择性的 12-LOX 抑制剂，可抑制人血小板聚集和 12-LOX 氧脂的产生。

非经典非基因组形态发生素信号传导。 近年来，在血小板中发现了形态发生途径的一些成分，即 Notch、Sonic Hedgehog （Shh） 和 Wnt，它们在血栓形成的情况下通过非经典、非基因组信号通路调节血小板功能并影响其生存。Notch1 与其配体 Delta 样配体 （DLL）-4 的结合可以通过促进整合素受体与高亲和力纤维蛋白原的结合、分泌致密和 α 颗粒内容以及血小板-白细胞相互作用来促进血管损伤部位的血栓形成。非经典 Shh 信号通路由 RhoA/AMPK 介导，可放大激动剂驱动的血小板活化和动脉血栓形成。因此，靶向血小板中的 Shh 信号可能是一种有效的抗血栓形成策略。此外，外源性 Wnt3a 已被证明通过破坏 Dvl 和 Daam1 之间的相互作用来负向调节 RhoA-GTP 信号传导，从而抑制激动剂诱导的血小板反应。

核受体 （NR） 信号传导。 NRs 代表与人体组织转录调控相关的哺乳动物蛋白家族，如雄激素受体 （ARs）、雌激素受体 （ER）、皮质类固醇受体 （GR），调节细胞增殖、分化、代谢和体内平衡，能够触发基因组和非基因组两种不同的反应。由于血小板缺乏细胞核，因此人血小板中存在的几种 NR 可以通过与辅因子和结合伴侣的物理相互作用来触发非基因组效应。这些相互作用导致快速信号事件的启动，调节血小板活化颗粒的分泌，并导致一系列趋化因子、细胞因子、生长因子和抗炎因子的释放，从而导致许多疾病的进展。这个过程独立于转录调控并迅速响应。最近，已发现这些 NR 的几种天然和合成配体通过参与各种机制来影响血小板功能。用糖皮质激素受体配体泼尼松处理的胶原蛋白流下血小板粘附和血栓形成的减少可能是通过调节 P2Y 受体下游的信号事件来介导的。 肝脏 X 受体配体 GW3965 和 T0901317，以及天然配体 27-OH 胆固醇和 24-（S）-羟基胆固醇，可以通过将血小板转化为促凝血小板来抑制激动剂的反应性。这似乎是通过细胞内钙信号失调、独立于 CypD 的线粒体膜电位去极化和 ROS 的产生等机制实现的。用胆汁酸受体配体 GW4064 处理后，还观察到血栓稳定性显著降低。 此外，视黄酸受体可以通过结合 mRNA 亚群和阻断翻译来调节人血小板中的蛋白质合成。用配体处理的血小板显示出蛋白质合成水平的显着改变。

线粒体靶向治疗线粒体是维持血小板对动脉粥样硬化斑块的快速反应所需的有效能量来源，其功能在血小板活化和细胞凋亡过程中起重要作用。因此，靶向调节血小板线粒体功能已成为血小板活化相关疾病的有效治疗策略。线粒体通过在 OXPHOS 和糖酵解之间切换来调节血小板活化。二氯乙酸 （DCA） 对线粒体丙酮酸脱氢酶激酶 （PDK） 活性的抑制

代谢从有氧糖酵解回到 OXPHOS，有效抑制血小板聚集和葡萄糖摄取。丙酮酸二聚体激酶 M2 （PKM2） 是需氧糖酵解的关键调节因子。使用小分子抑制剂 ML265 限制 PKM2 二聚体的形成，可有效抑制血小板活化、聚集、凝块收缩和体外动脉剪切应激诱导的人和小鼠血小板血栓形成。脂肪酸的β氧化可维持受刺激血小板中的 ATP 水平，这可能成为新型抗血小板药物的有吸引力的治疗靶点。缺血/再灌注期间的血小板活化与 ROS 的产生密切相关。研究表明，维生素 C 可以中和 ROS，降低线粒体中的细胞色素 c、Bax 和 caspase-9 水平，同时增加 Bcl-2 的表达。这些作用共同作用以防止血小板凋亡并减少血小板通过线粒体途径的聚集。对苯二酚衍生物抗血小板作用的线粒体机制与抑制 ROS 和 ATP 的产生有关。研究表明，邻羰基二环对苯二酚可诱导线粒体膜电位和 ATP 水平降低，并显著抑制血小板聚集。化合物 5-溴-1-（2 氯-3,6-二羟基-4,5-二甲基苯基）戊烷-1-酮通过减少线粒体能量产生而表现出抗血小板活性。MPTP 抑制是另一个潜在靶点，环孢菌素 A 抑制 CypD，从而降低 PTP 开放的腔性并减少促凝血小板的形成。此外，TMEM16F 是一种 Ca 依赖性磷脂级联反应，可通过抑制 TMEM16F 直接阻断血小板促凝血活性。 然而，TMEM16F 的抑制可能与出血有关，目前关于 TMEM16F 抑制剂的报道很少。

讨论和观点

血小板的组学分析 血小板最初被发现和研究为负责止血和促进血液血栓形成的主要成分。然而，随着对血小板结构和生理功能的不断深入研究，目前对血小板的理解已经扩展到包括许多常见的病理过程和疾病进展。了解血小板在这些病理过程中发挥作用的生物学机制和分子途径有助于制定血小板的靶向治疗策略。

近年来，基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等先进的组学技术为不同细胞类型特异性功能需求和生理病理调控中血小板的生物多样性提供了更全面的见解。专注于不同状态和不同人群（如肥胖和老年人）血小板中肽和匹配蛋白亚群的蛋白质组学研究，可以量化疾病特异性血小板生物标志物，为个性化和精准医疗确定新的诊断和药物靶点提供重要的研究工具。 Poscablo 等人通过大量和单细胞转录组学，鉴定了具有独特分子特征的衰老富集巨核细胞祖细胞 （MkP） 群体。与正常 MkP 相比，这些富含衰老的 MkP 表现出增强的增殖能力，并通过年龄诱导的细胞机制重建循环血小板供应，产生具有更高反应性和血栓形成性的血小板。Rohlfing 等人通过代谢组学和脂质组学分析，对血红素诱导的血小板活化和血栓形成进行了深入研究，证明这一过程受 sGC-cGMP-cGKI 信号轴的调节。因此，靶向血小板 cGMP 水平可能是控制溶血危象和严重肢体缺血患者血栓形成的新策略。由于生物过程复杂且整体，仅靠单个组学数据不足以

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系统、全面地阐明了复杂生理过程的分子调控机制。多组学分析可以同时从“原因”和“结果”的角度研究生物学问题，并验证它们的相关性。一项研究分析了严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 （SARS-CoV-2） 奥密克戎感染患者的血细胞或血浆样本的临床表型、转录组、蛋白质组、代谢组和免疫系统。通过整合多组学分析，检测到增强的干扰素介导的血小板抗病毒特性，血小板优先与白细胞形成广泛的聚集体以调节免疫细胞功能。多组学分析为血小板研究提供了新的方法和途径，促进了对血小板功能和疾病机制的更深入理解。未来需要进一步优化整合的多组学技术和分析方法，以提高数据质量和解释准确性，探索血小板多组学数据与临床表现之间的相关性，构建疾病预测模型和个性化治疗方案。

疾病的血小板生物标志物除了血小板本身外，血小板生物标志物作为疾病早期诊断和监测的重要指标，近年来越来越受到关注。D'Ambrosi 等人研究了来自血小板的 circRNA 和 mRNA 信号作为检测肺癌的生物标志物的协同作用

为肺癌检测提供潜在的组合诊断功能。发现三种 snoRNA （SNORA58 、 SNORA68 和 SNORD93） 在食管癌 （ESCA） 患者的肿瘤受教育血小板 （TEP） 中显著上调，作为 ESCA 诊断和早期检测的非侵入性生物标志物。这些生物标志物不仅反映了血小板的活性和功能状态，还揭示了与疾病发生和发展相关的分子机制。未来需要进一步探索，以阐明新型血小板生物标志物在各种疾病的早期诊断和监测中的作用机制，并开发更灵敏和特异的检测技术，如高通量测序和质谱分析，以提高血小板生物标志物检测的灵敏度和准确性。此外，将血小板生物标志物与其他生物标志物整合以构建多参数疾病诊断模型也将提高诊断的准确性和可靠性。

血小板靶向基因治疗血小板靶向基因治疗是一种新兴的治疗策略，旨在利用基因工程技术来调节血小板的功能和活性，使新蛋白质能够在体内持续表达以治疗特定疾病。 血友病 A （HA） 是一种由 FVIII 缺乏引起的 X 连锁遗传病。使用 2bF8 慢病毒基因将 FVIII 表达靶向血小板，使血小板衍生的 FVIII 持续释放，通过骨髓移植或转基因血小板输注有效治疗 HA。然而，在

图 7 血小板在病理条件下的作用。该图描述了血小板广泛参与各种病理过程和疾病发展的细胞间通讯和信号通路。调节免疫反应和炎症是血小板参与疾病的重要机制，包括通过 TLRs 识别抗原、分泌促炎因子、募集和激活免疫细胞、分泌囊泡和线粒体等。炎症反应是血栓性疾病、糖尿病并发症和自身免疫性疾病的关键病理过程。此外，血小板通过促进肿瘤细胞生长和转移、EMT、内皮细胞血管生成和形成 TCIPA 来抑制免疫监视，从而促进肿瘤进展

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对转基因产品或载体的免疫反应。未来，有必要进一步探索新的血小板靶向基因，如 miRNA 和 CRISPR-Cas9 介导的基因编辑技术，及其治疗不同疾病的作用机制。开发更精确、更高效的基因递送系统，如病毒载体和纳米颗粒，以提高基因治疗的靶向和转染效率，也至关重要。这些努力将为血小板靶向基因治疗在临床实践中的进一步发展和应用提供新的途径和方法，为疾病治疗带来新的希望和可能性。

人工智能 （AI） 设计的血小板靶向药物 识别靶标化合物在针对血小板的药物开发中起着关键作用。为了优化和加速预测潜在候选人的过程，引入了各种机器学习模型。其中一种模型 Keras MLP 用于扫描化学库，以查找血小板衍生生长因子受体 β （PDGFRβ） 的可能抑制剂。Luo 等人开发的深度学习算法，即 RNGS + DNN，从 FDA 批准的药物库中确定了一种化合物 wedelolactone，该化合物在结构上与传统药物不同，并证明了对血小板减少症的潜在治疗效果。Liu 等人使用反馈系统控制 （FSC） 将 AI 计算与台架实验相结合，筛选和结合具有抗血小板活性的草药衍生的代表性化合物，并将它们与双重抗血小板治疗 （DAPT） 相结合，研究联合药物的优化，这有助于设计个人抗血小板治疗策略。另一项研究表明，AI 辅助发现单核苷酸多态性 （SNP） 特征和临床参数的结合很可能用于开发用于糖尿病外周动脉疾病患者抗血小板治疗的种族特异性精确药物。此外，利用 AI 进行动态预测可以彻底改变药物洗脱支架植入术 DAPT 后缺血或出血事件的风险分层。 这种方法有可能提供个性化的决策支持，加强 DAPT 治疗的管理。简而言之，人工智能的快速发展将为血小板靶向药物的开发以及药物安全性和个性化提供技术支持。

结论

总之，血小板不仅对止血至关重要，而且在广泛的生理和病理过程中起着至关重要的作用。血小板生物学知识的不断扩展具有重要的治疗意义，为治疗各种疾病提供了新的途径。血小板靶向治疗的持续研究和创新，加上对其分子机制的更深入理解，将为新颖和更有效的治疗方法铺平道路，最终改善患者预后并推动医学科学发展。

确认

这项工作得到了上海市卫生健康委员会重点优先学科项目、上海市脊柱疾病与创伤骨科研究中心 （2022ZZ01014） 和上海市骨骼系统退化与再生前沿科学中心 （BJ1-9000-22-4002） 的支持。 BioRender （https:// www.biorender.com/） 用于创建图 2、6 和 7。

作者贡献

田玉辰、姚宗、庞一丹和高俊杰起草并构思了最初的手稿。田玉辰和姚宗画了数字，摆好了桌子。Junjie Gao 和 Changqing Zhang 监督了这项工作，并提供了这项工作的基本思想。庞一丹、郑志凯、马一阳和高俊杰对稿件进行了修订。所有作者均已阅读并批准了该文章。

附加信息

利益争夺：作者声明没有利益争夺。

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