Three-dimensional-guided perineal-based interstitial brachytherapy in cervical cancer: A systematic review of technique, local control and toxicities
Τρισδιάστατη καθοδηγούμενη διατομική βραχυθεραπεία με βάση το περίνεο στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: Τοξικότητα: Συστηματική ανασκόπηση της τεχνικής, του τοπικού ελέγχου και των τοξικοτήτων

Received 3 December 2016  Ελήφθη στις 3 Δεκεμβρίου 2016
Received in revised form 16 February 2017
Ελήφθη σε αναθεωρημένη μορφή 16 Φεβρουαρίου 2017
Accepted 7 March 2017
Αποδεκτή 7 Μαρτίου 2017
Available online 25 March 2017
Διαθέσιμο στο διαδίκτυο στις 25 Μαρτίου 2017

Cervical cancer  Καρκίνος του τραχήλου της μήτρας
Interstitial brachytherapy
Διάμεση βραχυθεραπεία
Perineal template  Περινεϊκό πρότυπο

© 2017 Elsevier B.V. All rights reserved. Radiotherapy and Oncology 123 (2017) 312-318
© 2017 Elsevier B.V. Όλα τα δικαιώματα διατηρούνται. Ακτινοθεραπεία και Ογκολογία 123 (2017) 312-318

Brachytherapy is an essential component in the treatment of locally advanced cervical cancers and is independently associated with improved overall survival for patients with this disease [1]. In the last decade, the adoption of three-dimensional (3D) imaging for treatment planning has resulted in a paradigm shift from 2Dplanning to a 3D image-guided brachytherapy (IGBT) technique [2]. Several recent observational studies have supported this trend while improvements in local control and toxicity associated with IGBT have been reported [3-5].
Η βραχυθεραπεία αποτελεί βασικό συστατικό της θεραπείας του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και σχετίζεται ανεξάρτητα με τη βελτίωση της συνολικής επιβίωσης των ασθενών με αυτή τη νόσο [1]. Την τελευταία δεκαετία, η υιοθέτηση της τρισδιάστατης (3D) απεικόνισης για τον σχεδιασμό της θεραπείας οδήγησε σε μια αλλαγή παραδείγματος από τον 2D σχεδιασμό σε μια 3D τεχνική βραχυθεραπείας καθοδηγούμενης από την εικόνα (IGBT) [2]. Αρκετές πρόσφατες μελέτες παρατήρησης έχουν υποστηρίξει αυτή την τάση, ενώ έχουν αναφερθεί βελτιώσεις στον τοπικό έλεγχο και την τοξικότητα που σχετίζονται με την IGBT [3-5].

Current GEC-ESTRO recommendations suggest that $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% of the high-risk CTV (D90-HRCTV) should receive a minimum dose of $85\mathrm{Gy}\left({\mathrm{EQD}}_{2\mathrm{Gy}}\right)$$85\mathrm{Gy}\left({\mathrm{EQD}}_{2\mathrm{Gy}}\right)$85Gy(EQD_(2Gy))85 \mathrm{~Gy}\left(\mathrm{EQD}_{2 \mathrm{~Gy}}\right) [6]. Even with IGBT, this can be challenging for some tumours treated with standard brachytherapy applicators such as ‘ring-and-tandem’ or ‘tandem-and-ovoid’. The dose profile from intracavitary techniques may not adequately cover tumour volumes greater than 30 cc , and these bulkier cancers may require interstitial catheters to improve target coverage and dose. This can lead to an improvement in local control of $2-3\mathrm{\%}$$2-3\mathrm{\%}$2-3%2-3 \% increase per each Gray delivered, as seen when using effective and more modern intracavitary/interstitial (IC/IS) applicators (eg. ‘Vienna’ or ‘Utrecht’) [7].
Οι τρέχουσες συστάσεις της GEC-ESTRO προτείνουν ότι $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% των ΚΤΚ υψηλού κινδύνου (D90-HRCTV) θα πρέπει να λαμβάνουν ελάχιστη δόση $85\mathrm{Gy}\left({\mathrm{EQD}}_{2\mathrm{Gy}}\right)$$85\mathrm{Gy}\left({\mathrm{EQD}}_{2\mathrm{Gy}}\right)$85Gy(EQD_(2Gy))85 \mathrm{~Gy}\left(\mathrm{EQD}_{2 \mathrm{~Gy}}\right) [6]. Ακόμη και με IGBT, αυτό μπορεί να είναι πρόκληση για ορισμένους όγκους που αντιμετωπίζονται με τυπικούς εφαρμογείς βραχυθεραπείας, όπως "δακτύλιος-και-ταυτοχρόνος" ή "ταυτοχρόνος-και-ωοειδές". Το προφίλ της δόσης από τις ενδοκοιλιακές τεχνικές μπορεί να μην καλύπτει επαρκώς όγκους όγκων μεγαλύτερους από 30 cc , και αυτοί οι πιο ογκώδεις καρκίνοι μπορεί να απαιτούν διατοιχωματικούς καθετήρες για τη βελτίωση της κάλυψης του στόχου και της δόσης. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε βελτίωση του τοπικού ελέγχου κατά $2-3\mathrm{\%}$$2-3\mathrm{\%}$2-3%2-3 \% αύξηση ανά κάθε Gray που χορηγείται, όπως παρατηρείται κατά τη χρήση αποτελεσματικών και πιο σύγχρονων ενδοκοιλιακών/διαμεσοκοιλιακών (IC/IS) εφαρμοστών (π.χ. "Vienna" ή "Utrecht") [7].

Besides IC/IS applicators, another approach to interstitial brachytherapy is the perineal template technique. This has been available for over thirty years and has been shown to be superior to standard non-interstitial intracavitary applicators in delivering dose laterally to large advanced tumours [8]. Historically, perineal ISBT was planned with conventional techniques where dose is prescribed to a defined point based on two-dimensional imaging [9]. As expected, the lack of volumetric dosimetry and the uncertainty of catheter location with respect to organs-at-risk yielded high toxicity rates and as a result, the adoption of this approach has been limited due to concerns and uncertainty of potential complications.
Εκτός από τους εφαρμογείς IC/IS, μια άλλη προσέγγιση στη διατοιχωματική βραχυθεραπεία είναι η τεχνική του περινέου προτύπου. Αυτή είναι διαθέσιμη για πάνω από τριάντα χρόνια και έχει αποδειχθεί ότι είναι ανώτερη από τους συνήθεις μη διάμεσους ενδοκοιλιακούς εφαρμογείς όσον αφορά την παράθεση δόσης πλευρικά σε μεγάλους προχωρημένους όγκους [8]. Ιστορικά, η περινεϊκή ISBT σχεδιαζόταν με συμβατικές τεχνικές όπου η δόση συνταγογραφείται σε ένα καθορισμένο σημείο με βάση τη δισδιάστατη απεικόνιση [9]. Όπως ήταν αναμενόμενο, η έλλειψη ογκομετρικής δοσιμετρίας και η αβεβαιότητα της θέσης του καθετήρα σε σχέση με τα όργανα κινδύνου απέδωσαν υψηλά ποσοστά τοξικότητας, με αποτέλεσμα η υιοθέτηση αυτής της προσέγγισης να είναι περιορισμένη λόγω ανησυχιών και αβεβαιότητας για πιθανές επιπλοκές.

However, with the advent of 3D image-based planning, perineal ISBT has become a more systematic technique and needle positioning with respect to organs in the pelvis can now be evaluated with CT or MRI. Furthermore, the use of ultrasound or MRI imaging for real-time guidance can also help improve the accuracy of needle placement.
Ωστόσο, με την έλευση του τρισδιάστατου σχεδιασμού με βάση την εικόνα, η περινεϊκή ISBT έχει γίνει μια πιο συστηματική τεχνική και η τοποθέτηση της βελόνας σε σχέση με τα όργανα της πυέλου μπορεί πλέον να αξιολογηθεί με αξονική ή μαγνητική τομογραφία. Επιπλέον, η χρήση απεικόνισης με υπερήχους ή μαγνητική τομογραφία για καθοδήγηση σε πραγματικό χρόνο μπορεί επίσης να συμβάλει στη βελτίωση της ακρίβειας της τοποθέτησης της βελόνας.

The primary goal of this systematic review is to evaluate local control and toxicities following perineal ISBT for the treatment of locally-advanced cervical cancer in the era of 3D image-based planning. This review will also summarize and discuss the characteristics of implant technique and dosimetry of the P-ISBT procedures as a secondary objective.
Ο πρωταρχικός στόχος αυτής της συστηματικής ανασκόπησης είναι να αξιολογήσει τον τοπικό έλεγχο και τις τοξικότητες μετά την περιεδρική ISBT για τη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στην εποχή του τρισδιάστατου σχεδιασμού με βάση την εικόνα. Η παρούσα ανασκόπηση θα συνοψίσει και θα συζητήσει επίσης τα χαρακτηριστικά της τεχνικής εμφύτευσης και της δοσιμετρίας των διαδικασιών P-ISBT ως δευτερεύοντα στόχο.

This systematic review adheres to the Preferred Reported Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses protocol (PRISMA) [10].
Η παρούσα συστηματική ανασκόπηση ακολουθεί το πρωτόκολλο PRISMA (Preferred Reported Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) [10].

We first identified published manuscripts reporting the use of 3D-planned trans-perineal interstitial brachytherapy in cervical cancers from 1947 to April 2015. The search was performed in April 2015 using the National Library of Medicine (PubMed/MEDLINE), Excerpta Medica Database (EMBASE) and Cochrane database. An updated search was conducted in January 2017, identifying manuscripts from 1947 to January 2017. One recent article was found through PubMed ‘Epub ahead of print’ and was included in this review [11]. The full search strategy can be found in Supplementary Data.
Αρχικά εντοπίσαμε δημοσιευμένα χειρόγραφα που αναφέρουν τη χρήση τρισδιάστατης διαπεριτοναϊκής διαδερμικής βραχυθεραπείας σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας από το 1947 έως τον Απρίλιο του 2015. Η αναζήτηση πραγματοποιήθηκε τον Απρίλιο του 2015 χρησιμοποιώντας την Εθνική Βιβλιοθήκη Ιατρικής (PubMed/MEDLINE), τη βάση δεδομένων Excerpta Medica (EMBASE) και τη βάση δεδομένων Cochrane. Μια επικαιροποιημένη αναζήτηση πραγματοποιήθηκε τον Ιανουάριο του 2017, εντοπίζοντας χειρόγραφα από το 1947 έως τον Ιανουάριο του 2017. Ένα πρόσφατο άρθρο βρέθηκε μέσω της PubMed "Epub ahead of print" και συμπεριλήφθηκε στην παρούσα ανασκόπηση [11]. Η πλήρης στρατηγική αναζήτησης βρίσκεται στα συμπληρωματικά δεδομένα.

The title and abstract of the identified papers were reviewed by two reviewers (EL and YW) and irrelevant papers were excluded if agreed upon by both reviewers. Any disagreements were discussed and resolved by a third reviewer (LM) opinion.
Ο τίτλος και η περίληψη των εργασιών που εντοπίστηκαν εξετάστηκαν από δύο κριτές (EL και YW) και οι άσχετες εργασίες αποκλείστηκαν εφόσον συμφωνούσαν και οι δύο κριτές. Τυχόν διαφωνίες συζητήθηκαν και επιλύθηκαν με τη γνώμη ενός τρίτου κριτή (LM).

Eligible studies met the following criteria: published manuscripts addressing adult population with cervical cancers treated with definitive perineal-based interstitial brachytherapy as a boost after external beam radiation and planned with three-dimensional imaging. For this review, three-dimensional treatment planning signifies volumetric delineation of targets and organs-at-risk (OARs) on CT or MRI with dose-volume histograms [12]. Studies that use 3D imaging exclusively for assessment of catheters position without volumetric delineation of the target and OARs were not categorized as 3D treatment planning.
Οι επιλέξιμες μελέτες πληρούσαν τα ακόλουθα κριτήρια: δημοσιευμένα χειρόγραφα που αφορούσαν ενήλικο πληθυσμό με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, ο οποίος υποβλήθηκε σε οριστική διατομική βραχυθεραπεία με βάση το περίνεο ως ενίσχυση μετά από εξωτερική ακτινοβολία και σχεδιάστηκε με τρισδιάστατη απεικόνιση. Για την παρούσα ανασκόπηση, ο τρισδιάστατος σχεδιασμός της θεραπείας σημαίνει ογκομετρική οριοθέτηση των στόχων και των οργάνων κινδύνου (OAR) σε αξονική ή μαγνητική τομογραφία με ιστογράμματα δόσης-όγκου [12]. Μελέτες που χρησιμοποιούν τρισδιάστατη απεικόνιση αποκλειστικά για την αξιολόγηση της θέσης των καθετήρων χωρίς ογκομετρική οριοθέτηση του στόχου και των OARs δεν κατηγοριοποιήθηκαν ως τρισδιάστατος σχεδιασμός θεραπείας.

Institutional series that evaluated the role of P-ISBT for other primary cancers or recurrent tumours in addition to cervix cancer were excluded from LC and toxicity calculations if the results for cervical patients could not be separated with the provided information from the manuscript. Previous series that were subsequently updated with more recent publications, with exclusive dosimetric data or using 2D techniques were also excluded from this analysis.
Ιδρυματικές σειρές που αξιολογούσαν το ρόλο της P-ISBT για άλλους πρωτοπαθείς καρκίνους ή υποτροπιάζοντες όγκους εκτός από τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας αποκλείστηκαν από τους υπολογισμούς ΑΕ και τοξικότητας, εάν τα αποτελέσματα για τις ασθενείς με τραχήλο της μήτρας δεν μπορούσαν να διαχωριστούν με τις παρεχόμενες πληροφορίες από το χειρόγραφο. Προηγούμενες σειρές που ενημερώθηκαν στη συνέχεια με πιο πρόσφατες δημοσιεύσεις, με αποκλειστικά δοσιμετρικά δεδομένα ή με χρήση τεχνικών 2D αποκλείστηκαν επίσης από την παρούσα ανάλυση.

The following data were collected separately by two reviewers (EL and YW): Study design, number of patients, year of publication, age, external beam radiation therapy (EBRT) dose, use of chemotherapy, P-ISBT dose and technique, treatment volume, follow-up time, local control and toxicity. Discrepancies were resolved by the third reviewer (LM). LC was defined as the absence of disease progression in the site of P-ISBT and was calculated by dividing the number of patients with controlled localized disease by the number of patients treated with P-ISBT. Because of the heterogeneity of follow-up times among the series it was not possible to define one common time point. As such, LC and toxicity endpoints are reported with a time range. Prescribed P-ISBT dose was converted to equivalent 2 Gy dose ( ${\mathrm{EQD}}_{2\mathrm{Gy}}$${\mathrm{EQD}}_{2\mathrm{Gy}}$EQD_(2Gy)\mathrm{EQD}_{2 \mathrm{~Gy}} ) using the linear quadratic equation and $\alpha /\beta =10$$\alpha /\beta =10$alpha//beta=10\alpha / \beta=10. Treatment clinical outcomes were calculated using the number of local failures or toxicity episodes per number of patients treated. Descriptive and sensitivity analysis was used for data report. Spearman’s rank correlation coefficient quantified correlation strength between LC and dose.
Τα ακόλουθα δεδομένα συλλέχθηκαν χωριστά από δύο κριτές (EL και YW): Σχεδιασμός μελέτης, αριθμός ασθενών, έτος δημοσίευσης, ηλικία, δόση εξωτερικής ακτινοθεραπείας (EBRT), χρήση χημειοθεραπείας, δόση και τεχνική P-ISBT, όγκος θεραπείας, χρόνος παρακολούθησης, τοπικός έλεγχος και τοξικότητα. Οι ασυμφωνίες επιλύθηκαν από τον τρίτο κριτή (LM). Ως LC ορίστηκε η απουσία εξέλιξης της νόσου στην περιοχή της P-ISBT και υπολογίστηκε διαιρώντας τον αριθμό των ασθενών με ελεγχόμενη τοπική νόσο με τον αριθμό των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με P-ISBT. Λόγω της ετερογένειας των χρόνων παρακολούθησης μεταξύ των σειρών δεν ήταν δυνατόν να οριστεί ένα κοινό χρονικό σημείο. Ως εκ τούτου, τα τελικά σημεία ΑΕ και τοξικότητας αναφέρονται με ένα χρονικό εύρος. Η συνταγογραφούμενη δόση P-ISBT μετατράπηκε σε ισοδύναμη δόση 2 Gy ( ${\mathrm{EQD}}_{2\mathrm{Gy}}$${\mathrm{EQD}}_{2\mathrm{Gy}}$EQD_(2Gy)\mathrm{EQD}_{2 \mathrm{~Gy}} ) χρησιμοποιώντας τη γραμμική τετραγωνική εξίσωση και $\alpha /\beta =10$$\alpha /\beta =10$alpha//beta=10\alpha / \beta=10 . Τα κλινικά αποτελέσματα της θεραπείας υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τον αριθμό των τοπικών αποτυχιών ή των επεισοδίων τοξικότητας ανά αριθμό ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Για την αναφορά των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε περιγραφική ανάλυση και ανάλυση ευαισθησίας. Ο συντελεστής συσχέτισης κατάταξης του Spearman ποσοτικοποίησε την ισχύ συσχέτισης μεταξύ LC και δόσης.

A total of 377 citations were identified from database search. Based on the title and abstract, 27 articles were selected for full review (Fig. 1). Nineteen studies met the inclusion criteria and were fully reviewed for data extraction [11,13-30]. Eight studies were excluded after full review: three had no 3D-planning; one used P-ISBT as neoadjuvant treatment, one reported dosimetric outcomes only (no clinical data), one had no primary cervix cancers treated as definitive therapy, one did not use perineal ISBT (intravaginal) and another had a more updated series which was included in our review. Sixteen studies were retrospective and three studies were prospective in design. The combined selected studies reported on a total of 672 cervical cancer patients treated with P-ISBT, of which 392 patients had toxicity and oncological endpoints individually reported. Staging information was available for 375 patients and of these, approximately $48\mathrm{\%}$$48\mathrm{\%}$48%48 \% had stage IIIB cervical tumours, $29\mathrm{\%}$$29\mathrm{\%}$29%29 \% IIB, $12\mathrm{\%}$$12\mathrm{\%}$12%12 \% IVA, $4\mathrm{\%}$$4\mathrm{\%}$4%4 \% IIIA and $3\mathrm{\%}$$3\mathrm{\%}$3%3 \% IB. Fourteen (4%) patients were staged as IVB.
Από την αναζήτηση στη βάση δεδομένων εντοπίστηκαν συνολικά 377 αναφορές. Με βάση τον τίτλο και την περίληψη, 27 άρθρα επιλέχθηκαν για πλήρη ανασκόπηση (Σχήμα 1). Δεκαεννέα μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης και εξετάστηκαν πλήρως για την εξαγωγή δεδομένων [11,13-30]. Οκτώ μελέτες αποκλείστηκαν μετά την πλήρη ανασκόπηση: τρεις δεν είχαν τρισδιάστατο σχεδιασμό, μία χρησιμοποίησε P-ISBT ως νεοεπικουρική θεραπεία, μία ανέφερε μόνο δοσιμετρικά αποτελέσματα (χωρίς κλινικά δεδομένα), μία δεν είχε πρωτογενείς καρκίνους του τραχήλου της μήτρας που αντιμετωπίστηκαν ως οριστική θεραπεία, μία δεν χρησιμοποιούσε περινεϊκή ISBT (ενδοκολπική) και μία άλλη είχε μια πιο ενημερωμένη σειρά η οποία συμπεριλήφθηκε στην ανασκόπησή μας. Δεκαέξι μελέτες ήταν αναδρομικές και τρεις μελέτες είχαν προοπτικό σχεδιασμό. Οι συνδυασμένες επιλεγμένες μελέτες ανέφεραν συνολικά 672 ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με P-ISBT, εκ των οποίων για 392 ασθενείς αναφέρθηκαν ξεχωριστά η τοξικότητα και τα ογκολογικά τελικά σημεία. Πληροφορίες για τη σταδιοποίηση ήταν διαθέσιμες για 375 ασθενείς και από αυτές, περίπου $48\mathrm{\%}$$48\mathrm{\%}$48%48 \% είχαν όγκους τραχήλου της μήτρας σταδίου IIIB, $29\mathrm{\%}$$29\mathrm{\%}$29%29 \% IIB, $12\mathrm{\%}$$12\mathrm{\%}$12%12 \% IVA, $4\mathrm{\%}$$4\mathrm{\%}$4%4 \% IIIA και $3\mathrm{\%}$$3\mathrm{\%}$3%3 \% IB. Δεκατέσσερις (4%) ασθενείς είχαν σταδιοποιηθεί ως IVB.

P-ISBT was performed using Syed-Neblett ( $n=10$$n=10$n=10n=10 studies) [11, $15,17,19-22,26,28,29]$$15,17,19-22,26,28,29]$15,17,19-22,26,28,29]15,17,19-22,26,28,29], custom-made ( $n=4$$n=4$n=4n=4 studies) [23-25,30] or MUPIT ( $n=2$$n=2$n=2n=2 studies) [14,16] templates. One study performed the procedure by free hand [18], one used a Benidorm template 27 and one study did not specify template type [13]. All studies used trans-perineal needles. Plastic catheters were used in nine studies [11,13,15,18,20,22,24,25,30], metallic in five [14,16,17,23,27]. Four studies did not mention needle characteristics [19,21,28,29] and one used either plastic or metallic needles [26]. The median number of catheters varied from 5 to 24 and insertion was guided by ultrasound in 5 studies, CT or MRI ( 3 studies), surgery ( 2 studies) and fluoroscopy ( 2 studies). Two studies used fluoroscopy and/or ultrasound guidance, two relied exclusively on clinical guidance for needle placement. All studies were planned on CT. Four also included MR imaging for tumour delineation (Table 1). Intra-uterine (IU) applicators were used in fourteen studies described either as a tandem or IU catheter. Three studies did not report on the use of an intrauterine source [23,25,29] and two studies did not use an IU applicator [14,15].
Η P-ISBT πραγματοποιήθηκε με τη χρήση προτύπων Syed-Neblett ( $n=10$$n=10$n=10n=10 μελέτες) [11, $15,17,19-22,26,28,29]$$15,17,19-22,26,28,29]$15,17,19-22,26,28,29]15,17,19-22,26,28,29] , προσαρμοσμένων ( $n=4$$n=4$n=4n=4 μελέτες) [23-25,30] ή MUPIT ( $n=2$$n=2$n=2n=2 μελέτες) [14,16]. Μία μελέτη πραγματοποίησε τη διαδικασία με ελεύθερο χέρι [18], μία χρησιμοποίησε ένα πρότυπο Benidorm 27 και μία μελέτη δεν προσδιόρισε τον τύπο του προτύπου [13]. Όλες οι μελέτες χρησιμοποίησαν διαπερινεϊκές βελόνες. Πλαστικοί καθετήρες χρησιμοποιήθηκαν σε εννέα μελέτες [11,13,15,18,20,22,24,25,30], ενώ μεταλλικοί σε πέντε [14,16,17,23,27]. Τέσσερις μελέτες δεν ανέφεραν τα χαρακτηριστικά της βελόνας [19,21,28,29] και μία χρησιμοποίησε είτε πλαστικές είτε μεταλλικές βελόνες [26]. Ο μέσος αριθμός καθετήρων κυμαινόταν από 5 έως 24 και η εισαγωγή καθοδηγήθηκε με υπερήχους σε 5 μελέτες, με αξονική ή μαγνητική τομογραφία ( 3 μελέτες), με χειρουργική επέμβαση ( 2 μελέτες) και με ακτινοσκόπηση ( 2 μελέτες). Δύο μελέτες χρησιμοποίησαν καθοδήγηση με φθοριοσκόπηση ή/και υπερήχους, ενώ δύο βασίστηκαν αποκλειστικά στην κλινική καθοδήγηση για την τοποθέτηση της βελόνας. Όλες οι μελέτες σχεδιάστηκαν με αξονική τομογραφία. Τέσσερις περιλάμβαναν επίσης μαγνητική τομογραφία για την οριοθέτηση του όγκου (πίνακας 1). Σε δεκατέσσερις μελέτες χρησιμοποιήθηκαν ενδομήτριοι (IU) εφαρμογείς που περιγράφηκαν είτε ως καθετήρας tandem είτε ως IU. Τρεις μελέτες δεν ανέφεραν τη χρήση ενδομήτριας πηγής [23,25,29] και δύο μελέτες δεν χρησιμοποίησαν εφαρμοστή IU [14,15].

Targeted volumes varied between studies. Fourteen studies contoured and prescribed dose to a CTV, one to a GTV and another to PTV. Eight studies defined volumes as per GEC-ESTRO guidelines. Three studies did not state a clear target definition. All but
Οι στοχευόμενοι όγκοι διέφεραν μεταξύ των μελετών. Δεκατέσσερις μελέτες διαμόρφωσαν το περίγραμμα και όρισαν τη δόση σε CTV, μία σε GTV και μία σε PTV. Οκτώ μελέτες καθόρισαν τους όγκους σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές GEC-ESTRO. Τρεις μελέτες δεν ανέφεραν σαφή ορισμό στόχου. Όλες οι μελέτες εκτός από

Fig. 1. Flow chart.  Σχήμα 1. Διάγραμμα ροής.
one study used HDR sources in treatment and two studies had patients also receiving LDR brachytherapy. Eisbruch et al. used low or intermediate dose rate brachytherapy only. Treatment was delivered in 2-8 fractions with $E_2{D}_{2\mathrm{Gy}}$$E_2{D}_{2\mathrm{Gy}}$E_(2)D_(2Gy)E_{2} D_{2 \mathrm{~Gy}} ranging between 28 and 48 Gy .
μία μελέτη χρησιμοποίησε πηγές HDR στη θεραπεία και δύο μελέτες είχαν ασθενείς που έλαβαν επίσης βραχυθεραπεία LDR. Οι Eisbruch et al. χρησιμοποίησαν μόνο βραχυθεραπεία χαμηλού ή ενδιάμεσου ρυθμού δόσης. Η θεραπεία χορηγήθηκε σε 2-8 κλάσματα με $E_2{D}_{2\mathrm{Gy}}$$E_2{D}_{2\mathrm{Gy}}$E_(2)D_(2Gy)E_{2} D_{2 \mathrm{~Gy}} που κυμαίνονταν μεταξύ 28 και 48 Gy .

For calculation of the oncological outcomes, eight publications were excluded (Shah et al., 2010, Thibault et al., 2012, D’Souza et al., 2014, Dyk et al., 2015, Amsbaugh et al., 2016, Aridgides et al., 2016, Bailleux et al., 2016 and Fallon, 2017) due to lack of separately reported 3D planned cervical cancer endpoints. The range of median follow-up time for the remaining eight publications (392 patients in total) varied from 14 to 55 months, but almost half of this population (47.7%) had a median follow-up $\ge 35$$\ge 35$>= 35\geq 35 months. All patients received EBRT (typically 45 to 50.4 Gy )
Για τον υπολογισμό των ογκολογικών αποτελεσμάτων, αποκλείστηκαν οκτώ δημοσιεύσεις (Shah et al., 2010, Thibault et al., 2012, D'Souza et al., 2014, Dyk et al., 2015, Amsbaugh et al., 2016, Aridgides et al., 2016, Bailleux et al., 2016 και Fallon, 2017) λόγω έλλειψης χωριστά αναφερόμενων τρισδιάστατων προγραμματισμένων τελικών σημείων για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Το εύρος του διάμεσου χρόνου παρακολούθησης για τις υπόλοιπες οκτώ δημοσιεύσεις (συνολικά 392 ασθενείς) κυμάνθηκε από 14 έως 55 μήνες, αλλά σχεδόν ο μισός από αυτόν τον πληθυσμό (47,7 %) είχε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης $\ge 35$$\ge 35$>= 35\geq 35 μήνες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν EBRT (συνήθως 45 έως 50,4 Gy )
as a first phase of treatment and 264 of 339 patients (77.8%) that had chemotherapy information available received concomitant chemotherapy with EBRT. Overall long-term LC was reported in 310 out of 392 patients (79%) treated with P-ISBT. The range of LC was $62-93\mathrm{\%}$$62-93\mathrm{\%}$62-93%62-93 \% among series. Although $29.5\mathrm{\%}$$29.5\mathrm{\%}$29.5%29.5 \% of the included patients are from the Pinn-Bingham et al. study, this publication had a LC of $85\mathrm{\%}$$85\mathrm{\%}$85%85 \%, which lies between the ranges found in the studies (Table 2). A subset analysis of local control in patients with median follow-up $\ge 35$$\ge 35$>= 35\geq 35 months was calculated and found to be $82.8\mathrm{\%}$$82.8\mathrm{\%}$82.8%82.8 \% (155 out 187 patients).
ως πρώτη φάση της θεραπείας και 264 από τους 339 ασθενείς (77,8%) που είχαν διαθέσιμες πληροφορίες για χημειοθεραπεία έλαβαν ταυτόχρονη χημειοθεραπεία με EBRT. Συνολική μακροχρόνια ΑΕ αναφέρθηκε σε 310 από τους 392 ασθενείς (79%) που έλαβαν θεραπεία με P-ISBT. Το εύρος της ΛΚ ήταν $62-93\mathrm{\%}$$62-93\mathrm{\%}$62-93%62-93 \% μεταξύ των σειρών. Παρόλο που $29.5\mathrm{\%}$$29.5\mathrm{\%}$29.5%29.5 \% από τους ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν προέρχονται από τη μελέτη των Pinn-Bingham και συν. η εν λόγω δημοσίευση είχε LC $85\mathrm{\%}$$85\mathrm{\%}$85%85 \% , η οποία βρίσκεται μεταξύ των διαστημάτων που βρέθηκαν στις μελέτες (Πίνακας 2). Υπολογίστηκε μια υποομαδική ανάλυση του τοπικού ελέγχου σε ασθενείς με διάμεση παρακολούθηση $\ge 35$$\ge 35$>= 35\geq 35 μήνες και διαπιστώθηκε ότι ήταν $82.8\mathrm{\%}$$82.8\mathrm{\%}$82.8%82.8 \% (155 από τους 187 ασθενείς).

A strong correlation (Spearman’s rho: 0.714) was found between delivered ${\mathrm{EQD}}_{2\text{Gy}}$${\mathrm{EQD}}_{2\text{ Gy }}$EQD_(2" Gy ")\mathrm{EQD}_{2 \text { Gy }} and LC (Fig. 2), with patients receiving ${\mathrm{EQD}}_{2\mathrm{Gy}}\ge 76\mathrm{Gy}$${\mathrm{EQD}}_{2\mathrm{Gy}}\ge 76\mathrm{Gy}$EQD_(2Gy) >= 76Gy\mathrm{EQD}_{2 \mathrm{~Gy}} \geq 76 \mathrm{~Gy} having LC of $84\mathrm{\%}$$84\mathrm{\%}$84%84 \% and $<76\mathrm{Gy}$$<76\mathrm{Gy}$< 76Gy<76 \mathrm{~Gy} of $67\mathrm{\%}$$67\mathrm{\%}$67%67 \%. Four studies (Isohashi et al., Sharma et al., Yoshida et al. and Murakami et al.) were excluded from this correlation analysis since part of the EBRT dose was delivered with centre field blocks in place, complicating the calculation for the total tumour dose.
Διαπιστώθηκε ισχυρή συσχέτιση (Spearman's rho: 0,714) μεταξύ του παρεχόμενου ${\mathrm{EQD}}_{2\text{Gy}}$${\mathrm{EQD}}_{2\text{ Gy }}$EQD_(2" Gy ")\mathrm{EQD}_{2 \text { Gy }} και του LC (Σχ. 2), με τους ασθενείς που έλαβαν ${\mathrm{EQD}}_{2\mathrm{Gy}}\ge 76\mathrm{Gy}$${\mathrm{EQD}}_{2\mathrm{Gy}}\ge 76\mathrm{Gy}$EQD_(2Gy) >= 76Gy\mathrm{EQD}_{2 \mathrm{~Gy}} \geq 76 \mathrm{~Gy} να έχουν LC $84\mathrm{\%}$$84\mathrm{\%}$84%84 \% και $<76\mathrm{Gy}$$<76\mathrm{Gy}$< 76Gy<76 \mathrm{~Gy} $67\mathrm{\%}$$67\mathrm{\%}$67%67 \% . Τέσσερις μελέτες (Isohashi et al., Sharma et al., Yoshida et al. και Murakami et al.) εξαιρέθηκαν από αυτή την ανάλυση συσχέτισης, καθώς μέρος της δόσης EBRT χορηγήθηκε με μπλοκ κεντρικού πεδίου σε θέση, περιπλέκοντας τον υπολογισμό για τη συνολική δόση όγκου.

Table 1  Πίνακας 1
Studies’ characteristics and P-ISBT technique.
Χαρακτηριστικά μελετών και τεχνική P-ISBT.

US - Ultrasound.  US - Υπερηχογράφημα.

Late toxicity was obtained from 386 out of 392 patients, since the publication from Viswanathan et al. did not provide enough information to calculate this endpoint. Only Grade 3 and 4 gastro-intestinal (GI), genitourinary (GU) and vaginal late toxicity was calculated. Forty-seven events (12.1%) were found: threequarters of these related to GI toxicity (G3 30; G4 5), ten with GU toxicity (G3 6; G4 4) and 2 with vaginal toxicity (one necrosis and other complete obliteration) (Table 2).
Η όψιμη τοξικότητα ελήφθη από 386 από τους 392 ασθενείς, δεδομένου ότι η δημοσίευση των Viswanathan et al. δεν παρείχε αρκετές πληροφορίες για τον υπολογισμό αυτού του τελικού σημείου. Υπολογίστηκαν μόνο οι βαθμοί 3 και 4 γαστρεντερικής (GI), ουρογεννητικής (GU) και κολπικής όψιμης τοξικότητας. Διαπιστώθηκαν 47 συμβάντα (12,1%): τα τρία τέταρτα αυτών αφορούσαν γαστρεντερική τοξικότητα (G3 30- G4 5), δέκα με γαστρεντερική τοξικότητα (G3 6- G4 4) και 2 με κολπική τοξικότητα (μία νέκρωση και άλλη πλήρης απόφραξη) (Πίνακας 2).

With the advent of three-dimensional image-based treatment planning, there is a renewed interest in using interstitial techniques combined with intracavitary applicators (IC) for the treatment of locally-advanced cervical cancer. Interstitial needles can increase the conformality of the delivered brachytherapy dose thereby allowing safe dose escalation and improvement in the
Με την έλευση του τρισδιάστατου σχεδιασμού της θεραπείας με βάση την εικόνα, υπάρχει ένα ανανεωμένο ενδιαφέρον για τη χρήση διαθερμικών τεχνικών σε συνδυασμό με ενδοκοιλιακούς εφαρμογείς (IC) για τη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Οι διάμεσες βελόνες μπορούν να αυξήσουν τη συμμόρφωση της χορηγούμενης δόσης βραχυθεραπείας επιτρέποντας έτσι την ασφαλή κλιμάκωση της δόσης και τη βελτίωση της
therapeutic ratio [6]. Combined intracavitary/Interstitial (IC/IS) applicators (eg 'Vienna’ or ‘Utrecht’) [31,32] are becoming a standard approach due to their similarity to traditional IC applicators, making the transition to interstitial brachytherapy more natural. However, it has not been directly addressed whether perinealbased interstitial brachytherapy can confer the same advantages as IC/IS while achieving reasonable toxicity rates.
θεραπευτική αναλογία [6]. Οι συνδυασμένοι ενδοκοιλιακοί/διαμεσοκοιλιακοί (IC/IS) εφαρμογείς (π.χ. "Vienna" ή "Utrecht") [31,32] καθίστανται συνήθης προσέγγιση λόγω της ομοιότητάς τους με τους παραδοσιακούς IC εφαρμογείς, καθιστώντας τη μετάβαση στη διαμεσοκοιλιακή βραχυθεραπεία πιο φυσική. Ωστόσο, δεν έχει εξεταστεί άμεσα κατά πόσον η διατοιχωματική βραχυθεραπεία με βάση το περίνεο μπορεί να προσδώσει τα ίδια πλεονεκτήματα με την IC/IS, επιτυγχάνοντας παράλληλα λογικά ποσοστά τοξικότητας.

Three-dimensional image-based planning in cervical cancer brachytherapy has transformed perineal ISBT into a more systematic and safe approach. Perineal ISBT has already been widely wellestablished and may be effective at controlling bulky advanced tumours given the multiple needle positions. Furthermore, cancers with significant vaginal involvement may benefit from the perineal template approach by placing needles into the vaginal portion of the tumour. In fact, newer models of commercially available IC/IS applicators have incorporated a perineal template into the system for reasons such as these.
Ο τρισδιάστατος σχεδιασμός με βάση την εικόνα στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας έχει μετατρέψει την περινεϊκή ISBT σε μια πιο συστηματική και ασφαλή προσέγγιση. Η περινεϊκή ISBT έχει ήδη καθιερωθεί ευρέως και μπορεί να είναι αποτελεσματική στον έλεγχο ογκωδών προχωρημένων όγκων, δεδομένων των πολλαπλών θέσεων βελόνας. Επιπλέον, οι καρκίνοι με σημαντική κολπική συμμετοχή μπορεί να επωφεληθούν από την προσέγγιση με περινεϊκό πρότυπο, τοποθετώντας βελόνες στο κολπικό τμήμα του όγκου. Πράγματι, τα νεότερα μοντέλα των εμπορικά διαθέσιμων εφαρμογών IC/IS έχουν ενσωματώσει ένα περινεϊκό πρότυπο στο σύστημα για λόγους όπως αυτοί.

Table 2  Πίνακας 2
Local control and toxicity.
Τοπικός έλεγχος και τοξικότητα.

Fig. 2. Scatterplot. Total calculated $E_{2\text{G}}$$E_{2\text{ G }}$E_(2" G ")E_{2 \text { G }} (EBRT + P-ISBT) plotted against local control in different published series. Note: Four publications with mid-line shielding were not included due to uncertainty of dose delivered to the tumour.
Σχήμα 2. Διάγραμμα διασποράς. Συνολική υπολογιζόμενη $E_{2\text{G}}$$E_{2\text{ G }}$E_(2" G ")E_{2 \text { G }} (EBRT + P-ISBT) σε συνάρτηση με τον τοπικό έλεγχο σε διάφορες δημοσιευμένες σειρές. Σημείωση: Τέσσερις δημοσιεύσεις με θωράκιση της μέσης γραμμής δεν συμπεριλήφθηκαν λόγω αβεβαιότητας της δόσης που παρέχεται στον όγκο.

Historical series evaluating locally-advanced cervical cancers treated with chemoradiotherapy and 2D brachytherapy have reported a local control of approximately 64% [5]. We found through this systematic review that perineal ISBT resulted in a LC of $79\mathrm{\%}$$79\mathrm{\%}$79%79 \% with a median follow-up range from 14 to 55 months. LC seemed to correlate with the prescribed dose (Fig. 2), similar to finding in other studies on intracavitary/interstitial radiation [7].
Ιστορικές σειρές που αξιολογούν τοπικά προχωρημένους καρκίνους του τραχήλου της μήτρας που αντιμετωπίζονται με χημειοακτινοθεραπεία και 2D βραχυθεραπεία έχουν αναφέρει τοπικό έλεγχο περίπου 64% [5]. Διαπιστώσαμε μέσω αυτής της συστηματικής ανασκόπησης ότι η περινεϊκή ISBT οδήγησε σε ΛΚ $79\mathrm{\%}$$79\mathrm{\%}$79%79 \% με διάμεσο εύρος παρακολούθησης από 14 έως 55 μήνες. Η ΑΕ φάνηκε να συσχετίζεται με τη συνταγογραφούμενη δόση (Εικ. 2), παρόμοια με το εύρημα άλλων μελετών για την ενδοκοιλιακή/διαμεσοκοιλιακή ακτινοβολία [7].

Also, in this review, 60% had stage IIIB disease or higher and only one-third had IB (4%) or IIB (28%) cancers. A selection bias may exist since more advanced and radio-resistant cases are often chosen for P-ISBT. In the recent retroEMBRACE study, only $19\mathrm{\%}$$19\mathrm{\%}$19%19 \% of patients had stage IIIB tumours while $96\mathrm{\%}$$96\mathrm{\%}$96%96 \% of all patients were treated with IC/IS applicators [4,6].
Επίσης, σε αυτή την ανασκόπηση, το 60% είχε νόσο σταδίου ΙΙΙΒ ή ανώτερο και μόνο το ένα τρίτο είχε καρκίνο ΙΒ (4%) ή ΙΙΒ (28%). Ενδέχεται να υπάρχει μεροληψία επιλογής, δεδομένου ότι συχνά επιλέγονται πιο προχωρημένες και ανθεκτικές στη ραδιενέργεια περιπτώσεις για P-ISBT. Στην πρόσφατη μελέτη retroEMBRACE, μόνο $19\mathrm{\%}$$19\mathrm{\%}$19%19 \% των ασθενών είχαν όγκους σταδίου IIIB, ενώ $96\mathrm{\%}$$96\mathrm{\%}$96%96 \% όλων των ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εφαρμογείς IC/IS [4,6].

This favourable effect of P-ISBT on cervical cancer local control seems to be consistent with the recently published large series by Fallon et al. [11]. This study reported on 315 locally advanced cervical cancer patients treated with P-ISBT. Over half of the patients (51%) had 3D-CT planning and the overall local control (2D and 3D) was found to be $87\mathrm{\%}$$87\mathrm{\%}$87%87 \% at 10 years. The 2D and 3D outcomes were not separated in the presented manuscript and therefore could not be included in our 3D local control calculation. However, this comprehensive series with long-term follow-up supports the findings that P-ISBT is a safe and effective treatment.
Αυτή η ευνοϊκή επίδραση της P-ISBT στον τοπικό έλεγχο του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας φαίνεται να συμφωνεί με την πρόσφατα δημοσιευμένη μεγάλη σειρά των Fallon και συν [11]. Η μελέτη αυτή ανέφερε 315 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με P-ISBT. Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς (51%) είχαν σχεδιασμό 3D-CT και ο συνολικός τοπικός έλεγχος (2D και 3D) βρέθηκε να είναι $87\mathrm{\%}$$87\mathrm{\%}$87%87 \% στα 10 έτη. Οι 2D και 3D εκβάσεις δεν διαχωρίστηκαν στο παρουσιαζόμενο χειρόγραφο και, ως εκ τούτου, δεν μπορούσαν να συμπεριληφθούν στον υπολογισμό του 3D τοπικού ελέγχου μας. Ωστόσο, αυτή η ολοκληρωμένη σειρά με μακροχρόνια παρακολούθηση υποστηρίζει τα ευρήματα ότι η P-ISBT είναι μια ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία.

In the era of 2D image-based planning, concerns regarding perineal interstitial brachytherapy were related to the potential toxicities of the sharp needles and high-doses of radiation delivered
Στην εποχή του σχεδιασμού με βάση τη δισδιάστατη εικόνα, οι ανησυχίες σχετικά με την περίνεο διατοιχωματική βραχυθεραπεία σχετίζονταν με τις πιθανές τοξικότητες των αιχμηρών βελονών και των υψηλών δόσεων ακτινοβολίας που χορηγούνται.
to adjacent organs. Previous 2D perineal ISBT studies have indeed shown variable toxicity rates. For instance, the seminal publication by Demanes and colleagues [33] have reported 6.5% of grade 3/4 late morbidities using the 2D technique, while other series [34,35] have found higher rates ( $\cong 21\mathrm{\%}$$\cong 21\mathrm{\%}$~=21%\cong 21 \% ) of toxicities. Based on the results from this review, and from those of previous IC/IS brachytherapy publications, P-ISBT toxicity rates seem to be more consistent and acceptable using a 3D technique for planning. This is likely related in part to the ability of restricting loading patterns of needle dwell positions that are in close proximity (or within) organs-at-risk [14]. Overall toxicities and complications found in this systematic review are low and no grade 5 toxicity was seen. Perineal infection ( 7 patients) and haematuria requiring bladder irrigation (7 patients) were the most common complications. Late toxicity rates experienced by these patients are consistent with current IC/IS literature [4,6] with around $12\mathrm{\%}$$12\mathrm{\%}$12%12 \% of the patients presenting a G3 and 4 late toxicity- $9\mathrm{\%}\mathrm{GI}$$9\mathrm{\%}\mathrm{GI}$9%GI9 \% \mathrm{GI} and $2.5\mathrm{\%}$$2.5\mathrm{\%}$2.5%2.5 \% GU adverse reactions.
σε παρακείμενα όργανα. Προηγούμενες μελέτες 2D περιεδρικής ISBT έχουν πράγματι δείξει μεταβλητά ποσοστά τοξικότητας. Για παράδειγμα, η θεμελιώδης δημοσίευση των Demanes και συνεργατών [33] ανέφερε 6,5% όψιμων νοσηροτήτων βαθμού 3/4 με τη χρήση της 2D τεχνικής, ενώ άλλες σειρές [34,35] έχουν βρει υψηλότερα ποσοστά ( $\cong 21\mathrm{\%}$$\cong 21\mathrm{\%}$~=21%\cong 21 \% ) τοξικότητας. Με βάση τα αποτελέσματα αυτής της ανασκόπησης, καθώς και τα αποτελέσματα προηγούμενων δημοσιεύσεων για την IC/IS βραχυθεραπεία, τα ποσοστά τοξικότητας P-ISBT φαίνεται να είναι πιο σταθερά και αποδεκτά με τη χρήση 3D τεχνικής για τον σχεδιασμό. Αυτό πιθανώς σχετίζεται εν μέρει με τη δυνατότητα περιορισμού των προτύπων φόρτισης των θέσεων παραμονής της βελόνας που βρίσκονται σε κοντινή απόσταση (ή εντός) των οργάνων κινδύνου [14]. Οι συνολικές τοξικότητες και επιπλοκές που διαπιστώθηκαν σε αυτή τη συστηματική ανασκόπηση είναι χαμηλές και δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα βαθμού 5. Η λοίμωξη του περινέου ( 7 ασθενείς) και η αιματουρία που απαιτούσε άρδευση της ουροδόχου κύστης (7 ασθενείς) ήταν οι πιο συχνές επιπλοκές. Τα ποσοστά όψιμης τοξικότητας που παρουσίασαν αυτοί οι ασθενείς συνάδουν με την τρέχουσα βιβλιογραφία IC/IS [4,6] με περίπου $12\mathrm{\%}$$12\mathrm{\%}$12%12 \% των ασθενών να παρουσιάζουν όψιμη τοξικότητα G3 και 4. $9\mathrm{\%}\mathrm{GI}$$9\mathrm{\%}\mathrm{GI}$9%GI9 \% \mathrm{GI} και $2.5\mathrm{\%}$$2.5\mathrm{\%}$2.5%2.5 \% ανεπιθύμητες ενέργειες GU.

The studies analysed by this review were published over a period of 19 years ( 1998 to 2017) with an observed heterogeneity of 3D-image-based perineal ISBT planning protocols. Eight publications followed GEC-ESTRO recommendations [36] and prescribed treatment to an HRCTV and three others studies did not specify their target volume. While more recent publications evaluated by this review used MRI to aid in volume target contouring, the majority of the studies based their treatment on CT imaging. In these cases, tumour volumes can often be over-contoured [37]. It is likely for this reason that most of the studies included in this review prescribed total $EQ{D}_{2Gy}$$EQ{D}_{2Gy}$EQD_(2Gy)E Q D_{2 G y} doses lower than the current recommendation of 85 Gy as seen with MRI-based planning techniques [36]. When using CT-based planning exclusively in P-ISBT, the target volume may be poorly-defined and lower doses should be considered to minimize complication risks.
Οι μελέτες που αναλύθηκαν από την παρούσα ανασκόπηση δημοσιεύθηκαν σε διάστημα 19 ετών ( 1998 έως 2017) με παρατηρούμενη ετερογένεια των πρωτοκόλλων σχεδιασμού της ISBT του περινέου με βάση την τρισδιάστατη εικόνα. Οκτώ δημοσιεύσεις ακολούθησαν τις συστάσεις της GEC-ESTRO [36] και όρισαν θεραπεία σε ένα HRCTV και τρεις άλλες μελέτες δεν προσδιόρισαν τον όγκο-στόχο τους. Ενώ οι πιο πρόσφατες δημοσιεύσεις που αξιολογήθηκαν από την παρούσα ανασκόπηση χρησιμοποίησαν τη μαγνητική τομογραφία για να βοηθήσουν στον προσδιορισμό του όγκου-στόχου, η πλειονότητα των μελετών στήριξε τη θεραπεία τους στην απεικόνιση με αξονική τομογραφία. Σε αυτές τις περιπτώσεις, ο όγκος του όγκου μπορεί συχνά να έχει υπερβολικό περίγραμμα [37]. Πιθανώς για τον λόγο αυτό οι περισσότερες από τις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα ανασκόπηση συνταγογράφησαν συνολικές $EQ{D}_{2Gy}$$EQ{D}_{2Gy}$EQD_(2Gy)E Q D_{2 G y} δόσεις χαμηλότερες από την τρέχουσα σύσταση των 85 Gy, όπως παρατηρείται με τεχνικές σχεδιασμού που βασίζονται στη μαγνητική τομογραφία [36]. Όταν χρησιμοποιείται σχεδιασμός με βάση την αξονική τομογραφία αποκλειστικά στην P-ISBT, ο όγκος-στόχος μπορεί να είναι ανεπαρκώς καθορισμένος και θα πρέπει να εξετάζονται χαμηλότερες δόσεις για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων επιπλοκών.

Limitations of this systematic review are related to the heterogeneity and small sample size of the studies identified. Since most of the studies are retrospective single institution reviews, toxicities were captured retrospectively and may have been underestimated. Furthermore, there was no common time-point identified among the evaluated publications for data analysis. Therefore, the LC data could not be calculated with a defined time period. As most studies reported local control as their primary endpoint, it was not possible to calculate overall and cancer-specific survivals among all the manuscripts given the lack homogeneity in the data. One study that did report on survival was Fallon et al. that showed that cause specific survival for all patients (2D and 3D planned) was $56\mathrm{\%}$$56\mathrm{\%}$56%56 \% at 10 years.
Οι περιορισμοί αυτής της συστηματικής ανασκόπησης σχετίζονται με την ετερογένεια και το μικρό μέγεθος του δείγματος των μελετών που εντοπίστηκαν. Δεδομένου ότι οι περισσότερες μελέτες είναι αναδρομικές ανασκοπήσεις ενός ιδρύματος, οι τοξικότητες καταγράφηκαν αναδρομικά και ενδέχεται να έχουν υποεκτιμηθεί. Επιπλέον, δεν προσδιορίστηκε κοινό χρονικό σημείο μεταξύ των αξιολογημένων δημοσιεύσεων για την ανάλυση των δεδομένων. Ως εκ τούτου, τα δεδομένα ΑΕ δεν μπορούσαν να υπολογιστούν με καθορισμένη χρονική περίοδο. Καθώς οι περισσότερες μελέτες ανέφεραν τον τοπικό έλεγχο ως πρωταρχικό τελικό σημείο, δεν ήταν δυνατόν να υπολογιστεί η συνολική και η ειδική για τον καρκίνο επιβίωση μεταξύ όλων των χειρογράφων, δεδομένης της έλλειψης ομοιογένειας των δεδομένων. Μια μελέτη που ανέφερε την επιβίωση ήταν η Fallon et al. η οποία έδειξε ότι η ειδική για την αιτία επιβίωση για όλους τους ασθενείς (2D και 3D προγραμματισμένη) ήταν $56\mathrm{\%}$$56\mathrm{\%}$56%56 \% στα 10 έτη.

There is growing interest in the use of interstitial brachytherapy for cervical cancer and the perineal template approach seems to be effective for large locally-advanced tumours. A promising local control of roughly $80\mathrm{\%}$$80\mathrm{\%}$80%80 \% was found with the use of perineal ISBT among patients with advanced stage disease. Local control seems to correlate with higher prescribed doses in the reviewed studies. With 3D image-based planning, procedural complications from this technique are low and toxicity rates with perineal ISBT are similar to other IGBT series. Perineal ISBT may be a reasonable and safe alternative to the more standard IC/IS approach for bulky cervical tumours that would benefit from interstitial needles.
Υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για τη χρήση της διάμεσης βραχυθεραπείας για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και η προσέγγιση με περινεϊκή μήτρα φαίνεται να είναι αποτελεσματική για μεγάλους τοπικά προχωρημένους όγκους. Βρέθηκε ένας πολλά υποσχόμενος τοπικός έλεγχος περίπου $80\mathrm{\%}$$80\mathrm{\%}$80%80 \% με τη χρήση της περινεϊκής ISBT μεταξύ ασθενών με νόσο προχωρημένου σταδίου. Ο τοπικός έλεγχος φαίνεται να συσχετίζεται με υψηλότερες συνταγογραφούμενες δόσεις στις μελέτες που εξετάστηκαν. Με τον τρισδιάστατο σχεδιασμό βάσει εικόνας, οι διαδικαστικές επιπλοκές από αυτή την τεχνική είναι χαμηλές και τα ποσοστά τοξικότητας με την περινεϊκή ISBT είναι παρόμοια με άλλες σειρές IGBT. Η περινεϊκή ISBT μπορεί να είναι μια λογική και ασφαλής εναλλακτική λύση στην πιο τυπική προσέγγιση IC/IS για ογκώδεις όγκους του τραχήλου της μήτρας που θα ωφελούνταν από διαθερμικές βελόνες.

All authors have no conflicts of interest to declare.
Όλοι οι συγγραφείς δεν έχουν να δηλώσουν σύγκρουση συμφερόντων.

Supplementary data associated with this article can be found, in the online version, at http://dx.doi.org/10.1016/j.radonc.2017.03. 005.
Συμπληρωματικά δεδομένα που σχετίζονται με το παρόν άρθρο μπορούν να βρεθούν, στην ηλεκτρονική έκδοση, στη διεύθυνση http://dx.doi.org/10.1016/j.radonc.2017.03. 005.

[1] Han K, Milosevic M, Fyles A, et al. Trends in the utilization of brachytherapy in cervical cancer in the United States. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;87 (1):111-9.
[2] ICRU Report 89: Prescribing, recording, and reporting brachytherapy for Cancer of the Cervix. Volume 13, Issue 1-2; April 2013
[2] ICRU Report 89: Prescribing, recording, and reporting brachytherapy for Cancer of the Cervix. Τόμος 13, τεύχος 1-2, Απρίλιος 2013.
[3] Potter R, Georg P, Dimopoulos J. Clinical outcome of protocol based image (MRI) guided adaptive brachytherapy combined with 3D conformal radiotherapy with or without chemotherapy in patients with locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2011;100:116-23.
[3] Potter R, Georg P, Dimopoulos J. Κλινικά αποτελέσματα της προσαρμοστικής βραχυθεραπείας με καθοδηγούμενη εικόνα βάσει πρωτοκόλλου (MRI) σε συνδυασμό με τρισδιάστατη σύμμορφη ακτινοθεραπεία με ή χωρίς χημειοθεραπεία σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2011;100:116-23.
[4] Sturdza A, Potter R, Fokdal L, et al. Image guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer: improved pelvic control and survival in retroEMBRACE, a multicenter cohort study. Radiother Oncol 2016;12 (3):428-33.
[5] Potter R, Dimopoulos J, Georg P, et al. Clinical impact of MRI assisted dose volume adaptation and escalation in brachytherapy of locally advanced cervix cancer. Radiother Oncol 2007;83:148-55.
[6] Tanderup K, Fokdal L, Sturdza A. Effect of tumor dose, volume and overall treatment time on local control after radiochemotherapy including MRI guided brachytherapy of locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2016;120 (3):441-6.
[6] Tanderup K, Fokdal L, Sturdza A. Επίδραση της δόσης του όγκου, του όγκου και του συνολικού χρόνου θεραπείας στον τοπικό έλεγχο μετά από ραδιοχημειοθεραπεία συμπεριλαμβανομένης της καθοδηγούμενης με μαγνητική τομογραφία βραχυθεραπείας του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2016;120 (3):441-6.
[7] Fokdal L, Sturdza A, Mazeron R. Image guided adaptive brachytherapy with combined intracavitary and interstitial technique improves the therapeutic ration in locally advanced cervical cancer: analysis from the retroEMBRACE study. Radiother Oncol 2016;120(3):434-40.
[7] Fokdal L, Sturdza A, Mazeron R. Η καθοδηγούμενη από την εικόνα προσαρμοστική βραχυθεραπεία με συνδυασμένη ενδοκοιλιακή και διάμεση τεχνική βελτιώνει τη θεραπευτική απόδοση στον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: ανάλυση από τη μελέτη retroEMBRACE. Radiother Oncol 2016;120(3):434-40.
[8] Hsu I, Speight J, Hai J, et al. A comparison between tandem and ovoids and interstitial gynecologic template brachytherapy dosimetry using a hypothetical computer model. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:538-43.
[8] Hsu I, Speight J, Hai J, et al. Σύγκριση της δοσιμετρίας μεταξύ της δοσομετρίας των tandem και των οβιδίων και της ενδοκυττάριας βραχυθεραπείας γυναικολογικών προτύπων με τη χρήση ενός υποθετικού μοντέλου υπολογιστή. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:538-43.
[9] Aristizabal S, Surwit E, Hevezi J. Treatment of advanced cancer of the cervix with transperineal interstitial irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983;9:1013-7.
[9] Aristizabal S, Surwit E, Hevezi J. Θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με διαπεριτοναϊκή διατομική ακτινοβολία. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983;9:1013-7.
[10] Mother D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman D. The PRISMA group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: The PRISMA statement. PLOS 2009.
[10] Mother D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman D. The PRISMA group. Προτιμώμενα στοιχεία αναφοράς για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις: Η δήλωση PRISMA. PLOS 2009.
[11] Fallon J, Park S, Yang L, et al. Long term results from a prospective database on high dose rate (HDR) interstitial brachytherapy for primary cervical carcinoma. Gynecol Oncol 2017;144:21-7.
[11] Fallon J, Park S, Yang L, et al. Μακροπρόθεσμα αποτελέσματα από μια προοπτική βάση δεδομένων για τη διαδερμική βραχυθεραπεία υψηλού ρυθμού δόσης (HDR) για πρωτογενές καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Gynecol Oncol 2017;144:21-7.
[12] Baltas D, Zamboglou N. 2D and 3D planning in brachytherapy. In: Schlegel W, Bortfeld T, Grosu A, editors. New technologies in Radiation Oncology. Berlin Heidelberg: Springer; 2006. p. 237-54.
[12] Baltas D, Zamboglou N. 2D και 3D σχεδιασμός στη βραχυθεραπεία. In: Schlegel W, Bortfeld T, Grosu A, editors. Νέες τεχνολογίες στην ακτινοθεραπευτική ογκολογία. Βερολίνο, Χαϊδελβέργη: Springer, 2006, σ. 237-54.
[13] Eisbruch A, Johston C, et al. Customized gynecologic interstitial implants: CTbased planning, dose evaluation, and optimization aided by laparotomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:1087-93.
[13] Eisbruch A, Johston C, et al: με βάση την αξονική τομογραφία, αξιολόγηση της δόσης και βελτιστοποίηση με τη βοήθεια λαπαροτομίας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:1087-93.
[14] Isohashi F, Yoshioka Y, et al. High-dose-rate interstitial brachytherapy for previously untreated cervical carcinoma. Brachytherapy 2009;8:234-9.
[15] Shah A, Strauss J, Gielda B, et al. Toxicity associated with bowel or bladder puncture during gynecologic interstitial brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:171-9.
[16] Sharma D, Rath G, Thulkar S, et al. High-dose rate interstitial brachytherapy using two weekly sessions of 10Gy each for patients with locally advanced cervical carcinoma. Brachytherapy 2011;10:242-8.
[16] Sharma D, Rath G, Thulkar S, et al. Διαδερμική βραχυθεραπεία υψηλής δόσης με δύο εβδομαδιαίες συνεδρίες των 10Gy η καθεμία για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Brachytherapy 2011;10:242-8.
[17] Kannan N, Beriwal S, Kim H, et al. High-dose-rate interstitial computed tomography- based brachytherapy for the treatment of cervical cancer: early results. Brachytherapy 2012;11:408-12.
[17] Kannan N, Beriwal S, Kim H, et al. Βραχυθεραπεία υψηλής δόσης με βάση τη διάμεση υπολογιστική τομογραφία για τη θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: πρώιμα αποτελέσματα. Brachytherapy 2012;11:408-12.
[18] Wang Y, Ye W, Du L. Dose-volumes parameters and clinical outcome of CTguided free-hand high-dose-rate interstitial brachytherapy for cervical cancer. Chin J Cancer 2012.
[18] Wang Y, Ye W, Du L. Παράμετροι δόσης-όγκου και κλινικό αποτέλεσμα της διαδερμικής βραχυθεραπείας υψηλής δόσης με CT-καθοδηγούμενης ελεύθερου χεριού για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Chin J Cancer 2012.
[19] Thibault I, Lavallé M, Aubin S. Inverse-planned gynecologic high-dose-rate interstitial brachytherapy: clinical outcomes and dose-volume histogram analysis. Brachytherapy 2012;11:181-91.
[19] Thibault I, Lavallé M, Aubin S. Αντίστροφη γυναικολογική διατοιχωματική βραχυθεραπεία υψηλού ρυθμού δόσης: κλινικά αποτελέσματα και ανάλυση ιστογράμματος δόσης-όγκου. Brachytherapy 2012;11:181-91.
[20] Lee L, Damato A, Viswanathan A. Clinical outcomes of high-dose-rate interstitial gynecological brachytherapy using real-time CT guidance. Brachytherapy 2013;12:303-10.
[20] Lee L, Damato A, Viswanathan A. Κλινικά αποτελέσματα της διάμεσης γυναικολογικής βραχυθεραπείας υψηλού ρυθμού δόσης με χρήση καθοδήγησης CT σε πραγματικό χρόνο. Brachytherapy 2013;12:303-10.
[21] Pinn-Bingham M, Puthawala A, Syed A. Outcomes of high-dose-rate interstitial brachytherapy in the treatment of locally advanced cervical cancer: long-term results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85:714-20.
[21] Pinn-Bingham M, Puthawala A, Syed A. Αποτελέσματα της διάμεσης βραχυθεραπείας υψηλής δόσης στη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: μακροπρόθεσμα αποτελέσματα. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85:714-20.
[22] Viswanathan A, Szymonifka J, Tempany-Afdhal C, et al. A prospective trial of real-time magnetic resonance-guided catheter placement in interstitial gynecologic brachytherapy. Brachytherapy 2013;12:240-7.
[23] D’Souza D, Wiebe E, Patil N, et al. CT-based interstitial brachytherapy in advanced gynecologic malignancies: outcomes from a single institution experience. Brachytherapy 2014;13:225-32.
[23] D'Souza D, Wiebe E, Patil N, et al. CT-based interstitial brachytherapy in advanced gynecologic malignancies: outcomes from a single institution experience. Brachytherapy 2014;13:225-32.
[24] Yoshida K, Yamazaki H, Takenaka T. Preliminary results of MRI-assisted high-dose-rate interstitial brachytherapy for uterine cervical cancer. Brachytherapy 2015;14:1-8.
[24] Yoshida K, Yamazaki H, Takenaka T. Προκαταρκτικά αποτελέσματα της μαγνητικής τομογραφίας υποβοηθούμενης με υψηλή δόση διατοιχωματικής βραχυθεραπείας για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Brachytherapy 2015;14:1-8.
[25] Dyk P, Richardson S, Badiyan S, et al. Outpatient-based high-dose-rate interstitial brachytherapy for gynecological malignancies. Brachytherapy 2015;14:231-7.
[26] Amsbaugh M, Bhatt N, Hunter T, et al. Computed tomography-planned interstitial brachytherapy for locally advanced gynecological cancer: Outcomes and dosimetric predictors of urinary toxicity. Brachytherapy 2016;15:49-56.
[26] Amsbaugh M, Bhatt N, Hunter T, et al. Computed tomography-planned interstitial brachytherapy for locally advanced gynecological cancer: Αποτελέσματα και δοσιμετρικοί παράγοντες πρόβλεψης της τοξικότητας στα ούρα. Brachytherapy 2016;15:49-56.
[27] Vilalba S, Sancha J, Palacin A, et al. Development and clinical implementation of a new template for MRI-based intracavitary/interstitial gynecologic brachytherapy for locally advanced cervical cancers: from CT-based MUPIT to the MRI compatible Template Benidorm. Ten years od experience. J Contem Brachyther 2016;8(5):404-14.
[27] Vilalba S, Sancha J, Palacin A, et al. Ανάπτυξη και κλινική εφαρμογή ενός νέου προτύπου για ενδοκαθετηριακή/διαμεσογειακή γυναικολογική βραχυθεραπεία με μαγνητική τομογραφία για τοπικά προχωρημένους καρκίνους του τραχήλου της μήτρας: από το MUPIT με βάση την αξονική τομογραφία στο συμβατό με τη μαγνητική τομογραφία πρότυπο Benidorm. Δέκα χρόνια εμπειρίας. J Contem Brachyther 2016;8(5):404-14.
[28] Murakami N, Kobayashi K, Kato T. The role of interstitial brachytherapy in the management of primary radiation therapy for uterine cervical cancer. J Contem Brachyther 2016;8(5):391-8.
[28] Murakami N, Kobayashi K, Kato T. Ο ρόλος της διάμεσης βραχυθεραπείας στη διαχείριση της πρωτογενούς ακτινοθεραπείας για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. J Contem Brachyther 2016;8(5):391-8.
[29] Aridgides P, Onderdank B, Cunningham M, et al. Institutional experience using brachytherapy for the treatment of primary and recurrent pelvic malignancies. J Contem Brachyther 2016;8(3):173-80.
[30] Bailleux C, Falk A, Chand-Fouche M, et al. Concomitant cervical and transperineal parametrial high-dose-rate brachytherapy boost for locally advanced cervical cancer. J Contem Brachyther 2016;8(1):23-31.
[30] Bailleux C, Falk A, Chand-Fouche M, et al. Συνδυαστική ενδοτραχηλική και διαπερινεϊκή παραμετρική βραχυθεραπεία υψηλής δόσης για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. J Contem Brachyther 2016;8(1):23-31.
[31] Kirisits C, Lang S, Dimopoulos J, Berger D, et al. The Vienna applicator for combined intracavitary and interstitial brachytherapy of cervical cancer:
design, application, treatment planning and dosimetric results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65:624-30.
σχεδιασμός, εφαρμογή, σχεδιασμός θεραπείας και δοσιμετρικά αποτελέσματα. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65:624-30.
[32] Nomden C, de Leeuw A, Moerland M, et al. Clinical use of the Utrecht applicator for combined intracavitary/interstitial brachytherapy treatment in locally advanced cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:1424-30.
[33] Demanes D, Rodriguez R, Bendre D, Ewing T. High dose rate transperineal interstitial brachytherapy for cervical cancer: high pelvic control and low complication rates. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45(1):105-12.
[33] Demanes D, Rodriguez R, Bendre D, Ewing T. Διαπερινεϊκή διατοιχωματική βραχυθεραπεία υψηλού ρυθμού δόσης για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: υψηλός πυελικός έλεγχος και χαμηλά ποσοστά επιπλοκών. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45(1):105-12.
[34] Aristizabal S, Woolfitt B, Valencia A. Interstitial parametrial implants in carcinoma of the cervix Stage II-B. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987;13 (3):445-50.
[34] Aristizabal S, Woolfitt B, Valencia A. Διάμεσες παραμετρικές εμφυτεύσεις σε καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας σταδίου II-B. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987;13 (3):445-50.
[35] Monk B, Tewari K, Burger R, et al. A comparison of intracavitary versus interstitial irradiation in the treatment of cervical cancer. Gynecol Oncol 1997;67(3):241-7.
[36] Potter R, Van Haie-Meider C, Limbergen E, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): Concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol 2006;78:67-77.
[36] Potter R, Van Haie-Meider C, Limbergen E, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): Έννοιες και όροι στον τρισδιάστατο σχεδιασμό θεραπείας με βάση την εικόνα στην βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας-3D παράμετροι όγκου δόσης και πτυχές της τρισδιάστατης ανατομίας με βάση την εικόνα, ακτινοφυσική, ραδιοβιολογία. Radiother Oncol 2006;78:67-77.
[37] Viswanathan A, Dimopoulos J, Kisiritis C. Computed tomography versus magnetic resonance imaging-based contouring in cervical cancer brachytherapy: results of a perspective trial and preliminary guidelines for standardized contours. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:491-8.