\section*{第一章}

\section*{神经生物学中的确定性理论与随机现象}

为了使神经系统相关的随机过程理论更具意义，我们将首先汇集一些基础的神经生物学事实，并简要回顾关于单个神经元行为的主要确定性理论。随后将阐释那些已有数学理论提出或数学分析被证明富有成效的各类随机现象。不过在展开讨论之前，我们先进行简短的历史概述。

\subsection*{1.1. 历史回顾简编}

1939年，霍奇金与赫胥黎首次实现了神经细胞膜两侧电位差的细胞内记录。这项记录是在乌贼巨大轴突上完成的，使人们得以观察到动作电位——即短暂传播的电压变化波——的详细特征。几年后，霍奇金与拉什顿（1946年）证明线性电缆方程能成功预测中等兴奋程度下的轴突电压，这种兴奋程度低于引发动作电位的阈值水平。

1952 年及随后数年里，埃克尔斯及其同事开创性地开展了哺乳动物神经细胞研究（参见 Eccles 1957 等文献）。微电极记录技术的发展使这些研究成为可能，其中主要研究对象是脊髓运动神经元。

大约在同一时期，另外两项重大进展也相继取得：（1）电子显微镜的应用（首次实现了对神经表面精细结构及不同细胞间连接部位的观察）；（2）现象学模型的建立，该模型通过非线性微分方程组描述神经膜电位，既能解释阈下现象，又能阐释动作电位的触发与传播机制。

随着神经元电阻和电容测量技术的成熟，拉皮克（Lapicque，1907）提出的 R-C 电路模型重新受到关注。然而，关于树突在神经元整合行为中的作用引发了新的疑问。拉尔（Rall，1959）基于线性电缆理论，针对不同几何形态的神经元展开了一系列响应特性研究。与此同时，比尔（Beurle，1956）率先对复杂神经网络建模发起了系统性探索。

神经生物学由此实现了数学化，但直到 20 世纪 60 年代随机过程才发挥重要作用。早期的模型由于缺乏微电极和电子显微镜提供的洞见，往往显得临时拼凑且事后看来并不完善。1964 年，格斯坦和曼德尔布罗特为自发放电神经细胞的阈下电位提出了随机游走模型。该随机游走被近似为带漂移的维纳过程，不久后奥恩斯坦-乌伦贝克过程（OUP）被采用为更贴近现实的模型。此外几乎同时期，斯坦因（1965 年）提出了一种不连续马尔可夫过程，与 OUP 类似，该过程也包含了膜电位的指数衰减特性。

具有衰减特性的过程及其推广形式提出了首达时问题，这些问题往往难以求解。不连续过程向扩散过程的弱收敛性质直到最近才得以确立。过去几年中，随机偏微分方程被引入以描述神经元的空间延展特性，特别是针对树突结构的研究。其中部分方程的解涉及无限维过程，为分析工作带来了全新且极具挑战性的难题。

在模拟单个神经细胞及其群体时出现的随机过程并非该领域的唯一研究面向。神经元数据的统计分析对于获取神经生理学和神经解剖学参数的估计值，以及阐明感知机制都具有重要价值。离子通道噪声也受到广泛关注，特别是自单通道记录技术问世以来（Neher 和 Sakmann，1976 年）。该领域产生的过程属于连续时间马尔可夫链。其他研究方向包括：用于分析复杂神经元网络的维纳核展开；诱发电位的滤波问题；以及曾让维纳深深着迷的脑电图平稳与非平稳部分的频谱分析。

\subsection*{1.2 基础神经解剖学与神经生理学概要}

哺乳动物中枢神经系统（CNS）最显著的结构由大脑和脊髓组成。大脑的主要构成部分是大脑半球，它们通过数百万条神经纤维组成的胼胝体相互连接。若将人类单个大脑半球展开摊平（即解卷积处理），其面积约为 1200 平方厘米，厚度约 3 毫米。

主要与拉蒙·卡哈尔（约1900年）名字相关的神经元学说指出，神经系统（通常）由被称为神经元的离散单元——细胞构成。普遍估计大脑皮层（大脑半球的灰质）中约有10^10量级的神经元。整个大脑中的神经元数量可能达到10^11量级左右。

在大脑皮层中，神经元胞体往往分层排列；既有沿层分布的纤维束，也有垂直于皮层的纤维束。这种结构支持了新皮层的柱状或模块化排列观点。每个柱状结构约占 250 平方微米。据估计约有四百万个这样的模块，每个模块包含约 2500 个神经元。这些柱状结构之间存在着同侧（同侧大脑半球）与对侧（对侧大脑半球）的连接。这意味着当传入冲动激活某一柱状结构时，活动会以特定的时空模式扩散至一系列柱状结构。值得注意的是，据信仅有 5%的新皮层负责感觉输入或运动输出。这些以及更多引人入胜的细节都汇总在 Eccles（1984）的杰出著作中。1.2.1 单个神经元的特性。神经元形态具有显著多样性，例如锥体细胞、脊髓运动神经元与小脑浦肯野细胞之间的差异就体现了这一点。尽管如此，以下列方式构建范式神经细胞的概念模型仍具实用价值。 由树突构成的分支结构被称为树突树（若存在多个初级树突则称为树突林），其起源于相对紧凑的细胞体或胞体。典型胞体尺寸为20至50微米；树突直径通常为数微米至10微米不等。树突与胞体是细胞接收传入信号的部分。胞体通常会延伸出轴突，将动作电位传递至其末端（称为终树突）；这些终树突继而常与其他神经细胞或肌肉细胞形成接触。

神经细胞电生理学的简要描述如下：当微电极穿透神经元膜时显示，细胞处于静息状态时，内部相对于外部介质的电势约为-70毫伏。膜电位𝑉 𝑚 V m ​ 即忽略空间变化，定义为内部电位减去外部电位。通常将外部电位人为设为零，因此静息膜电位为 $V_{m, R} \cong-70 \mathrm{mV}$ 。去极化定义为

$$V=V_{m}-V_{m, R}$$

当 $V>0$ 时称细胞处于兴奋（或去极化）状态，当 $V<0$ 时称细胞处于抑制（或超极化）状态。

在许多神经元中，当兴奋达到足够（阈值）水平时，可能会产生动作电位。典型的阈值相对于静息状态约为10毫伏，但这是一种极大的简化。动作电位期间会出现可能高达100毫伏的瞬时去极化，这种去极化沿着轴突传播，并经常反向传播回胞体-树突区域。 1.2.2 突触 神经细胞可能被自然或受控的实验刺激所兴奋或抑制。一种自然的刺激模式是通过神经元的突触。我们可以将突触定义为神经细胞之间（或肌肉与神经细胞之间）的连接点，使得一个细胞的电活动可能影响另一个细胞的电位。因此，突触可以是兴奋性的或抑制性的。通常，电位变化被诱导的细胞被称为突触后细胞，与之相对的另一个细胞则被称为突触前细胞。 突触后细胞中引发的电位变化称为突触后电位（兴奋性，EPSP；或抑制性，IPSP），通常表现为静息电位的短暂偏离，其初始阶段相对迅速，最终阶段则以指数衰减形式回归静息水平。然而现已明确，突触后电位的特征取决于多种因素，包括突触位置——前提是记录信号来自胞体。Eccles（1964）的著作中收录了大量突触后电位实例。

对细胞密度和突触密度等量的估计涉及艰苦的实验室研究，属于随机神经解剖学范畴（第 10 章将提及）。据报道，大脑或小脑皮层中单个神经元的突触数量可高达 10 万个。根据 Conradi（1969 年）以及 Barrett 和 Crill（1974 年）的数据，Koziol 和 Tuckwell（1978 年）估算出猫脊髓运动神经元平均总数为 22,600 个，其中 12,000 个为兴奋性突触——由此可见，抑制细胞放电与促使其放电同等重要。利用猫脊髓运动神经元的部分数据，可建立单位长度突触数密度随胞体距离 $x$ （以微米计）变化的函数关系：

$$n(x)=60-0.1 x, \quad 0<x<600 .$$

由此得出突触总数约为 18,000 的合理估计值。如此庞大的突触数量自然会紧密分布在神经元表面。神经生理学的基础知识可参阅 Kuffler 和 Nicholls（1976 年）及 Junge（1981 年）的著作。

\subsection*{1.3 神经元电生理特性的确定性理论}

神经细胞膜两侧的电压可分为三类：(i) 以静息电位为代表的平衡电压；(ii) 通常由被动膜特性主导的局部瞬变电压；(iii) 动作电位。

我们将围绕这些现象总结关键事实与研究成果。

平衡电压。在无刺激状态下，扩散力与电场力会达到平衡。假设膜内电场恒定，平衡电压可由 Goldman-Hodgkin-Katz 公式给出，

$$V_{m}=\frac{R T}{F} \ln \left[\frac{P_{\mathrm{K}}[\mathrm{~K}]_{o}+P_{\mathrm{Na}}[\mathrm{Na}]_{o}+P_{\mathrm{Cl}}[\mathrm{Cl}]_{i}}{P_{\mathrm{K}}[\mathrm{~K}]_{i}+P_{\mathrm{Na}}[\mathrm{Na}]_{i}+P_{\mathrm{Cl}}[\mathrm{Cl}]_{o}}\right]$$

其中[]𝑖 , 𝑜 i,o ​ 表示细胞内外的离子浓度；𝑃 K , 𝑃 N a P K ​ ,P 钠 ​ ，以及𝑃 C l P 氯 ​ 分别是钾离子、钠离子和氯离子的渗透系数；而 $R T / F$ 是 $20^{\circ} \mathrm{C}$ 条件下的常数 $\cong 25.2 \mathrm{mV}$ 。

若膜仅对单一离子种类具有渗透性，则该方程可简化为对应的能斯特电位。例如对于钾离子而言

$$V_{\mathrm{K}}=\frac{R T}{F} \ln \left[\frac{[\mathrm{~K}]_{o}}{[\mathrm{~K}]_{i}}\right] .$$

这些公式在多种条件下都相当精确，尽管它们所依据的理论并非最新。

拉皮克模型。该模型的起源可追溯至拉皮克（1907）的研究，但验证其细节的实验直到多年后才得以实施（埃克尔斯，1957）。在此模型中，神经元被视为由欧姆电阻和电容并联组成的集总电路，由代表突触或实验电极的电流源驱动。因此

$$C \frac{d V}{d t}+\frac{V}{R}=I,$$

其中 $C=$ 表示电容， $R=$ 表示电阻， $V=$ 表示电压， $I=$ 表示电流。该方程在 $V<\theta$ 时成立，其中 $\theta$ 是动作电位的阈值（恒定或变化）。阈值的引入使得模型具有非线性特征。这是斯坦因模型和 OUP 模型（第 4 章和第 5 章）的理论基础。

线性电缆理论。设 $V(x, t)$ 表示时间 $t \mathrm{sec}$ 时沿神经圆柱空间点 $x \mathrm{~cm}$ 处的去极化程度。则该方程

$$r_{m} c_{m} \frac{\partial V}{\partial t}=\frac{r_{m}}{r_{i}} \frac{\partial^{2} V}{\partial x^{2}}-V+r_{m} I_{A}, \quad a<x<b, \quad t>0$$

在给定适当边界条件的情况下，该模型被证实能令人满意地描述某些轴突的许多阈下电压响应，并已应用于树突片段的研究。其中𝑟 𝑚 r m ​ 是单位长度膜电阻乘以单位长度，𝑐 𝑚 c m ​ 是单位长度的膜电容， $r_{i}=$ 单位长度的内部（轴向）电阻，以及𝐼 𝐴 I A ​ 是施加的电流密度。引入无量纲变量 $x^{\prime}=x / \lambda, t^{\prime}=t / \tau$ ，其中 $\lambda=\left(r_{m} / r_{i}\right)^{1 / 2}$ ，𝜏 = 𝑐 𝑚 𝑟 𝑚 τ=c m ​ r m ​ 其中λ和τ分别是空间和时间常数，代入式(7)并省略所有撇号后，我们得到简化方程

$$\frac{\partial V}{\partial t}=\frac{\partial^{2} V}{\partial x^{2}}-V+I,$$

其中 $d$ 表示神经圆柱体的直径（单位：厘米）

$$k=\frac{2}{\pi C_{m}}\left(\frac{\rho_{i}}{\delta \rho_{m}}\right)^{1 / 2}$$

是神经元的常数， $C_{m}=$ 表示每平方厘米的膜电容 m , 𝜌 𝑖 cm,ρ i ​ 是细胞内电阻率，𝜌 𝑚 ρ m ​ 是膜电阻率， $\delta$ 是膜厚度。1.3.1. 树突树与柱状映射。考虑一个以零点代表胞体的单树突树。假设树突分支发生在电紧张距离𝑥 1 , 𝑥 2 , ⋯ , 𝑥 𝑚 x 1 ​ ,x 2 ​ ，⋯，x m ​ 从0开始并放置 $x_{o}=0$ 。假设所有树突终端（即最远的树突末梢）都处于相同的距离𝑙 = 𝑥 𝑚 + 1 l=x m+1 ​ 从0开始，共有 $n$ 个。我们允许在分支点处存在两个或更多子圆柱体，但必须遵循直径守恒原则 ${ }^{3 / 2}$ 。也就是说，如果𝑑 0 d 0 ​ 若某母圆柱的直径为，而 $d_{1}, d_{2}, \cdots$ 表示子圆柱的直径，则需满足

$$\begin{equation*}d_{0}^{3 / 2}=d_{1}^{3 / 2}+d_{2}^{3 / 2}+\cdots \tag{1.1}\end{equation*}$$

在每个树突段上，电压或去极化状态被假定满足线性电缆方程。设存在𝑛 𝑖 n i ​ 存在于𝑥之间的圆柱体 𝑖 x i ​ 以及 $x_{i+1}, i=0,1, \cdots, m$ ；设它们对应的去极化电位、施加的电流密度和直径分别为𝑉 𝑖 𝑗 , 𝐼 𝑖 𝑗 , 𝑑 𝑖 𝑗 , 𝑗 = 1 , 2 , ⋯ , 𝑛 𝑖 V 我 ​ 我 ij ​ ,d ij ​ ,j=1,2,⋯,n i ​ 因此

$$\frac{\partial V_{i j}}{\partial t}=\frac{\partial^{2} V_{i j}}{\partial x^{2}}-V_{i j}+\frac{k}{d_{i j}^{3 / 2}} I_{i j}, \quad x_{i}<x<x_{i+1}, \quad t>0$$

给定终端的边界条件，

$$\left[\alpha V_{m j}(x, t)+\beta \frac{\partial V_{m j}}{\partial x}(x, t)\right]_{x=l}=\gamma_{j}(t), \quad j=1,2, \cdots, n, \quad t>0$$

胞体的边界条件，

$$\left[a V_{01}(x, t)+b \frac{\partial V_{01}}{\partial x}(x, t)\right]_{x=0}=c(t), \quad t>0$$

以及一组初始去极化状态，

$$V_{i j}(x, 0)=v_{i j}(x), \quad j=1,2, \cdots, n_{i}, \quad x_{i}<x<x_{i+1}$$

我们得到如下结果（Walsh 和 Tuckwell，1985 年）。定理 1.1：去极化电位的加权求和

$$V(x, t)=\sum_{j=1}^{n_{i}}\left(\frac{d_{i j}}{d_{01}}\right)^{3 / 2} V_{i j}(x, t), \quad i=0,1, \cdots, m, \quad x_{i}<x<x_{i+1}$$

是电缆方程的解

$$\begin{equation*}\frac{\partial V}{\partial t}=\frac{\partial^{2} V}{\partial x^{2}}-V+\frac{k}{d_{01}^{3 / 2}} I(x, t), \quad 0<x<l, \quad t>0 \tag{1.2}\end{equation*}$$

其中

$$I(x, t)=\sum_{j=1}^{n_{i}} I_{i j}(x, t), \quad i=0,1, \cdots, m, \quad x_{i}<x<x_{i+1}$$

且 $V$ 满足两点边界条件

$$\begin{aligned}& {\left[\alpha V(x, t)+b \frac{\partial V(x, t)}{\partial x}\right]_{x=0}=c(t), \quad t>0} \\& {\left[\alpha V(x, t)+\beta \frac{\partial V(x, t)}{\partial x}\right]_{x=t}=\gamma(t), \quad t>0}\end{aligned}$$

初始条件为

$$V(x, 0)=v(x), \quad 0<x<l,$$

其中

$$\gamma(t)=\sum_{j=1}^{n}\left(\frac{d_{m j}}{d_{01}}\right)^{3 / 2} \gamma_{j}(t)$$

且

$$v(x)=\sum_{j=1}^{n_{i}}\left(\frac{d_{i j}}{d_{01}}\right)^{3 / 2} v_{i j}(x), \quad i=0,1, \cdots, m, \quad x_{i}<x<x_{i+1} .$$

该结果的证明相当直接。只需验证 $V$ 在每个区间 $\left(x_{i}, x_{i+1}\right)$ 上满足电缆方程(1.2)。电势连续性约束、电流守恒条件以及二分之三次方定律(1.1)共同保证了 $\partial V / \partial x$ 在分支点处的连续性。通过进行拉普拉斯变换将耦合的偏微分方程转化为常微分方程，从而完成证明。

映射定理1.1非常实用，因为它使得我们无需求解多个电缆方程并在分支点匹配它们的解，而只需在区间( $0, l$ )上求解一个这样的方程。利用格林函数通常很容易实现这一点。此外，在区间( 0 , 𝑥 1 0,x 1 ​ ) 该映射是一一对应的，因此可以立即求出主干上的电位。我们还可以处理多个树突在胞体处连接的情况。具体示例和进一步讨论可参见 Walsh 和 Tuckwell（1985 年）的研究。

若想利用电缆方程模拟神经细胞的电位并包含动作电位的可能性，则如同拉皮克模型一样，必须人为设定一个阈值条件。第六章将对此进行部分探讨。

非线性反应-扩散系统。霍奇金与赫胥黎(1952)根据电压钳制下鱿鱼轴突离子电流的实验结果，建立了由四个分量 $V, n, m$ 、 $h$ 组成的非线性反应-扩散方程组，分别对应电压、钾激活、钠激活和钠失活。其中仅有一个方程包含扩散项：

$$\frac{\partial V}{\partial t}=\frac{\partial^{2} V}{\partial x^{2}}+g_{\mathrm{K}}\left(V_{\mathrm{K}}-V\right)+g_{\mathrm{Na}}\left(V_{\mathrm{Na}}-V\right)+g_{l}\left(V_{l}-V\right) .$$

此处𝑔 K , 𝑔 N a g K ​ ,g 钠 ​ ，以及𝑔 𝑙 g l ​ 钾电导、钠电导和漏电导；𝑉 K , 𝑉 N a V K ​ 电压 V 钠离子 Na ​ 以及电压𝑉 𝑙 V l ​ 这些对应的就是能斯特电位。关于它们的进一步讨论将在第6章展开。与拉皮克模型和电缆模型不同，该系统具有天然的阈值特性——足够强的兴奋性刺激将引发动作电位的形成与传播。

由于霍奇金-赫胥黎方程较为复杂，为便于分析，研究者采用了具有相似特性的简化非线性反应-扩散系统。其中一种是被称为菲茨休-南云方程的二分量系统，包含一个电压变量和一个恢复变量（参见第6章）。对于有髓鞘节点膜而言，人们发现非线性常微分方程组比霍奇金-赫胥黎方程更具优势，这就是弗兰肯豪泽-赫胥莱（1964）方程。菲茨休-南云方程与弗兰肯豪泽-赫胥莱方程同样具备天然的阈值特性。

\subsection*{1.4 神经生物学中的随机现象}

我们简要综述神经元和神经系统的实验研究，其中关注的观测现象具有随机性特征。这些内容大致按照其发现的时间顺序进行呈现。 1.4.1. 脑电图仪（EEG）。1875 年，Caton 首次记录了动物颅骨上的电活动。观测到的微小电压波动被称为脑电图（EEG）。类似的记录也可以直接从大脑表面获取。首例人类脑电图于 1924 年获得，并于五年后发表（Berger（1929））。脑电图在临床研究中被频繁使用。关于将脑电图作为随机过程的一些分析将在第 10 章讨论。 1.4.2. 诱发电位（EP）。1913 年，Pravdich-Neminsky 首次研究了诱发电位，他证明对狗的坐骨神经施加电击会引起脑电图的短暂变化。诱发电位可以通过多种感觉模态的刺激诱发，并常规用于病理神经状态的临床检测。例如，它们在诊断多发性硬化症方面很有用。与脑电图类似，诱发电位涉及神经细胞群体，相关内容将在第 10 章讨论。 1.4.3 兴奋性波动。1932年，布莱尔和厄兰格报告称，相同的电击会以随机方式引发轴突动作电位。这一现象被归因于阈值的波动；佩谢尔（1939年）给出了定量研究结果。 1.4.4. 峰峰间期（ISI）的变异性。1946 年，Brink、Bronk 和 Larrabee 记录了青蛙肌梭的动作电位序列，发现其时间间隔具有随机性。这一现象在后来的众多研究中得到证实。Frank 和 Fuortes（1955 年）对猫脊髓神经元的研究，是首次揭示中枢神经系统细胞中 ISI 高度变异的实验之一。Gerstein 和 Kiang（1960 年）在 ISI 分布的定量分析方面取得了重要进展。此后，在所有被检测的细胞中，不仅自发活动（如果存在）存在 ISI 随机性，驱动活动同样如此。关于这种变异性的模型将在第 3-6 章讨论。ISI 变异性的研究也是学习与感知理论的重要组成部分。弱信号必须与背景噪声区分开来。相关性研究对多单元活动分析很有帮助，可同时对 20 个或更多细胞进行记录。统计分析见第 7 章。 1.4.5 微终极电位。法特与卡茨（1950）对神经肌肉接头处自发产生的小突触电位进行了详细研究，假设其发生时间符合泊松点过程。该研究提出量子假说，认为终极电位是微电位的随机叠加（参见第2章）。 1.4.6. $1 / f$ 噪声。维文与德尔克森（1965）研究了蛙类郎飞结膜静息电位附近的电压波动，发现高频段噪声谱与频率成反比。该现象也存在于半导体中，被称为 $1 / f$ （" $f$ 分之一"）噪声。1.4.7.通道噪声。卡茨与米勒迪（1970）观测并分析了离子通道随机开闭引起的膜电压与电流涨落，指出此类研究可推演微观参量。随着单通道记录技术的出现（内尔与萨克曼1976年，见第8章），这种所谓通道噪声研究获得了重大突破。1.4.8.随机刺激。神经生理学家常采用随机输入测定神经元特性，其中系统辨识法通过白噪声响应来表征神经网络特性，由此引出维纳核展开（见第9章）。

本章及相关领域的综合参考文献包括：伯恩斯（1968）；霍尔登（1976）；杰克、诺布尔与钱（1985）；塔克韦尔（1988a,b）。

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