Outcomes of High-Dose-Rate Interstitial Brachytherapy in the Treatment of Locally Advanced Cervical Cancer: Long-term Results Αποτελέσματα της διαδερμικής βραχυθεραπείας υψηλής δόσης στη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: Μακροπρόθεσμα αποτελέσματα
Outcomes of High-Dose-Rate Interstitial Brachytherapy in the Treatment of Locally Advanced Cervical Cancer: Long-term Results Αποτελέσματα της διαδερμικής βραχυθεραπείας υψηλής δόσης στη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: Μακροπρόθεσμα αποτελέσματα
Melva Pinn-Bingham, MD*, Ajmel A. Puthawala, MD ^(†){ }^{\dagger}, A.M. Nisar Syed, MD ^(†){ }^{\dagger}, Anil Sharma, PhD ^(†){ }^{\dagger}, Philip DiSaia, MD ^(‡){ }^{\ddagger}, Michael Berman, MD ^(‡){ }^{\ddagger}, Krishnansu S. Tewari, MD ^(‡){ }^{\ddagger}, Leslie Randall-Whitis, MD ‡\ddagger, Usama Mahmood, MD§, Nilam Ramsinghani, MD*, Jeffrey Kuo, MD*, Wen-Pin Chen, MS ^(||){ }^{\|}, and Christine E. McLaren, PhD ^(||){ }^{\|} Melva Pinn-Bingham, MD*, Ajmel A. Puthawala, MD ^(†){ }^{\dagger} , A.M. Nisar Syed, MD ^(†){ }^{\dagger} , Anil Sharma, PhD ^(†){ }^{\dagger} , Philip DiSaia, MD ^(‡){ }^{\ddagger} , Michael Berman, MD ^(‡){ }^{\ddagger} , Krishnansu S. Tewari, MD ^(‡){ }^{\ddagger} , Leslie Randall-Whitis, MD ‡\ddagger , Usama Mahmood, MD§, Nilam Ramsinghani, MD*, Jeffrey Kuo, MD*, Wen-Pin Chen, MS ^(||){ }^{\|} , και Christine E. McLaren, PhD ^(||){ }^{\|}*Department of Radiation Oncology, University of California Irvine, Orange, California ^(†){ }^{\dagger} Department of Radiation Oncology, Long Beach Memorial Medical Center, Long Beach, California ‡\ddagger Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Gynecology and Oncology, University of California Irvine, Orange, California §Department of Radiation Oncology, University of Maryland, Baltimore, Maryland "Chao Family Comprehensive Cancer Center, University of California Irvine, Orange, California ^("I "){ }^{\text {I }} Department of Epidemiology, University of California Irvine, Orange, California *Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας Irvine, Orange, Καλιφόρνια ^(†){ }^{\dagger} Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Long Beach Memorial Medical Center, Long Beach, Καλιφόρνια ‡\ddagger Τμήμα Μαιευτικής και Γυναικολογίας, Τμήμα Γυναικολογίας και Ογκολογίας, Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας Irvine, Orange, Καλιφόρνια §Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, University of Maryland, Baltimore, Maryland "Chao Family Comprehensive Cancer Center, University of California Irvine, Orange, Καλιφόρνια ^("I "){ }^{\text {I }} Τμήμα Επιδημιολογίας, University of California Irvine, Orange, Καλιφόρνια
Abstract Περίληψη
Purpose-The purpose of this study was to determine locoregional control (LRC), disease-free survival (DFS), and toxicity of high-dose-rate interstitial brachytherapy (HDR-ISBT) in the treatment of locally advanced cervical cancer. Σκοπός-Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να προσδιοριστεί ο τοπικοπεριοχικός έλεγχος (LRC), η επιβίωση χωρίς νόσο (DFS) και η τοξικότητα της διαδερμικής βραχυθεραπείας υψηλής δόσης (HDR-ISBT) στη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας.
Methods and Materials-Between March 1996 and May 2009, 116 patients with cervical cancer were treated. Of these, 106 ( 91%91 \% ) patients had advanced disease (International Federation of Gynecology and Obstetrics stage IIB-IVA). Ten patients had stage IB, 48 had stage II, 51 had stage III, and 7 had stage IVA disease. All patients were treated with a combination of external beam radiation therapy (EBRT) to the pelvis ( 5040 cGy ) and 2 applications of HDR-ISBT to a dose of 3600 cGy to the implanted volume. Sixty-one percent of patients also received interstitial hyperthermia, and 94 ( 81%81 \% ) patients received chemotherapy. Μέθοδοι και υλικά-Από τον Μάρτιο του 1996 έως τον Μάιο του 2009, 116 ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Από αυτές, 106 ( 91%91 \% ) ασθενείς είχαν προχωρημένη νόσο (στάδιο IIB-IVA της Διεθνούς Ομοσπονδίας Γυναικολογίας και Μαιευτικής). Δέκα ασθενείς είχαν στάδιο ΙΒ, 48 ασθενείς είχαν στάδιο ΙΙ, 51 ασθενείς είχαν στάδιο ΙΙΙ και 7 ασθενείς είχαν στάδιο IVA. Όλες οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με συνδυασμό εξωτερικής ακτινοθεραπείας (EBRT) στην πύελο ( 5040 cGy ) και 2 εφαρμογές HDR-ISBT σε δόση 3600 cGy στον εμφυτευμένο όγκο. Το 61% των ασθενών έλαβαν επίσης διάμεση υπερθερμία και 94 ( 81%81 \% ) ασθενείς έλαβαν χημειοθεραπεία.
Results-Clinical LRC was achieved in 99 (85.3%) patients. Three-year DFS rates were 59%59 \%, 67%,71%67 \%, 71 \%, and 57%57 \% for patients with stage IB, II, III, and IVA disease, respectively. The 5-year DFS and overall survival rates for the entire group were 60%60 \% and 44%44 \%, respectively. Acute and late toxicities were within acceptable limits. Αποτελέσματα - Κλινική LRC επιτεύχθηκε σε 99 (85,3%) ασθενείς. Τα ποσοστά τριετούς DFS ήταν 59%59 \% , 67%,71%67 \%, 71 \% και 57%57 \% για τους ασθενείς με νόσο σταδίου ΙΒ, ΙΙ, ΙΙΙ και IVA, αντίστοιχα. Τα ποσοστά 5ετούς DFS και συνολικής επιβίωσης για ολόκληρη την ομάδα ήταν 60%60 \% και 44%44 \% , αντίστοιχα. Οι οξείες και όψιμες τοξικότητες ήταν εντός αποδεκτών ορίων.
Conclusions-Locally advanced cervical cancer patients for whom intracavitary BT is unsuitable can achieve excellent LRC and OS with a combination of EBRT and HDR-ISBT. Συμπεράσματα-Οι ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας για τους οποίους η ενδοκοιλιακή ΒΤ είναι ακατάλληλη, μπορούν να επιτύχουν άριστη LRC και OS με συνδυασμό EBRT και HDR-ISBT.
Introduction Εισαγωγή
Conventional intracavitary brachytherapy (ICBT) may not deliver adequate doses in cases of advanced cervical disease or in patients with distorted anatomy. Such cases are associated with a high incidence of local failure and complications (1,2). These patients are often treated palliatively (3). Interstitial BT (ISBT) for patients in whom ICBT is unsuitable is well established (4-9). Previously, We reported results with low-dose-rate (LDR) ISBT in the treatment of patients with bulky cervical cancer (5). Η συμβατική ενδοκοιλιακή βραχυθεραπεία (ICBT) μπορεί να μην παρέχει επαρκείς δόσεις σε περιπτώσεις προχωρημένης νόσου του τραχήλου της μήτρας ή σε ασθενείς με στρεβλή ανατομία. Οι περιπτώσεις αυτές συνδέονται με υψηλή συχνότητα τοπικής αποτυχίας και επιπλοκών (1,2). Οι ασθενείς αυτοί συχνά αντιμετωπίζονται παρηγορητικά (3). Έχει καθιερωθεί η διάμεση ΒΤ (ISBT) για ασθενείς στους οποίους η ICBT είναι ακατάλληλη (4-9). Προηγουμένως, αναφέραμε αποτελέσματα με την ISBT χαμηλού ρυθμού δόσης (LDR) στη θεραπεία ασθενών με ογκώδη καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (5).
Modern high-dose-rate (HDR) BT treatment planning systems offer radiation safety advantages as well as a fast and efficient source and dwell time optimized planning not possible with the older LDR-ICBT or ISBT treatment planning systems. In addition to practically no radiation exposure to visitors and staff, HDR ISBT results in overall shorter hospitalizations of 1 night compared to 3 days for LDR BT. Τα σύγχρονα συστήματα σχεδιασμού θεραπείας υψηλής δόσης (HDR) BT προσφέρουν πλεονεκτήματα ακτινοπροστασίας, καθώς και γρήγορο και αποτελεσματικό σχεδιασμό βελτιστοποιημένου χρόνου πηγής και παραμονής, που δεν είναι δυνατός με τα παλαιότερα συστήματα σχεδιασμού θεραπείας LDR-ICBT ή ISBT. Εκτός από την πρακτικά μηδενική έκθεση σε ακτινοβολία των επισκεπτών και του προσωπικού, η HDR ISBT έχει ως αποτέλεσμα συνολικά συντομότερες νοσηλείες 1 διανυκτέρευση σε σύγκριση με 3 ημέρες για την LDR BT.
At Long Beach Memorial Medical Center (LBMMC), HDRISBT replaced LDR in 1996. Hyperthermia has been suggested as an adjuvant treatment for locally advanced cervical cancer based on experimental data showing it can potentiate the effects of radiation (10). Herein, we report outcomes with HDR-ISBT. Στο Long Beach Memorial Medical Center (LBMMC), το HDRISBT αντικατέστησε το LDR το 1996. Η υπερθερμία έχει προταθεί ως επικουρική θεραπεία για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας με βάση πειραματικά δεδομένα που δείχνουν ότι μπορεί να ενισχύσει τα αποτελέσματα της ακτινοβολίας (10). Στην παρούσα έκθεση αναφέρουμε τα αποτελέσματα της HDR-ISBT.
Methods and Materials Μέθοδοι και υλικά
This was a single-institution study conducted at LBMMC institutional review board approval was obtained for this study, which analyzed the records of 116 of 121 consecutively treated patients ( 5 stage IVB patients were excluded) from March 1996-May 2009, with histologically proven cervical cancer, who completed at least 1 treatment of HDR-ISBT. Indications at the time of BT for HDRISBT included bulky disease; narrow vagina; obliterated vaginal fornices; extensive vaginal, parametrial, or pelvic side wall involvement; and poor tumor shrinkage after external beam radiation therapy (EBRT). Most of the patients had persistent, bulky disease involving the parametria at the time of the first BT procedure. Αυτή ήταν μια μελέτη ενός ιδρύματος που διεξήχθη στο LBMMC και έλαβε έγκριση από το συμβούλιο θεσμικής ανασκόπησης για την παρούσα μελέτη, η οποία ανέλυσε τα αρχεία 116 από 121 ασθενείς που έλαβαν διαδοχική θεραπεία (αποκλείστηκαν 5 ασθενείς σταδίου IVB) από τον Μάρτιο 1996 έως τον Μάιο 2009, με ιστολογικά αποδεδειγμένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, οι οποίοι ολοκλήρωσαν τουλάχιστον 1 θεραπεία HDR-ISBT. Οι ενδείξεις κατά τη στιγμή της ΒΤ για HDRISBT περιλάμβαναν ογκώδη νόσο, στενό κόλπο, εξαφανισμένους κολπικούς κόλπους, εκτεταμένη προσβολή του κόλπου, του παραμήτριου ή των πλευρικών τοιχωμάτων της πυέλου και φτωχή συρρίκνωση του όγκου μετά από εξωτερική ακτινοθεραπεία (EBRT). Οι περισσότερες από τις ασθενείς είχαν επίμονη, ογκώδη νόσο με συμμετοχή των παραμέτρων κατά τη στιγμή της πρώτης διαδικασίας ΒΤ.
Pretreatment evaluation included complete history and physical examination, examination under anesthesia by a gynecologic oncologist and a radiation oncologist, cystoscopy, proctoscopy, and chemistry panel. Imaging included chest radiography and computed tomography (CT) scans of the abdomen and pelvis, bone scans if clinically indicated, and, recently, positron emission tomography-CT staging. Magnetic resonance imaging was not done routinely. Η προθεραπευτική αξιολόγηση περιελάμβανε πλήρες ιστορικό και φυσική εξέταση, εξέταση υπό αναισθησία από γυναικολόγο ογκολόγο και ακτινολόγο ογκολόγο, κυστεοσκόπηση, πρωκτοσκόπηση και χημική εξέταση. Η απεικόνιση περιελάμβανε ακτινογραφία θώρακος και αξονική τομογραφία (CT) της κοιλιάς και της πυέλου, σπινθηρογραφήματα οστών εάν ενδείκνυται κλινικά και, πρόσφατα, τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων-CT σταδιοποίησης. Η απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού δεν γινόταν συνήθως.
Treatment protocol Πρωτόκολλο θεραπείας
All patients received EBRT to the whole pelvis to a median dose of 5040 cGy in 28 fractions, at 5 fractions per week given with a standard 2 - or 4 -field box technique. There were 2 HDR-ISBT procedures, the first was performed 1-2 weeks after the completion of EBRT, and the second procedure was performed 2 weeks after the completion of the first procedure. Six patients received the first HDR-ISBT prior to the end of EBRT. Five patients refused the second interstitial implant. Seventeen patients (15%) received elective paraortic irradiation. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν EBRT σε ολόκληρη την πύελο με διάμεση δόση 5040 cGy σε 28 κλάσματα, σε 5 κλάσματα την εβδομάδα, με μια τυπική τεχνική box 2 ή 4 πεδίων. Πραγματοποιήθηκαν 2 διαδικασίες HDR-ISBT, η πρώτη πραγματοποιήθηκε 1-2 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της EBRT και η δεύτερη διαδικασία πραγματοποιήθηκε 2 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της πρώτης διαδικασίας. Έξι ασθενείς έλαβαν την πρώτη HDR-ISBT πριν από το τέλος της EBRT. Πέντε ασθενείς αρνήθηκαν τη δεύτερη διαθερμική εμφύτευση. Δεκαεπτά ασθενείς (15 %) έλαβαν εκλεκτική παραορτική ακτινοβολία.
We previously reported the LDR-ISBT technique upon which HDR-ISBT is based (5,11,12)(5,11,12). A brief description is provided in the supplementary text (see Supplementary Appendix E1). For the 32 patients in whom a tandem could not be used because of bulky tumor or distorted anatomy, central coverage was accomplished by 4-6 central needles. Αναφέραμε προηγουμένως την τεχνική LDR-ISBT στην οποία βασίζεται η HDR-ISBT (5,11,12)(5,11,12) . Μια σύντομη περιγραφή παρέχεται στο συμπληρωματικό κείμενο (βλ. συμπληρωματικό παράρτημα Ε1). Για τους 32 ασθενείς στους οποίους δεν μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ένα tandem λόγω ογκώδους όγκου ή στρεβλής ανατομίας, η κεντρική κάλυψη επιτεύχθηκε με 4-6 κεντρικές βελόνες.
CT-based plans were optimized with BrachyVision (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA, USA) for target volume coverage and sparing of organs at risk (Fig. 1). The treatment plan was exported to the HDR remote-afterloading machine VariSource (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA, USA), which uses a high-activity (10 Ci max.) ^(192)Ir{ }^{192} \mathrm{Ir} source of 5mm active length and 0.59-mm0.59-\mathrm{mm} diameter. The prescription dose of 1800 cGy minimum peripheral dose per insertion was delivered in 3 equal fractions ( 600 cGy each) separated by a minimum of 6 h over a 24 -h period. A second implant was performed in 2 weeks, delivering a similar dose. Thus, HDR-ISBT total dose was 3600 cGy in 6 fractions. Dose and fractionation parameters were obtained from LDR implant experience (5), converting the continuous LDR dose to HDR fractionated dose by using the linear quadratic model (13). Τα σχέδια με βάση την αξονική τομογραφία βελτιστοποιήθηκαν με το BrachyVision (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA, ΗΠΑ) για την κάλυψη του όγκου στόχου και τη διατήρηση των οργάνων σε κίνδυνο (Εικ. 1). Το σχέδιο θεραπείας εξήχθη στο μηχάνημα απομακρυσμένης μεταφόρτωσης HDR VariSource (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA, USA), το οποίο χρησιμοποιεί πηγή υψηλής ενεργότητας (10 Ci max.) ^(192)Ir{ }^{192} \mathrm{Ir} ενεργού μήκους 5 mm και διαμέτρου 0.59-mm0.59-\mathrm{mm} . Η συνταγογραφούμενη δόση των 1800 cGy ελάχιστης περιφερικής δόσης ανά εισαγωγή χορηγήθηκε σε 3 ίσα κλάσματα ( 600 cGy το καθένα) που διαχωρίζονταν από τουλάχιστον 6 ώρες σε διάστημα 24 ωρών. Μια δεύτερη εμφύτευση πραγματοποιήθηκε σε 2 εβδομάδες, παρέχοντας παρόμοια δόση. Έτσι, η συνολική δόση HDR-ISBT ήταν 3600 cGy σε 6 κλάσματα. Οι παράμετροι δόσης και κλασματοποίησης ελήφθησαν από την εμπειρία των εμφυτευμάτων LDR (5), μετατρέποντας τη συνεχή δόση LDR σε κλασματοποιημένη δόση HDR με τη χρήση του γραμμικού τετραγωνικού μοντέλου (13).
Target volume (TV) in axial planes was taken from the implanted volume with a 3-mm margin, whereas the longitudinal extent of the target volume was obtained from the clinical examination at the time of implantation. Depending upon the extent of disease, the active lengths of the implanted needles ranged from 6-8 cm, but tandem and obturator needles were loaded only up to the external os. A CT-compatible flexible rectal marker with grooves at every centimeter was used for rectal dose determination. Several points were marked along the center of this rectal marker, and the average dose to three consecutive highest doses receiving points (a length of 2 cm ) was limited to 60%60 \% of the prescription dose. A Foley balloon in the bladder (filled with 7 cc of saline/contrast solution) was used for bladder dose estimation. At the time of CT, the Foley balloon was pulled down almost to the bladder neck. Five dose points were assigned to the Foley balloon, indicating dose to its center, posterior, anterior, superior, and inferior points (Fig. 1). Average dose to the bladder was limited to 65%65 \% of the prescription dose. Dose optimization was carried out using geometric optimization (GO) with manual adjustments to ensure proper coverage of the TV, as defined above, and to limit doses to the bladder and rectum. The prescription was delivered to the implanted volume and not to point “A”; however point A by its definition was always within the TV. Rectal wall and bladder wall doses were not recorded, but from the dose distribution, it was seen that at least 2 cm of anterior rectal wall and most of the posterior bladder wall got the prescription dose. Ο όγκος-στόχος (TV) στα αξονικά επίπεδα ελήφθη από τον εμφυτευμένο όγκο με περιθώριο 3 mm, ενώ η διαμήκης έκταση του όγκου-στόχου ελήφθη από την κλινική εξέταση κατά τη στιγμή της εμφύτευσης. Ανάλογα με την έκταση της νόσου, τα ενεργά μήκη των εμφυτευμένων βελόνων κυμαίνονταν από 6-8 cm, αλλά οι βελόνες tandem και obturator φορτίζονταν μόνο μέχρι το εξωτερικό οστό. Για τον προσδιορισμό της ορθικής δόσης χρησιμοποιήθηκε ένας συμβατός με CT εύκαμπτος ορθικός δείκτης με αυλακώσεις ανά εκατοστό. Σημειώθηκαν διάφορα σημεία κατά μήκος του κέντρου αυτού του ορθικού δείκτη και η μέση δόση σε τρία διαδοχικά σημεία λήψης των υψηλότερων δόσεων (μήκους 2 cm ) περιορίστηκε σε 60%60 \% της συνταγογραφούμενης δόσης. Ένα μπαλόνι Foley στην ουροδόχο κύστη (γεμάτο με 7 cc φυσιολογικού ορού/διαλύματος αντίθεσης) χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της δόσης στην ουροδόχο κύστη. Κατά τη στιγμή της αξονικής τομογραφίας, το μπαλόνι Foley τραβήχτηκε προς τα κάτω σχεδόν μέχρι το λαιμό της ουροδόχου κύστης. Πέντε σημεία δόσης αντιστοιχίστηκαν στο μπαλόνι Foley, υποδεικνύοντας τη δόση στο κέντρο του, στο οπίσθιο, στο πρόσθιο, στο ανώτερο και στο κατώτερο σημείο του (Εικ. 1). Η μέση δόση στην ουροδόχο κύστη περιορίστηκε στο 65%65 \% της συνταγογραφούμενης δόσης. Η βελτιστοποίηση της δόσης πραγματοποιήθηκε με τη χρήση γεωμετρικής βελτιστοποίησης (GO) με χειροκίνητες προσαρμογές για τη διασφάλιση της κατάλληλης κάλυψης της τηλεόρασης, όπως ορίζεται παραπάνω, και για τον περιορισμό των δόσεων στην ουροδόχο κύστη και το ορθό. Η συνταγή χορηγήθηκε στον εμφυτευμένο όγκο και όχι στο σημείο "Α"- ωστόσο, το σημείο Α, σύμφωνα με τον ορισμό του, βρισκόταν πάντα εντός της TV. Οι δόσεις των τοιχωμάτων του ορθού και της ουροδόχου κύστης δεν καταγράφηκαν, αλλά από την κατανομή της δόσης φάνηκε ότι τουλάχιστον 2 cm του πρόσθιου τοιχώματος του ορθού και το μεγαλύτερο μέρος του οπίσθιου τοιχώματος της ουροδόχου κύστης έλαβαν τη συνταγογραφούμενη δόση.
Of 116 patients, 94(81%)94(81 \%) patients received concurrent chemotherapy with weekly 40 mg / m^(2)\mathrm{m}^{2} cisplatin. Seventy-one patients ( 61%61 \% ) received interstitial radiofrequency hyperthermia either during the first or second implant or during both implants for 45-6045-60 min to 41^(@)C-42^(@)C41^{\circ} \mathrm{C}-42^{\circ} \mathrm{C} within 30 min of HDR treatment (10). Από τους 116 ασθενείς, 94(81%)94(81 \%) ασθενείς έλαβαν ταυτόχρονη χημειοθεραπεία με εβδομαδιαία χορήγηση 40 mg / m^(2)\mathrm{m}^{2} σισπλατίνης. Εβδομήντα ένας ασθενείς ( 61%61 \% ) έλαβαν διάμεση υπερθερμία ραδιοσυχνότητας είτε κατά τη διάρκεια της πρώτης ή της δεύτερης εμφύτευσης είτε κατά τη διάρκεια και των δύο εμφυτεύσεων για 45-6045-60 λεπτά έως 41^(@)C-42^(@)C41^{\circ} \mathrm{C}-42^{\circ} \mathrm{C} εντός 30 λεπτών από τη θεραπεία με HDR (10).
All patients were examined by a radiation oncologist and gynecologic oncologist after completing treatment, at 2 and then 6 weeks, then at 3 -month intervals for the first year, 4month intervals in the second year, every 6 months for up to 5 years, and yearly thereafter. Όλοι οι ασθενείς εξετάστηκαν από ακτινοθεραπευτή ογκολόγο και γυναικολογικό ογκολόγο μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, σε 2 και στη συνέχεια σε 6 εβδομάδες, στη συνέχεια σε διαστήματα 3 μηνών για το πρώτο έτος, σε διαστήματα 4 μηνών κατά το δεύτερο έτος, κάθε 6 μήνες για έως και 5 έτη και στη συνέχεια ετησίως.
Clinical definition Κλινικός ορισμός
Complete response (CR) was defined as total resolution of clinically visible and/or palpable tumor of the cervix and vagina. Regional control was defined as no disease recurrence in the parametria and/or pelvic lymph nodes. Locoregional control (LRC) was defined as no evidence of disease in the area of the original tumor (ie, cervix, vagina, and parametria) by clinical examination and imaging studies. CT and or magnetic resonance scans supplemented the clinical assessment if clinically indicated, with biopsy for a high suspicion of persistent or recurrent disease. Η πλήρης ανταπόκριση (CR) ορίστηκε ως πλήρης υποχώρηση του κλινικά ορατού ή/και ψηλαφητού όγκου του τραχήλου της μήτρας και του κόλπου. Ως περιφερειακός έλεγχος ορίστηκε η μη επανεμφάνιση της νόσου στα παραμέτρια ή/και στους πυελικούς λεμφαδένες. Ο τοπικοπεριοχικός έλεγχος (LRC) ορίστηκε ως η μη ύπαρξη ενδείξεων νόσου στην περιοχή του αρχικού όγκου (δηλ. τράχηλος, κόλπος και παραμέτρους) από την κλινική εξέταση και τις απεικονιστικές μελέτες. Η αξονική τομογραφία ή/και οι μαγνητικές τομογραφίες συμπλήρωναν την κλινική αξιολόγηση εφόσον υπήρχε κλινική ένδειξη, με βιοψία για υψηλή υποψία εμμένουσας ή υποτροπιάζουσας νόσου.
Statistical analysis Στατιστική ανάλυση
Descriptive statistics were calculated for patient characteristics (age, pretreatment hemoglobin), tumor factors (histology, tumor size, grade, stage, presence of hydronephrosis, unilateral or bilateral pelvic wall involvement for stage III tumors), treatment factors (concurrent chemotherapy, paraortic irradiation, interstitial radiofrequency hyperthermia, tandem usage, treatment duration), and complications (acute and late toxicities). Categorical variables were created to represent pretreatment hemoglobin concentrations of <= 10mg//dL\leq 10 \mathrm{mg} / \mathrm{dL} vs > 10mg//dL>10 \mathrm{mg} / \mathrm{dL} and tumor size 56 cm (ie, the median value vs tumor size > 6cm>6 \mathrm{~cm} ). The association between response groups and these discrete variables were evaluated with the Fisher exact test. The Kaplan-Meier method (14) was applied to estimate 3- and 5-year disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) rates for all patients and by stage. The log-rank test was applied to test for the equality of survival curves between strata. Univariate and multivariate Cox proportional hazard regression (HR) models were formed for DFS and OS, with predictors including patient characteristics, tumor factors, and treatment factors. The estimated HRs were calculated, and 95%95 \% confidence limits for HRs were obtained. The multivariate modeling strategy used backward elimination with variables removed from the model at a significance level of 0.10 , while tumor size, stage, and interstitial radiofrequency hyperthermia were retained in the selection process. SAS version 9.1.3 software (SAS Cary, North Carolina) was used. Υπολογίστηκαν περιγραφικά στατιστικά στοιχεία για τα χαρακτηριστικά των ασθενών (ηλικία, αιμοσφαιρίνη πριν από τη θεραπεία), παράγοντες όγκου (ιστολογία, μέγεθος όγκου, βαθμός, στάδιο, παρουσία υδρονέφρωσης, μονόπλευρη ή αμφίπλευρη συμμετοχή του πυελικού τοιχώματος για όγκους σταδίου ΙΙΙ), παράγοντες θεραπείας (ταυτόχρονη χημειοθεραπεία, παραορτική ακτινοβολία, διάμεση υπερθερμία ραδιοσυχνότητας, χρήση tandem, διάρκεια θεραπείας) και επιπλοκές (οξείες και όψιμες τοξικότητες). Δημιουργήθηκαν κατηγορικές μεταβλητές για την αναπαράσταση των συγκεντρώσεων αιμοσφαιρίνης πριν από τη θεραπεία <= 10mg//dL\leq 10 \mathrm{mg} / \mathrm{dL} έναντι > 10mg//dL>10 \mathrm{mg} / \mathrm{dL} και του μεγέθους του όγκου 56 cm (δηλαδή της διάμεσης τιμής έναντι του μεγέθους του όγκου > 6cm>6 \mathrm{~cm} ). Η συσχέτιση μεταξύ των ομάδων ανταπόκρισης και αυτών των διακριτών μεταβλητών αξιολογήθηκε με το ακριβές τεστ του Fisher. Η μέθοδος Kaplan-Meier (14) εφαρμόστηκε για την εκτίμηση των ποσοστών επιβίωσης χωρίς νόσο (DFS) και συνολικής επιβίωσης (OS) για 3 και 5 έτη για όλους τους ασθενείς και ανά στάδιο. Η δοκιμασία log-rank εφαρμόστηκε για τον έλεγχο της ισότητας των καμπυλών επιβίωσης μεταξύ των στρωμάτων. Σχηματίστηκαν μονομεταβλητά και πολυμεταβλητά μοντέλα αναλογικής παλινδρόμησης κινδύνου (HR) Cox για την DFS και την OS, με προγνωστικούς παράγοντες που περιλάμβαναν τα χαρακτηριστικά των ασθενών, τους παράγοντες του όγκου και τους παράγοντες της θεραπείας. Υπολογίστηκαν οι εκτιμώμενες HR και λήφθηκαν 95%95 \% όρια εμπιστοσύνης για τις HR. Η στρατηγική πολυμεταβλητής μοντελοποίησης χρησιμοποίησε αντίστροφη απαλοιφή με μεταβλητές που αφαιρέθηκαν από το μοντέλο σε επίπεδο σημαντικότητας 0,10 , ενώ το μέγεθος του όγκου, το στάδιο και η διαδερμική υπερθερμία ραδιοσυχνότητας διατηρήθηκαν στη διαδικασία επιλογής. Χρησιμοποιήθηκε το λογισμικό SAS έκδοση 9.1.3 (SAS Cary, Βόρεια Καρολίνα).
Results Αποτελέσματα
Patient, tumor, and treatment factors Παράγοντες ασθενούς, όγκου και θεραπείας
The median age of the patients at diagnosis was 55 years (range, 20-8920-89 years). Tumor characteristics are presented in Table 1. Ninety-nine (85.3%) patients had squamous cell carcinoma. Η διάμεση ηλικία των ασθενών κατά τη διάγνωση ήταν 55 έτη (εύρος, 20-8920-89 έτη). Τα χαρακτηριστικά του όγκου παρουσιάζονται στον πίνακα 1. Ενενήντα εννέα (85,3%) ασθενείς είχαν πλακώδες καρκίνωμα.
All patients were staged according to the International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) staging system (15). The most common FIGO stage was IIB (Table 1). The median tumor size was 6 cm . Tumor size prior to treatment was 66 cm in 66(58%)66(58 \%) patients and > 6cm>6 \mathrm{~cm} in 47 (42%) patients. Tumor size prior to treatment was not associated with LRC status (Fisher’s exact test, P=.27P=.27 ). Twenty-six percent of the patients had hydronephrosis on CT scan. Όλες οι ασθενείς κατατάχθηκαν σύμφωνα με το σύστημα σταδιοποίησης της Διεθνούς Ομοσπονδίας Γυναικολογίας και Μαιευτικής (FIGO) (15). Το συνηθέστερο στάδιο FIGO ήταν το IIB (πίνακας 1). Το μέσο μέγεθος του όγκου ήταν 6 cm . Το μέγεθος του όγκου πριν από τη θεραπεία ήταν 66 cm σε 66(58%)66(58 \%) ασθενείς και > 6cm>6 \mathrm{~cm} σε 47 (42 %) ασθενείς. Το μέγεθος του όγκου πριν από τη θεραπεία δεν συσχετίστηκε με την κατάσταση LRC (ακριβές τεστ του Fisher, P=.27P=.27 ). Το 26% των ασθενών είχαν υδρονέφρωση στην αξονική τομογραφία.
A total of 227 HDR-ISBT procedures were performed in this study. A tandem was used during the first or second implant in 84 of 116(72.4%)116(72.4 \%) patients. Of those who refused the second implant, 3 patients had stage IIB, 1 had stage IIIB, and 1 had stage IVA cervical cancer. Four of these 5 patients achieved LRC and had no distant metastasis following treatment. One patient with stage IIB disease did not achieve LRC and had distant metastasis. Στην παρούσα μελέτη πραγματοποιήθηκαν συνολικά 227 διαδικασίες HDR-ISBT. Ένα tandem χρησιμοποιήθηκε κατά την πρώτη ή τη δεύτερη εμφύτευση σε 84 από τους 116(72.4%)116(72.4 \%) ασθενείς. Από εκείνες που αρνήθηκαν τη δεύτερη εμφύτευση, 3 ασθενείς είχαν στάδιο IIB, 1 είχε στάδιο IIIB και 1 είχε στάδιο IVA καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Τέσσερις από αυτές τις 5 ασθενείς πέτυχαν LRC και δεν είχαν απομακρυσμένες μεταστάσεις μετά τη θεραπεία. Ένας ασθενής με νόσο σταδίου IIB δεν πέτυχε LRC και είχε απομακρυσμένες μεταστάσεις.
Median duration of treatment was 10.1 weeks (range, 6-41.36-41.3 weeks) for the entire group. Mean follow-up for all patients was 35.1 months (range, 3.8-138.6 months). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 10,1 εβδομάδες (εύρος, 6-41.36-41.3 εβδομάδες) για ολόκληρη την ομάδα. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης για όλους τους ασθενείς ήταν 35,1 μήνες (εύρος, 3,8-138,6 μήνες).
Response to treatment Ανταπόκριση στη θεραπεία
Despite the extensive disease, distorted anatomy, and other unfavorable factors in this group of patients, CR was achieved in 105 ( 90.5%90.5 \% ) patients and clinical LRC in 99 of the 116 ( 85.3%85.3 \% ) patients. In the 113 subjects for whom tumor size was known, 62 of the 66 ( 93.9%93.9 \% ) patients with tumor size 56 cm achieved CR, and 41 of the 47 (87.2%) patients with tumor size > 6cm>6 \mathrm{~cm} achieved CR (Fisher’s exact test, P=.31P=.31 ). Among the 113 patients for whom initial hemoglobin values were known, 103 achieved a CR. Although patients were transfused to a minimum of 10g//100mL10 \mathrm{~g} / 100 \mathrm{~mL} before treatment, there was a statistically Παρά την εκτεταμένη νόσο, τη στρεβλή ανατομία και άλλους δυσμενείς παράγοντες σε αυτή την ομάδα ασθενών, επιτεύχθηκε CR σε 105 ( 90.5%90.5 \% ) ασθενείς και κλινική LRC σε 99 από τους 116 ( 85.3%85.3 \% ) ασθενείς. Στα 113 άτομα για τα οποία ήταν γνωστό το μέγεθος του όγκου, 62 από τους 66 ( 93.9%93.9 \% ) ασθενείς με μέγεθος όγκου 56 cm πέτυχαν CR και 41 από τους 47 (87,2 %) ασθενείς με μέγεθος όγκου > 6cm>6 \mathrm{~cm} πέτυχαν CR (ακριβές τεστ του Fisher, P=.31P=.31 ). Μεταξύ των 113 ασθενών για τους οποίους ήταν γνωστές οι αρχικές τιμές αιμοσφαιρίνης, 103 πέτυχαν CR. Παρόλο που οι ασθενείς είχαν μεταγγιστεί σε ελάχιστη τιμή 10g//100mL10 \mathrm{~g} / 100 \mathrm{~mL} πριν από τη θεραπεία, υπήρξε στατιστικά
significant difference in the percentage achieving CR for patients with an initial hemoglobin level <= 10g//100mL(78%)\leq 10 \mathrm{~g} / 100 \mathrm{~mL}(78 \%) vs those with an initial hemoglobin level > 10g//100mL(96%)>10 \mathrm{~g} / 100 \mathrm{~mL}(96 \%) (Fisher’s exact test P=.0052P=.0052 ). Nineteen of 116 (16%) patients had a known distant relapse but no local or regional relapse at last follow-up. Of these, 4 patients had distant metastasis limited to the paraortic lymph nodes. σημαντική διαφορά στο ποσοστό που επιτυγχάνει CR για τους ασθενείς με αρχικό επίπεδο αιμοσφαιρίνης <= 10g//100mL(78%)\leq 10 \mathrm{~g} / 100 \mathrm{~mL}(78 \%) έναντι εκείνων με αρχικό επίπεδο αιμοσφαιρίνης > 10g//100mL(96%)>10 \mathrm{~g} / 100 \mathrm{~mL}(96 \%) (Fisher's exact test P=.0052P=.0052 ). Δεκαεννέα από τους 116 (16%) ασθενείς είχαν γνωστή απομακρυσμένη υποτροπή αλλά όχι τοπική ή περιφερειακή υποτροπή κατά την τελευταία παρακολούθηση. Από αυτούς, 4 ασθενείς είχαν απομακρυσμένη μετάσταση που περιοριζόταν στους παραορτικούς λεμφαδένες.
Estimated OS and DFS rates Εκτιμώμενα ποσοστά OS και DFS
For the entire group, 3- and 5-year DFS rates were 68% (95% CI, 56.3%-76.8%) and 60% ( 95%95 \% CI, 44.9%-72.1%44.9 \%-72.1 \% ), respectively. The 3- and 5 -year OS rates for the entire group were 58%(95%58 \% ~(95 \% CI, 46.7%-67.3%46.7 \%-67.3 \% ) and 44%44 \% ( 95%95 \% CI, 32.2%-55.7%32.2 \%-55.7 \% ), respectively. DFS and OS at 3 and 5 years according to the stage of disease are shown in Fig. 2 and in Supplementary Fig. E1. Για ολόκληρη την ομάδα, τα ποσοστά 3- και 5ετούς DFS ήταν 68% (95% CI, 56,3%-76,8%) και 60% ( 95%95 \% CI, 44.9%-72.1%44.9 \%-72.1 \% ), αντίστοιχα. Τα ποσοστά 3- και 5-ετούς OS για ολόκληρη την ομάδα ήταν 58%(95%58 \% ~(95 \% CI, 46.7%-67.3%46.7 \%-67.3 \% ) και 44%44 \% ( 95%95 \% CI, 32.2%-55.7%32.2 \%-55.7 \% ), αντίστοιχα. Η DFS και η OS στα 3 και 5 έτη ανάλογα με το στάδιο της νόσου παρουσιάζονται στο Σχήμα 2 και στο Συμπληρωματικό Σχήμα Ε1.
The 3- and 5-year DFS rates for patients with hydronephrosis were 68% (95% CI, 46.3%-83.0%46.3 \%-83.0 \% ) and 46%46 \% ( 95%95 \% CI, 10.0%-76.5%10.0 \%-76.5 \% ), respectively. In contrast, these rates were 66%(95%CI,51.0%-77.6%)66 \%(95 \% \mathrm{CI}, 51.0 \%-77.6 \%) and 60%60 \% ( 95%CI,40.4%-74.3%95 \% \mathrm{CI}, 40.4 \%-74.3 \% ) for those patients without hydronephrosis. The 3-year and 5-year OS rates for patients with hydronephrosis were 47%47 \% ( 95%95 \% CI, 26.1%-65.1%26.1 \%-65.1 \% ) and 39%(95%39 \% ~(95 \% CI, 18.1%-59.6%18.1 \%-59.6 \% ), respectively, and 63%63 \% ( 95%95 \% CI, 48.4%-75.1%48.4 \%-75.1 \% ) and 50%50 \% ( 95%95 \% CI, 33.6%-64.6%33.6 \%-64.6 \% ) for those patients without hydronephrosis (Supplementary Fig. E2). Τα ποσοστά 3- και 5ετούς DFS για τους ασθενείς με υδρονέφρωση ήταν 68% (95% CI, 46.3%-83.0%46.3 \%-83.0 \% ) και 46%46 \% ( 95%95 \% CI, 10.0%-76.5%10.0 \%-76.5 \% ), αντίστοιχα. Αντίθετα, τα ποσοστά αυτά ήταν 66%(95%CI,51.0%-77.6%)66 \%(95 \% \mathrm{CI}, 51.0 \%-77.6 \%) και 60%60 \% ( 95%CI,40.4%-74.3%95 \% \mathrm{CI}, 40.4 \%-74.3 \% ) για τους ασθενείς χωρίς υδρονέφρωση. Τα ποσοστά 3ετούς και 5ετούς OS για τους ασθενείς με υδρονέφρωση ήταν 47%47 \% ( 95%95 \% CI, 26.1%-65.1%26.1 \%-65.1 \% ) και 39%(95%39 \% ~(95 \% CI, 18.1%-59.6%18.1 \%-59.6 \% ), αντίστοιχα, και 63%63 \% ( 95%95 \% CI, 48.4%-75.1%48.4 \%-75.1 \% ) και 50%50 \% ( 95%95 \% CI, 33.6%-64.6%33.6 \%-64.6 \% ) για εκείνους τους ασθενείς χωρίς υδρονέφρωση (Συμπληρωματικές Εικ. E2).
Table 2 shows results of univariate analyses using Cox proportional hazards models for OS and DFS. For OS, estimated survival curves did not differ among stages (log-rank test PP value =.116=.116 ). Similarly, DFS curves did not differ by stage ( P=.651P=.651 ). There were no statistically significant differences in OS or DFS curves for patients with and without hydronephrosis (log-rank test PP values . 116 and .560, respectively). Similarly, no differences were found in OS or DFS curves among strata representing tumor grades or other characteristics. For OS and DFS, Cox proportional HR models were formed to examine the joint effects of patient, tumor, and treatment characteristics. Adjusted for tumor size, stage, and hyperthermia, none of the additional characteristics considered added information to the multivariate models of OS or DFS (Table 3). Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τα αποτελέσματα των μονομεταβλητών αναλύσεων με τη χρήση μοντέλων αναλογικών κινδύνων Cox για την OS και την DFS. Για την OS, οι εκτιμώμενες καμπύλες επιβίωσης δεν διέφεραν μεταξύ των σταδίων (δοκιμασία log-rank PP τιμή =.116=.116 ). Ομοίως, οι καμπύλες DFS δεν διέφεραν ανάλογα με το στάδιο ( P=.651P=.651 ). Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στις καμπύλες OS ή DFS για τους ασθενείς με και χωρίς υδρονέφρωση (τιμές log-rank test PP . 116 και 0,560, αντίστοιχα). Ομοίως, δεν βρέθηκαν διαφορές στις καμπύλες OS ή DFS μεταξύ στρωμάτων που αντιπροσωπεύουν βαθμούς όγκου ή άλλα χαρακτηριστικά. Για το OS και το DFS, σχηματίστηκαν αναλογικά μοντέλα Cox HR για να εξεταστούν οι κοινές επιδράσεις των χαρακτηριστικών του ασθενούς, του όγκου και της θεραπείας. Με προσαρμογή για το μέγεθος του όγκου, το στάδιο και την υπερθερμία, κανένα από τα πρόσθετα χαρακτηριστικά που εξετάστηκαν δεν προσέθεσε πληροφορίες στα πολυμεταβλητά μοντέλα OS ή DFS (Πίνακας 3).
Complications Επιπλοκές
Acute toxicities were defined as those occurring between the first HDR-ISBT treatment date to 90 days after the last treatment date, and late toxicities were defined as those that occurred more than 90 days after treatment. Toxicities were graded according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0 guidelines (16). The primary types of acute toxicity were grade 1 or 2 gastrointestinal and genitourinary toxicity ( 41.4%41.4 \% and 44.0%44.0 \%, respectively). Only 1 patient had grade 3 gastrointestinal acute toxicity. There were no grade 4 acute toxicities. Approximately 13%13 \% of patients had a grade 3 late toxicity. One patient had a grade 3 colonic stricture. Two patients experienced vaginal soft tissue necrosis; 1 had grade 2 , requiring local wound care, and one had grade 3 , requiring hyperbaric oxygen treatment (Table 4). Ως οξείες τοξικότητες ορίστηκαν εκείνες που εμφανίστηκαν μεταξύ της πρώτης ημερομηνίας θεραπείας με HDR-ISBT και 90 ημέρες μετά την τελευταία ημερομηνία θεραπείας, ενώ ως όψιμες τοξικότητες ορίστηκαν εκείνες που εμφανίστηκαν περισσότερο από 90 ημέρες μετά τη θεραπεία. Οι τοξικότητες βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0 (16). Οι πρωταρχικοί τύποι οξείας τοξικότητας ήταν η γαστρεντερική και η ουρογεννητική τοξικότητα βαθμού 1 ή 2 ( 41.4%41.4 \% και 44.0%44.0 \% , αντίστοιχα). Μόνο 1 ασθενής είχε οξεία γαστρεντερική τοξικότητα βαθμού 3. Δεν υπήρξαν οξείες τοξικότητες βαθμού 4. Περίπου 13%13 \% των ασθενών είχαν όψιμη τοξικότητα βαθμού 3. Ένας ασθενής παρουσίασε στένωση του παχέος εντέρου βαθμού 3. Δύο ασθενείς παρουσίασαν κολπική νέκρωση μαλακών μορίων. 1 είχε βαθμό 2 , που απαιτούσε τοπική φροντίδα του τραύματος, και μία είχε βαθμό 3 , που απαιτούσε θεραπεία με υπερβαρικό οξυγόνο (Πίνακας 4).
Discussion Συζήτηση
BT is central to the successful management of cervical cancer. The advantages of BT are the ability to deliver a maximal dose to the tumor and minimal dose to the surrounding normal tissues. However, results of treatment with EBRT and conventional ICBT in locally advanced cervical cancer remain poor. ICBT is adequate for early stage cervical cancer and in those patients who have good tumor regression with EBRT and chemotherapy. However, Η ΒΤ έχει κεντρική σημασία για την επιτυχή αντιμετώπιση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Τα πλεονεκτήματα της ΒΤ είναι η δυνατότητα παροχής μέγιστης δόσης στον όγκο και ελάχιστης δόσης στους γύρω φυσιολογικούς ιστούς. Ωστόσο, τα αποτελέσματα της θεραπείας με EBRT και συμβατική ICBT στον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας παραμένουν φτωχά. Η ICBT είναι επαρκής για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σε πρώιμο στάδιο και σε εκείνες τις ασθενείς που έχουν καλή υποχώρηση του όγκου με EBRT και χημειοθεραπεία. Ωστόσο,
it does not deliver an optimal dose in those patients with bulky, locally advanced cervical cancer or in patients with distorted anatomy and poor response to EBRT and chemotherapy. δεν παρέχει τη βέλτιστη δόση σε ασθενείς με ογκώδη, τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ή σε ασθενείς με στρεβλή ανατομία και κακή ανταπόκριση στην EBRT και τη χημειοθεραπεία.
Much like LDR-ISBT, HDR-ISBT was designed to overcome the limitations of conventional ICBT by improving tumor volume coverage and improving LRC. Data for clinical outcome with LDR-ISBT and HDR-ISBT are limited to small series and are heterogeneous. The paper by Demanes et al (17) is the only published study using a similar HDR-ISBT method. That group delivered 45-50 Gy with standard four-field (midline block after 25-36 Gy depending on tumor stage), followed by two HDR fractions of either 5.5 or 6 Gy per implant. Three implantation procedures were performed, one per week, for a total of 6 HDR fractions. Patients with planned hysterectomy received only 4 HDR fractions. Compared to our results, Demanes et al (17) had a similar 5-year DFS of 48%, a 5 year OS rate of 52%52 \%, and an LRC of 81%81 \%. Όπως και η LDR-ISBT, έτσι και η HDR-ISBT σχεδιάστηκε για να ξεπεράσει τους περιορισμούς της συμβατικής ICBT, βελτιώνοντας την κάλυψη του όγκου του όγκου και τη βελτίωση της LRC. Τα δεδομένα για την κλινική έκβαση με την LDR-ISBT και την HDR-ISBT περιορίζονται σε μικρές σειρές και είναι ετερογενή. Η εργασία των Demanes και συν (17) είναι η μόνη δημοσιευμένη μελέτη που χρησιμοποιεί παρόμοια μέθοδο HDR-ISBT. Η εν λόγω ομάδα χορήγησε 45-50 Gy με το τυπικό τετραπλό πεδίο (αποκλεισμός της μέσης γραμμής μετά από 25-36 Gy ανάλογα με το στάδιο του όγκου), ακολουθούμενο από δύο κλάσματα HDR είτε 5,5 είτε 6 Gy ανά εμφύτευμα. Πραγματοποιήθηκαν τρεις διαδικασίες εμφύτευσης, μία ανά εβδομάδα, για συνολικά 6 κλάσματα HDR. Οι ασθενείς με προγραμματισμένη υστερεκτομή έλαβαν μόνο 4 κλάσματα HDR. Σε σύγκριση με τα δικά μας αποτελέσματα, οι Demanes και συν (17) είχαν παρόμοιο 5ετές DFS 48%, 5ετές OS 52%52 \% , και LRC 81%81 \% .
Logsdon and Eifel (3) published the MD Anderson experience with the treatment of FIGO stage IIIB squamous cell carcinoma of the cervix. Of 1096 patients treated with radiation therapy, the 641 patients who received a combination of EBRT and ICBT had a 5-year DFS of 45%45 \% compared to 24%24 \% for those patients who did not receive ICBT, emphasizing the importance of BT in combination with EBRT for cervical cancer. When adequate ICBT is unfeasible, the tendency to treat these patients palliatively may prove self-defeating without reducing complications. In contrast, many patients with extensive tumors or unsuitable anatomy are treated at LBMMC where ISBT can replace ICBT with results comparable to those with patients treated with a combination of EBRT and ICBT. Οι Logsdon και Eifel (3) δημοσίευσαν την εμπειρία του MD Anderson από τη θεραπεία του πλακώδους καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας σταδίου IIIB κατά FIGO. Από 1096 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία, οι 641 ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό EBRT και ICBT είχαν 5ετή DFS 45%45 \% σε σύγκριση με 24%24 \% για τις ασθενείς που δεν έλαβαν ICBT, τονίζοντας τη σημασία της ΒΤ σε συνδυασμό με EBRT για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Όταν η επαρκής ICBT είναι ανέφικτη, η τάση για παρηγορητική θεραπεία αυτών των ασθενών μπορεί να αποδειχθεί αυτοκαταστροφική χωρίς να μειωθούν οι επιπλοκές. Αντίθετα, πολλοί ασθενείς με εκτεταμένους όγκους ή ακατάλληλη ανατομία αντιμετωπίζονται στο LBMMC, όπου η ISBT μπορεί να αντικαταστήσει την ICBT με αποτελέσματα συγκρίσιμα με εκείνα των ασθενών που αντιμετωπίζονται με συνδυασμό EBRT και ICBT.
In our study, LRC was achieved in 99 of 116 (85.3%) patients. The 5-year DFS rates of 58% ( 95%95 \% CI, 35.5%-75.6%35.5 \%-75.6 \% ) and 71%71 \% ( 95%95 \% CI, 53.0%-83.4%53.0 \%-83.4 \% ) were achieved for patients with stages IIB and IIIB, respectively, and 29%29 \% ( 95%95 \% CI, 1.4%1.4 \% - 69.1%69.1 \% ) for patients with stage IV disease. The combined grade 3 late complication rate was approximately 15%15 \%, with no grade 4 genitourinary complications. Στη μελέτη μας, η LRC επιτεύχθηκε σε 99 από τους 116 ασθενείς (85,3%). Τα ποσοστά 5ετούς DFS 58% ( 95%95 \% CI, 35.5%-75.6%35.5 \%-75.6 \% ) και 71%71 \% ( 95%95 \% CI, 53.0%-83.4%53.0 \%-83.4 \% ) επιτεύχθηκαν για τους ασθενείς με στάδια IIB και IIIB, αντίστοιχα, και 29%29 \% ( 95%95 \% CI, 1.4%1.4 \% - 69.1%69.1 \% ) για τους ασθενείς με νόσο σταδίου IV. Το συνδυασμένο ποσοστό όψιμων επιπλοκών βαθμού 3 ήταν περίπου 15%15 \% , χωρίς επιπλοκές βαθμού 4 στο ουρογεννητικό σύστημα.
Interestingly, the 5-year DFS was higher for patients with stage IIIB disease than for those with stage IIB disease. Our hypothesis is that the FIGO staging system may incompletely correlate with total tumor burden as some stage IIB lesions have bulkier central and parametrial disease without extending to the pelvic side wall(s). Total stage IIB tumor burden may be greater than some stage III lesions with only unilateral pelvic fixation. Of the 44 patients in this study with stage IIIB cervical cancer, 15 (34.1%) patients had bilateral pelvic side-wall extension. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι η 5ετής DFS ήταν υψηλότερη για τους ασθενείς με νόσο σταδίου IIIB από ό,τι για εκείνους με νόσο σταδίου IIB. Η υπόθεσή μας είναι ότι το σύστημα σταδιοποίησης FIGO μπορεί να συσχετίζεται ελλιπώς με το συνολικό βάρος του όγκου, καθώς ορισμένες βλάβες σταδίου ΙΙΒ έχουν ογκωδέστερη κεντρική και παραμετρική νόσο χωρίς να επεκτείνονται στο(α) πλευρικό(α) τοίχωμα(α) της πυέλου. Το συνολικό φορτίο όγκου σταδίου IIB μπορεί να είναι μεγαλύτερο από ορισμένες βλάβες σταδίου III με μονόπλευρη μόνο πυελική στερέωση. Από τις 44 ασθενείς αυτής της μελέτης με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου ΙΙΙΒ, 15 (34,1%) ασθενείς είχαν αμφοτερόπλευρη επέκταση στο πλευρικό τοίχωμα της πυέλου.
Additionally, many patients with FIGO stage IBI were referred to our institution for ISBT after comprehensive chemoradiation to the pelvis and difficulty undergoing ICBT because of narrow vagina or extensive disease. The stage assigned to each patient by the referring physician was maintained; therefore, these were not true stage IBI patients. For example, at the time of our pretreatment evaluation prior to BT implantation, we found the central tumor to be much larger (often > 4cm>4 \mathrm{~cm}; range, 2-9 cm). Also, during this time period, many patients received surgical staging. For example, 1 patient who was originally staged as IBI had a positive biopsy of parametria and surgical staging of lymph nodes. Therefore, we feel that the 3 -year DFS was much lower than expected, as these patients were initially staged, and we did not change the stage to reflect the much higher burden of disease. Επιπλέον, πολλοί ασθενείς με στάδιο IBI κατά FIGO παραπέμφθηκαν στο ίδρυμά μας για ISBT μετά από ολοκληρωμένη χημειοακτινοβολία στην πύελο και δυσκολία να υποβληθούν σε ICBT λόγω στενού κόλπου ή εκτεταμένης νόσου. Το στάδιο που αποδόθηκε σε κάθε ασθενή από τον παραπέμποντα ιατρό διατηρήθηκε- επομένως, δεν επρόκειτο για πραγματικές ασθενείς σταδίου IBI. Για παράδειγμα, κατά τη στιγμή της προθεραπευτικής μας αξιολόγησης πριν από την εμφύτευση της ΒΤ, διαπιστώσαμε ότι ο κεντρικός όγκος ήταν πολύ μεγαλύτερος (συχνά > 4cm>4 \mathrm{~cm} ; εύρος, 2-9 cm). Επίσης, κατά τη διάρκεια αυτής της χρονικής περιόδου, πολλοί ασθενείς έλαβαν χειρουργική σταδιοποίηση. Για παράδειγμα, 1 ασθενής που είχε αρχικά σταδιοποιηθεί ως IBI είχε θετική βιοψία παραμέτρων και χειρουργική σταδιοποίηση λεμφαδένων. Ως εκ τούτου, θεωρούμε ότι το 3 -ετές DFS ήταν πολύ χαμηλότερο από το αναμενόμενο, καθώς αυτοί οι ασθενείς είχαν αρχικά σταδιοποιηθεί και δεν αλλάξαμε το στάδιο για να αντικατοπτρίσουμε το πολύ υψηλότερο βάρος της νόσου.
Compared with our LDR-ISBT results (5), both LRC and DFS have improved with the current series. We hypothesize that this may be related to increased use of concurrent chemotherapy in 81%81 \% vs 24%24 \% of the patients in the prior study (5). The LDR-ISBT study used a different toxicity scale, making it difficult to directly compare the outcomes. However, only 2%2 \% of patients developed grade 3 bladder complications with severe Σε σύγκριση με τα αποτελέσματα της LDR-ISBT (5), τόσο η LRC όσο και η DFS έχουν βελτιωθεί με την παρούσα σειρά. Υποθέτουμε ότι αυτό μπορεί να σχετίζεται με την αυξημένη χρήση ταυτόχρονης χημειοθεραπείας σε 81%81 \% έναντι 24%24 \% των ασθενών στην προηγούμενη μελέτη (5). Στη μελέτη LDR-ISBT χρησιμοποιήθηκε διαφορετική κλίμακα τοξικότητας, γεγονός που καθιστά δύσκολη την άμεση σύγκριση των αποτελεσμάτων. Ωστόσο, μόνο 2%2 \% των ασθενών εμφάνισαν επιπλοκές ουροδόχου κύστης βαθμού 3 με σοβαρές
frequency and hematuria. Eight percent developed late grade 3 and 4 gastrointestinal complications (8 [4%] patients with bowel obstruction and 7 [4%] patients with fistula formation). Most complications occurred in patients (7 of 15 [47%]) who had undergone prior surgical intervention (5). συχνότητα και αιματουρία. Το 8% εμφάνισε όψιμες γαστρεντερικές επιπλοκές βαθμού 3 και 4 (8 [4%] ασθενείς με απόφραξη του εντέρου και 7 [4%] ασθενείς με σχηματισμό συριγγίου). Οι περισσότερες επιπλοκές εμφανίστηκαν σε ασθενείς (7 από τους 15 [47%]) που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη χειρουργική επέμβαση (5).
The present study is limited by the fact that it is a retrospective review of a single-institution experience with relatively short follow-up (mean, 35.1 months ( 95%CI,3.8-138.695 \% \mathrm{CI}, 3.8-138.6 months)). While the follow-up period may be shorter in the current series, there is also better CT-based dosimetry and the use of a stepping source for better control over dose distribution. Η παρούσα μελέτη περιορίζεται από το γεγονός ότι πρόκειται για αναδρομική ανασκόπηση της εμπειρίας ενός μόνο ιδρύματος με σχετικά σύντομη παρακολούθηση (μέσος όρος 35,1 μήνες ( 95%CI,3.8-138.695 \% \mathrm{CI}, 3.8-138.6 μήνες)). Ενώ η περίοδος παρακολούθησης μπορεί να είναι μικρότερη στην τρέχουσα σειρά, υπάρχει επίσης καλύτερη δοσιμετρία με βάση την αξονική τομογραφία και χρήση βηματικής πηγής για καλύτερο έλεγχο της κατανομής της δόσης.
In most series of irradiation in cervical cancer studies, the success of the ICBT outcome depends on the size of the tumor. In our study, there was no difference in CR achieved among patients with tumor size smaller than the median of 6cmvs > 6cm6 \mathrm{~cm} v s>6 \mathrm{~cm}. This is further proof of the efficacy of HDR-ISBT and its unique ability to adequately treat bulky disease. Στις περισσότερες σειρές μελετών ακτινοβόλησης στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, η επιτυχία του αποτελέσματος της ICBT εξαρτάται από το μέγεθος του όγκου. Στη μελέτη μας, δεν υπήρχε διαφορά στην CR που επιτεύχθηκε μεταξύ των ασθενών με μέγεθος όγκου μικρότερο από τη διάμεσο 6cmvs > 6cm6 \mathrm{~cm} v s>6 \mathrm{~cm} . Αυτό αποτελεί περαιτέρω απόδειξη της αποτελεσματικότητας της HDR-ISBT και της μοναδικής ικανότητάς της να αντιμετωπίζει επαρκώς την ογκώδη νόσο.
Another limitation of ICBT particularly with larger lesions is its reliance upon sufficient tumor regression to allow the uterus to accommodate an intrauterine tandem. In our study, a tandem was usable in 65.5%65.5 \% of patients during the first implantation and in 66.7%66.7 \% of patients during the second implantation. Contrary to the findings by Viswanathan et al (18) there was no statistically significant difference in OS between the patients in which a tandem was used versus those in which a tandem could not be used due to unsuitable geometry. By placing BT sources directly into the central portion of the tumor despite the absence of the uterine canal to carry the tandem, the technique of ISBT makes the treatment of larger tumors with unsuitable geometry both feasible and successful without a tandem. Ένας άλλος περιορισμός της ICBT, ιδίως σε μεγαλύτερες βλάβες, είναι η εξάρτησή της από την επαρκή υποχώρηση του όγκου ώστε να μπορέσει η μήτρα να φιλοξενήσει ένα ενδομήτριο tandem. Στη μελέτη μας, ένα tandem ήταν χρησιμοποιήσιμο σε 65.5%65.5 \% των ασθενών κατά την πρώτη εμφύτευση και σε 66.7%66.7 \% των ασθενών κατά τη δεύτερη εμφύτευση. Σε αντίθεση με τα ευρήματα των Viswanathan και συν (18), δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στην OS μεταξύ των ασθενών στις οποίες χρησιμοποιήθηκε tandem σε σχέση με εκείνες στις οποίες δεν μπορούσε να χρησιμοποιηθεί tandem λόγω ακατάλληλης γεωμετρίας. Με την τοποθέτηση των πηγών ΒΤ απευθείας στο κεντρικό τμήμα του όγκου παρά την απουσία του καναλιού της μήτρας για τη μεταφορά του tandem, η τεχνική ISBT καθιστά τη θεραπεία μεγαλύτερων όγκων με ακατάλληλη γεωμετρία τόσο εφικτή όσο και επιτυχή χωρίς tandem.
The GO technique results in uniform dose distribution in a volume implantation with equal separation of implanted needles and sources. With concentric partial circular implant geometry, GO resulted in slightly ( ∼125%\sim 125 \% ) higher dose in the center, which was preferable. In implants where there was bulky central disease, the dose in the central region of the implant was increased to 150%150 \% of the prescription dose. With several implanted needles in place of vaginal ovoids, the source distributions can be tailored to the desired dose distribution, resulting in better target coverage. Η τεχνική GO οδηγεί σε ομοιόμορφη κατανομή της δόσης σε μια εμφύτευση όγκου με ίσο διαχωρισμό των εμφυτευμένων βελονών και πηγών. Με ομόκεντρη γεωμετρία μερικώς κυκλικής εμφύτευσης, η GO οδήγησε σε ελαφρώς ( ∼125%\sim 125 \% ) υψηλότερη δόση στο κέντρο, η οποία ήταν προτιμότερη. Σε εμφυτεύματα όπου υπήρχε ογκώδης κεντρική νόσος, η δόση στην κεντρική περιοχή του εμφυτεύματος αυξήθηκε σε 150%150 \% της συνταγογραφούμενης δόσης. Με αρκετές εμφυτευμένες βελόνες στη θέση των κολπικών ωοειδών, οι κατανομές των πηγών μπορούν να προσαρμοστούν στην επιθυμητή κατανομή της δόσης, με αποτέλεσμα την καλύτερη κάλυψη του στόχου.
Moore et al (19) recently reported a 47.8%47.8 \% incidence of vesicovaginal fistula formation among 23 women treated for stage IVA cervical carcinoma. Eleven of 23 women developed a fistula within an average of 2 months postdiagnosis. Nine of the 11 patients had received HDR-ICBT treatment. That rate of fistulae formation is higher than those of other reports of 4%-22%(20,21)4 \%-22 \%(20,21). This may be the necessary tradeoff for the improved CR rates possible with modern chemoradiation techniques (19). However, it may also be related to the much higher central radiation dose inherent in ICBT. Although the numbers are small, only 1 of the 7 stage IVA patients ( 14%14 \% ) in our study developed a vesicovaginal fistula. This could possibly be attributed to better control over dose distribution with HDR-ISBT treatment planning (12-14,19-21). Οι Moore και συν (19) ανέφεραν πρόσφατα μια 47.8%47.8 \% επίπτωση σχηματισμού κυστεοκολπικού συριγγίου μεταξύ 23 γυναικών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία για καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας σταδίου IVA. Έντεκα από τις 23 γυναίκες ανέπτυξαν συρίγγιο κατά μέσο όρο 2 μήνες μετά τη διάγνωση. Εννέα από τις 11 ασθενείς είχαν λάβει θεραπεία με HDR-ICBT. Αυτό το ποσοστό σχηματισμού συριγγίων είναι υψηλότερο από εκείνο άλλων αναφορών της 4%-22%(20,21)4 \%-22 \%(20,21) . Αυτό μπορεί να είναι το απαραίτητο αντιστάθμισμα για τα βελτιωμένα ποσοστά CR που είναι δυνατά με τις σύγχρονες τεχνικές χημειοακτινοβολίας (19). Ωστόσο, μπορεί επίσης να σχετίζεται με την πολύ υψηλότερη κεντρική δόση ακτινοβολίας που ενυπάρχει στην ICBT. Αν και οι αριθμοί είναι μικροί, μόνο 1 από τους 7 ασθενείς σταδίου IVA ( 14%14 \% ) της μελέτης μας ανέπτυξε κυστεοκολπικό συρίγγιο. Αυτό θα μπορούσε ενδεχομένως να αποδοθεί στον καλύτερο έλεγχο της κατανομής της δόσης με τον σχεδιασμό της θεραπείας HDR-ISBT (12-14,19-21).
Conclusions Συμπεράσματα
Improved OS compared to the previous experience at LBMMC is probably due to advances in chemotherapy and dosimetric advantages of HDR-ISBT. Patients with locally advanced cervical cancer unsuitable for conventional ICBT can achieve excellent long-term LRC and acceptable morbidity with HDR-ISBT. Traditionally, these patients might not have been treated with curative intent. However, our experience with HDR-ISBT has shown that these patients can also achieve comparable results. Η βελτιωμένη OS σε σύγκριση με την προηγούμενη εμπειρία στο LBMMC οφείλεται πιθανώς στην πρόοδο της χημειοθεραπείας και στα δοσιμετρικά πλεονεκτήματα της HDR-ISBT. Οι ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ακατάλληλο για συμβατική ICBT μπορούν να επιτύχουν εξαιρετική μακροχρόνια LRC και αποδεκτή νοσηρότητα με HDR-ISBT. Παραδοσιακά, αυτοί οι ασθενείς μπορεί να μην είχαν αντιμετωπιστεί με θεραπευτική πρόθεση. Ωστόσο, η εμπειρία μας με την HDR-ISBT έδειξε ότι και αυτοί οι ασθενείς μπορούν να επιτύχουν συγκρίσιμα αποτελέσματα.
Supplementary Material Συμπληρωματικό υλικό
Refer to Web version on PubMed Central for supplementary material. Ανατρέξτε στη διαδικτυακή έκδοση στο PubMed Central για συμπληρωματικό υλικό.
Acknowledgments Ευχαριστίες
The authors thank the Tumor Registry staff at Long Beach Memorial Medical Center for their assistance with data collection and the Biostatistical Shared Resource of the Chao Family Comprehensive Cancer Center for assistance with statistical analyses and interpretation of results. Οι συγγραφείς ευχαριστούν το προσωπικό του μητρώου όγκων στο Long Beach Memorial Medical Center για τη βοήθειά τους στη συλλογή δεδομένων και το Biostatistical Shared Resource του Chao Family Comprehensive Cancer Center για τη βοήθεια στις στατιστικές αναλύσεις και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων.
References Αναφορές
Fletcher GH, Brown TC, Rutledge FN. Clinical significance of rectal and bladder dose measurements in radium therapy of cancer of the uterine cervix. AJR Am J Roentgenol. 1978; 79:421-450. Fletcher GH, Brown TC, Rutledge FN. Κλινική σημασία των μετρήσεων της δόσης από το ορθό και την ουροδόχο κύστη στη θεραπεία με ράδιο του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. AJR Am J Roentgenol. 1978; 79:421-450.
Villasanta U. Complications of radiotherapy for carcinoma of the uterine cervix. Am J Obstet Gynecol. 1972; 114:717-726. [PubMed: 4633571] Villasanta U. Επιπλοκές της ακτινοθεραπείας για το καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Am J Obstet Gynecol. 1972; 114:717-726. [PubMed: 4633571]
Logsdon MD, Eifel PJ. FIGO IIIB squamous cell carcinoma of the cervix: an analysis of the prognostic factors emphasizing the balance between EBRT and ICBT. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 43:763-775. [PubMed: 10098431] Logsdon MD, Eifel PJ. Πλακώδες καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας κατά FIGO IIIB: ανάλυση των προγνωστικών παραγόντων με έμφαση στην ισορροπία μεταξύ EBRT και ICBT. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 43:763-775. [PubMed: 10098431]
Nag S, Martinez-Monge R, Selman AE, et al. ISBT in the management of primary carcinoma of the cervix and vagina. Gynecol Oncol. 1998; 70:27-32. [PubMed: 9698469] Nag S, Martinez-Monge R, Selman AE, et al. ISBT στην αντιμετώπιση του πρωτοπαθούς καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας και του κόλπου. Gynecol Oncol. 1998; 70:27-32. [PubMed: 9698469].
Syed AM, Puthawala AA, Abdelaziz NN, et al. Long-term results of low-dose-rate interstitialintracavitary brachytherapy in the treatment of carcinoma of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 54:67-78. [PubMed: 12182976] Syed AM, Puthawala AA, Abdelaziz NN, et al. Μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της διαδερμικής ενδοσκόπισης χαμηλού ρυθμού δόσης στη θεραπεία του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 54:67-78. [PubMed: 12182976].
Syed AM, Feder BH. Technique of after-loading interstitial implants. Radiol Clin (Basel). 1977; 46:458-475. [PubMed: 918302] Syed AM, Feder BH. Τεχνική των διαθερμικών εμφυτευμάτων μετά τη φόρτιση. Radiol Clin (Βασιλεία). 1977; 46:458-475. [PubMed: 918302].
Syed AMN, Puthawala AA, Neblett D. Transperineal interstitialintracavitary “Syed-Neblett” application in the treatment of carcinoma of the uterine cervix. Endocurie Hyperthem Oncol. 1998; 2:1-13. Syed AMN, Puthawala AA, Neblett D. Διαπερινεϊκή διαδερμική ενδοκοιλιακή εφαρμογή "Syed-Neblett" στη θεραπεία του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. Endocurie Hyperthem Oncol. 1998; 2:1-13.
Feder B, Syed ANA, Neblett D. Treatment of extensive carcinoma of the cervix with “Transperineal parametrial butterfly”: Preliminary report on the revival of Waterman’s approach. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1978; 4:735-742. [PubMed: 711543] Feder B, Syed ANA, Neblett D. Θεραπεία εκτεταμένου καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας με τη "διαπερινεϊκή παραμετρική πεταλούδα": Προκαταρκτική έκθεση σχετικά με την αναβίωση της προσέγγισης Waterman. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1978; 4:735-742. [PubMed: 711543]
Martinez A, Cox RS, Edmunson GK. A multiple-site perineal applicator (MUPIT) for treatment of prostatic, anorectal and gynecological malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1984; 10:297305. [PubMed: 6706724] Martinez A, Cox RS, Edmunson GK. Εφαρμογέας πολλαπλών θέσεων στο περίνεο (MUPIT) για τη θεραπεία προστατικών, ανορεκτικών και γυναικολογικών κακοηθειών. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1984; 10:297305. [PubMed: 6706724].
Bloss JD, Berman ML, Syed AM. Treatment of Advanced Carcinoma of the Uterine Cervix with Interstitial Radiotherapy and Hyperthermia. Endocurie Hyperthem Oncol. 1992; 8:145-150. Bloss JD, Berman ML, Syed AM. Θεραπεία του προχωρημένου καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας με διάμεση ακτινοθεραπεία και υπερθερμία. Endocurie Hyperthem Oncol. 1992; 8:145-150.
Syed, AM.; Neblett, DL. Interstitial-intracavitary applicator in the management of gynecologic malignancy. Proceedings of the Pacific Endocurietherapy Society Winter Meeting; Mazatlan, Mexico. December 5-7, 1979; Syed, AM., Neblett, DL. Διάμεση-ενδοκοιλιακή εφαρμογή στην αντιμετώπιση της γυναικολογικής κακοήθειας. Πρακτικά της χειμερινής συνάντησης της Εταιρείας Ενδοκουριοθεραπείας του Ειρηνικού- Mazatlan, Μεξικό. 5-7 Δεκεμβρίου 1979,
Disaia, PJ.; Creasman, WT. Clinical gynecology oncology. 5th ed. Mosby Year Book; St. Louis: 1997. p. 51-106. Disaia, PJ., Creasman, WT. Κλινική γυναικολογική ογκολογία. 5η έκδοση. Mosby Year Book, St.
Dale RG. The application of the linear-quadratic dose effect equation to fractional and protracted radiotherapy. Br J Radiol. 1985; 58:515-528. [PubMed: 4063711] Dale RG. Η εφαρμογή της γραμμικής-τετραγωνικής εξίσωσης επίδρασης της δόσης στην κλασματική και παρατεταμένη ακτινοθεραπεία. Br J Radiol. 1985; 58:515-528. [PubMed: 4063711].
Kalbfleish, JD.; Prentice, RL. The Statistical Analysis of Failure Time Data. John Wiley & Sons; New York: 1980. Kalbfleish, JD., Prentice, RL. Στατιστική ανάλυση δεδομένων χρόνου αστοχίας. John Wiley & Sons, Νέα Υόρκη: 1980.
International Federation of Gynecology and Obstetrics. Staging announcement: FIGO staging of gynecologic cancers; cervical and vulva. Int J Gynecol Cancer. 1995; 5:319. Διεθνής Ομοσπονδία Γυναικολογίας και Μαιευτικής. Ανακοίνωση για τη σταδιοποίηση: Τραχήλου και αιδοίου. Int J Gynecol Cancer. 1995; 5:319.
Trotti A, Colevas AD, Setser A, et al. CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse effect of cancer treatment. Semin Radiat Oncol. 2003; 13:176-181. [PubMed: 12903007] Trotti A, Colevas AD, Setser A, et al. CTCAE v3.0: ανάπτυξη ενός ολοκληρωμένου συστήματος βαθμολόγησης των ανεπιθύμητων ενεργειών της θεραπείας του καρκίνου. Semin Radiat Oncol. 2003; 13:176-181. [PubMed: 12903007].
Demanes DJ, Rodriguez RR, Bendre DD, et al. High dose rate transperineal interstitial brachytherapy for cervical cancer: high pelvic control and low complication rates. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 45:105-112. [PubMed: 10477013] Demanes DJ, Rodriguez RR, Bendre DD, et al. Διαπερινεϊκή διατοιχωματική βραχυθεραπεία υψηλού ρυθμού δόσης για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: υψηλός πυελικός έλεγχος και χαμηλά ποσοστά επιπλοκών. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 45:105-112. [PubMed: 10477013]
Viswanathan A, Cormack R, Rawal B, et al. Increasing brachy-therapy dose predicts survival for interstitial and tandem-based radiation for stage IIIB cervical cancer. Int J Gynecol Cancer. 2009; 19:1402-1406. [PubMed: 20009897] Viswanathan A, Cormack R, Rawal B, et al. Η αύξηση της δόσης βραχυθεραπείας προβλέπει την επιβίωση για την ακτινοβολία διατομής και την ακτινοβολία tandem για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου IIIB. Int J Gynecol Cancer. 2009; 19:1402-1406. [PubMed: 20009897]
Moore K, Gold M, McMeekin S, et al. Vesicovaginal fistula formation in patients with stage IVA cervical carcinoma. Gynecol Oncol. 2007; 106:498-501. [PubMed: 17561235] Moore K, Gold M, McMeekin S, et al. Σχηματισμός βελονοκολπικού συριγγίου σε ασθενείς με καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας σταδίου IVA. Gynecol Oncol. 2007; 106:498-501. [PubMed: 17561235]
Millon RR, Rutledge F, Fletcher GH. Stage IV carcinoma of the cervix with bladder invasion. Am J Obstet Gynecol. 1972; 113(2):239-246. [PubMed: 5025878] Millon RR, Rutledge F, Fletcher GH. Καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας σταδίου IV με διείσδυση στην ουροδόχο κύστη. Am J Obstet Gynecol. 1972; 113(2):239-246. [PubMed: 5025878]
Kramer C, Peschel RE, Goldberg N, et al. Radiation treatment of FIGO stage IVA carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol. 1989; 32(3):323-326. [PubMed: 2920952] Kramer C, Peschel RE, Goldberg N, et al. Ακτινοθεραπεία του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας σταδίου IVA κατά FIGO. Gynecol Oncol. 1989; 32(3):323-326. [PubMed: 2920952]
Fig. 1. Σχήμα 1.
Interstitial implant optimization as described in the text. Βελτιστοποίηση του διατοιχωματικού εμφυτεύματος όπως περιγράφεται στο κείμενο.
Fig. 2. Σχήμα 2.
DFS by stage of disease. DFS ανά στάδιο της νόσου.
Abbreviation: FIGO = International Federation of Gynecology and Obstetrics. Συντομογραφία: FIGO = Διεθνής Ομοσπονδία Γυναικολογίας και Μαιευτικής.
Table 2 Πίνακας 2
Results of the univariate analysis for overall survival and disease-free-survival ( N=116\mathrm{N}=116 ) Αποτελέσματα της μονοπαραγοντικής ανάλυσης για τη συνολική επιβίωση και την επιβίωση χωρίς νόσο ( N=116\mathrm{N}=116 )
Covariate Συναρτησιακή μεταβλητή
Overall survival Συνολική επιβίωση
Disease-free survival Επιβίωση χωρίς νόσο
Κοόρτη N
Cohort
N
Cohort
N| Cohort |
| :--- |
| N |
Δοκιμή Log-rank PP τιμή*
Log-rank test
PP value*
Log-rank test
P value*| Log-rank test |
| :--- |
| $P$ value* |
Abbreviation: CI=\mathrm{CI}= confidence interval. Συντομογραφία: CI=\mathrm{CI}= διάστημα εμπιστοσύνης. ^(**)P{ }^{*} P value for testing the equality of survival distributions among groups. ^(**)P{ }^{*} P τιμή για τον έλεγχο της ισότητας των κατανομών επιβίωσης μεταξύ των ομάδων. ^(†){ }^{\dagger} Univariate Cox proportional hazards regression model. ^(†){ }^{\dagger} Μονομεταβλητό μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων Cox. ^('){ }^{\prime} Median value for all subjects. ^('){ }^{\prime} Διάμεση τιμή για όλα τα υποκείμενα.
Abbreviation: CI=\mathrm{CI}= confidence interval. Συντομογραφία: CI=\mathrm{CI}= διάστημα εμπιστοσύνης.
* PP value for the likelihood ratio test of the null hypothesis that the regression coefficient is zero. PP τιμή για τον έλεγχο λόγου πιθανοφάνειας της μηδενικής υπόθεσης ότι ο συντελεστής παλινδρόμησης είναι μηδέν. ^(†){ }^{\dagger} Multivariate Cox proportional hazards regression model. ^(†){ }^{\dagger} Πολυμεταβλητό μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων Cox.
Table 4 Πίνακας 4
Acute and late toxicities in patients treated with HDR interstitial brachytherapy Οξείες και όψιμες τοξικότητες σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διαδερμική βραχυθεραπεία HDR
