Journal of Contemporary Brachytherapy (2016/volume 8/number 6)

Γωνιά εκπαιδευτικών δραστηριοτήτων

Έγγραφο ανασκόπησης

Βελτίωση της αποτελεσματικότητας της καθοδηγούμενης με εικόνα βραχυθεραπείας στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας

Sophie Otter, MBBChir, MRCP, FRCR, Adrian Franklin, MBBS, MRCP, FRCR, Mazhar Ajaz, PhD, MRCP, FRCR, Alexandra Stewart, MD, FRCR, MRCP

St Luke’s Cancer Centre, Royal Surrey County Hospital, Guildford, University of Surrey, Guildford, United Kingdom

Περίληψη

Η βραχυθεραπεία αποτελεί βασικό συστατικό της θεραπείας του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Επιτρέπει την αύξηση της δόσης στον όγκο, ενώ παράλληλα επιτρέπει τη σχετική προστασία των φυσιολογικών ιστών. Παραδοσιακά, η τραχηλική βραχυθεραπεία συνταγογραφούνταν στο σημείο Α, αλλά μετά τη δημοσίευση των κατευθυντήριων γραμμών GEC-ESTRO το 2005, υπήρξε μια κίνηση προς τη συνταγογράφηση της δόσης σε έναν τρισδιάστατο όγκο. Η καθοδηγούμενη από την εικόνα βραχυθεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την τοπική υποτροπή και βελτιώνει την επιβίωση και βασίζεται βέλτιστα στην απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού. Οι ακτινολογικές μελέτες, η ροή εργασίας των ασθενών, οι λειτουργικές παράμετροι και ο εντατικός σχεδιασμός της θεραπείας μπορεί να αποτελέσουν πρόκληση για τους κλινικούς πόρους. Το παρόν άρθρο διερευνά τους τρόπους, με τους οποίους μπορεί να εφαρμοστεί η τρισδιάστατη σύμμορφη βραχυθεραπεία και αντλεί συμπεράσματα από την πρόσφατη βιβλιογραφία και μια καλά ανεπτυγμένη νοσοκομειακή πρακτική, προκειμένου να προτείνει τρόπους βελτίωσης της αποδοτικότητας και της αποτελεσματικότητας μιας υπηρεσίας βραχυθεραπείας. Τέλος, συζητάμε σχετικά ανεκμετάλλευτες ευκαιρίες μεταφραστικής έρευνας. J Contemp Brachytherapy 2016; 8, 6: 557-565 DOI: 10.5114/jcb.2016.64452

Key words: brachytherapy, cervical cancer, magnetic resonance imaging.

Σκοπός

Η βραχυθεραπεία αποτελεί ουσιαστικό μέρος της θεραπείας του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Η απόλυτη σύμμορφη ακτινοθεραπεία επιτρέπει την παροχή υψηλής δόσης ακτινοθεραπείας στον όγκο, ενώ παράλληλα χαρίζει σχετική προστασία στον περιβάλλοντα φυσιολογικό ιστό λόγω της ταχείας πτώσης της δόσης με την απόσταση από την πηγή. Συνεπώς, μπορούν να χορηγηθούν υψηλές δόσεις στον όγκο, ενώ παράλληλα διατηρούνται εντός των ορίων ανοχής του φυσιολογικού ιστού. Το ράδιο ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά το 1889 και χρησιμοποιήθηκε αρχικά για τη θεραπεία των καρκίνων του δέρματος. Η βραχυθεραπεία χρησιμοποιείται στη θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας από τη δεκαετία του 1900 και έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί βασικό συστατικό της διαχείρισης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Δεδομένα από τη μελέτη Patterns of Care Study των ΗΠΑ το 1973 και το 1978 έδειξαν ότι η συνδυασμένη χρήση ενδοκοιλιακής βραχυθεραπείας και εξωτερικής ακτινοθεραπείας (EBRT) οδήγησε σε ποσοστό αποτυχίας 4 ετών εντός του πεδίου 17% έναντι 47% χωρίς βραχυθεραπεία (p < 0,001) και σε 4ετή επιβίωση 70% έναντι 37% (p < 0,001) για όλα τα στάδια της νόσου [1]. Ομοίως, οι Montana και συν. έδειξαν βελτίωση της επιβίωσης χωρίς νόσο (DFS) στα 2 έτη από 36% για την EBRT μόνο σε 61% με την προσθήκη βραχυθεραπείας και μείωση των ποσοστών αποτυχίας εντός του όγκου του ακτινοβολημένου ιστού από 60% σε 48% σε νόσο σταδίου ΙΙΙ [2].

Το σύστημα δοσιμετρίας του Μάντσεστερ αναπτύχθηκε τη δεκαετία του 1930 [3] και βασιζόταν στη συνταγογράφηση στο "σημείο Α",

2 cm πλάγια από το κέντρο του μητριαίου πόρου και 2 cm πάνω από τη βλεννογόνο μεμβράνη του πλευρικού πόρου κατά μήκος του επιπέδου του μητριαίου πόρου. Η δόση στο σημείο Α θεωρήθηκε αντιπροσωπευτική της ελάχιστης δόσης στο μεγαλύτερο μέρος του κακοήθους ιστού. Η έκθεση 38 της Διεθνούς Επιτροπής για τις Μονάδες και τις Μετρήσεις Ακτινοβολίας (ICRU) [4] δημοσιεύθηκε το 1985 και ενθάρρυνε τη χρήση του όγκου-στόχου για τη συνταγογράφηση της δόσης αντί του σημείου Α. Καθόρισε επίσης τα σημεία αναφοράς της ουροδόχου κύστης και του ορθού, τα οποία προέβλεπαν τη δόση στις δομές αυτές.

Με την εξέλιξη των τεχνικών ακτινοθεραπείας, όπως η ακτινοθεραπεία διαμορφωμένης έντασης (IMRT) και η στερεοτακτική ακτινοθεραπεία σώματος (SBRT), παρατηρήθηκε μείωση της χρήσης της βραχυθεραπείας για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας στις ΗΠΑ από 83% το 1988 σε 58% το 2009 [5]. Ωστόσο, η βραχυθεραπεία σχετίζεται ανεξάρτητα με βελτιωμένη ειδική επιβίωση για τον καρκίνο και συνολική επιβίωση, ενώ τα στοιχεία για τα κλινικά αποτελέσματα των εναλλακτικών μεθόδων είναι βαθιά ελλιπή σε σύγκριση [6]. Μελέτες σχεδιασμού έχουν δείξει ότι η IMRT δεν είναι σε θέση να επιτύχει δόσεις όγκου-στόχου τόσο υψηλές όσο η καθοδηγούμενη με εικόνα βραχυθεραπεία, όταν τηρούνται οι περιορισμοί δόσης (Dκαι D) στην ουροδόχο κύστη, το σιγμοειδές και το ορθό [7].

Οι εξελίξεις στην τραχηλική βραχυθεραπεία περιλαμβάνουν τη μετάβαση στην καθοδηγούμενη από την εικόνα βραχυθεραπεία (IGBT) με τη χρήση υπολογιστικής τομογραφίας (CT) ή ιδανικά μαγνητικής τομογραφίας (MRI). Η GEC-ESTRO (Groupe Européen de Curiethérapie [GEC] και η Ευρωπαϊκή Εταιρεία

Διεύθυνση για αλληλογραφία: Luke's Cancer Centre, Royal Surrey County Hospital, Egerton Road, Guildford, GU2 7XX, UK, τηλέφωνο: Sophie Otter, MBBChir, MRCP, FRCR, Oncology Department, St Luke's Cancer Centre, Royal Surrey County Hospital, Egerton Road, Guildford, GU2 7XX, UK, τηλέφωνο: Sophie Otter, MBBChir, MRCP, FRCR: +44 7970 157925,  e-mail: sophie.otter1@nhs.net

Ελήφθη: 21.09.2016 Αποδεκτή: 21.09.2016 16.11.2016 Δημοσιεύθηκε: 30.12.2016

Journal of Contemporary Brachytherapy (2016/volume 8/number 6)

Sophie Otter, Adrian Franklin, Mazhar Ajaz, et al.

558

for Radiotherapy & Oncology [ESTRO]) δημοσιεύθηκαν το 2005 για να βοηθήσουν στην εφαρμογή της IGBT [8,9]. Αυτό σήμαινε την απομάκρυνση από τη συνταγογράφηση στο σημείο Α και αντ' αυτού τη συνταγογράφηση της δόσης σε έναν όγκο "υψηλού κινδύνου" (κυρίως στον κλινικό όγκο-στόχο υψηλού κινδύνου [HRCTV]). Η αξιολόγηση της δόσης στα όργανα σε κίνδυνο (OAR) έχει επίσης μετατοπιστεί από τα σημεία αναφοράς ICRU 38 σε μια προσέγγιση με βάση το ιστόγραμμα όγκου δόσης (DVH) [10]. Αυτό επιτρέπει στα σχέδια βραχυθεραπείας να καθορίζουν με μεγαλύτερη ακρίβεια πού θα είναι η δόση αντί να προβλέπουν πού μπορεί να είναι. Η ICRU 89 ορίζει περαιτέρω και επισημοποιεί τις αρχές των κατευθυντήριων γραμμών GEC ESTRO [11].

Η αναδρομική σύγκριση της IGBT και της συμβατικής βραχυθεραπείας (CBT) σε μεμονωμένα ιδρύματα έδειξε ότι η IGBT έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της τοπικής υποτροπής και αυτό έχει στη συνέχεια ευεργετικό αντίκτυπο στην επιβίωση [12,13] και την τοξικότητα. Επομένως, η καθοδηγούμενη με εικόνα βραχυθεραπεία θα πρέπει ιδανικά να αποτελεί το πρότυπο περίθαλψης σε κάθε ίδρυμα.

Ωστόσο, η IGBT είναι μια πιο χρονοβόρα διαδικασία που απαιτεί εξατομικευμένη διαμόρφωση και σχεδιασμό. Απαιτεί επίσης πρόσθετους πόρους, όπως σαρώσεις μαγνητικής τομογραφίας/αξονικής τομογραφίας σε πραγματικό χρόνο, συσκευές εφαρμογής συμβατές με μαγνητική/αξονική τομογραφία και διαθεσιμότητα συστημάτων τρισδιάστατου σχεδιασμού της θεραπείας [14]. Το πρόσθετο κόστος εγκατάστασης της IGBT είναι περίπου 10-15% περισσότερο από το κανονικό κόστος της συμβατικής διαδικασίας βραχυθεραπείας [15].

Η πλειονότητα των ασθενών θα έχει άθικτη μήτρα και επομένως θα χρειαστεί η τοποθέτηση ενδομήτριου εφαρμοστή βραχυθεραπείας για να χορηγηθεί η σωστή δόση. Η τοποθέτηση του εξοπλισμού και η παροχή ενός βελτιστοποιημένου σχεδίου απαιτούν μια διεπιστημονική ομάδα αναισθησιολόγων, κλινικών ογκολόγων, ακτινολόγων, νοσηλευτών και φυσικών. Αυτό το άρθρο έχει ως στόχο να κάνει ανασκόπηση της βιβλιογραφίας και να εξετάσει τεχνικές, οι οποίες βελτιώνουν την αποτελεσματικότητα της διαδικασίας βραχυθεραπείας σε ένα ακτινοθεραπευτικό τμήμα και διευκολύνουν έτσι την εισαγωγή της IGBT.

Το ίδρυμά μας

Στο ίδρυμά μας (St Luke's Cancer Centre, Royal Surrey County Hospital, Ηνωμένο Βασίλειο), οι ασθενείς μας αντιμετωπίζονται με IMRT (50,4 Gy σε 28 κλάσματα σε διάστημα 5,5 εβδομάδων) με ταυτόχρονη εβδομαδιαία χημειοθεραπεία με σισπλατίνη. Διαθέτουν καθημερινά αξονική τομογραφία κωνικής δέσμης, η οποία επανεξετάζεται διαδικτυακά για να διασφαλιστεί η επαρκής κάλυψη του στόχου. Η καθοδηγούμενη από εικόνα βραχυθεραπεία (έως 21 Gy σε 3 κλάσματα) αρχίζει μετά από τουλάχιστον 20 κλάσματα IMRT τις εβδομάδες 5, 6 και 7. Οι ασθενείς υποβάλλονται σε μαγνητική τομογραφία την ημέρα πριν από τη βραχυθεραπεία, η οποία εξετάζεται από ειδικό ακτινολόγο γυναικολογίας. Κάθε IGBT σχεδιάζεται επί του παρόντος με αξονική τομογραφία (βλ. εικόνα 1). Πραγματοποιείται μαγνητική τομογραφία στο κλάσμα 1 με applicator in situ, όπου ενδείκνυται, και αυτή συγχωνεύεται με τις εικόνες σχεδιασμού CT για να βοηθήσει στον καθορισμό του στόχου. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς μας λαμβάνουν νωτιαία αναισθησία με ενδοφλέβια καταστολή κατά τη διάρκεια της διαδικασίας τοποθέτησης. Ασθενείς με θετικούς πυελικούς λεμφαδένες λαμβάνουν ενίσχυση των κόμβων με 5,4-9 Gy σε 3-5 κλάσματα.

Αναισθησία

Intra-cavitary brachytherapy (ICBT) is a relatively

safe procedure. Major complication rates for low-dose-

ήταν < 1% σε μια αναδρομική σειρά και πιο συχνά ήταν θρομβοεμβολικά συμβάντα (σε < 0,3%) [16]. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, η μεγαλύτερη ηλικία ήταν ο μόνος παράγοντας που σχετιζόταν με την περιεγχειρητική νοσηρότητα (p < 0,01) [17].

Ο τράχηλος της μήτρας πρέπει να διασταλεί για να επιτραπεί η εισαγωγή του ενδομήτριου σωλήνα, η οποία μπορεί να είναι μια επώδυνη διαδικασία, και ως εκ τούτου, για την άνεση της ασθενούς, θα συνιστούσαμε να λαμβάνουν οι ασθενείς είτε τοπική είτε γενική αναισθησία. Εδώ και πολύ καιρό θεωρούνταν ότι η χρήση αναισθησίας επέτρεπε τη βέλτιστη κολπική πάκτωση, η οποία με τη σειρά της θα μείωνε τη δόση στα όργανα που διατρέχουν κίνδυνο. Ωστόσο, στην προ-IGBT εποχή, αποδείχθηκε σε μια αναδρομική μελέτη με τη χρήση της δόσης στο σημείο Α και Β ότι η δοσιμετρία δεν επηρεάζεται σημαντικά από το αν οι ασθενείς έχουν αναισθησία (νωτιαία ή γενική) ή όχι [18]. Η μέση δόση στο σημείο αναφοράς της ουροδόχου κύστης δεν διέφερε επίσης σημαντικά, αλλά η μέση δόση στο σημείο αναφοράς του ορθού ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα με αναισθητικό (5,09 Gy έναντι 4,49 Gy, p = 0,01). Δεν εντοπίστηκε συγκεκριμένος λόγος για το γεγονός αυτό.

Στη Βιέννη πραγματοποιήθηκε μεγάλη αναδρομική ανασκόπηση 1622 διαδικασιών βραχυθεραπείας διάρκειας 5,5 ετών. Το 16,8% των ασθενών είχαν γυναικολογικό καρκίνο. Η πλειονότητα των επεμβάσεων σε ασθενείς με κακοήθειες της πυέλου πραγματοποιήθηκε με νωτιαία αναισθησία και όχι με ΓΑ (567 έναντι 46) [19]. Το 40% των ασθενών χρειάστηκε μόνο μία δόση τοπικού αναισθητικού μέσω του σπονδυλικού καθετήρα. Η μεγαλύτερη διάρκεια της επέμβασης έτεινε να απαιτεί περισσότερες δόσεις, με προτίμηση στη διατήρηση της πλήρους περιοχικής αναισθησίας μέχρι την αφαίρεση του εφαρμογέα.

Σε μια μικρή σειρά 34 ασθενών στην Ιαπωνία χορηγήθηκε ιερή επισκληρίδιος πριν από τη βραχυθεραπεία πλήρους τοποθέτησης και οι ίδιοι ανέφεραν τον πόνο σε αριθμητική κλίμακα (εύρος 0-10, με 0 = καθόλου πόνος και 10 = έντονος πόνος). Αυτό συγκρίθηκε με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στο ίδιο ίδρυμα χωρίς καμία αναλγησία και η βαθμολογία πόνου ήταν σημαντικά χαμηλότερη με την επισκληρίδιο (5,17 έναντι 6,80 [p = 0,035]) [20]. Δεν υπήρξαν επιπλοκές που να σχετίζονται με την επισκληρίδιο στην εν λόγω σειρά.

Κατά διάκριση, η γενική αναισθησία συνδέεται με σημαντικά περισσότερες επιπλοκές από ό,τι η σπονδυλική στήλη ή η ενσυνείδητη καταστολή [21]. Σε μια σειρά 84 κλασμάτων βραχυθεραπείας HDR σε 18 ασθενείς αναφέρθηκαν 13 επιπλοκές - 12 σε ασθενείς που έλαβαν γενική αναισθησία και 1 που σχετίζεται με αποκλεισμό παρατραχηλικού νεύρου. Από τα κλάσματα που χορηγήθηκαν υπό ΓΑ, 7 ήταν βαθμού 1 και 5 βαθμού 2. Μία από τις θεωρητικές ανησυχίες της περιοχικής αναισθησίας είναι ότι θα μπορούσε να οδηγήσει σε μεγαλύτερη υποξία των όγκων του τραχήλου της μήτρας και, ως εκ τούτου, να μειώσει την αποτελεσματικότητα της βραχυθεραπείας. Ωστόσο, μια μελέτη 10 ασθενών έδειξε ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στα ενδο-ογκολογικά επίπεδα pO πριν και κατά τη διάρκεια της σπονδυλικής αναισθησίας για τη βραχυθεραπεία του τραχήλου της μήτρας [22]. Στο τμήμα μας, προτιμούμε τη σπονδυλική αναισθησία έναντι της γενικής ή τοπικής αναισθησίας. Αυτό γίνεται με μία μόνο σπονδυλική ένεση (χωρίς σπονδυλικό καθετήρα), η οποία διατηρεί επαρκή αναισθησία μέχρι την αφαίρεση του εφαρμογέα, αλλά επιτρέπει την επακόλουθη έξοδο αργότερα την ίδια ημέρα. Πιστεύουμε ότι τα δεδομένα υποστηρίζουν ότι πρόκειται για μια άνετη και ασφαλή επιλογή για τον ασθενή, τόσο από την άποψη του χαμηλού κινδύνου επιπλοκών όσο και από την άποψη ότι δεν υπάρχουν ενδείξεις για δυσμενή επίδραση στη ραδιοβιολογία του όγκου.

Journal of Contemporary Brachytherapy (2016/volume 8/number 6)

Improving the efficiency of image guided brachytherapy

Ακριβής τοποθέτηση του εφαρμοστή

Η βέλτιστη τοποθέτηση του tandem και των ωοειδών είναι απαραίτητη για ένα αποδεκτό σχέδιο βραχυθεραπείας. Οι ασθενείς με εμφυτεύματα που κρίθηκαν "ιδανικά" ή "επαρκή" βάσει των μετρήσεων και της συμμετρίας στα φιλμ εντοπισμού είχαν σημαντικά βελτιωμένο 5ετή τοπικό έλεγχο (68% έναντι 34%, p = 0,02) σε σύγκριση με τα εμφυτεύματα που κρίθηκαν "ανεπαρκή" και είχαν επίσης μια ισχυρή τάση προς τη βελτίωση της 5ετούς επιβίωσης (60% έναντι 40%) [23].

Η εισαγωγή του ενδομήτριου τάντεμ μετά από διαστολή του τραχήλου της μήτρας μπορεί να οδηγήσει σε διάτρηση της μήτρας. Η σάρωση με υπερήχους (US) επιτρέπει την άμεση απεικόνιση της κοιλότητας της μήτρας και παρέχει πληροφορίες σχετικά με τη θέση της μήτρας. Η χρήση του διεγχειρητικού υπερηχογραφήματος μπορεί να ελαχιστοποιήσει το ποσοστό διάτρησης ή την ανάγκη επιστροφής στο χειρουργείο για την επανατοποθέτηση του εξοπλισμού στο 1,4% [24]. Davidson

και συν. [25] ανέφεραν ότι η χρήση των ΗΠΑ διεγχειρητικά άλλαξε το μήκος και τη γωνία επιλογής του tandem στο 49% των περιπτώσεων και μείωσε το μέσο χρόνο τοποθέτησης από 34 σε 26 λεπτά (p = 0,01). Το ιστορικό ποσοστό διάτρησης στο ίδρυμά τους ήταν 10% και μειώθηκε στο 0%.

Σίγουρα, στην εποχή της βραχυθεραπείας πριν από τον προγραμματισμό της ΙΓΒΤ, οι διεγχειρητικές ΗΠΑ ήταν απαραίτητες, ιδίως σε ασθενείς με δύσκολη ανατομία, όπως η ανάστροφη μήτρα, η προηγούμενη διάτρηση ή η στένωση του τραχήλου της μήτρας, όπου η αξιολόγηση σε ορθογώνια φιλμ δεν ήταν αρκετά ευαίσθητη για να εντοπίσει όλες τις διατρήσεις [26]. Ωστόσο, θεωρούμε ότι η χρήση των US στην εποχή της IGBT εξακολουθεί να είναι κρίσιμη, καθώς επιτρέπει την άμεση απεικόνιση της θέσης του τάντεμ εντός της μήτρας και, ως εκ τούτου, εντοπίζει προβλήματα θέσης πριν από την αξονική τομογραφία. Με τον τρόπο αυτό αποφεύγεται η ανάγκη επιστροφής στο χειρουργείο για την επανατοποθέτηση του tandem, η οποία είναι χρονοβόρα

Fig. 1. Flow chart to demonstrate the brachytherapy process at St Luke’s Cancer Centre, UK

Journal of Contemporary Brachytherapy (2016/volume 8/number 6)

Sophie Otter, Adrian Franklin, Mazhar Ajaz, et al.

560

ή αυχενική στένωση, όπου η αξιολόγηση σε ορθογώνια φιλμ δεν ήταν αρκετά ευαίσθητη για να εντοπίσει όλες τις διατρήσεις [26] αθροιστικά και προβληματική, ιδίως όταν έχουν χρησιμοποιηθεί διάμεσες βελόνες.

Διαμεσογειακές βελόνες

Για ασθενείς με ογκώδη νόσο ή παραμετρική διείσδυση, μπορεί να είναι δύσκολο να χορηγηθεί επαρκής δόση στο HR-CTV και ταυτόχρονα να επιτευχθούν οι περιορισμοί τοξικότητας OAR με το tandem και τα ωοειδή ή μόνο με τον δακτύλιο. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν διάφορες μέθοδοι για την τοποθέτηση των βελόνων, όπως περινεϊκά πρότυπα (π.χ. Martinez Universal Perineal Interstitial Template και Syed-Neblett [Varian Medical Systems, Inc., Palo Alto, CA, USA]), ένα tandem και ένας τροποποιημένος δακτύλιος με οπές για τις βελόνες (ο εφαρμογέας της Βιέννης-ref) ή χρησιμοποιώντας τις οδούς εντός των ωοειδών ως οδηγούς (ο εφαρμογέας Utrecht, Nucletron, an Elekta company, Elekta AB, Stockholm, Sweden [27]). Για το λόγο αυτό, η χρήση διαθερμικών βελόνων γίνεται όλο και πιο συχνή. Έχει αποδειχθεί ότι οι διάμεσες βελόνες μπορούν, σε προσεκτικά επιλεγμένους ασθενείς, να οδηγήσουν σε αυξήσεις της D(δόση που λαμβάνεται από το 90% του όγκου-στόχου), και της Dγια το HR-CTV και μειώσεις της D(η ελάχιστη δόση που λαμβάνεται από τα πιο ακτινοβολημένα 2 cm ) για το σιγμοειδές και το έντερο σε σύγκριση με ένα βελτιστοποιημένο ενδοκοιλιακό εμφύτευμα χωρίς διάμεσες βελόνες [28]. Σε αυτή τη σειρά, οι διάμεσες βελόνες χρησιμοποιήθηκαν στο 41% των ασθενών και αύξησαν το χρόνο της διαδικασίας κατά μέσο όρο 16 λεπτά.

Παρομοίως, η ομάδα της Βιέννης ανέφερε τη χρήση διάμεσων βελονών στο 44% των ασθενών [12].

Οι Dimopoulos et al. εκτίμησαν ότι η χρήση διαθερμικών βελονών με τον εφαρμοστή Vienna αύξησε τον χρόνο επέμβασης κατά 15-30 λεπτά και τον χρόνο σχεδιασμού κατά 20-40 λεπτά [29]. Το 13,5% των βελονών τοποθετήθηκε δίπλα στο ΟΑΡ (65% δίπλα στο σιγμοειδές και 35% δίπλα στην ουροδόχο κύστη). Δεν υπήρξε διάτρηση της ουροδόχου κύστης ή του σιγμοειδούς και οι βελόνες αυτές μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν, ωστόσο αποφεύγονταν οι θέσεις της πηγής κοντά στο άκρο. Σε αυτή τη σειρά 22 ασθενών, ο μέσος αριθμός βελόνων που χρησιμοποιήθηκαν ανά εφαρμογή ήταν 3,5.

Η Retro-EMBRACE είναι μια αναδρομική πολυϊδρυματική μελέτη ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με IGBT πριν από την έναρξη της EMBRACE (μια προοπτική μελέτη IGBT με μαγνητική τομογραφία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοκαθετηριακή και διατοιχωματική βραχυθεραπεία (IC/IS) είχαν 5% βελτίωση στο ποσοστό τοπικού ελέγχου 5 ετών (p = 0,06) σε σύγκριση με την ενδοκαθετηριακή βραχυθεραπεία (IC) μόνο [30]. Σε μια ανάλυση υποομάδας ασθενών με μεγάλους όγκους (≥ 30 cm), υπήρξε βελτίωση κατά 7% στο ποσοστό 5ετούς τοπικού ελέγχου (p = 0,02). Η βελτίωση του τοπικού ελέγχου είναι πιθανό να αντανακλά ένα αποτέλεσμα απόκρισης στη δόση, καθώς η ομάδα IC/IS είχε HR-CTV Dof 92 Gy σε σύγκριση με 83 Gy στην ομάδα IC (δηλαδή διαφορά 9 Gy, p ≤ 0,01). Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην όψιμη τοξικότητα της ουροδόχου κύστης ή της γαστρεντερικής τοξικότητας. Στα κέντρα που χρησιμοποιούν συστηματικά IC/IS, το ποσοστό χρήσης διαθερμικής βελόνας ήταν 47%.

Οι Mohamed και συν. [31] μελέτησαν 23 ασθενείς που είχαν υπολειμματική παραμετρική συμμετοχή κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας και, ως εκ τούτου, υποβλήθηκαν σε IC/IS βραχυθεραπεία. Το συνέκριναν με ICBT με παραμετρική ενίσχυση EBRT.

Ο μέσος όρος HR-CTV D ήταν παρόμοιος και με τις δύο τεχνικές, αλλά 3 ασθενείς θα είχαν λάβει D< 79 Gy με την παραμετρική ενίσχυση EBRT, ενώ με την IC/IS, όλοι οι ασθενείς είχαν HR-CTV D> 84 Gy.

Dγια την OAR ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερες με την ενίσχυση της EBRT. Επομένως, ο συνδυασμός ενδοκοιλιακής και διατοιχωματικής βραχυθεραπείας για ασθενείς με παραμετρική συμμετοχή είναι ανώτερος τόσο από την άποψη της υψηλότερης δόσης που παρέχεται στο HR-CTV όσο και της χαμηλότερης δόσης που παρέχεται στο OAR. Συνεπώς, δεν θα συνιστούσαμε την παραμετρική ενίσχυση EBRT και θεωρούμε ότι πρέπει να αντικατασταθεί από IGBT.

Στο ίδρυμά μας, χρησιμοποιούμε τη σάρωση πριν από τη βραχυθεραπεία για να καθοδηγήσουμε τη μετέπειτα τοποθέτηση της βελόνας σε ασθενείς που εξακολουθούν να έχουν ογκώδεις ή ασύμμετρους όγκους. Σε ασθενείς με μικρότερους όγκους τοποθετείται ο εφαρμογέας Utrecht χωρίς ενδιάμεσες βελόνες. Σε όλους τους ασθενείς γίνεται στη συνέχεια μεταπλάνο για να διαπιστωθεί εάν οι διάμεσες βελόνες θα βελτίωναν τη δόση Ddose ή θα μείωναν τη δόση στην OAR. Στη συνέχεια καθορίζεται η θέση και το βάθος τοποθέτησης της βελόνας για την επόμενη τοποθέτηση. Πραγματοποιείται περαιτέρω μετα-σχεδιασμός και οι θέσεις των βελονών τροποποιούνται εάν απαιτείται (βλέπε σχήμα 2 και πίνακα 1).

Απεικόνιση - MRI/US/CT

Μελέτες σχεδιασμού έχουν δείξει ότι η IGBT με βάση τη μαγνητική τομογραφία βελτιώνει σημαντικά την κάλυψη του στόχου (ιδίως σε μεγαλύτερους όγκους > 31 cc) και μειώνει τη δόση OAR σε σύγκριση με τον τυπικό σχεδιασμό στο σημείο Α [32,33].

Η ομάδα της Βιέννης ανέφερε τη σειρά ασθενών με βραχυθεραπεία σχεδιασμένη με μαγνητική τομογραφία (θεραπεία από το 2001-2003) σε σύγκριση με τη συμβατική βραχυθεραπεία που είχε συνταγογραφηθεί στο σημείο Α (θεραπεία από το 1998-2000) [12]. Έδειξαν αύξηση της μέσης D, η οποία ήταν 81 Gy κατά την πρώτη περίοδο και 90 Gy κατά τη δεύτερη περίοδο (p = 0,0007). Η συνολική επιβίωση (OS) στα 3 έτη αυξήθηκε για όγκους > 5 cm από 28% κατά την πρώτη περίοδο σε 58% κατά τη δεύτερη περίοδο (p = 0,003). Για τους όγκους 2-5 cm, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά. Επομένως, η αυξημένη δόση που χορηγείται έχει μεγαλύτερα οφέλη σε πιο ογκώδεις όγκους, αλλά θα εξακολουθήσουν να υπάρχουν οφέλη της IGBT έναντι της συμβατικής βραχυθεραπείας (CBT) σε μικρότερους όγκους, όπως οι χαμηλότερες δόσεις στην ΟΑΡ. Το ποσοστό καθυστερημένης νοσηρότητας βαθμού 3 ή 4 στα 3 έτη ήταν 10% στην πρώτη περίοδο και 2% στη δεύτερη περίοδο.

Η δανική ομάδα από το Aarhus χρησιμοποίησε 99 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στη μελέτη NOCECA (EBRT με ταυτόχρονη ολοκληρωμένη ενίσχυση και ΒΤ με ρυθμό παλμικής δόσης που σχεδιάστηκε με απεικόνιση ακτίνων Χ) ως ιστορικό έλεγχο και τους συνέκρινε με την πρώτη 5ετή εμπειρία τους από την IGBT (140 ασθενείς από το 2005) [34]. Κατά την περίοδο IGBT χρησιμοποιήθηκαν σαρώσεις μαγνητικής τομογραφίας με εφαρμοστές in situ για κάθε εμφύτευμα. Η συνολική επιβίωση (OS) βελτιώθηκε σημαντικά με την IGBT (63% έως 79%, p = 0,005). Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η ταυτόχρονη χημειοθεραπεία δεν χορηγήθηκε στους ασθενείς στο NOCECA, αλλά χορηγήθηκε στο 79% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στην εποχή της IGBT, και ως εκ τούτου θα ευθύνεται για ένα μέρος της βελτίωσης της OS. Ωστόσο, η χρήση ταυτόχρονης χημειοθεραπείας έχει συσχετιστεί με αυξημένη τοξικότητα [35] και παρόλα αυτά η μέτρια έως σοβαρή τοξικότητα μειώθηκε κατά 50% (p = 0,02) στην ομάδα IGBT [34].

Οι κατευθυντήριες γραμμές GEC-ESTRO [8] εκπονήθηκαν για IGBT με βάση τη μαγνητική τομογραφία. Ωστόσο, δεν διαθέτουν όλα τα ιδρύματα τους πόρους για να παρέχουν σχεδιασμό βραχυθεραπείας με βάση τη μαγνητική τομογραφία για κάθε κλάσμα. Ως εκ τούτου, πολλά ιδρύματα χρησιμοποιούν άλλες απεικονιστικές μεθόδους, όπως η αξονική τομογραφία ή/και οι ΗΠΑ σε συνδυασμό με τη μαγνητική τομογραφία. Σε μια έρευνα της Αμερικανικής Βραχυθεραπείας

Journal of Contemporary Brachytherapy (2016/τόμος 8/αριθμός 6)

Βελτίωση της αποτελεσματικότητας της καθοδηγούμενης με εικόνα βραχυθεραπείας

μέλη της Εταιρείας το 2014, το 95% των ερωτηθέντων χρησιμοποιεί πάντα αξονική τομογραφία και το 34% χρησιμοποιεί πάντα μαγνητική τομογραφία (αύξηση από 2% το 2007) [36].

Η πρώτη αναφορά για μια υβριδική τεχνική που χρησιμοποιεί μαγνητική τομογραφία με εφαρμοστές in situ για το πρώτο κλάσμα και αξονική τομογραφία για τα επόμενα κλάσματα έγινε το 2011. Το ποσοστό τοπικού ελέγχου 2 ετών ήταν 88%, το DFS 85% και το OS 86% [37]. Οι Choong και συν [38] ανέφεραν αποτελέσματα συγκρίνοντας αυτή την υβριδική τεχνική με τον σχεδιασμό IGBT με βάση τη μαγνητική τομογραφία σε κάθε κλάσμα και έδειξαν ότι τα ποσοστά τοπικού ελέγχου και επιβίωσης 3 ετών ήταν παρόμοια. Η δοσιμετρία που επιτεύχθηκε και η όψιμη τοξικότητα ήταν επίσης παρόμοιες μεταξύ των δύο ομάδων.

Έχει αποδειχθεί ότι τα περιγράμματα όγκου που βασίζονται στην υπολογιστική τομογραφία υπερεκτιμούν το πλάτος του όγκου [39,40], γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε μειώσεις των Dκαι D[39]. Ωστόσο, οι Eskander και συν. [41] έδειξαν ότι η οριοθέτηση του OAR τόσο στη μαγνητική τομογραφία όσο και στην αξονική τομογραφία έδωσε παρόμοιες παραμέτρους DVH, εκτός από το D για την ουροδόχο κύστη, το οποίο ήταν υψηλότερο όταν το περίγραμμα έγινε στην αξονική τομογραφία από ό,τι στη μαγνητική τομογραφία. Επομένως, τυχόν υπερεκτίμηση των περιγραμμάτων CTV και OAR στην CT φαίνεται να έχει μικρή κλινική σημασία.

Πίνακας 1. Ο όγκος-κλινικός στόχος υψηλού κινδύνου (HR-CTV) και οι τιμές D για την ουροδόχο κύστη, το έντερο, το ορθό και το σιγμοειδές για τον ασθενή που απεικονίζεται στην εικόνα 2. Η δόση για το κλάσμα 3 μειώθηκε στα 6,5 Gy για να διατηρηθεί η αθροιστική δόση του εντέρου εντός της ανοχής

Κλάσμα 1

(Gy)

Κλάσμα 2

(Gy)

Κλάσμα 3

(Gy)

Προβλεπόμενη δόση 7 7 6,5 D σε HR-CTV

7.9

8.6

7.3

Dbladder

3.6

2.5

3.1

D έντερο

4.8

4.5

4.1

Drectum

1.6

1.6

0.9

D σιγμοειδές

2.8

1.5

2.4

D - δόση που έλαβε το 90% του όγκου-στόχου, HR-CTV - κλινικός όγκος-στόχος υψηλού κινδύνου, D - η ελάχιστη δόση που έλαβε το πιο ακτινοβολημένο 2 cm

Σχήμα 2. Σχέδια βραχυθεραπείας από ασθενή με στάδιο ΙΒ2 φτωχά διαφοροποιημένο αδενοκαρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Α) Κλάσμα ένα (χωρίς βελόνες). Β) Μετα-σχέδιο με 6 βελόνες για τη βελτίωση της κάλυψης του κλινικού όγκου-στόχου υψηλού κινδύνου (HR-CTV) και τη μείωση της δόσης στο έντερο. Γ) Κλάσμα 2-6 βελόνες τοποθετημένες αλλά μόνο 5 χρησιμοποιούνται. D) Κλάσμα 3-6 βελόνες τοποθετημένες και 5 χρησιμοποιημένες. Η κόκκινη διακεκομμένη γραμμή υποδηλώνει το HR-CTV, 100% - τυρκουάζ, 150% - κίτρινο, 200% - ροζ.

Journal of Contemporary Brachytherapy (2016/τόμος 8/αριθμός 6)

Sophie Otter, Adrian Franklin, Mazhar Ajaz, et al.

562

Η απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού με εφαρμοστές in situ έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για τον προ-σχεδιασμό της βραχυθεραπείας [42]. Στους ασθενείς τοποθετήθηκαν οι εφαρμογείς στο ακτινολογικό τμήμα και υποβλήθηκαν σε μαγνητική τομογραφία πριν από τα κλάσματα 1 και 4. Στη συνέχεια, οι εφαρμογείς αφαιρέθηκαν και οι ασθενείς επέστρεψαν την επόμενη ημέρα για εκ νέου τοποθέτηση και θεραπεία. Σε σύγκριση με τον συμβατικό σχεδιασμό στο σημείο Α, ο προ-σχεδιασμός στη μαγνητική τομογραφία αύξησε τη δόση-στόχο (5,3 Gy έναντι 4,5 Gy) και μείωσε σημαντικά τις μέγιστες δόσεις της ουροδόχου κύστης και του ορθού. Ωστόσο, το μειονέκτημα είναι ότι οι ασθενείς απαιτούν περισσότερες διαδικασίες εισαγωγής και η αναπαραγωγιμότητα των εισαγόμενων εφαρμογέων πρέπει να επικυρωθεί. Εναλλακτικά, εάν οι πόροι είναι περιορισμένοι, μπορεί να ληφθεί μια τυπική μαγνητική τομογραφία πριν από τη βραχυθεραπεία (χωρίς εφαρμογείς in situ) για την αξιολόγηση της συρρίκνωσης του όγκου και την αύξηση της ακρίβειας του περιγράμματος HR-CTV στην αξονική τομογραφία με εφαρμογέα in situ [43].

Μια εναλλακτική μέθοδος είναι ο αμερικανικός σχεδιασμός, ο οποίος χρησιμοποιείται στη Μελβούρνη [44]. Το υπερηχογράφημα και η μαγνητική τομογραφία εκτελούνται στο πρώτο κλάσμα με τον εφαρμοστή in situ για να διασφαλιστεί ότι οι διαφορές στις μετρήσεις του τραχήλου της μήτρας και της μήτρας είναι εντός αποδεκτών ορίων [45]. Για τα επόμενα κλάσματα, χρησιμοποιήθηκαν οι ΗΠΑ για την αναπαραγωγή της θέσης του τανυστή στη μήτρα και της μήτρας στην πύελο. Ο 5ετής τοπικός έλεγχος ήταν 87,5 %, ο οποίος είναι συγκρίσιμος με τα αποτελέσματα που επιτεύχθηκαν σε μελέτες IGBT με μαγνητική τομογραφία [12,34]. Ο διατραχηλικός σχεδιασμός με US έχει επίσης αποδειχθεί ότι είναι εφικτός και ακριβής, βάσει σύγκρισης με μαγνητική τομογραφία μετά την τοποθέτηση [46]. Το υπερηχογράφημα είναι δυνητικά πιο αποδοτικό από πλευράς κόστους και, ως εκ τούτου, μπορεί να αποτελεί μια πιο εφικτή επιλογή στις λιγότερο ανεπτυγμένες χώρες όπου η επίπτωση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας είναι μεγαλύτερη.

Για τους λόγους αυτούς, ενώ η μαγνητική τομογραφία με εφαρμογείς in situ για κάθε κλάσμα IGBT είναι ο χρυσός κανόνας, οι υβριδικές τεχνικές με αξονική τομογραφία ή ΗΠΑ μπορούν να δώσουν παρόμοια αποτελέσματα όσον αφορά την επιβίωση και τα ποσοστά τοξικότητας.

Μεταφορά ασθενούς

Ιδανικά, η απεικόνιση θα ήταν διαθέσιμη στο δωμάτιο είτε με αξονική είτε με μαγνητική τομογραφία, αλλά στην πράξη αυτό είναι σπάνια δυνατό. Συνεπώς, υπάρχει ο κίνδυνος μετατόπισης του τάντεμ, των ωοειδών και των τυχόν διαθερμικών βελονών που έχουν χρησιμοποιηθεί. Ο κίνδυνος μετατόπισης θα πρέπει να μειωθεί με κατάλληλη συσκευασία. Ωστόσο, τα συστήματα μεταφοράς ασθενών όπως το Zephyr HDR Patient Positioning and Transfer System (DIACOR, Salt Lake City, Utah, USA) επιτρέπουν τη μεταφορά του ασθενούς από τον καναπέ θεραπείας στην εγκατάσταση απεικόνισης με ελάχιστη διαταραχή για τον ασθενή, το προσωπικό ή τον εξοπλισμό [47].

Χαμηλός ρυθμός δόσης έναντι υψηλού ρυθμού δόσης

Η βραχυθεραπεία χαμηλού ρυθμού δόσης (LDR) και η βραχυθεραπεία παλμικού ρυθμού δόσης (PDR) απαιτούν νοσηλεία των ασθενών και απομόνωση σε ειδικά διαμορφωμένο χώρο. Συνεπώς, ο ασθενής είναι ακίνητος με έναν εφαρμοστή στη θέση του για τουλάχιστον 24 ώρες (και έως και 60 ώρες σε ορισμένες περιπτώσεις). Υπάρχει, επομένως, η ανησυχία της μετακίνησης του τάντεμ και των ωοειδών. Η βραχυθεραπεία υψηλής δόσης, ωστόσο, χορηγείται σε διάστημα περίπου 15-30 λεπτών ανάλογα με τη δραστηριότητα της πηγής και επομένως μπορεί να χορηγηθεί σε εξωτερικό ιατρείο. Αυτό το

έχει οικονομικό όφελος και είναι επίσης πιο βολικό για τον ασθενή να είναι πιο γρήγορα σε θέση να κινηθεί και να πάρει εξιτήριο για το σπίτι του την ίδια ημέρα. Ένα μηχάνημα HDR μπορεί να θεραπεύσει πολλούς ασθενείς σε μια ημέρα, ενώ ένα μηχάνημα PDR χρησιμοποιείται συνήθως μόνο για έναν ασθενή κάθε φορά και οι πηγές LDR (που χρησιμοποιούνται όλο και λιγότερο συχνά) μπορούν να θεραπεύσουν μόνο έναν ασθενή κάθε φορά. Στο ίδρυμά μας, διαθέτουμε ειδική χειρουργική σουίτα βραχυθεραπείας HDR με παρακείμενο χώρο ανάρρωσης, όπου οι ασθενείς περιθάλπονται ενώ βελτιστοποιείται το σχέδιο βραχυθεραπείας τους. Αυτό μας επιτρέπει να μεταφέρουμε τον δεύτερο ασθενή στη σουίτα βραχυθεραπείας για την τοποθέτηση του εμφυτεύματος, ενώ ο πρώτος ασθενής μεταφέρεται στη σουίτα ανάρρωσης. Ως εκ τούτου, είμαστε σε θέση να θεραπεύσουμε πολλούς ασθενείς σε μία χειρουργική συνεδρία. Μόλις ο δεύτερος ασθενής κάνει την αξονική τομογραφία και επιβεβαιωθεί η ικανοποιητική θέση του εφαρμοστή, ο πρώτος ασθενής μπορεί να λάβει τη θεραπεία του. Οι ασθενείς χειρουργούνται σε κινητά χειρουργικά τραπέζια, έτσι ώστε κάθε ασθενής να παραμένει στο δικό του χειρουργικό τραπέζι καθ' όλη τη διάρκεια της διαδικασίας, ελαχιστοποιώντας τις μεταφορές.

Μια μετα-ανάλυση σχεδόν 19 000 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν σε 15 μελέτες βραχυθεραπείας LDR έναντι HDR έδειξε ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην 5ετή συνολική επιβίωση ή στην επιβίωση χωρίς νόσο, στην τοπική υποτροπή ή στα ποσοστά επιπλοκών της ουροδόχου κύστης και του εντέρου [48]. Τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώθηκαν με μια συστηματική ανασκόπηση της Cochrane, η οποία επίσης δεν έδειξε καμία διαφορά όσον αφορά την επιβίωση, αλλά υπήρχε ελαφρώς αυξημένος κίνδυνος επιπλοκών του λεπτού εντέρου με HDR σε σύγκριση με LDR [49] στην προ-IGBT εποχή.

Παράγοντες πήξης

Κατά τη διάρκεια της τοποθέτησης του tandem, υπάρχει το ενδεχόμενο να προκληθεί αιμορραγία, ειδικά εάν ο όγκος είναι πολύ αγγειακός. Στο ίδρυμά μας, χρησιμοποιούμε αιμοστατικούς παράγοντες μετά την πλειονότητα των αφαιρέσεων της διαθερμικής βελόνας για να σταματήσουμε την αιμορραγία και, ως εκ τούτου, να επιτρέψουμε στους ασθενείς να εξέλθουν ταχύτερα και να διατηρήσουν τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας. Το τρανεξαμικό οξύ χορηγείται ενδοφλεβίως στους ασθενείς συνήθως κατά τη διάρκεια της επέμβασης, ενώ η φλοζεάλη και η ινωδολίνη χρησιμοποιούνται ανά κόλπο, εάν απαιτείται. Το floseal είναι μια υγρή αιμοστατική μήτρα και έχει αποδειχθεί σε συστηματική ανασκόπηση της χρήσης του στη χειρουργική ότι μειώνει το χρόνο επίτευξης αιμόστασης και τη διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο σε ένα ευρύ φάσμα χειρουργικών επεμβάσεων (11% των οποίων ήταν γυναικολογικές) [50].

Σχεδιασμός

Με την IGBT για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, ο σχεδιασμός γίνεται σε πραγματικό χρόνο, ενώ η ασθενής έχει τους εφαρμοστές στη θέση τους. Είναι σημαντικό να εκτελείται η διαμόρφωση του περιγράμματος και ο σχεδιασμός με αποτελεσματικό χρόνο. Η χρήση του ίδιου σχεδίου για όλα τα κλάσματα βραχυθεραπείας, οδήγησε σε αύξηση της δόσης στην ουροδόχο κύστη και το ορθό σε μια μελέτη [51]. Ωστόσο, η δανέζικη ομάδα δεν διαπίστωσε σημαντική διαφορά στη μέση Dto ουροδόχου κύστης, ορθού, σιγμοειδούς και εντέρου μεταξύ ενός ενιαίου σχεδίου για 2 κλάσματα IGBT και βελτιστοποιημένου σχεδιασμού και για τα δύο κλάσματα [52]. Ωστόσο, για τη βραχυθεραπεία IC/IS, η ίδια γεωμετρία εφαρμογέα υπήρχε μόνο σε 4/33 ασθενείς,

Journal of Contemporary Brachytherapy (2016/τόμος 8/αριθμός 6)

Βελτίωση της αποτελεσματικότητας της καθοδηγούμενης με εικόνα βραχυθεραπείας

και, επομένως, για την πλειονότητα των ασθενών με IC/IS, ένα ενιαίο σχέδιο δεν είναι εφικτό.

Στο δικό μας ίδρυμα, κάνουμε περιγράμματα σε ξεχωριστή πλατφόρμα, επιτρέποντας έτσι την ταυτόχρονη ανακατασκευή του εφαρμοστή. Χρησιμοποιούμε επίσης μια βιβλιοθήκη εφαρμοστή αντί να ανακατασκευάζουμε τον εφαρμοστή κάθε φορά για να μεγιστοποιήσουμε τη χρονική απόδοση και να βελτιώσουμε την ακρίβεια. Η εκτέλεση ορισμένων από τις εργασίες που απαιτούνται για τη διαδικασία σχεδιασμού της θεραπείας με παράλληλο τρόπο με τη διαμόρφωση του περιγράμματος έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον χρόνο σχεδιασμού κατά 25 λεπτά [53].

Εμπειρία ασθενών

Οι Kirchheiner et al. [54] ανέφεραν ότι το 30% των ασθενών παρουσίασε συμπτώματα οξείας διαταραχής στρες μία εβδομάδα μετά τη θεραπεία και το 41% παρουσίασε διαταραχή μετατραυματικού στρες 3 μήνες μετά τη θεραπεία. Οι στρεσογόνοι παράγοντες που εντοπίστηκαν ήταν ο πόνος, τα οργανωτικά προβλήματα κατά τη διάρκεια της βραχυθεραπείας και η ακινησία. Θετικοί παράγοντες ήταν η υποστήριξη της θεραπευτικής ομάδας και η ψυχολογική φροντίδα, η ανάδειξη της σημασίας της επικοινωνίας και ο ρόλος του ειδικού κλινικού νοσηλευτή για αυτούς τους ασθενείς.

Νοσηρότητα και θνησιμότητα

Οι Petereit και συν. [55] ανέφεραν ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας 30 ημερών 5,5% και 1,6% σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που υποβλήθηκαν σε πλήρη ενθετική βραχυθεραπεία. Στη μονοπαραγοντική ανάλυση, η ηλικία ήταν ο πιο προγνωστικός παράγοντας. Η βαθμολογία της Αμερικανικής Εταιρείας Αναισθησιολόγων (ASA), η κατάσταση απόδοσης Karnofsky (KPS), το ιατρικό ιστορικό και ο μέσος χρόνος επέμβασης που υπερβαίνει τα 160 λεπτά ήταν επίσης σημαντικοί παράγοντες.

Ευκαιρίες μεταφραστικής έρευνας

Ενώ οι τεχνικές εξελίξεις στην τραχηλική βραχυθεραπεία αυξάνονται και υιοθετούνται ευρύτερα, είναι πιθανό να υπάρχει ένα όριο του επιτεύξιμου οφέλους όσον αφορά τη βέλτιστη κατανομή της δόσης. Ένα ποσοστό όγκων θα εμφανίζει εγγενή βιολογική ραδιοαντίσταση ακόμη και στη βραχυθεραπεία. Είναι σημαντικό ότι η τραχηλική βραχυθεραπεία προσφέρει άμεση πρόσβαση στον όγκο και τη δυνατότητα λήψης επανειλημμένων δειγμάτων ιστού και, συνεπώς, μια υψηλής ανάλυσης περιγραφή της θεραπευτικής ανταπόκρισης με την πάροδο του χρόνου. Πρόκειται για μια σχετικά ανεκμετάλλευτη δυνατότητα, αλλά με τις νέες γνώσεις σχετικά με το μικροπεριβάλλον του όγκου [56,57,58], ιδίως τα ανοσολογικά και φλεγμονώδη χαρακτηριστικά, και τις νέες θεραπευτικές οδούς, όπως η αναστολή των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (π.χ. PD-1 [59,60,61] και CTLA-4 [62,63]), υπάρχει η ευκαιρία να διερευνηθούν ορθολογικοί νέοι συνδυασμοί φαρμάκων-ακτινοβολίας σε συνεργασία με την τεχνικά βελτιστοποιημένη βραχυθεραπεία. Αυτό αποτελεί το επίκεντρο ενός ερευνητικού προγράμματος στο ίδρυμά μας.

Συμπεράσματα

Η καθοδηγούμενη από την εικόνα βραχυθεραπεία μειώνει τον κίνδυνο τοπικής υποτροπής και βελτιώνει την επιβίωση σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σε σύγκριση με τη συμβατική βραχυθεραπεία που συνταγογραφείται στο σημείο Α. Απαιτεί τη χρήση πρόσθετων απεικονιστικών μεθόδων, όπως οι ΗΠΑ, η αξονική τομογραφία και οι

Μαγνητική τομογραφία για την ακριβέστερη οριοθέτηση της HR-CTV. Ωστόσο, μπορεί να είναι δύσκολο να εφαρμοστεί σε τμήματα λόγω των αυξημένων πόρων, της τεχνογνωσίας και του χρόνου που απαιτούνται. Στην παρούσα ανασκόπηση περιγράψαμε πώς μπορεί να πραγματοποιηθεί αποτελεσματικά ως διαδικασία εξωτερικών ασθενών υπό νωτιαία αναισθησία με τη χρήση των ΗΠΑ για την ακριβή τοποθέτηση. Η υπολογιστική τομογραφία και η μαγνητική τομογραφία μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό για την οριοθέτηση του όγκου στόχου και τη σκιαγράφηση του OAR, επιτρέποντας τον ατομικό σχεδιασμό και τη βελτιστοποίηση κάθε κλάσματος. Η άμεση πρόσβαση στον όγκο κατά τη βραχυθεραπεία παρέχει την ευκαιρία για μεταφραστικές μελέτες και περαιτέρω θεραπευτική πρόοδο.

Αποκάλυψη

Οι συγγραφείς δεν αναφέρουν σύγκρουση συμφερόντων.

Αναφορές

Lanciano RM, Won M, Coia LR κ.ά. Παράγοντες προθεραπείας και θεραπείας που σχετίζονται με βελτιωμένη έκβαση στο πλακώδες καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας: τελική έκθεση των μελετών "patterns of care" των ετών 1973 και 1978. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 20: 667-676.

Montana GS, Fowler WC, Varia MA κ.ά. Καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας, στάδιο ΙΙΙ. Αποτελέσματα της ακτινοθεραπείας. Cancer 1986; 57: 148-154.

Meredith W. Δοσολογία ραδίου: Το σύστημα του Μάντσεστερ. Livingstone, Εδιμβούργο 1967.

Έκθεση ICRU 38. Προδιαγραφές δόσης και όγκου για την αναφορά της ενδοκοιλιακής θεραπείας στη γυναικολογία. Διεθνής Επιτροπή Μονάδων και Μετρήσεων Ακτινοβολίας, Bethesda 1985.

Han K, Milosevic M, Fyles A et al. Τάσεις στη χρήση της βραχυθεραπείας στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας στις Ηνωμένες Πολιτείες. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 87: 111-119.

Gill BS, Lin JF, Krivak TC et al. National Cancer Data Base analysis of radiation therapy consolidation modality for cervical cancer: the impact of new technological advancements. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 90: 1083-1090.

Georg D, Kirisits C, Hillbrand M et al. Image-guided radiotherapy for cervix cancer: high-tech external beam therapy versus high-tech brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 71: 1272-1278.

Haie-Meder C, Pötter R, Van Limbergen E κ.ά. Συστάσεις της ομάδας εργασίας GEC-ESTRO (I) της Γυναικολογικής (GYN): έννοιες και όροι στον τρισδιάστατο σχεδιασμό θεραπείας με βάση την τρισδιάστατη εικόνα στη βραχυθεραπεία καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με έμφαση στην αξιολόγηση του GTV και του CTV με μαγνητική τομογραφία. Radiother Oncol 2005; 74: 235-245.

Pötter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol 2006; 78: 67-77.

Georg P, Lang S, Dimopoulos JC et al. Dose-volume histogram parameters and late side effects in magnetic resonance image-guided adaptive cervical cancer brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 79: 356-362.

Έκθεση ICRU 89. Συνταγογράφηση, καταγραφή και αναφορά της βραχυθεραπείας για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Διεθνής Επιτροπή Μονάδων και Μετρήσεων Ακτινοβολίας, Bethesda 2013.

Pötter R, Georg P, Dimopoulos JC et al. Clinical outcome of protocol based image (MRI) guided adaptive brachytherapy combined with 3D conformal radiotherapy with or without

Journal of Contemporary Brachytherapy (2016/τόμος 8/αριθμός 6)

Sophie Otter, Adrian Franklin, Mazhar Ajaz, et al.

564 χημειοθεραπεία σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2011; 100: 116-123.

Rijkmans EC, Nout RA, Rutten IH et al. Βελτιωμένη επιβίωση ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που αντιμετωπίστηκαν με βραχυθεραπεία καθοδηγούμενη με εικόνα σε σύγκριση με τη συμβατική βραχυθεραπεία.

Gynecol Oncol 2014; 135: 231-238.

Owrangi AM, Prisciandaro JI, Soliman A et al. Magnetic resonance imaging-guided brachytherapy for cervical cancer: initiating a program. J Contemp Brachytherapy 2015; 7: 417-422.

Pötter R, Lievens Y. Τι είδους εξοπλισμό χρειαζόμαστε στη γυναικολογική βραχυθεραπεία; Κλινικές, τεχνικές και οικονομικές πτυχές για τις συνήθεις και τις νέες τεχνικές. Radiother Oncol 2005; 75: S1.

Jhingran A, Eifel PJ. Περιεγχειρητικές και μετεγχειρητικές επιπλοκές της ενδοκοιλιακής ακτινοβολίας για καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας σταδίου I-III κατά FIGO. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 1177-1183.

Lanciano R, Corn B, Martin E et al. Περιεγχειρητική νοσηρότητα της ενδοκοιλιακής γυναικολογικής βραχυθεραπείας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 29: 969-974.

Sharma DN, Chaudhari P, Sharma S et al. Σύγκριση της δοσιμετρίας της ενδοκοιλιακής βραχυθεραπείας υψηλού ρυθμού δόσης με και χωρίς αναισθησία σε ασθενείς με καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. J Appl Clin Med Phys 2014; 15: 4670.

Benrath J, Kozek-Langenecker S, Hupfl M et al. Αναισθησία για βραχυθεραπεία - 51/2 χρόνια εμπειρίας σε 1622 επεμβάσεις. Br J Anaesth 2006; 96: 195-200.

Isoyama-Shirakawa Y, Nakamura K, Abe M et al. Caudal epidural anesthesia during intracavitary brachytherapy for cervical cancer. J Radiat Res 2015; 56: 583-587.

Lim KH, Lu JJ, Wynne CJ κ.ά. Μελέτη των επιπλοκών που προκύπτουν από τις διάφορες μεθόδους αναισθησίας που χρησιμοποιούνται στη βραχυθεραπεία υψηλής δόσης για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Am J Clin Oncol 2004; 27: 449-451.

Weitmann HD, Gustorff B, Vaupel P et al. Κατάσταση οξυγόνωσης των καρκινωμάτων του τραχήλου της μήτρας πριν και κατά τη διάρκεια της νωτιαίας αναισθησίας για την εφαρμογή βραχυθεραπείας. Strahlenther Onkol 2003; 179: 633-640.

Corn BW, Hanlon AL, Pajak TF et al. Τεχνικά ακριβείς ενδοκοιλιακές εισαγωγές βελτιώνουν τον πυελικό έλεγχο και την επιβίωση μεταξύ ασθενών με τοπικά προχωρημένο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Gynecol Oncol 1994; 53: 294-300.

Schaner PE, Caudell JJ, De Los Santos JF et al. Intraoperative ultrasound guidance during intracavitary brachytherapy applicator placement in cervical cancer: the University of Alabama at Birmingham experience. Int J Gynecol Cancer 2013; 23: 559-566.

Davidson MT, Yuen J, D'Souza DP et al. Optimization of high-dose-rate cervix brachytherapy applicator: the benefits of intraoperative ultrasound guidance. Brachytherapy 2008; 7: 248-253.

Small W, Jr., Strauss JB, Hwang CS et al. Should uterine tandem applicators should ever be placed without ultrasound guidance? Όχι: σύντομη αναφορά και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Int J Gynecol Cancer 2011; 21: 941-944.

Nomden CN, de Leeuw AA, Moerland MA et al. Κλινική χρήση του εφαρμογέα Utrecht για συνδυασμένη ενδοκαθετηριακή/διαμεσογειακή βραχυθεραπεία σε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 82: 1424-1430.

Fokdal L, Tanderup K, Hokland SB et al. Clinical feasibility of combined intracavitary/interstitial brachytherapy in locally advanced cervical cancer employing MRI with a tandem/ring applicator in situ and virtual preplanning of the interstitial component. Radiother Oncol 2013; 107: 63-68.

Dimopoulos JC, Kirisits C, Petric P et al

Ο εφαρμογέας της Βιέννης για τη συνδυασμένη ενδοκοιλιακή και διάμεση βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: κλινική σκοπιμότητα και προκαταρκτικά αποτελέσματα. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66: 83-90.

Fokdal L, Sturdza A, Mazeron R et al. Image guided adaptive brachytherapy with combined intracavitary and interstitial technique improves the therapeutic ratio in locally advanced cervical cancer: Ανάλυση από τη μελέτη retroEMBRACE. Radiother Oncol 2016; 120: 434-440.

Mohamed S, Kallehauge J, Fokdal L et al. Παραμετρική ενίσχυση σε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: συνδυασμένη ενδοκαθετηριακή/διάμεση βραχυθεραπεία έναντι ενδοκαθετηριακής βραχυθεραπείας και εξωτερικής ακτινοθεραπείας. Brachytherapy 2015; 14: 23-28.

Tanderup K, Nielsen SK, Nyvang GB et al: Η καθοδήγηση με μαγνητική τομογραφία βελτιώνει σημαντικά τη δόση του όγκου και τη διάσωση των οργάνων σε κίνδυνο στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2010; 94: 173-180.

Jürgenliemk-Schulz IM, Tersteeg RJ, Roesink JM et al. MRI-guided treatment-planning optimisation in intracavitary or combined intracavitary/interstitial PDR brachytherapy using tandem ovoid applicators in locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2009; 93: 322-330.

Lindegaard JC, Fokdal LU, Nielsen SK et al. MRI-guided adaptive radiotherapy in locally advanced cervical cancer from a Nordic perspective. Acta Oncol 2013; 52: 1510-1519.

Tan LT, Zahra M. Μακροπρόθεσμη επιβίωση και όψιμη τοξικότητα μετά από χημειοακτινοθεραπεία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας - η εμπειρία του Addenbrooke's. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2008; 20: 358-364.

Grover S, Harkenrider MM, Cho LP et al. Image Guided Cervical Brachytherapy: 2014 Survey of the American Brachytherapy Society. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016; 94: 598-604.

Beriwal S, Kannan N, Kim H et al. Τρισδιάστατη ενδοκαυτηριακή βραχυθεραπεία με καθοδηγούμενη εικόνα υψηλού ρυθμού δόσης για τη θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με χρήση υβριδικής προσέγγισης απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού/ υπολογιστικής τομογραφίας: σκοπιμότητα και πρώιμα αποτελέσματα. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2011; 23: 685-690.

Choong ES, Bownes P, Musunuru HB κ.ά. Υβριδική (με βάση την αξονική/μαγνητική τομογραφία) έναντι της καθοδηγούμενης με εικόνα βραχυθεραπείας μόνο με βάση τη μαγνητική τομογραφία στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: Συγκρίσεις δοσιμετρίας και κλινική έκβαση. Brachytherapy 2016; 15: 40-48.

Viswanathan AN, Dimopoulos J, Kirisits C et al. Computed tomography versus magnetic resonance imaging-based contouring in cervical cancer brachytherapy: results of a prospective trial and preliminary guidelines for standardized contours. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68: 491-498.

Viswanathan AN, Erickson B, Gaffney DK et al. Σύγκριση και κατευθυντήριες γραμμές συναίνεσης για την οριοθέτηση του κλινικού όγκου-στόχου για βραχυθεραπεία με CT και MR σε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 90: 320-328.

Eskander RN, Scanderbeg D, Saenz CC κ.ά. Σύγκριση της υπολογιστικής τομογραφίας και της απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού στη διαμόρφωση του στόχου και του περιγράμματος του φυσιολογικού ιστού της βραχυθεραπείας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Int J Gynecol Cancer 2010; 20: 47-53.

Dolezel M, Odrazka K, Vanasek J et al. Προγραμματισμός με βάση τη μαγνητική τομογραφία σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που υποβάλλονται σε θεραπεία με τρισδιάστατη βραχυθεραπεία. Br J Radiol 2011; 84: 850-856.

Pötter R, Federico M, Sturdza A et al. Value of Magnetic Resonance Imaging Without or With Applicator in Place for Target Definition in Cervix Cancer Brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016; 94: 588-597.

Narayan K, van Dyk S, Bernshaw D et al. Ultrasound guided conformal brachytherapy of cervix cancer: survival, patterns of failure, and late complications. J Gynecol Oncol 2014; 25: 206-213.

van Dyk S, Kondalsamy-Chennakesavan S, Schneider M et al. Σύγκριση των μετρήσεων της μήτρας και του τραχήλου της μήτρας ob-

Journal of Contemporary Brachytherapy (2016/τόμος 8/αριθμός 6)

Βελτίωση της αποτελεσματικότητας της καθοδηγούμενης με εικόνα βραχυθεραπείας

με μαγνητικό συντονισμό και διακοιλιακό υπερηχογράφημα για τον εντοπισμό του στόχου της βραχυθεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 88: 860-865.

Petric P, Kirisits C. Πιθανός ρόλος της TRAns Cervical Endosonography (TRACE) στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: απόδειξη της έννοιας. J Contemp Brachytherapy 2016; 8: 215-220.

Nag S. ZephyrTM - ένα νέο σύστημα μεταφοράς ασθενών με "μαξιλάρι αέρα" για τη μεταφορά ασθενών με βραχυθεραπεία για απεικόνιση και θεραπεία, ελαχιστοποιώντας παράλληλα τον κίνδυνο μετατόπισης του εφαρμοστή. Αναρτημένη ανακοίνωση που παρουσιάστηκε στην Ετήσια Γενική Συνέλευση της Αμερικανικής Εταιρείας Βραχυθραψίας, 2011.

Lee KK, Lee JY, Nam JM et al. High-dose-rate vs. low-doserate intracavitary brachytherapy for carcinoma of the uterine cervix: Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Brachytherapy 2015; 14: 449-457.

Liu R, Wang X, Tian JH et al. Υψηλός ρυθμός δόσης έναντι χαμηλού ρυθμού δόσης ενδοκοιλιακής βραχυθεραπείας για τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Cochrane Database Syst Rev 2014: CD007563.

Echave M, Oyagüez I, Casado MA. Χρήση του Floseal, ενός στεγανωτικού υλικού με ανθρώπινη ζελατίνη-θρομβίνη, στη χειρουργική: συστηματική ανασκόπηση. BMC Surg 2014; 14: 111.

Davidson MT, Yuen J, D'Souza DP et al. Image-guided cervix high-dose-rate brachytherapy treatment planning: does custom computed tomography planning for each insertion provide better conformal avoidance of organs at risk?

Βραχυθεραπεία 2008; 7: 37-42.

Mohamed S, Nielsen SK, Fokdal LU et al. Feasibility of applying a single treatment plan for both fractions in PDR image guided brachytherapy in cervix cancer. Radiother Oncol 2013; 107: 32-38.

Damato AL, Lee LJ, Bhagwat MS et al. Επανασχεδιασμός του χάρτη διεργασιών για την αύξηση της αποδοτικότητας: Μείωση του χρόνου διαδικασίας στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Brachytherapy 2015; 14: 471-480.

Kirchheiner K, Czajka-Pepl A, Ponocny-Seliger E et al. Διαταραχή μετατραυματικού στρες μετά από βραχυθεραπεία υψηλής δόσης για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας με 2 κλάσματα σε 1 εφαρμογή υπό σπονδυλική/ επισκληρίδιο αναισθησία: συχνότητα εμφάνισης και παράγοντες κινδύνου. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 89: 260-267.

Petereit DG, Sarkaria JN, Chappell RJ. Περιεγχειρητική νοσηρότητα και θνησιμότητα της γυναικολογικής βραχυθεραπείας υψηλής δόσης. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 1025-1031.

Stone SC, Rossetti RA, Lima AM et al. Τα κύτταρα όγκου που σχετίζονται με τον HPV ελέγχουν το μικροπεριβάλλον του όγκου και τη λευκοκυττάρωση σε πειραματικά μοντέλα. Immun Inflamm Dis 2014; 2: 63-75.

Kobayashi A, Weinberg V, Darragh T et al. Evolving immunosuppressive microenvironment during human cervical carcinogenesis. Mucosal Immunol 2008; 1: 412-420.

García-Rocha R, Moreno-Lafont M, Mora-García ML et al. Μεσεγχυματικά στρωματικά κύτταρα που προέρχονται από όγκους καρκίνου του τραχήλου της μήτρας επάγουν την έκφραση του TGF-β1 και την έκφραση και έκκριση της IL-10 στα καρκινικά κύτταρα του τραχήλου της μήτρας, με αποτέλεσμα την προστασία από τη δραστηριότητα των κυτταροτοξικών Τ κυττάρων. Cytokine 2015; 76: 382-390.

Heeren AM, Punt S, Bleeker MC et al. Προγνωστικό αποτέλεσμα των διαφορετικών προτύπων έκφρασης του PD-L1 σε πλακώδες καρκίνωμα και αδενοκαρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Mod Pathol 2016; 29: 753-763.

Heeren AM, Koster BD, Samuels S et al. Υψηλά και αλληλένδετα ποσοστά PD-L1+CD14+ αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων και ρυθμιστικών Τ κυττάρων χαρακτηρίζουν το μικροπεριβάλλον μεταστατικών λεμφαδένων από ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Cancer Immunol Res 2015; 3: 48-58.

Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus Docetaxel σε προχωρημένο μη-πλακώδες μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. N Engl J Med 2015; 373: 1627-1639.

Kosmaczewska A, Bocko D, Ciszak L et al. Δυσρυθμισμένη έκφραση τόσο του κοστοκινητικού CD28 όσο και του ανασταλτικού

Τα μόρια CTLA-4 στα Τ-κύτταρα του PB ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας υποδηλώνουν συστηματική ανοσοκαταστολή που σχετίζεται με την εξέλιξη της νόσου. Pathol Oncol Res 2012; 18: 479-489.

Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF et al. Βελτιωμένη επιβίωση με ipilimumab σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα. N Engl J Med 2010; 363: 711-723.