系统评价

揭开胃肠道和营养的隐藏负担

法布里病 患儿的挑战

凡妮莎·纳迪亚·达尔吉尼奥 ¹， 玛丽埃拉·纳塔莱 ¹， 费尔南达·克里斯托弗里¹， Stefania Paola Castellaneta ¹， 乔瓦尼拉

格拉斯塔¹，列奥纳多帕卢奇¹和鲁杰罗弗兰卡维拉^1，*  

 
¹大学乔瓦尼 二十三 世 （ Giovanni XXIII ）

巴里 "Aldo Moro" 的 sity, 70126 巴里, 意大利; vanessa.dargenio@unifg.it“ Mariella . Nat 。live.it该死 的 基督 - -

fori@gmail.com; castellanetas@gmail.com@lagrasta94gmail.com作者 ： leonardo.paulucci 92@gmail.com;地毯-

giero.francavilla@uniba.it

* 通信方式:Ruggiero.francavilla@uniba.it.

评价旨在评估儿科 FD 患者胃肠道表现的 从观察到胃肠道症状 岁的平均诊断年龄 胃肠道严重的病例中，营养问题， 胃肠道症状的病理生理学和管理
摘要：背景/目的：法布里病（FD）是一种多系统X连锁溶酶体贮积症，通常表现为非特异性胃肠道（GI）症状，如腹痛、腹泻和便秘。这些症状可能在儿童早期出现，严重影响生活质量并延误诊断，并且可能与营养挑战有关。本系统综述旨在评价儿科FD患者GI表现的患病率、特征、临床相关性和营养方面，以帮助早期识别和改善结局。研究方法：从开始到2024年11月，在Pub-Med、Web of Science和Google Scholar中进行了符合PRISMA指南的系统性文献检索。结果：该综述包括31项研究，涉及753例儿科患者。 在58.6%的患者中观察到GI症状，腹痛是最常见的（平均患病率：50.4%）。其次是腹泻（33.2%）和便秘（20.7%），显示出性别差异。症状通常出现较早，平均发病年龄为9.3岁，显著早于平均诊断年龄11.6岁（p = 0.028）。恶心（18.5%）和呕吐（13.5%）较少见。在伴有重度GI症状的病例中报告了营养问题，包括摄食量减少和潜在的吸收不良，导致生长障碍。结论：消化道症状是儿童FD最早的临床表现。其非特异性的性质强调了提高临床怀疑及时诊断的重要性。早期干预，包括酶替代疗法和量身定制的营养策略，可以缓解症状、改善生活质量并预防疾病进展。 多学科的方法是必不可少的，以优化患者的结果和进一步研究的病理生理学和胃肠道症状的FD管理是必要的。

引文：待编辑添加

生产期间的员工。

关键词：法布里病;胃肠道症状;腹痛;腹泻;儿童。

学术编辑：名姓-

名称 收到：日期 修订日期 接受日期 发布时间：date 版权所有：© 2024由作者.根据知识共享署名（CC BY）许可证的条款和条件提交以供可能的开放获取出版的条款和条件提交以供可能的开放获取出版物 版权所有：©作者 2024 年. Article 26 The State encouragesand administers to implement theprovisions of Article 26of this Law. （https：creativecommons.org/license s/by/4.0/）.

1.介绍  来说是一个重大的挑战。常见的 不明原因的胃肠道（GI）症状是胃肠病学家、儿科医生、外科医生和全科医生面临的重大诊断挑战。鉴别诊断是广泛的，包括相对常见的医学状况，包括肠易激综合征（IBS）和炎症性肠病（IBD），以及罕见的遗传性代谢疾病，如法布里病（FD）[1]。 ， FD是一种多系统异质性X连锁溶酶体贮积病，由α-半乳糖苷酶（GLA）基因突变引起， GLA酶活性[2，3]。  因此，中性鞘糖脂（主要是三己糖神经酰胺（GL 3）及其衍生物）逐渐积聚在不同组织的溶酶体中，

，x. https://doi.org/10.3390/xxxxx
营养素202416，x. https://doi.org/10.3390/xxxxx www.mdpi.com/journal/nutrients

主要发生在皮肤、肾脏、心脏和神经系统的血管内皮，导致进行性多器官功能障碍，影响预期寿命[4，5]。

时 与受影响的男性相比，女性携带者的临床表现通常更轻，起病文献中报道引起的潜在遗传变异
最初被认为是罕见的，估计患病率为1/40，000活产[6]，最近来自新生儿筛查项目的证据表明，FD可能影响多达1/3，400 - 4，000的新生儿，特别是当包括晚发型和轻度GLA变异时[6]。虽然两性都可能受到影响，但与受影响的男性相比，女性携带者的临床表现通常较轻且发病较晚[7]。 这几乎可以肯定部分是由于X染色体失活的影响，但也有必要考虑由文献中报道的1,000多种已知突变引起的潜在遗传变异性，以及内含子突变和单核苷酸多态性所起的作用仍然不确定[8]。
最初被认为是罕见的，估计患病率为1/40，000活产[6]，最近来自新生儿筛查项目的证据表明，FD可能影响多达1/3，400 - 4，000的新生儿，特别是当包括晚发型和轻度GLA变异时[6]。虽然两性都可能受到影响，但与受影响的男性相比，女性携带者的临床表现通常较轻且发病较晚[7]。 这几乎可以肯定部分是由于X染色体失活的影响，但也有必要考虑由文献中报道的1,000多种已知突变引起的潜在遗传变异性，以及内含子突变和单核苷酸多态性所起的作用仍然不确定[8]。

儿童期
FD表型差异很大，从典型表现（特征为血管角化瘤、儿童期肢端感觉异常和迟发性心血管、神经和肾脏并发症）到成人发作的变异型（伴有孤立的心脏或肾脏受累）[9]。

越来越多的人认识到胃肠道受累，研究表明大多数FD患者都会出现胃肠道症状，如腹痛和排便习惯改变[10]。消化道症状和体征往往代表FD的最早临床表现。虽然这些症状通常不会危及生命，但会严重影响患者的生活质量。由于其非特异性和不确定的流行，及时诊断需要高度的临床怀疑。

在
自2001年引入酶替代疗法（ERT）以来，治疗FD取得了显著进展，ERT显示可保护器官功能[11]，减轻症状严重程度[12]，并提高生活质量[13]。

认识到FD是非特异性GI症状的潜在根本原因，可进行适当的诊断调查，并在需要时促进早期启动疾病改善治疗[10]。

营养疗法在
营养治疗在法布里病的多学科管理中起着至关重要的作用，可解决胃肠道和肾脏并发症，同时靶向全身炎症和氧化应激，以补充酶替代治疗并改善患者结局，特别是在儿科人群中。

胃肠道的现有文献，以便的详细和更新，并了解
本综述旨在系统地评价现有文献中关于FD患儿胃肠道表现的文献，以便为临床医生提供FD累及胃肠道的详细和最新信息，并了解这种疾病的复杂性，促进及时诊断，实现有效的早期疾病改变治疗，以改善患者结局，特别关注解决营养问题，受FD影响的儿童的需求。营养。

材料和方法
材料和方法 

搜索策略
搜索策略 

Google Scholar 中进行了系统检索在
本系统性综述遵循2020年系统性综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南[14]。在PubMed、Web of Science Core Collection（Clarivate Analytics）数据库和Google Scholar中进行了系统性检索，涵盖了从数据库成立到2024年11月的时间段。为确保所选研究的严谨性，检索仅限于同行评审期刊中以英语发表的文章。以发表的文章。

使用了 学术，还应用了详细描述。了已确定文章的标题、摘要和全文
使用了基于术语“法布里病”、“胃肠”、“症状”和“儿童”的布尔组合的查询结构以及术语变化。对于Google Scholar，还应用了搜索过滤器“仅科学文章”。完整的搜索策略在补充框S1中详细描述。两位作者（V.N.D.和M.N.）独立筛选已识别文章的标题、摘要和全文。分歧通过协商一致得到解决，第三位评审员（R.F.）如果有必要的话，我们会进行咨询。

数据收集 

病例系列报告了任何性别和种族。
我们纳入了符合以下标准的文章：报告任何性别和种族FD儿科患者（18岁以下）GI表现的原始文章、病例报告或病例系列。此外，纳入了关于一般症状（我们选择消化道症状）的详细信息的文章。症状）的详细信息的文章。

英语其他发表的文章
排除以下研究：1）综述文章; 2）以英语以外的其他语言发表的文章; 3）仅提供摘要的文章。最后，排除了接受ERT的儿科患者。 的儿科。

数据提取和管理 

联系通讯作者
使用在Microsoft Excel中创建的标准化数据提取表收集相关信息。两位作者（M.N.和V.N.D.）独立提取的数据，包括研究特征、患者人群和报告的结局。数据提取过程由两位资深作者（F.C.和R.F.）。在关键数据缺失的情况下，通过电子邮件联系相应作者，要求提供更多详细信息。任何仍然不可用的数据均记录为N/A

 
(not可用）。 

统计分析 

位数范围的中位数
使用SPSS软件（版本28.0，IBM Corp. ，阿尔蒙克，纽约州，美国）。使用描述性统计量总结研究特征、患者人口统计学和报告的胃肠道症状的患病率。分类变量表示为频率和百分比，而连续变量表示为平均值和标准差或中位数和四分位距，具体取决于数据分布。
使用SPSS软件（版本28.0，IBM Corp. ，阿尔蒙克，纽约州，美国）。使用描述性统计量总结研究特征、患者人口统计学和报告的胃肠道症状的患病率。分类变量表示为频率和百分比，而连续变量表示为平均值和标准差或中位数和四分位距，具体取决于数据分布。

为了比较症状发作的年龄与诊断时的年龄，采用配对样本的Wilcoxon符号秩检验。选择该非参数检验是因为其适用于分析数据可能不遵循正态分布的相关样品。统计学显著性阈值设定为α = 0.05。

结果 

 
选择过程的流程图如图1所示。 

图1.研究检索和选择的PRISMA流程图。
图1.研究检索和选择的PRISMA流程图。

年至 2023 发表的 31 篇涉及儿科患者的论文的病例报告
删除重复的文章后，留下1 583篇文章供进一步审查。其中，1,323篇论文根据其摘要和标题被排除，剩下260篇论文进行全文合格性评价。从最终数据库中排除了53篇文章，因为尽管包含儿科数据，但它们没有区分成人和儿科人群。最终，1998年至2023年期间发表的31篇涉及儿科患者的论文符合合格标准，并被纳入我们的综述（见表1）。其中，5份是描述GI受累伴不寻常临床症状的病例报告，12份是包括儿科患者的病例研究。 在前瞻性研究中，考虑了基线特征。
删除重复的文章后，留下1 583篇文章供进一步审查。其中，1,323篇论文根据其摘要和标题被排除，剩下260篇论文进行全文合格性评价。从最终数据库中排除了53篇文章，因为尽管包含儿科数据，但它们没有区分成人和儿科人群。最终，1998年至2023年期间发表的31篇涉及儿科患者的论文符合合格标准，并被纳入我们的综述（见表1）。其中，5份是描述GI受累伴不寻常临床症状的病例报告，12份是包括儿科患者的病例研究。 在前瞻性研究中，考虑了基线特征。

表1. 纳入系统综述的研究的主要特征。

Ramaswa我 的 意思 是 ，等我 很 感激 你 的 好意前瞻性13 .

（2007年）[8]

腹痛

10.4 秒 ; 14.5 秒9

用于 F4 F F腹泻N/A

[第2-18页] 

便秘

53.8% [ 4/9 人 （ 44% ） ; 3/4 人 （ 75% ） ]

30.7% [ 3/9 名 男性 （ 33.3% ） ; 1/4 名 女性 （ 25% ） ]61.5% （ 8/13 ）/

30.7% [ 3/9 人 （ 33.3% ） ; 1/4 人 （ 25% ） ]

预期31 ./ 公元 31 年腹痛/ 65% （ 20/31 ）/ 10 （ 0 - 17 ）

F ， ; F， ; FOS ，法布里结果调查;GI,胃肠道;IBS,肠易激综合征;M,雄性;N/A, 不可用;n, 数字;SD,标准差;y,年.

法布里病的胃肠道受累

作者 我们的系统评价共纳入 753 名患者,显示胃肠道症状的总体患病率为 58.6%.症状发作的平均年龄为 9.3 岁,明显早于诊断时的平均年龄 11.6 岁 (p = 0.028).

队列研究强调,高达 70-80% 的 FD 患儿普遍存在胃肠道受累 [4,15,21,43].据报道,患病率最低,为 18% [19],男性通常比女性更早,更严重地出现症状 [15,19].胃肠道症状通常表现在儿童早期,根据审查的最大登记,男性的中位发病年龄为 5 岁1995 年 ， 他 在 《 纽约 时报 》 上 发表 了 一篇 题为 《 为什么 我们 不能 成为 一 个 更 好 的 人 》 的 文章 。是报告最多的主诉 [19,31,44,45].

最常报告的胃肠道症状是腹部不适,平均

人研究的大型队列中，男性和女性之间没有差异
患病率为50.4%，范围为26.7%至近70% [16，19，24]。它的特点是烧灼痛或绞痛，影响整个腹部或仅影响中下部，触诊时有压痛，并且可能由进食引起或在改变饮食习惯时恶化。关于与性别的关系，在霍夫曼等人和Ramaswami等人[9，17]研究的大型队列中，男性和女性之间没有差异。

腹泻是第二大报告症状，患病率为33.2%，影响19.3%-48%的儿童[16，19]，男性患病率（25.9-33%）高于女性（16.7-27.6%）[9，17]。腹泻可随餐而发，尤其是高脂肪食物，其特征为排便急迫、频繁稀便和痉挛。

不同研究的性别特异性
相比之下，20.7%的患者报告了便秘。不同研究的性别特异性患病率不同：一项研究报告女性患病率高于男性（16.7% vs. 8.6%）[17]，而另一项研究发现相反（女性6.9% vs. 13.9%）[9]。

早饱，尽管症状持续存在，但 FD 阶段实验室检查和内窥镜检查
其他症状包括腹胀、上腹部不适和餐后早饱，类似于肠易激综合征（IBS）。早期FD阶段的实验室检查和内窥镜检查通常显示正常结果，尽管症状持续存在。一些患者经历腹泻和便秘的交替模式，腹痛类似于IBS [46]。

不太常见的症状包括恶心（18.5%，范围15.5-23%）和呕吐（13.5%，范围10.8-17%），主要发生在男性中[9，17]。

关于罕见病例，文献中报告了FD患者中贲门失弛缓症和苯丙酮尿症的重叠[31，47]。

临床症状有所改善
病例研究强调了严重结局，如空肠穿孔和慢性假性梗阻综合征[32，48]，ERT后观察到临床改善。其他报告描述了胃排空延迟[26]、餐后饱胀[35]以及重叠的自身免疫性疾病，例如乳糜泻[28]。这些发现强调了FD患者胃肠道症状的复杂性和可变性。

讨论

的发生率年龄和性别而异的
FD是一种慢性、进行性、多系统的遗传性疾病，其特征在于广泛的临床表现。在这项系统性综述中，我们发现胃肠道症状是年轻患者FD的首要预警指标之一，影响多达三分之二的儿童，并有可能在生命的最初几年发生。最常报告的胃肠道症状是腹痛，其次是腹泻、便秘、恶心和呕吐，均为未指明的功能性肠病。这些症状的发生率因年龄和性别而异，与女性相比，男性通常经历更早和更严重的GI受累。临床表现可以从单一的严重症状到影响受影响儿童健康和日常功能的多种症状的组合。健康和多种症状的组合。

内部以外的因素引起的胃肠道症状与参与汁酸解毒、输出和肝脏吸收的 之间的关联
Laney et al. [49]在2015年的一项系统综述中强调了GI症状的早期发作，即使是1-4岁的儿童。尽管如此，症状发作似乎高度可变，即使在家庭内，反映了相当大的家庭间和家庭内的表型变异。这种变异性可能是由GLA基因突变以外的因素造成的，包括环境和其他遗传影响[50]。Di Martino等人最近进行的一项研究确定了FD患者的GI症状与参与肝脏胆汁酸解毒、输出和吸收的ADME相关基因中的许多单核苷酸多态性之间的关联[50]。 作者认为，这些基因的遗传变异性可能通过改变肝肠胆汁酸循环与胃肠道症状（特别是腹泻）的易感性有关[50]。

发展后立即出现 岁（发病）可能是首发症状 观察到与儿科年龄的 ，健康儿童症状长期病史的个体
胃肠道症状可能发生后立即发展肢端感觉异常。然而，根据几个FD登记处，近四分之一的FD男孩在5岁时出现初始症状，约十分之一的女孩从9岁开始出现初始症状[15，19]。此外，Hoffmann et al. 观察到与腹痛和腹泻相关的投诉随着诊断年龄的增加而减少，分别从儿科年龄的49.3%和25.4%降至成年的38%和19.2%[17]。相比之下，健康儿童中腹痛的患病率为13.5%，腹泻的患病率为19.2%[51]。 这些结果表明，这些症状可能是由FD引起的，而不是对应于获得GI症状的可能性。为什么报告的成人腹部不适的患病率低于儿童仍有争议。一个合理的假设可能是，具有特定症状的长期病史的个体可能低估了这种投诉。然而，与儿童相比，作为胃肠道疾病自然病程的一部分，较低，这是

FD需要通过前瞻性研究进一步阐明。

胃肠道表现也会损害受影响儿童的生长和营养状况，与女性相比，男性更可能体重不足，年龄更短[52]。压力或进餐相关症状加重可能导致食物摄入减少和体重减轻，尽管这些影响通常在症状严重的患者中观察到。霍夫曼等人报告，有和无GI症状的FD患者的体重指数（BMI）无显著差异，强调了营养影响的变异性

[13]第10段。

的、

性的理论胃肠道不足造成的周围神经病变绒毛内的 GL3 沉积绒毛活性降低尸检发现，支肠的自主神经系统神经节细胞中的鞘脂积累增加道升高所致
配受到破坏。

由于表现
由于临床表现的多样性，FD患者可能多年未得到诊断。从症状出现到确诊，诊断可能会延迟三到近二十年[4]。

频繁出现急迫的非炎症性腹泻与 FD 相关的其他和脚的灼痛评估的一部分进行的测试症状则需要根据酶和/或基因型检测进行明确疾病有关的任何胃肠道症状 FD 的患者进行了一项调查在接受诊断之前已经接受了各种的经典和非经典型中，胃肠道活检可能支持诊断，但一些
我们观察到，有长期不明原因GI症状病史的患者，如餐后腹痛、非炎性腹泻伴频繁尿急、早饱或胃轻瘫或慢性假性肠梗阻，应评估FD是其GI问题原因的可能性。与FD相关的其他症状，如神经性疼痛（特别是手和脚的灼痛）、冷热感觉受损和轻微的自主神经系统功能障碍（如热耐受不良或异常出汗），也应引起怀疑。最终，医疗专业人员需要确定患者是否有任何皮肤病，眼科，肾脏或心脏问题，这些症状的长期家族史或FD本身[58-60]。 作为非特异性胃肠道症状评估的一部分进行的测试可能有助于区分FD与其他常见的胃肠道疾病。然而，对于有不明原因GI症状和诊断不明确的患者，如果临床怀疑FD，则需要基于酶和/或基因型检测进行确诊。为了及时诊断，临床医生应该了解可能与这种疾病有关的任何胃肠道症状。事实上，MacDermotet al. 对有胃肠道症状和未确诊FD的患者进行了一项调查，结果显示，这些患者在接受诊断前接受了各种检查，包括钡餐、胃镜检查和结肠镜检查，这些检查通常没有发现异常[4]。然而，在经典和非经典型法布里病中，胃肠道活检可能支持不确定病例的诊断，显示血管内皮细胞、内皮细胞、间质细胞和血管平滑肌细胞中抗GL-3免疫染色阳性，尽管一些未分类的突变变体可能对免疫染色无反应[48，56]。

-食管反流。

从诊断开始，应将度腹痛的非

，的病程 的临床指时，这种损伤是不可逆的 与 FD 相关的胃肠道治疗腹泻的治疗胃食管反流的质子
最后，治疗应开始迅速，以减轻症状，防止长期并发症。最常用的治疗是ERT（用α或β半乳糖苷酶）和伴侣治疗。已经证明，在诊断后尽快开始ERT治疗，除了其他临床结局外，还可以改善长期肾脏和心脏结局，并减缓FD儿童的病程[63，64]。具体而言，研究表明，儿童早期开始ERT治疗可以修复肾损伤，在出现肾损伤临床指征时，这种肾损伤是不可逆的[1，2，48，49，53，56，57]。 这种疗法甚至可以改善FD相关的GI症状，使其消退，减少因疾病引起的缺课，改善患者的生活质量[9，17，48，65]。额外的胃肠道特异性治疗，包括用于腹泻的洛哌丁胺、用于胃轻瘫的甲氧氯普胺和用于胃食管反流的质子泵抑制剂，可以提供缓解，但由于副作用可能不适合长期使用。应探索非药物干预，如饮食改变，尽管患者依从性仍然是一个挑战[26，66，67]。

。它们将如何影响

尽管在基因治疗在临床上用于FD之前还有很长的路要走，但它们已显示出作为新型治疗机制的前景[68]。

目前，症状管理和早期诊断的进展为改善结果带来了希望。扩大临床医生对FD作为非特异性胃肠道症状的潜在病因的认识将是及时诊断和干预的关键，最终提高受影响患者及其家属的生活质量。

病症状方面起着关键作用。
法布里病的营养治疗，特别是在儿科人群中，是ERT的补充方法，在减轻与该疾病相关的症状和并发症方面发挥着关键作用。法布里病的特征在于Gb3的溶酶体蓄积，其影响多个器官系统，包括胃肠道、肾脏和心血管系统。有效的营养策略旨在针对疾病的特定病理生理机制，如炎症，氧化应激和代谢功能障碍，从而提高患者的预后和生活质量。 在儿科患者中，胃肠道表现如腹痛、腹泻和腹胀很普遍，通常会显著损害生活质量。这些症状是由肠神经系统和血管内皮中的Gb3蓄积引起的，导致运动中断和局部炎症[69]。新出现的证据表明，实施低FODMAP（可发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇）饮食可缓解这些GI紊乱。这种饮食方法减少了可发酵碳水化合物的摄入，可发酵碳水化合物通过增加结肠产气和肠道含水量而加重症状。 虽然研究已经证明了这种饮食在管理IBS中的功效，但其在FD中的应用需要进一步的临床研究来证实其益处并为该患者队列建立具体的指南

[70]第二章。

病
法布里病的肾脏受累，通常最终导致慢性肾脏疾病（CKD），需要精确的饮食管理来减缓疾病进展。蛋白质的摄入是至关重要的;过量的蛋白质摄入会加剧蛋白尿并加速肾单位损伤。因此，推荐低蛋白饮食，通常为每天每公斤体重0.6至0.8克，以保护肾功能[69]。此外，建议限制钠摄入量，每天摄入量少于3克，以控制高血压并减少蛋白尿。这一策略减轻了肾脏并发症-

减少炎症标志物和改善CKD患者的心血管结局。这种饮食模式也可能通过减轻Gb 3蓄积引发的炎症过程而使儿科FD患者受益[69]。

法病有针对性的补充 的潜在辅助药物
法布里病儿童的营养监测对于确保适当的生长和发育，同时预防营养不良至关重要。虽然FD中的GI参与很少导致吸收不良，但定期评估营养生物标志物，如血清蛋白、白蛋白、钙和维生素（例如，B12和叶酸）。在发现缺陷的情况下，应实施有针对性的补充[69]。益生菌和益生元是解决微生态失调和促进肠道健康的潜在药物，尽管它们在FD中的临床效用仍然是决定性的。

儿童病多的重要组成部分酶替代疗法的有效性儿科 应用循证营养原则强调了

结论

的重叠
。

消化道或对 FGID 标准治疗无反应的情况下至关重要
治疗持续性且无法解释的上消化道或下消化道症状的儿科患者的临床医生应将FD视为潜在诊断，特别是在对FGID标准治疗无反应的情况下。详细的临床评估，包括家族史和体格检查，对于识别FD的潜在危险信号至关重要。诊断方法的进步，包括基因检测和有效的症状评估工具，现在提供了早期检测的有效策略。

逆的

潜在原因的认识
多学科的方法-汇集儿科胃肠病学家，遗传学家和其他专家-是至关重要的，以改善诊断过程和优化护理。继续研究FD的GI表现将进一步完善诊断标准，并为循证治疗方案提供信息。提高医疗保健专业人员对FD作为儿童非特异性GI症状的潜在原因的认识，将有助于早期诊断和干预，最终为患者及其家人带来更好的临床结局。带来结果。

治疗法病的关键辅助手段富含的护理

补充材料：以下辅助信息可在以下网址下载：270www.mdpi.com/xxx/s1，框S1：检索策略。271 元

手稿的出版
作者贡献：概念化，V.N.D和R.F.;方法论，V.N.D. M. N.; vali-272dation，V.N.D.，F.C. R. F.;形式分析，V.N.D.，R. F.;调查，FC，L.G. 、S.P.C.和L. P.; 273数据管理，F.C.，L. G.，S.P.C.和L. P.;写作-原始草稿准备，V.N.D.，M.N.先生，足球俱乐部，LG 274和L.P;写作-审查和编辑，S.P.C.和射频。所有作者都已阅读并同意pub275lished版本的手稿。276 元
In this paper，we study the relationship between the mechanism ofthe vali-272dation，V.N.D.，F.C. I mean，I'm sorry.形态分析，V.N.D.，R.F.;调查，F.C.，L.G. 、S.P.C. L.P.; 273数据管理，F.C.，L. G.，S.P.C. L.P.;写作--原始草创准备，V.N.D.，M.N.先生，足球俱乐部，LG 274L.P; Writing--Review and Editor，S.P.C. All authors and R.F.均已阅读并同意出版275版本。276元

资助：本研究未收到外部资助。277 元

机构审查委员会声明：不适用。278 元

知情同意书声明：不适用。279 元

数据可用性声明：未创建新数据。280 元

利益冲突：作者声明无利益冲突。281 元

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