開放存取

編輯者：

lain Hargreaves, University of Liverpool, United Kingdom

審核者：

Guillermo Lopez Lluch, Universidad Pablo de Olavide, Spain Giuseppe Vita, University of Messina, Italy

*通訊：

Ke-Vin Chang kvchang011@gmail.com

專業部分：

本文章已提交至藥物結果研究及

政策，

《藥理學前沿》期刊的一部分

收到：2022 年 2 月 25 日接受：2022 年 5 月 31 日

發佈日期：2022 年 8 月 24 日

引用：

蔡宜臻、許家瑋、張家豪、曾品廷及張克維（2022）輔酶 Q10 補充對減少疲勞的有效性：隨機對照試驗的系統評價與 Meta 分析。
Front. Pharmacol. 13:883251. doi: 10.3389/fphar.2022.883251

輔酶 Q10 補充劑對減少疲勞的有效性：隨機對照試驗的系統評價和 Meta 分析

I-Chen Tsai $^{1, 2, 3}$ , Chih-Wei Hsu $^{4, 5}$ , Chun-Hung Chang $^{6, 7, 8}$ , Ping-Tao Tseng $^{9, 10, 11}$ 和 Ke-Vin Chang $^{12,13,14*}$
$^{1}$ 臺灣國立陽明交通大學臨床醫學研究所，臺北，臺灣， $^{2}$ 先天性心臟病研究小組，亞洲心血管影像學會，韓國首爾， $^{3}$ InnovaRad Inc.，臺中，臺灣， $^{4}$ 高雄長庚紀念醫院及長庚大學醫學院精神科，高雄，臺灣， $^{5}$ 國立成功大學計算機科學與資訊工程學系，臺南，臺灣， $^{6}$ 中國醫藥大學臨床醫學科學研究所，臺中，臺灣， $^{7}$ 中國醫藥大學醫院精神科及腦病研究中心，臺中，臺灣， $^{8}$ 中國醫藥大學安南醫院，臺南，臺灣， $^{9}$ 高雄耳鼻喉科及神經科前景診所，高雄，臺灣， $^{10}$ 國立中山大學生物醫學科學研究所，高雄，臺灣， $^{11}$ 亞洲大學醫療與健康科學院心理學系，臺中，臺灣，
$^{12}$ 國立台灣大學醫學院附設醫院物理醫學與復健科，台北，台灣， $^{13}$ 國立台灣大學醫學院附設醫院北湖分院物理醫學與復健科，台北，台灣， $^{14}$ 台北醫學大學王芳醫院區域麻醉與疼痛醫學中心，台北，台灣

輔酶 Q10（CoQ10）是一種受歡迎的營養補充劑，具有抗氧化劑的特性，並且是線粒體電子傳遞鏈的重要組成部分。幾項臨床研究表明，抗氧化劑補充可以減少疲勞。然而，迄今為止，關於這一主題的數據仍然稀少。因此，我們進行了這項綜合分析，旨在研究通過 CoQ10 補充減少疲勞的有效性。更具體地說，我們搜索了電子數據庫中自數據庫創建至 2022 年 1 月發表的隨機對照試驗（RCT）。我們實施了一個隨機效應模型，對 13 項 RCT（共 1,126 名參與者）進行了綜合分析。與每項 RCT 中評估的安慰劑組相比，CoQ10 組在疲勞評分上顯示出統計學上顯著的減少（Hedges’

g =

- 0.398, 95 %

置信區間

= - 0.641

至

- 0.155, p = 0.001

）。治療效果的方向在健康參與者和患病參與者之間是一致的。與安慰劑組相比，使用僅含 CoQ10 配方的亞組在減少疲勞方面的效果具有統計學意義，但在使用 CoQ10 化合物的亞組中則不然。我們的元回歸結果顯示，CoQ10 補充劑的每日劑量增加（每毫克

= - 0.0017

的係數，

p < 0.001

）和治療持續時間（每天

= - 0.0042

的係數，

p = 0.007

）與疲勞減少之間存在相關性。在接受 CoQ10 介入的 602 名參與者中僅出現了一例不良（腸胃）事件。根據這項元分析的結果，我們得出結論，CoQ10 是一種有效且安全的補充劑，用於減輕疲勞症狀。

系統性回顧註冊： https://inplasy.com/inplasy-2022-1-0113/，識別碼 INPLASY202210113

關鍵詞：輔酶 Q10、疲勞、臨床試驗、統合分析、系統性回顧

1 引言

疲勞是健康和患病個體中都會出現的症狀（Finsterer 和 Mahjoub，2014）。這一症狀被描述為一種無法用生理疲憊解釋的異常壓倒性疲倦，這種疲倦在身體或心理努力之後無法通過正常的休息和睡眠得到充分恢復（Haß 等，2019）。在一般人群中，暫時性疲勞的流行率範圍從 4 到

45 %

，而慢性疲勞（即持續

> 6

個月的疲勞）的流行率範圍從 2 到

11 %

（Cathébras 等，1992；Ridsdale 等，1993；Jason 等，1999；Cullen 等，2002）。在小兒麻痺症患者（Peel 等，2015）和多發性硬化症患者（Sanoobar 等，2016；Moccia 等，2019）中，疲勞也很常見，此外，在接受化療的癌症患者中也常見疲勞（Iwase 等，2016）。僅在美國，由於慢性疲勞綜合症造成的生產力損失的年總成本約為 91 億美元，這大約相當於每位居民 20,000 美元（Reynolds 等，2004）。儘管疲勞的病因仍然不甚了解（Filler et al., 2014），但線粒體功能障礙（Filler et al., 2014）和促炎狀態（Haß et al., 2019）可能會起到作用。幸運的是，疲勞可以被嚴格測量，並且可能是可治療的（Finsterer and Mahjoub, 2014）。

輔酶 Q10（CoQ10）是一種受歡迎的營養補充劑，並且是一種脂溶性抗氧化劑，人體內可內源性產生。它也是線粒體電子傳遞鏈的重要組成部分（Aaseth et al., 2021）。Maes 等人進行的病例對照研究顯示，與健康受試者相比，慢性疲勞綜合症患者的血漿 CoQ10 水平較低（Maes et al., 2009a；Maes et al., 2009b）。還發現 CoQ10 水平與疲勞嚴重程度之間存在統計學上顯著的反向關係（Maes et al., 2009a）。因此，CoQ10 補充劑已成功應用於減少各種病症患者的疲勞，包括慢性疲勞綜合症（Castro-Marrero et al., 2015；Castro-Marrero et al., 2016；Fukuda et al., 2016；Castro-Marrero et al., 2021）和纖維肌痛症（Cordero et al., 2013；Miyamae et al., 2013；Di Pierro et al., 2017），以及健康受試者（Morikawa et al., 2019；Mizuno et al., 2020）。然而，在不同的試驗中已識別出臨床結果的不一致性。因此，在本研究中，我們進行了系統性回顧和統合分析，以調查輔酶 Q10 治療對疲勞症狀和綜合症的影響。

2 材料與方法

2.1 一般指導方針

我們遵循最新版本的 PRISMA 2020 指導方針（補充表 S1）進行了這項元分析（Page et al., 2021a）。本研究已在 INPLASY 註冊，註冊號碼

INPLASY202210113 (Tsai and Chang, 2022) 不需要倫理審查委員會的批准或參與者的知情同意。

2.2 資料庫搜尋與合格手稿的識別

兩位作者（I-CT 和 K-VC）在 PubMed、Embase、Cochrane CENTRAL、Web of Science 和 ClinicalTrials.gov 數據庫中獨立進行了電子搜索，使用以下關鍵字（“Q10” 或 “Q 10” 或 “CoQ10” 或 “Coenzyme Q10” 或 “ubiquinol-10” 或 “ubiquinol” 或 “ubiquinone”） AND （“fatigue” 或 “chronic fatigue syndrome” 或 “tiredness”）。搜索範圍從每個數據庫的創建之初（即最早的記錄）到數據庫搜索日期（2022 年 1 月 16 日）。我們注意到，ubiquinone 是 CoQ10 的完全氧化形式，而 ubiquinol 是還原形式。這兩種形式在體內不斷相互轉換，並具有相似的生物活性（Mantle 和 Dybring，2020）。本系統評價和 meta 分析的詳細搜索策略在補充材料中提供（補充表 S2）。

最初，負責進行此搜索的兩位作者通過共識過程篩選了已識別的標題和摘要以確定其資格。我們對 PubMed 和 EMBASE 數據庫進行了徹底檢查，以尋找任何潛在合格的試驗。我們還檢查了已識別的綜述文章（Mehrabani et al., 2019）的參考文獻列表，並進行了額外的手動搜索。在兩位上述作者無法達成共識的情況下，諮詢了第三位審稿人和研究作者（P-TT）。此搜索未施加語言限制。

2.3 包含與排除標準

本次統合分析的 PICO（人群、介入、比較、結果）設定如下：P：人類參與者；I：輔酶 Q10 補充；C：安慰劑；O：疲勞症狀評分的變化。

以下納入標準為：1) 隨機對照試驗（RCTs）招募人類參與者，2) RCTs 研究 CoQ10 補充前後疲勞症狀的定量評估，3) 安慰劑對照試驗（不限制年齡或治療持續時間），以及 4) 有可用數據進行干預前後疲勞評估或疲勞分數變化評估的試驗。近期研究發現，開放標籤安慰劑的療效與雙盲安慰劑相似，因此開放標籤研究也納入了本次元分析（Lembo et al., 2021; von Wernsdorff et al., 2021）。

本次回顧和統合分析的排除標準如下：1) 非隨機對照試驗（non-RCTs），2) 專注於運動肌肉疲勞而非一般疲勞的研究，3) 缺乏安慰劑對照組的研究，4) 缺乏疲勞定量評估的研究，以及 5) 招募與先前已發表試驗重疊的參與者的研究。

2.4 方法論質量評估

為了調查所評估研究的方法學質量，我們使用了 Cochrane 隨機試驗偏倚風險工具（版本 2，RoB 2，英國倫敦），該工具由六個主要項目組成，用於評估研究質量：隨機化過程、干預遵從性、缺失結果數據、結果測量、選擇性報告以及整體偏倚風險（Sterne 等，2019）。

在 RoB 2 的介入遵從性部分，文獻評估提供了兩個選項：意向治療（介入分配）和依照方案（介入遵從性）。在這項元分析中，我們選擇了依照方案評估（Sterne et al., 2019），因為這最符合我們納入研究的設計。

2.5 主要結果（疲勞分數變化）

本研究評估的主要結果是補充輔酶 Q10 或安慰劑方案後疲勞評分的變化。我們還檢查了每個試驗中使用的疲勞量表的有效性和適當性（Fisk et al., 1994; Chandran et al., 2007; Fukuda et al., 2008）。如果在單一試驗中實施了多個疲勞評估的評分系統，則在元分析中納入的指標測試由作者共識決定（I-CT 和

K - VC

）。

2.6 次要結果（治療相關不良事件發生率）

本次研究評估的次要結果是治療相關的不良事件發生率。對於事件數為零的細胞，將零替換為 0.5 以便進行計算（Deeks et al., 2021）。上述結果是使用比值比進行量化的。

2.7 數據提取與管理

兩位獨立作者（I-CT 和 K-VC）從評估的研究中提取數據，包括人口統計數據、研究設計參數、施用的 CoQ10 和安慰劑方案的詳細信息，以及主要和次要結果值。為了避免誤解，評估者特別注意每個試驗中使用的量表的效應方向。在已發表文章中數據無法獲得的情況下，我們聯繫了對應的作者以獲取原始數據。

數據提取和轉換，以及使用不同 CoQ10 劑量的各個研究組的結果合併，均根據《科克倫系統評價干預手冊》和相關醫學文獻的建議進行處理（Hozo et al., 2005; Higgins et al., 2021a; Higgins et al., 2021b）。如果在多個時間點有可用的治療後數據，我們提取了在干預結束時報告的結果進行統計分析。對於交叉研究，我們僅包括第一個研究區間，以避免延續效應（Higgins et al., 2021a）。

2.8 統計分析

由於所納入研究的目標人群的異質性，本次統合分析採用了隨機效應模型（Borenstein et al., 2009），並使用綜合統合分析軟體（版本 3，Biostat，Englewood，NJ，美國）進行。雙尾

p

值小於 0.05 被視為具有統計學意義。

我們使用 Hedges’

g

和

95 %

信賴區間 (CIs) 來量化主要研究結果 (即，疲勞分數的變化)。Hedges’

g

值為

0.2, 0.5

和 0.8 分別被視為小、中和大效應量 (Hedges, 1981)。我們評估了勝算比 (ORs) 及其相關的 95% CIs，以調查次要結果 (即，治療相關的不良事件發生率)。

I^{2}

和 Cochran 的

Q

統計數據也被檢查以評估研究之間的異質性程度。

I^{2}

值為 25、50 和

75 %

被認為是低度、中度和高度異質性。

圖 1 | PRISMA 2020 流程圖，用於當前的元分析。

$\begin{aligned} Peel \\ (2015) \end{aligned}$	澳大利亞	小兒麻痺症	$\begin{aligned} CoQ10: 39 / 15^{b, d} \\ Placebo: 32 / 17 \end{aligned}$	$\begin{aligned} 69.9 \pm {8.4}^{b} \\ 69.8 \pm 8.2 \end{aligned}$	RCT，雙盲	協調中心	矩陣序列	- 癌症與小兒麻痺研究基金（英國）
Sanoobar	伊朗	多發性硬化症	CoQ10: 20/2 $^{c}$	$33.1 \pm {7.6}^{c}$	RCT,	未提及	未提及	- 德黑蘭醫科大學
(2016)			Placebo: 21/2	$30.9 \pm 7.7$	雙盲
Di Pierro	意大利	纖維肌痛症	CoQ10: 12/0 $^{b,c}$	$52.5 \pm {10.4}^{b, c}$	RCT,	擲硬幣	擲硬幣	N/A
(2017)			Placebo: 10/0	$53.6 \pm 7.8$	開放標籤
Morikawa	日本	健康受試者	CoQ10: 16/14 $^{b}$	$40.5 \pm {7.3}^{b}$	RCT,	未提及	分層區塊	- Kaneka, Inc.
(2019)			Placebo: 16/14	$42.9 \pm 7.3$	雙盲
Mizuno	日本	疲勞的健康受試者	CoQ10: 28/14 $^{b,c}$	$42.1 \pm {10.9}^{b,c}$	RCT,	未提及	分層的	- Kaneka, Inc.
(2020)			Placebo: 13/7	$41.3 \pm 13.4$	雙盲			- 日本科學技術廳
Mousavi	伊朗	健康科目（護士）	CoQ10: 47/7 $^{\circ}$	$35.1 \pm {8.1}^{c}$	RCT,	轉讓	置換區塊	伊斯法罕醫科大學
(2020)		疲勞中	Placebo: 45/6	$35.7 \pm 8.9$	雙盲	雙盲
Castro-Marrero	西班牙	慢性疲勞症候群	CoQ10+NADH: 72/0 $^{c}$	$45.38 \pm {7.81}^{c}$	RCT,	獨立	隨機數字	- Vitae Health Innovation
(2021)			安慰劑：72/0	$46.79 \pm 6.48$	雙盲	調查員		- 巴爾德赫布倫醫院
								研究所

| $\begin{aligned} & \text { Peel } \\ & (2015) \end{aligned}$ | Australia | Poliomyelitis | $\begin{aligned} & \text { CoQ10: } 39 / 15^{\mathrm{b}, \mathrm{~d}} \\ & \text { Placebo: } 32 / 17 \end{aligned}$ | $\begin{aligned} & 69.9 \pm 8.4^{b} \\ & 69.8 \pm 8.2 \end{aligned}$ | RCT, double-blind | Coordination center | Matrix sequence | - Cancer and Polio Research Fund (UK) | | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | | Sanoobar | Iran | Multiple sclerosis | CoQ10: 20/2 ${ }^{\text {c }}$ | $33.1 \pm 7.6^{\text {c }}$ | RCT, | Not mentioned | Not mentioned | - Tehran University of Medical Sciences | | (2016) | | | Placebo: 21/2 | $30.9 \pm 7.7$ | double-blind | | | | | Di Pierro | Italy | Fibromyalgia | CoQ10: 12/0 ${ }^{\text {b,c }}$ | $52.5 \pm 10.4^{\mathrm{b}, \mathrm{c}}$ | RCT, | Coin tossing | Coin tossing | N/A | | (2017) | | | Placebo: 10/0 | $53.6 \pm 7.8$ | open-label | | | | | Morikawa | Japan | Healthy subjects | CoQ10: 16/14 ${ }^{\text {b }}$ | $40.5 \pm 7.3^{\text {b }}$ | RCT, | Not mentioned | Stratified block | - Kaneka, Inc. | | (2019) | | | Placebo: 16/14 | $42.9 \pm 7.3$ | double-blind | | | | | Mizuno | Japan | Healthy subjects with fatigue | CoQ10: 28/14 ${ }^{\text {b,c }}$ | $42.1 \pm 10.9^{\text {b,c }}$ | RCT, | Not mentioned | Stratified | - Kaneka, Inc. | | (2020) | | | Placebo: 13/7 | $41.3 \pm 13.4$ | double-blind | | | - Japan Science and Technology Agency | | Mousavi | Iran | Health subjects (nurses) | CoQ10: 47/7 ${ }^{\circ}$ | $35.1 \pm 8.1^{\text {c }}$ | RCT, | Assignment | Permuted block | - Isfahan University of Medical Sciences | | (2020) | | with fatigue | Placebo: 45/6 | $35.7 \pm 8.9$ | double-blind | double-blinded | | | | Castro-Marrero | Spain | Chronic fatigue syndrome | CoQ10+NADH: 72/0 ${ }^{\text {c }}$ | $45.38 \pm 7.81^{\text {c }}$ | RCT, | Independent | Random number | - Vitae Health Innovation | | (2021) | | | Placebo: 72/0 | $46.79 \pm 6.48$ | double-blind | investigator | | - Vall d'Hebron Hospital | | | | | | | | | | Research Institute |

分別（Higgins et al., 2003）。我們同樣根據疾病和 CoQ10 配方進行了亞組分析。進行了有關每日 CoQ10 劑量的治療效果的元回歸分析，以及對各種治療持續時間的評估，以確定 CoQ10 的減輕疲勞效果是否與上述參數相關。

為了確認這項元分析的穩健性，使用單一研究移除法進行了敏感性分析，以確定在從分析中移除特定試驗後，摘要效應大小是否有統計上顯著的變化（Deeks et al., 2021）。

潛在的出版偏差是根據《科克倫系統評價干預手冊》（Page et al., 2021b）中提出的指導方針進行評估的。生成了漏斗圖並進行了視覺檢查。當可用數據集達到 10 個或更多時，實施了埃格爾回歸測試。

3 結果

3.1 研究識別與選擇

文獻搜尋的 PRISMA 流程圖如圖 1 所示。在移除重複文章並通過檢查標題和摘要排除不相關文章後，我們最終在最終分析中納入了 13 項隨機對照試驗（RCTs）（Berman et al., 2004; Lee et al., 2011; Cordero et al., 2013; Lesser et al., 2013; Castro-Marrero et al., 2015; Fukuda et al., 2015; Peel et al., 2015; Sanoobar et al., 2016; Di Pierro et al., 2017; Morikawa et al., 2019; Mizuno et al., 2020; Mousavi et al., 2020; Castro-Marrero et al., 2021）。在最終階段排除的文章及其排除原因列於補充表 S3 中（Singh et al., 2003; Langsjoen et al., 2005; Kumar et al., 2007; Mizuno et al., 2008; Gökbel et al., 2010; Cordero et al., 2012a; Cordero et al., 2012b; Fedacko et al., 2013; Gharahdaghi et al., 2013; Miyamae et al., 2013; Castro-Marrero et al., 2016; Fukuda et al., 2016; Iwase et al., 2016; Menon et al., 2017; Langsjoen et al., 2019; Moccia et al., 2019; Negro et al., 2019; Gomez-Centeno et al., 2020; Schweiger et al., 2020; Suzuki et al., 2021）。從納入的隨機對照試驗中提取數據的詳細信息總結於補充表 S4 中。

這 13 項符合條件的隨機對照試驗共包含 1,126 名參與者，平均年齡為

49.3 \pm 12.6

（標準差）歲，其中

25.6 % (n = 288)

為男性。研究持續時間從四週（Mousavi et al., 2020）到 24 週（Lesser et al., 2013）。受試者的診斷包括慢性疲勞綜合症（CastroMarrero et al., 2015；Castro-Marrero et al., 2021）、纖維肌痛症（Cordero et al., 2013；Di Pierro et al., 2017）、末期心臟衰竭（Berman et al., 2004）、肥胖（Lee et al., 2011）、乳腺癌（接受化療的患者）（Lesser et al., 2013）、末期腎病（Fukuda et al., 2015）、小兒麻痺（Peel et al., 2015）和多發性硬化症（Sanoobar et al., 2016），我們還評估了健康受試者（Morikawa et al., 2019）和有疲勞的健康個體（Mizuno et al., 2020；Mousavi et al., 2020）。檢索到的試驗詳情總結於表 1。

三項研究評估了與 CoQ10 混合的化合物。更具體地說，CoQ10 與還原型的煙酰胺腺嘌呤

二核苷酸（NADH）在這兩項試驗中進行了評估（CastroMarrero et al., 2015; Castro-Marrero et al., 2021），而 CoQ10 在另一項試驗中的多種維他命營養飲料中進行了評估（Fukuda et al., 2015）。十項研究僅評估了 CoQ10（Berman et al., 2004; Lee et al., 2011; Cordero et al., 2013; Lesser et al., 2013; Peel et al., 2015; Sanoobar et al., 2016; Di Pierro et al., 2017; Morikawa et al., 2019; Mizuno et al., 2020; Mousavi et al., 2020）。干預細節、疲勞評估工具、不良事件和研究撤回情況總結於表 2 中。

3.2 包含研究的方法學質量

關於所納入研究的整體方法學質量，我們發現

46.2 %

項評估的研究具有低偏倚風險，

53.8 %

項具有一定的偏倚風險，

0 %

項具有高偏倚風險（圖 2）。在詳細評估中，七項研究（Lee et al., 2011; Cordero et al., 2013; Lesser et al., 2013; Castro-Marrero et al., 2015; Sanoobar et al., 2016; Morikawa et al., 2019; Mizuno et al., 2020）被評為在隨機化過程中具有“某些”偏倚風險，因為它們未透露分配隱蔽的細節。一項研究（Lee et al., 2011）在缺失結果數據方面被評為具有“某些”偏倚風險，因為該研究因補充後血清 CoQ10 水平未變而排除了五名來自 CoQ10 組的受試者。一項研究（Di Pierro et al., 2017）在結果測量方面被評為具有“某些”偏倚風險，因為這是一項開放標籤研究，參與者知道他們接受的干預措施。偏倚風險評估的詳細信息總結在表 3 中。

3.3 主要結果：CoQ10 補充對疲勞的影響

在這 13 項綜合試驗中（圖 3），CoQ10 在疲勞症狀方面顯示出統計學上顯著的減少（Hedges’

g = - 0.398, 95 % CI = - 0.641

至

- 0.155, p = 0.001, I^{2} = 69.5 %)

）。然而，觀察到中度至高度的異質性。使用單一研究移除法進行了敏感性分析。結果顯示 CoQ10 對疲勞減少的影響始終具有統計學上的顯著性。當移除任何包含的研究時，摘要效應大小並未改變這些發現的統計顯著性（圖 4）。

我們將納入的試驗分為兩個子組：健康參與者（Morikawa et al., 2019; Mizuno et al., 2020; Mousavi et al., 2020）和患有與疲勞相關疾病的患者（纖維肌痛症（Cordero et al., 2013; Di Pierro et al., 2017）、慢性疲勞綜合症（Castro-Marrero et al., 2015; CastroMarrero et al., 2021）、心臟衰竭（Berman et al., 2004）、肥胖（Lee et al., 2011）、乳腺癌（Lesser et al., 2013）、末期腎病（Fukuda et al., 2015）、小兒麻痺（Peel et al., 2015）、多發性硬化症（Sanoobar et al., 2016））。在健康參與者的子組（Hedges’

g = - 0.351, 95 % CI =

-0.756 至

0.053, p = 0.089

）和患病患者的子組中，CoQ10 的使用與疲勞評估之間的關聯方向是一致的（Hedges’

g =

）。

表 2 | 在檢索到的試驗治療組中施用的 CoQ10 介入措施摘要。

第一作者（年份）

人口

持續時間

CoQ10 產品/製造商

每日 CoQ10 劑量（按方案 N）

控制（按方案 N）

疲勞結果測量（分數範圍）

與 CoQ10 撤回相關的 AE

Berman (2004)

末期心臟衰竭

3 個月

Ultrasome 膠囊 / Herbamed Ltd. (以色列)

60 mg /

天 (13)

匹配安慰劑 (14)

明尼蘇達心衰竭生活問卷疲勞分數 (0-5)

一個超體誘導的腸道不適撤回

\begin{aligned} Lee \\ (2011) \end{aligned}

肥胖

12 週

輝酮/大宇藥品（韓國）

200 mg /

天 (17)

匹配安慰劑 (19)

疲勞嚴重程度量表 (9-63)

不

\begin{aligned} Cordero \\ (2013) \end{aligned}

纖維肌痛症

40 天

CoQ10 膠囊/Pharma Nord（丹麥）

300 mg /

天 (10)

匹配安慰劑 (10)

纖維肌痛症影響問卷疲勞分數 (0-10)

不

\begin{aligned} Lesser \\ (2013) \end{aligned}

化療下的乳腺癌

24 週

CoQ10/軟膠囊技術（美國）

300 mg / day

(78)

匹配安慰劑 (61)

情緒狀態量表疲勞子量表 (0-4)

不。所有與不良事件相關的撤回均是基於研究者的審查，因為化療。

Castro-Marrero (2015)

慢性疲勞症候群

8 週

ReConnect/Vitae Natural Nutrition (Spain)

200 毫克/天，伴隨

20 mg /

天 NADH (39)

匹配安慰劑 (34)

疲勞影響量表 (0-160)

不

Fukuda (2015)

末期腎病

12 週

AMP01/旭化成倉敷醫療股份有限公司 (日本)

含有

30 mg / day

輔酶 Q10 的營養飲品 (87)

匹配安慰劑 (86)

疲勞量表 (0-32)

不。所有不良事件和撤回均與研究干預無關（該干預由安全監測委員會進行）。與不良事件相關的撤回：CoQ10 6/97，安慰劑 5/99

Peel (2015)

小兒麻痺症

60 天

CoQ10 膠囊/健康世界有限公司（澳大利亞）

100 mg /

天 ( 54 {{1 }}

匹配安慰劑 (49)

多維疲勞評估 (1-50)

不。所有不良事件（AE）與輔酶 Q10 補充劑無關。不良事件：輔酶 Q10 7/54，安慰劑 5/49。不良事件相關的撤回：輔酶 Q10 5/54，安慰劑 2/49

Sanoobar (2016)

多發性硬化症

12 週

CoQ10 膠囊/未提及

500 mg /

天 (22)

匹配安慰劑 (23)

疲勞嚴重程度量表 (9-63)

不

Di Pierro (2017)

纖維肌痛症

3 個月

DDM Chinone

^{®}

袋/Labomar (意大利)

400 mg /

天 (12)

可比安慰劑 (10)

慢性疾病治療功能評估 (0-44)

不

Morikawa (2019)

健康受試者

8 週

優尼克軟膠囊/ 佳能化學股份有限公司 (日本)

100 mg /

天 (24)

匹配安慰劑 (28)

疲勞視覺類比量表 (0-10)

不。所有不良事件均與治療無關。不良事件：CoQ10 8/30，安慰劑 6/30

\begin{aligned} Mizuno \\ (2020) \end{aligned}

疲勞的健康個體

12 週

優尼克軟膠囊/ 佳能化學股份有限公司 (日本)

150 mg /

天 (22)

100 mg /

天 (20)

匹配安慰劑 (20)

疲勞視覺類比量表 (0-100)

不

Mousavi (2020)

疲勞的護士

4 週

CoQ10 膠囊 / Nutri Century (Canada)

200 mg /

天 (54)

匹配安慰劑 (51)

護士疲勞量表 (21-105)

不

Castro-Marrero (2021)

慢性疲勞症候群

8 週

ReConnect/Vitae Health Innovation (Spain)

200 mg /

天與

20 mg /

天 NADH (72)

匹配安慰劑 (72)

疲勞影響量表 (0-160)

不。所有不良事件均未與治療相關。不良事件相關的撤回：CoQ10+NADH 8/104，安慰劑 11/103

First author (year) Population Duration CoQ10 product/manufacturer Daily CoQ10 dose (per-protocol N) Control (per-protocol N) Fatigue outcome measurement (score range) AE associated with CoQ10 withdrawal Berman (2004) End-stage heart failure 3 months Ultrasome capsules/ Herbamed Ltd. (Israel) 60mg// day (13) "Matching placebo (14)" Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire fatigue score (0-5) One ultrasome-induced intestinal upset withdrawal " Lee (2011)" Obesity 12 weeks Ubiquinone/Daewoong Pharmacy (Korea) 200mg// day (17) Matching placebo (19) Fatigue Severity Scale (9-63) No " Cordero (2013) " Fibromyalgia 40 days CoQ10 capsules/Pharma Nord (Denmark) 300mg// day (10) Matching placebo (10) Fibromyalgia Impact Questionnaire fatigue score (0-10) No " Lesser (2013) " Breast cancer under chemotherapy 24 weeks CoQ10/Soft Gel Technologies (USA) 300mg//day (78) Matching placebo (61) Profile of Mood States fatigue subscale (0-4) No. All AE-related withdrawals were due to chemotherapy based on the investigators' review. Castro-Marrero (2015) Chronic fatigue syndrome 8 weeks ReConnect/Vitae Natural Nutrition (Spain) 200 mg/day with 20mg// day NADH (39) Matching placebo (34) Fatigue Impact Scale (0-160) No Fukuda (2015) End-stage renal disease 12 weeks AMP01/Asahi Kasei Kuraray Medical Corporation (Japan) Nutritional drink with 30mg//day CoQ10 (87) Matching placebo (86) Fatigue Scale (0-32) No. All AE and withdrawals were not associated with the study intervention (which was conducted by a safety monitoring board). AEassociated withdrawal: CoQ10 6/97, placebo 5/99 Peel (2015) Poliomyelitis 60 days CoQ10 capsules/Health World Limited (Australia) 100mg// day ( 54)^("a ") "Matching placebo (49)" Multidimensional Assessment of Fatigue (1-50) No. All AEs were not associated with CoQ10 supplementation. AE: CoQ10 7/54, placebo 5/49. AE-associated withdrawal: CoQ10 5/54, placebo 2/49 Sanoobar (2016) Multiple sclerosis 12 weeks CoQ10 capsules/not mentioned 500mg// day (22) "Matching placebo (23)" Fatigue Severity Scale (9-63) No Di Pierro (2017) Fibromyalgia 3 months "DDM Chinone ^(®) sachets/ Labomar (Italy)" 400mg// day (12) Comparable placebo (10) Functional Assessment of Chronic Illiness Therapy (0-44) No Morikawa (2019) Healthy subjects 8 weeks Uniquinol soft capsules/ Kaneka, Inc. (Japan) 100mg// day (24) Matching placebo (28) Fatigue Visual Analogue Scale (0-10) "No. All AEs were not associated with the treatment. AE: CoQ10 8/30, placebo 6/30" " Mizuno (2020)" Healthy individuals with fatigue 12 weeks Uniquinol soft capsules/ Kaneka, Inc. (Japan) "150mg// day (22) 100mg// day (20)" Matching placebo (20) Fatigue Visual Analogue Scale (0-100) No Mousavi (2020) Nurses with fatigue 4 weeks CoQ10 capsules/Nutri Century (Canada) 200mg// day (54) Matching placebo (51) Nurses' fatigue scale (21-105) No Castro-Marrero (2021) Chronic fatigue syndrome 8 weeks ReConnect/Vitae Health Innovation (Spain) 200mg// day with 20mg// day NADH (72) Matching placebo (72) Fatigue Impact Scale (0-160) "No. All AEs were not associated with the treatment. AE-associated withdrawal: CoQ10+NADH 8/104, placebo 11/103"

| First author (year) | Population | Duration | CoQ10 product/manufacturer | Daily CoQ10 dose (per-protocol N) | Control (per-protocol N) | Fatigue outcome measurement (score range) | AE associated with CoQ10 withdrawal | | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | | Berman (2004) | End-stage heart failure | 3 months | Ultrasome capsules/ Herbamed Ltd. (Israel) | $60 \mathrm{mg} /$ day (13) | Matching placebo (14) | Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire fatigue score (0-5) | One ultrasome-induced intestinal upset withdrawal | | $\begin{aligned} & \text { Lee } \\ & (2011) \end{aligned}$ | Obesity | 12 weeks | Ubiquinone/Daewoong Pharmacy (Korea) | $200 \mathrm{mg} /$ day (17) | Matching placebo (19) | Fatigue Severity Scale (9-63) | No | | $\begin{aligned} & \text { Cordero } \\ & \text { (2013) } \end{aligned}$ | Fibromyalgia | 40 days | CoQ10 capsules/Pharma Nord (Denmark) | $300 \mathrm{mg} /$ day (10) | Matching placebo (10) | Fibromyalgia Impact Questionnaire fatigue score (0-10) | No | | $\begin{aligned} & \text { Lesser } \\ & \text { (2013) } \end{aligned}$ | Breast cancer under chemotherapy | 24 weeks | CoQ10/Soft Gel Technologies (USA) | $300 \mathrm{mg} / \mathrm{day}$ (78) | Matching placebo (61) | Profile of Mood States fatigue subscale (0-4) | No. All AE-related withdrawals were due to chemotherapy based on the investigators' review. | | Castro-Marrero (2015) | Chronic fatigue syndrome | 8 weeks | ReConnect/Vitae Natural Nutrition (Spain) | 200 mg/day with $20 \mathrm{mg} /$ day NADH (39) | Matching placebo (34) | Fatigue Impact Scale (0-160) | No | | Fukuda (2015) | End-stage renal disease | 12 weeks | AMP01/Asahi Kasei Kuraray Medical Corporation (Japan) | Nutritional drink with $30 \mathrm{mg} / \mathrm{day}$ CoQ10 (87) | Matching placebo (86) | Fatigue Scale (0-32) | No. All AE and withdrawals were not associated with the study intervention (which was conducted by a safety monitoring board). AEassociated withdrawal: CoQ10 6/97, placebo 5/99 | | Peel (2015) | Poliomyelitis | 60 days | CoQ10 capsules/Health World Limited (Australia) | $100 \mathrm{mg} /$ day ( 54$)^{\text {a }}$ | Matching placebo (49) | Multidimensional Assessment of Fatigue (1-50) | No. All AEs were not associated with CoQ10 supplementation. AE: CoQ10 7/54, placebo 5/49. AE-associated withdrawal: CoQ10 5/54, placebo 2/49 | | Sanoobar (2016) | Multiple sclerosis | 12 weeks | CoQ10 capsules/not mentioned | $500 \mathrm{mg} /$ day (22) | Matching placebo (23) | Fatigue Severity Scale (9-63) | No | | Di Pierro (2017) | Fibromyalgia | 3 months | DDM Chinone ${ }^{\circledR}$ sachets/ Labomar (Italy) | $400 \mathrm{mg} /$ day (12) | Comparable placebo (10) | Functional Assessment of Chronic Illiness Therapy (0-44) | No | | Morikawa (2019) | Healthy subjects | 8 weeks | Uniquinol soft capsules/ Kaneka, Inc. (Japan) | $100 \mathrm{mg} /$ day (24) | Matching placebo (28) | Fatigue Visual Analogue Scale (0-10) | No. All AEs were not associated with the treatment. AE: CoQ10 8/30, placebo 6/30 | | $\begin{aligned} & \text { Mizuno } \\ & (2020) \end{aligned}$ | Healthy individuals with fatigue | 12 weeks | Uniquinol soft capsules/ Kaneka, Inc. (Japan) | $150 \mathrm{mg} /$ day (22) $100 \mathrm{mg} /$ day (20) | Matching placebo (20) | Fatigue Visual Analogue Scale (0-100) | No | | Mousavi (2020) | Nurses with fatigue | 4 weeks | CoQ10 capsules/Nutri Century (Canada) | $200 \mathrm{mg} /$ day (54) | Matching placebo (51) | Nurses' fatigue scale (21-105) | No | | Castro-Marrero (2021) | Chronic fatigue syndrome | 8 weeks | ReConnect/Vitae Health Innovation (Spain) | $200 \mathrm{mg} /$ day with $20 \mathrm{mg} /$ day NADH (72) | Matching placebo (72) | Fatigue Impact Scale (0-160) | No. All AEs were not associated with the treatment. AE-associated withdrawal: CoQ10+NADH 8/104, placebo 11/103 |

AE, 不良事件；CoQ10, 輔酶 Q10；NADH, 還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸；USA, 美國

^{a}

根據圖 1 和表 2 中報告的數據，CoQ10 組的總參與者人數是根據表 1 中的不一致性而獲取的。

圖 2 | 使用 Cochrane 隨機試驗偏倚風險工具第 2 版對當前元分析中納入的研究進行質量評估的摘要。

第一作者（年份）	隨機化過程	介入遵從性	缺失的結果數據	結果測量	選擇性報告	整體風險偏差
Berman (2004)	L	L	L	L	L	L
Lee (2011)	$S^{a}$	L	$S^{b}$	L	L	S
Cordero (2013)	$S^{a}$	L	L	L	L	S
Lesser (2013)	$S^{a}$	L	L	L	L	S
Castro-Marrero (2015)	$S^{a}$	L	L	L	L	S
Fukuda (2015)	L	L	L	L	L	L
Peel (2015)	L	L	L	L	L	L
Sanoobar (2016)	$S^{a}$	L	L	L	L	S
Di Pierro (2017)	L	L	L	$S^{c}$	L	L
Morikawa (2019)	$S^{a}$	L	L	L	L	S
Mizuno (2020)	$S^{a}$	L	L	L	L	S
Mousavi (2020)	L	L	L	L	L	L
Castro-Marrero (2021)	L	L	L	L	L	L

CoQ10，輔酶 Q10；H，高風險偏差；L，低風險偏差；RoB，偏差風險；S，某些偏差風險

這些研究沒有提供分配隱蔽的細節。

本研究排除了五名來自 CoQ10 組的受試者，因為他們的 CoQ10 血液水平在研究過程中未能增加。

^{c}

一項開放標籤研究。參與者知道他們接受的干預措施。

- 0.433, 95 % CI = - 0.732

至

- 0.133, p = 0.005

），具有重疊的 95% 信賴區間（圖 5）。

根據評估的 CoQ10 方案的差異，進行了另一個子組分析。僅使用 CoQ10 的組別在補充後顯示出統計上顯著的疲勞減少（Hedges’

g = - 0.552, 95 % CI = - 0.863

到 -0.241，和

p = 0.001

）。然而，使用 CoQ10 化合物的組別（圖 6）在疲勞減少的效果上與安慰劑組相比是微不足道且統計上不顯著的（Hedges’

g = - 0.028, 95 %

CI = - 0.225

到

0.170, p = 0.781

）。

進行了元回歸分析，以檢查每日 CoQ10 劑量和治療持續時間是否能夠改變對疲勞減少的影響。每日劑量（係數

= - 0.0017

每

mg, p <

0.001）和治療持續時間（係數

= - 0.0042

每天，

p =

0.007）均與疲勞減少的增加相關（圖 7，8）。

包含的 13 項試驗的漏斗圖顯示效果大小分佈存在一些不對稱性（補充圖 S1）。Egger 回歸檢驗顯示

p

-值為 0.008，表明潛在的出版偏倚。

3.4 次要結果：治療相關不良事件發生率

在 602 名接受 CoQ10 治療的參與者中，只有一名受試者出現不良事件（即，胃腸不適），因此被撤回自 Berman 等人（Berman et al., 2004）進行的研究。治療相關不良事件發生率的統合分析（補充圖 S2）顯示組間沒有差異（比值比[OR]

= 1.05, 95 % CI =

0.36 至

3.08, p = 0.933, I^{2} < 0.01 %

）。

4 討論

在這項綜合分析中，CoQ10 顯示出統計上顯著減少疲勞，並且在敏感性分析中保持了統計顯著性。參與者的背景狀況對 CoQ10 使用與疲勞減少之間的關聯方向沒有統計上顯著的影響。我們發現僅含 CoQ10 的配方在緩解疲勞方面是有效的，與

CoQ10 化合物。此外，CoQ10 的每日劑量和治療持續時間的增加與疲勞的改善有關。據我們所知，我們的研究是第一個系統性回顧或元分析，證明 CoQ10 具有輕度至中度的效果（Hedges, 1981）。

先前的統合分析顯示，CoQ10 補充劑可以減少氧化壓力（Sangsefidi et al., 2020）和炎症標記（Fan et al., 2017）。而在心臟衰竭患者中，它與較低的死亡率和較高的運動能力相關。

分組依據	研究名稱	每項研究的統計數據				Hedges's g 和 95% CI
疾病		Hedges's g	下限	上限	p-Value				相對重量
健康	Morikawa 2019	-0.034	-0.571	0.503	0.901		-		31.15
健康	Mizuno 2020	-0.227	-0.755	0.300	0.398				31.55
健康	Mousavi 2020	-0.685	-1.076	-0.294	0.001				37.30
健康		-0.338	-0.844	0.168	0.191
疾病	Berman 2004	-2.173	-3.107	-1.240	0.000				5.96
疾病	Lee 2011	-0.375	-1.020	0.271	0.255		-		8.81
疾病	Cordero 2013	-1.405	-2.351	-0.459	0.004				5.86
疾病	Lesser 2013	-0.237	-0.572	0.097	0.164		-		12.97
疾病	Castro-Marrero 2015	-0.169	-0.625	0.286	0.466				11.29
疾病	Fukuda 2015	0.046	-0.251	0.343	0.761				13.47
疾病	Peel 2015	-0.133	-0.517	0.251	0.497				12.29
疾病	Sanoobar 2016	-1.018	-1.630	-0.407	0.001				9.22
疾病	Di Pierro 2017	-0.291	-1.103	0.521	0.482				7.02
疾病	Castro-Marrero 2021	-0.045	-0.370	0.280	0.787				13.10
疾病		-0.425	-0.714	-0.136	0.004
						-3.00	-1.50 0.00	1.50	3.00
							CoQ10	lacebo

圖 5| 使用參與者的狀況作為調節變數的子組分析森林圖，包括健康參與者和有疾病的患者。輔酶 Q10（CoQ10）使用與疲勞評估之間的關聯方向在子組中是一致的，且信賴區間（Cls）重疊。

與安慰劑治療組相比的能力（Lei and Liu, 2017）。在 2019 年，Mehrabani 等人發表了一項系統性回顧（Mehrabani et al., 2019），報告指出 CoQ10 對於與他汀類藥物使用相關的肌病患者的疲勞有效（Fedacko et al., 2013），以及對於纖維肌痛症患者的有效性（Cordero et al., 2012a；Cordero et al., 2013；Miyamae et al., 2013；Di Pierro et al., 2017）。然而，上述回顧並未量化減少疲勞的效果。

CoQ10 的效果。因此，我們的元分析在填補當前文獻中的空白方面是非常新穎的。

疲勞的原因是多因素的（Manjaly et al., 2019），包括神經元中的炎症性氧化損傷（Haß et al., 2019；Manjaly et al., 2019）和線粒體功能障礙（Filler et al., 2014），而輔酶 Q10 同樣被認為參與病理途徑。首先，輔酶 Q10 在抑制含脂結構的氧化中扮演著關鍵角色，例如

圖 7 | Hedges’

g

的元回歸分析，基於每日劑量 (毫克/天)。係數為 -0.0017，

p

值為

< 0.001

。

細胞膜和脂蛋白（Aaseth et al., 2021）。例如，在一個大鼠模型中，CoQ10 被發現能在穿過血腦屏障後保護周邊和中樞神經系統（Belousova et al., 2016）。CoQ10 可能通過連接大腦與肌肉的神經通路為神經元提供廣泛的保護（Aaseth et al., 2021）。其次，CoQ10 調節線粒體呼吸鏈，是與線粒體功能障礙相關的 intensively studied enzyme（Filler et al., 2014）。為此，Maes et al. 將抑鬱症患者（Maes et al., 2009b）和慢性疲勞綜合症患者（Maes et al., 2009a）與健康志願者進行比較，發現 CoQ10 缺乏與疲勞呈正相關，而血清 CoQ10 水平與疲勞嚴重程度呈負相關（Maes et al., 2009a; Maes et al., 2009b）。上述途徑和臨床觀察可以解釋我們的元分析得出的 CoQ10 減少疲勞的效果。

在對健康參與者與患者進行分組分析時，CoQ10 相關效應大小在兩個子組中的方向是一致的。我們發現患者子組在總體效應大小方面顯示出統計顯著性 (

p = 0.004

)，而健康子組則未顯示統計顯著性 (

p =

0.191)；然而，該子組顯示出對 CoQ10 的正面效應有強烈的趨勢，並且顯示出邊際顯著性，

95 %

CI 的上限剛好越過零 (Hedges’

g =

- 0.338, 95 % CI = - 0.844

到 0.168)。這可能與 CoQ10 消耗的組間差異有關，這在患者中可能比健康參與者更為嚴重，因此表明在評估的研究中，CoQ10 在減少前者群體的疲勞方面更為有效。此外，患者子組中納入的研究數量大於健康子組，這隨之增加了統計效能並縮小了合併的

95 %

CI，以促進統計顯著結果的產生。

CoQ10 的疲勞減少效果在接受 CoQ10 化合物治療的子組中並未達到統計學意義。我們推測這可能與較低的 CoQ10 有關。

圖

8

| Hedges’

g

對治療持續時間（天）的元回歸。係數為 -0.0042，

p

值為 0.007。

在評估的 CoQ10 化合物方案中，劑量範圍為

30 mg /

天（Fukuda et al., 2015）至

200 mg /

天（Castro-Marrero et al., 2015; Castro-Marrero et al., 2021）。相對而言，在僅使用 CoQ10 的子組中（Berman et al., 2004; Lee et al., 2011; Cordero et al., 2013; Lesser et al., 2013; Peel et al., 2015; Sanoobar et al., 2016; Di Pierro et al., 2017; Morikawa et al., 2019; Mizuno et al., 2020; Mousavi et al., 2020），每日劑量範圍為 60 至

500 mg /

天，其中四項研究使用了 300-500 mg/天（Cordero et al., 2013; Lesser et al., 2013; Sanoobar et al., 2016; Di Pierro et al., 2017）。Meta 回歸也確認了 CoQ10 的每日劑量與疲勞減少相關（Kirkland, 2022; NOW, 2022）。

此外，我們確定了治療持續時間與疲勞減少之間的正相關。在我們納入的研究中，CoQ10 補充的最長時間為 6 個月。由於疲勞是一種涉及心理和生理途徑的複雜疾病，因此需要足夠的干預時間來恢復 CoQ10 的慢性耗竭狀態。我們的推測在先前研究的結果中得到了證實（Hershey et al., 2007），該研究指出，對於慢性疾病和 CoQ10 缺乏的患者，CoQ10 補充大約需要 3 個月才能見效。未來，可能需要進行前瞻性試驗來檢查在 CoQ10 干預中何時預期會出現天花板效應。

我們也嘗試探討 CoQ10 的減疲勞效果是否與配方、生物利用度或患者的疾病有關。然而，未能找到具體的模式。例如，在三項研究中（Berman et al., 2004; Cordero et al., 2013; Sanoobar et al., 2016）使用 Hedges’

g < - 1.0

，CoQ10 的配方和製造商均不同。此外，Cordero et al.（Cordero et al., 2013）研究了纖維肌痛症患者，Hedges’

g

為-1.405。然而，Di Pierro et al.（Di Pierro et al., 2017）研究了相同的纖維肌痛症狀況，卻得到了 Hedges’

g

為-0.291。配方、生物利用度和疾病的影響可能需要更多研究來得出結論。

輔酶 Q10 是一種研究充分的物質，具有良好記錄的安全水平為每人

1, 200 mg /

天（Hidaka

et al., 2008)。此外，藥物動力學研究的證據表明，外源性 CoQ10 不會影響內源性 CoQ10 的生物合成，並且在停止補充後不太可能在血漿或組織中積累（Bhagavan 和 Chopra，2007；Miles，2007）。後者研究中的高安全性特徵也與我們的發現相符，即使在相對較高的每日劑量

300 - 500 mg /

天，CoQ10 組的不良事件率也從未高於安慰劑組。

本研究有幾個限制。首先，不同試驗中使用的疲勞量表不同，這可能導致異質性。因此，在本研究中，我們使用 Hedges’

g

標準化測量，採用隨機效應模型來合併研究，並根據 Cochrane 手冊（Higgins et al., 2021a; Higgins et al., 2021b; Page et al., 2021b; Deeks et al., 2021; Tsai et al., 2021）建議的標準做法進行亞組分析。其次，每個試驗中的每日劑量和干預持續時間不同，這可能導致估計效果的變化。因此，進行了元回歸分析，以檢查上述因素與疲勞減少之間是否存在線性關係。第三，這些研究在停止 CoQ10 補充後未對參與者進行後續追蹤，以調查疲勞減少效果持續了多久，這為未來的試驗提供了一個有趣的探索主題。

總結來說，CoQ10 顯示出與評估的安慰劑相比，具有統計學上顯著的疲勞緩解效果。該效果與每日劑量和治療持續時間之間存在統計學上顯著的相關性。未來需要進一步研究 CoQ10 在停止補充後對疲勞減少的持久效果。

參考文獻

Aaseth, J., Alexander, J., and Alehagen, U. (2021). 輔酶 Q10 補充 - 在衰老和疾病中。Mech. Ageing Dev. 197, 111521. doi:10.1016/j.mad.2021.111521 Belousova, M. A., Tokareva, O. G., Gorodetskaya, E. A., Kalenikova, E. I., and Medvedev, O. S. (2016). 靜脈注射輔酶 Q10 在不可逆腦缺血大鼠模型中的神經保護效果。Bull. Exp. Biol. Med. 161, 245-247. doi:10.1007/s10517-016-3387-1
Berman, M., Erman, A., Ben-Gal, T., Dvir, D., Georghiou, G. P., Stamler, A., et al. (2004). Coenzyme Q10 in Patients with End-Stage Heart Failure Awaiting Cardiac Transplantation: A Randomized, Placebo-Controlled Study. Clin. Cardiol. 27, 295-299. doi:10.1002/clc.4960270512

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數據可用性聲明

本研究中提出的原始貢獻已包含在文章/補充材料中，進一步的詢問可以聯繫對應作者。

作者貢獻

數據策展，I-CT 和 K-VC；正式分析 I-CT 和 K-VC；調查，C-WH，C-HC，P-TT，K-VC；方法論，C-WH，P-TT，K-VC；軟件，I-CT，P-TT；監督，P-TT，K-VC；驗證，

C - WH, C - HC, P - TT, K - VC

；撰寫原始草稿，I-CT；撰寫審查和編輯，C-WH，C-HC，P-TT，K-VC。所有作者均已閱讀並同意發表的手稿版本。

資金

本研究由國立台灣大學醫學院附設醫院北湖分院、台灣科技部（MOST 106-2314-B-002-180-MY3 和 MOST 109-2314-B-002-114-MY3）及台灣超音波醫學會資助。APC 由台灣科技部及台灣超音波醫學會資助。

補充材料

本文章的補充材料可以在線找到，網址為：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.883251/ full#supplementary-material

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利益衝突：I-CT 是公司 InnovaRad Inc. 的創始人。

其餘作者聲明該研究是在不存在任何可被解釋為潛在利益衝突的商業或財務關係的情況下進行的。

出版者的聲明：本文中所表達的所有主張僅代表作者本人，並不一定代表其所屬機構或出版者、編輯及審稿人的立場。本文中可能評估的任何產品，或其製造商可能提出的任何主張，均不保證或獲得出版者的支持。

CoQ10, 輔酶 Q10; NADH, 還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸; RCT, 隨機對照試驗; UK, 英國; USA, 美國。

$^{a}$ 年齡以平均值 $\pm$ 標準差或中位數（範圍）表示。

$^{b}$ 分配的參與者。
$^{CP Per-protocol participants.}$

$^{d}$ CoQ10 組的總樣本大小是從圖 1 和表 2 中呈現的數據中獲取的，因為表 1 中存在不一致性。