CT-based interstitial brachytherapy in advanced gynecologic malignancies: Outcomes from a single institution experience
Διαδερμική βραχυθεραπεία με CT σε προχωρημένες γυναικολογικές κακοήθειες: από την εμπειρία ενός ιδρύματος

Keywords: Interstitial brachytherapy; Gynecologic
Λέξεις-κλειδιά: Γυναικολογική

Patients with locally advanced gynecologic malignancy are a heterogeneous group for whom few guidelines exist to direct therapeutic management. Treatments such as pelvic exenteration carry a high risk of morbidity that affect quality of life and frequently long-term survival rates are poor (1, 2). Although forms of radiation therapy, including
Οι ασθενείς με τοπικά προχωρημένη γυναικολογική κακοήθεια αποτελούν μια ετερογενή ομάδα για την οποία υπάρχουν λίγες κατευθυντήριες γραμμές για την άμεση θεραπευτική αντιμετώπιση. Θεραπείες όπως η πυελική εκτομή ενέχουν υψηλό κίνδυνο νοσηρότητας που επηρεάζει την ποιότητα ζωής και συχνά τα ποσοστά μακροχρόνιας επιβίωσης είναι φτωχά (1, 2). Αν και οι μορφές ακτινοθεραπείας, συμπεριλαμβανομένων των

intracavitary brachytherapy, are useful, there are often limitations to the delivery of a radiotherapy boost that is essential in eradicating local disease. Extensive disease or distortion of anatomy may preclude the use of standard intracavitary brachytherapy applicators. External beam radiation therapy (EBRT) is limited by higher doses to organs at risk (OARs). Even with the use of intensity-modulated radiation therapy, consideration must be given to interfraction movement by placing appropriate margins for the planning target volume, which significantly increases doses to nearby normal organs (3-5) or the ability to adapt and re-plan for each fraction. As a result, such patients may be considered for palliative radiotherapy to mitigate symptoms from local disease.
ενδοκοιλιακή βραχυθεραπεία, είναι χρήσιμες, υπάρχουν συχνά περιορισμοί στην παροχή μιας ακτινοθεραπευτικής ώθησης που είναι απαραίτητη για την εξάλειψη της τοπικής νόσου. Η εκτεταμένη νόσος ή η στρέβλωση της ανατομίας μπορεί να αποκλείσει τη χρήση των συνήθων ενδοκαυτηριακών εφαρμογέων βραχυθεραπείας. Η εξωτερική ακτινοθεραπεία δέσμης (EBRT) περιορίζεται από υψηλότερες δόσεις στα όργανα κινδύνου (OAR). Ακόμη και με τη χρήση ακτινοθεραπείας διαμορφωμένης έντασης, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η διαφραγματική κίνηση με την τοποθέτηση κατάλληλων περιθωρίων για τον όγκο-στόχο σχεδιασμού, η οποία αυξάνει σημαντικά τις δόσεις στα κοντινά φυσιολογικά όργανα (3-5) ή η δυνατότητα προσαρμογής και επανασχεδιασμού για κάθε κλάσμα. Ως αποτέλεσμα, οι ασθενείς αυτοί μπορεί να εξετάζονται για παρηγορητική ακτινοθεραπεία για τον μετριασμό των συμπτωμάτων από την τοπική νόσο.

Interstitial brachytherapy (ISBT) is a radiotherapy modality that can overcome some of these challenges by delivering high doses of radiation to tumor, while better sparing adjacent OARs (6-10). An individualized radiation treatment plan can be achieved through implanting interstitial catheters directly into the designated tumor target area, with 3D-based imaging for treatment planning and dose optimization by manipulating dwell positions and dwell times of a high-dose-rate (HDR) source. However, there is a paucity of published experience in HDR-ISBT for gynecologic malignancy. The optimal dose and fractionation schemes have not been defined but have been adapted from the use of low-dose-rate brachytherapy where treatment is delivered over $4-5$$4-5$4-54-5 days over which time the patient must be limited to bed rest with restricted mobility. There is little evidence regarding the appropriate dose constraints for bowel and bladder with a wide variation in dose and dose fractionation used (11). Furthermore, ISBT has limited availability; few institutions have the expertise and resources to deliver this treatment.
Η διατοιχωματική βραχυθεραπεία (ISBT) είναι μια μέθοδος ακτινοθεραπείας που μπορεί να ξεπεράσει ορισμένες από αυτές τις προκλήσεις, παρέχοντας υψηλές δόσεις ακτινοβολίας στον όγκο, ενώ παράλληλα προστατεύει καλύτερα τις παρακείμενες ΟΑΡ (6-10). Ένα εξατομικευμένο σχέδιο ακτινοθεραπείας μπορεί να επιτευχθεί μέσω της εμφύτευσης διάμεσων καθετήρων απευθείας στην καθορισμένη περιοχή-στόχο του όγκου, με τρισδιάστατη απεικόνιση για τον σχεδιασμό της θεραπείας και τη βελτιστοποίηση της δόσης μέσω του χειρισμού των θέσεων παραμονής και των χρόνων παραμονής μιας πηγής υψηλού ρυθμού δόσης (HDR). Ωστόσο, υπάρχει ελάχιστη δημοσιευμένη εμπειρία σε HDR-ISBT για γυναικολογική κακοήθεια. Τα βέλτιστα σχήματα δόσης και κλασματοποίησης δεν έχουν καθοριστεί, αλλά έχουν προσαρμοστεί από τη χρήση βραχυθεραπείας χαμηλού ρυθμού δόσης, όπου η θεραπεία παρέχεται σε $4-5$$4-5$4-54-5 ημέρες, κατά τη διάρκεια των οποίων η ασθενής πρέπει να περιορίζεται σε κατάκλιση με περιορισμένη κινητικότητα. Υπάρχουν ελάχιστα στοιχεία σχετικά με τους κατάλληλους περιορισμούς δόσης για το έντερο και την ουροδόχο κύστη με μεγάλη διακύμανση στη δόση και την κλασματοποίηση της δόσης που χρησιμοποιείται (11). Επιπλέον, η ISBT έχει περιορισμένη διαθεσιμότητα- λίγα ιδρύματα διαθέτουν την τεχνογνωσία και τους πόρους για την παροχή αυτής της θεραπείας.

The development of ISBT target definition and radiation prescription reflects the evolution of intracavitary brachytherapy practices $(9,10)$$(9,10)$(9,10)(9,10). An adaptive target concept for brachytherapy boost doses in locally advanced cervical cancer has resulted in excellent dosimetric and clinical results (12-15).
Η ανάπτυξη του ορισμού του στόχου ISBT και της συνταγογράφησης της ακτινοβολίας αντικατοπτρίζει την εξέλιξη των πρακτικών ενδοκαθεδρικής βραχυθεραπείας $(9,10)$$(9,10)$(9,10)(9,10) . Μια προσαρμοστική έννοια στόχου για τις δόσεις ενίσχυσης της βραχυθεραπείας στον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας έχει οδηγήσει σε εξαιρετικά δοσιμετρικά και κλινικά αποτελέσματα (12-15).

Despite the lack of randomized evidence for gynecologic ISBT due to insufficient patient numbers, consensus guidelines have been derived from institutional series and expert opinion (16). Using modern imaging, published series of transperineal ISBT demonstrate excellent local control rates in primary tumor treatment of $85-92\mathrm{\%}$$85-92\mathrm{\%}$85-92%85-92 \% ( 9 , 10). However, in one series, the rate of late Grade 3-4 toxicity was $28\mathrm{\%}$$28\mathrm{\%}$28%28 \% (median followup of 19 months) (9), whereas the other saw only one Grade 3 and no late Grade 4 events in a series of 28 patients ( $4\mathrm{\%}$$4\mathrm{\%}$4%4 \% ) treated for locally advanced primary vaginal or recurrent endometrial or cervical cancer (10). The success in attaining local control and limited toxicity in this challenging group of patients with aggressive disease and poor outcomes supports further investigation in optimizing ISBT. There is variability of high-dose-rate gynecologic ISBT (HDR-ISBT) practice in published institutional series and guidelines, and questions remain regarding adequate total dose, the optimal number of implants, and the number of fractions per implant.
Παρά την έλλειψη τυχαιοποιημένων στοιχείων για τη γυναικολογική ISBT λόγω ανεπαρκούς αριθμού ασθενών, οι κατευθυντήριες γραμμές συναίνεσης έχουν προκύψει από σειρές ιδρυμάτων και τη γνώμη ειδικών (16). Χρησιμοποιώντας σύγχρονη απεικόνιση, δημοσιευμένες σειρές διαπεριτοναϊκής ISBT καταδεικνύουν εξαιρετικά ποσοστά τοπικού ελέγχου στη θεραπεία πρωτοπαθούς όγκου $85-92\mathrm{\%}$$85-92\mathrm{\%}$85-92%85-92 \% ( 9 , 10). Ωστόσο, σε μία σειρά, το ποσοστό όψιμης τοξικότητας Βαθμού 3-4 ήταν $28\mathrm{\%}$$28\mathrm{\%}$28%28 \% (διάμεση παρακολούθηση 19 μηνών) (9), ενώ στην άλλη παρατηρήθηκε μόνο ένα συμβάν Βαθμού 3 και κανένα όψιμο συμβάν Βαθμού 4 σε μία σειρά 28 ασθενών ( $4\mathrm{\%}$$4\mathrm{\%}$4%4 \% ) που υποβλήθηκαν σε θεραπεία για τοπικά προχωρημένο πρωτοπαθή καρκίνο του κόλπου ή υποτροπιάζοντα καρκίνο του ενδομητρίου ή του τραχήλου της μήτρας (10). Η επιτυχία επίτευξης τοπικού ελέγχου και περιορισμένης τοξικότητας σε αυτή τη δύσκολη ομάδα ασθενών με επιθετική νόσο και κακή έκβαση υποστηρίζει την περαιτέρω διερεύνηση της βελτιστοποίησης της ISBT. Υπάρχει ποικιλομορφία της πρακτικής της γυναικολογικής ISBT υψηλής δόσης (HDR-ISBT) σε δημοσιευμένες θεσμικές σειρές και κατευθυντήριες γραμμές και παραμένουν ερωτήματα σχετικά με την επαρκή συνολική δόση, τον βέλτιστο αριθμό εμφυτευμάτων και τον αριθμό κλασμάτων ανά εμφύτευμα.

The purpose of this study was to report the clinical outcomes in a series of patients receiving CT-guided HDRISBT boost for advanced gynecologic malignancy. All cases were guided by CT-based 3D planning. Because of constrained institutional resources, patient demographics (travel distance from institution) and our experience using a similar fraction size for HDR cervix intracavitary brachytherapy, a shorter fractionation course (typically three fractions) was used. This article describes the clinical outcomes for this cohort of women with primary or recurrent
Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να αναφερθούν τα κλινικά αποτελέσματα σε μια σειρά ασθενών που έλαβαν ενίσχυση HDRISBT με CT για προχωρημένη γυναικολογική κακοήθεια. Όλες οι περιπτώσεις καθοδηγήθηκαν με τρισδιάστατο σχεδιασμό με βάση την αξονική τομογραφία. Λόγω των περιορισμένων θεσμικών πόρων, των δημογραφικών χαρακτηριστικών των ασθενών (απόσταση ταξιδιού από το ίδρυμα) και της εμπειρίας μας με τη χρήση παρόμοιου μεγέθους κλάσματος για την ενδοκοιλιακή βραχυθεραπεία του τραχήλου της μήτρας HDR, χρησιμοποιήθηκε μικρότερη πορεία κλασματοποίησης (συνήθως τρία κλάσματα). Αυτό το άρθρο περιγράφει τα κλινικά αποτελέσματα για αυτή την ομάδα γυναικών με πρωτογενή ή υποτροπιάζουσα
gynecologic malignancy with no prior radiotherapy who received HDR-ISBT as part of their treatment.
γυναικολογική κακοήθεια χωρίς προηγούμενη ακτινοθεραπεία που έλαβαν HDR-ISBT ως μέρος της θεραπείας τους.

Research Ethics Board approval was obtained for review of medical records of patients undergoing HDR-ISBT. Patients were identified through operating room records of brachytherapy procedures. All patients had malignancy involving gynecologic organs. Data for patients treated with interstitial gynecologic brachytherapy from August 2004 to 2009 were collected retrospectively from patient records, whereas data for patients treated subsequently were extracted from an ongoing prospective database.
Το Συμβούλιο Δεοντολογίας της Έρευνας έλαβε έγκριση για την ανασκόπηση των ιατρικών φακέλων των ασθενών που υποβλήθηκαν σε HDR-ISBT. Οι ασθενείς εντοπίστηκαν μέσω των αρχείων χειρουργείου των διαδικασιών βραχυθεραπείας. Όλες οι ασθενείς είχαν κακοήθεια που αφορούσε γυναικολογικά όργανα. Τα δεδομένα για τις ασθενείς που υποβλήθηκαν σε διάμεση γυναικολογική βραχυθεραπεία από τον Αύγουστο του 2004 έως το 2009 συλλέχθηκαν αναδρομικά από τα αρχεία των ασθενών, ενώ τα δεδομένα για τις ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στη συνέχεια αντλήθηκαν από μια τρέχουσα προοπτική βάση δεδομένων.

A secure database was created for collection of the following details: patient demographics (age), diagnosis (site of origin, pathology), extent of disease (initial stage, amount of recurrent disease), previous treatment (surgery, chemotherapy, EBRT, brachytherapy), and brachytherapy parameters (volume of ISBT coverage, tumor and OAR doses, conformity index, and homogeneity of dose achieved). Followup data including acute toxicity (bleeding, bowel/bladder puncture, infection), late toxicity occurring $>90$$>90$> 90>90 days after treatment (scored using Common Toxicity Criteria Adverse Events, version 3) (17), and efficacy of disease control (complete or partial response, recurrence, progression of disease, death: disease or other cause) was collected and recorded. Response was evaluated mainly by clinical examination with select use of MRI. Local recurrence was considered in the area of original disease before treatment and regional recurrence to pelvis and/or groin if involving the lower vagina. Patients were seen every 3 months for 2 years followed by twice yearly visits out to Year 5. At each visit, history and physical (including pelvic) examination was performed. Imaging (CT, MRI) was done for suspected recurrences. Pathologic confirmation of local recurrence was obtained in all cases. For regional/distant recurrences, a biopsy was obtained for isolated or atypical presentations.
Δημιουργήθηκε ασφαλής βάση δεδομένων για τη συλλογή των ακόλουθων στοιχείων: δημογραφικά στοιχεία του ασθενούς (ηλικία), διάγνωση (τόπος προέλευσης, παθολογία), έκταση της νόσου (αρχικό στάδιο, ποσότητα υποτροπιάζουσας νόσου), προηγούμενη θεραπεία (χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία, EBRT, βραχυθεραπεία) και παράμετροι βραχυθεραπείας (όγκος κάλυψης ISBT, δόσεις όγκου και OAR, δείκτης συμμόρφωσης και ομοιογένεια της επιτευχθείσας δόσης). Συλλέχθηκαν και καταγράφηκαν δεδομένα παρακολούθησης, συμπεριλαμβανομένων της οξείας τοξικότητας (αιμορραγία, παρακέντηση εντέρου/κύστης, λοίμωξη), της όψιμης τοξικότητας που εμφανίστηκε $>90$$>90$> 90>90 ημέρες μετά τη θεραπεία (βαθμολογήθηκε με τη χρήση των Common Toxicity Criteria Adverse Events, έκδοση 3) (17), και της αποτελεσματικότητας του ελέγχου της νόσου (πλήρης ή μερική ανταπόκριση, υποτροπή, εξέλιξη της νόσου, θάνατος: νόσος ή άλλη αιτία). Η ανταπόκριση αξιολογήθηκε κυρίως με κλινική εξέταση με επιλεκτική χρήση μαγνητικής τομογραφίας. Η τοπική υποτροπή θεωρήθηκε στην περιοχή της αρχικής νόσου πριν από τη θεραπεία και η περιφερειακή υποτροπή στην πύελο και/ή στη βουβωνική χώρα εάν αφορούσε το κατώτερο τμήμα του κόλπου. Οι ασθενείς εξετάζονταν κάθε 3 μήνες για 2 έτη και στη συνέχεια δύο φορές ετησίως μέχρι το έτος 5. Σε κάθε επίσκεψη διενεργούνταν ιστορικό και φυσική εξέταση (συμπεριλαμβανομένης της πυέλου). Απεικονιστικές εξετάσεις (CT, MRI) γίνονταν για υποψίες υποτροπής. Σε όλες τις περιπτώσεις λαμβανόταν παθολογική επιβεβαίωση της τοπικής υποτροπής. Για τις περιφερειακές/απομακρυσμένες υποτροπές, λαμβανόταν βιοψία για μεμονωμένες ή άτυπες παρουσιάσεις.

A single implant was performed under general anesthesia by an experienced brachytherapist (DD). Laparoscopic guidance was used in patients with prior hysterectomy and disease involving the upper vagina. A perineal implant template was used with a 4-channel vaginal cylinder (offset from vaginal surface). The template was sutured to the perineum to secure the catheter placement.
Ένα μόνο εμφύτευμα πραγματοποιήθηκε υπό γενική αναισθησία από έναν έμπειρο βραχυθεραπευτή (DD). Χρησιμοποιήθηκε λαπαροσκοπική καθοδήγηση σε ασθενείς με προηγούμενη υστερεκτομή και νόσο που αφορούσε τον άνω κόλπο. Χρησιμοποιήθηκε ένα περινεϊκό πρότυπο εμφύτευσης με κολπικό κύλινδρο 4 καναλιών (μετατοπισμένο από την επιφάνεια του κόλπου). Το πρότυπο ράφτηκε στο περίνεο για να ασφαλίσει την τοποθέτηση του καθετήρα.

A planning CT scan encompassing the perineal template with 3 mm overlapping slices was performed with the vaginal cylinder and interstitial catheters in place. Implant
Πραγματοποιήθηκε αξονική τομογραφία σχεδιασμού που περιλάμβανε το περινεϊκό πρότυπο με επικαλυπτόμενες τομές 3 mm, με τον κολπικό κύλινδρο και τους διάμεσους καθετήρες στη θέση τους. Εμφύτευμα
placement assessment and brachytherapy planning was performed using a CT image set in BrachyVision(Varian Medical Systems Inc., Palo Alto, CA). The target volume and OAR (bladder, rectum, sigmoid, and small bowel) were defined by organ contouring on the appropriate axial images. The clinical target volume (CTV) was defined from the initial imaging studies, clinical examination at consultation, and by examination under anesthesia at the time of implant. In addition to the gross tumor at the time of brachytherapy, CTV included areas of microscopic residual disease taking into account the response to external beam radiation. Diagnostic imaging (MRI and CT) and CT done at the time of implant were carefully reviewed. For OARs, organ wall contours were used, given that whole organ contours and organ wall contours lead to nearly identical results for D2cc (18). The OARs contoured were bladder, rectum, sigmoid, and small bowel. Dwell positions were identified on the catheters, and dose point optimization was performed to generate desired dose distributions. Dose-volume histograms (DVHs) were generated to evaluate the target volume coverage and bladder and rectal doses. Isodose distributions were further refined to meet constraints for the target and OARs through manual dose optimization.
Η αξιολόγηση της τοποθέτησης και ο σχεδιασμός της βραχυθεραπείας πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση ενός συνόλου εικόνων αξονικής τομογραφίας στο BrachyVision (Varian Medical Systems Inc., Palo Alto, CA). Ο όγκος-στόχος και το OAR (ουροδόχος κύστη, ορθό, σιγμοειδές και λεπτό έντερο) καθορίστηκαν με το περίγραμμα των οργάνων στις κατάλληλες αξονικές εικόνες. Ο κλινικός όγκος-στόχος (CTV) καθορίστηκε από τις αρχικές απεικονιστικές μελέτες, την κλινική εξέταση κατά τη διαβούλευση και από την εξέταση υπό αναισθησία κατά τη στιγμή της εμφύτευσης. Εκτός από τον ακαθάριστο όγκο κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας, ο CTV περιελάμβανε περιοχές μικροσκοπικής υπολειπόμενης νόσου, λαμβάνοντας υπόψη την ανταπόκριση στην εξωτερική ακτινοβολία. Οι διαγνωστικές απεικονίσεις (μαγνητική τομογραφία και αξονική τομογραφία) και η αξονική τομογραφία που έγινε κατά τη στιγμή της εμφύτευσης εξετάστηκαν προσεκτικά. Για τα OAR χρησιμοποιήθηκαν τα περιγράμματα των τοιχωμάτων του οργάνου, δεδομένου ότι τα περιγράμματα ολόκληρου του οργάνου και τα περιγράμματα των τοιχωμάτων του οργάνου οδηγούν σε σχεδόν πανομοιότυπα αποτελέσματα για το D2cc (18). Τα OAR που διαμορφώθηκαν ήταν η ουροδόχος κύστη, το ορθό, το σιγμοειδές και το λεπτό έντερο. Προσδιορίστηκαν οι θέσεις παραμονής στους καθετήρες και πραγματοποιήθηκε βελτιστοποίηση των σημείων δόσης για τη δημιουργία των επιθυμητών κατανομών δόσης. Δημιουργήθηκαν ιστογράμματα δόσης-όγκου (DVH) για την αξιολόγηση της κάλυψης του όγκου-στόχου και των δόσεων της ουροδόχου κύστης και του ορθού. Οι κατανομές ισοδόσεων βελτιώθηκαν περαιτέρω ώστε να πληρούνται οι περιορισμοί για το στόχο και τα OAR μέσω χειροκίνητης βελτιστοποίησης δόσης.

Interstitial catheters were digitized in using a dwell spacing of 0.5 cm . The source dwell times were optimized using a combination of the Dose Shaper tool (Varian Medical Systems Inc.). and manual planning, with the goal of covering at least $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% of the target with $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% of the prescription dose while maintaining the following critical structure tolerances derived from the Vienna cervical protocol (12, 14, 19); and local experience: D2cc $<490$$<490$< 490<490 cGy per fraction for the rectum, sigmoid, small bowel and D2cc $<$$<$<< 620 cGy per fraction for the bladder. It is noted that the dose constraints are conservative based on ISBT typically delivered over three fractions, compared with four fractions used for intracavitary cervix brachytherapy.
Οι διάμεσοι καθετήρες ψηφιοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας απόσταση παραμονής 0,5 cm . Οι χρόνοι παραμονής της πηγής βελτιστοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας έναν συνδυασμό του εργαλείου Dose Shaper (Varian Medical Systems Inc.). και χειροκίνητου σχεδιασμού, με στόχο την κάλυψη τουλάχιστον $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% του στόχου με $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% της συνταγογραφούμενης δόσης, διατηρώντας παράλληλα τις ακόλουθες κρίσιμες ανοχές δομής που προέρχονται από το αυχενικό πρωτόκολλο της Βιέννης (12, 14, 19)- και την τοπική εμπειρία: D2cc $<490$$<490$< 490<490 cGy ανά κλάσμα για το ορθό, το σιγμοειδές, το λεπτό έντερο και D2cc $<$$<$<< 620 cGy ανά κλάσμα για την ουροδόχο κύστη. Σημειώνεται ότι οι περιορισμοί δόσης είναι συντηρητικοί με βάση την ISBT που συνήθως χορηγείται σε τρία κλάσματα, σε σύγκριση με τα τέσσερα κλάσματα που χρησιμοποιούνται για την ενδοκοιλιακή βραχυθεραπεία του τραχήλου της μήτρας.

Patients received $2-4$$2-4$2-42-4 HDR treatments by remote afterloading technique. Implantation and first treatment were completed on Day 1. The minimum separation between fractions was 6 hours. The position of the catheters was checked before each fraction (measured in relation to the perineal template). No significant differences were found. Re-imaging (CT) was done only in select cases where there was concern of significant catheter or patient movement. After the last treatment, the implant was removed, and patients were discharged home when medically stable.
Οι ασθενείς έλαβαν $2-4$$2-4$2-42-4 θεραπείες HDR με τεχνική απομακρυσμένης μεταφόρτωσης. Η εμφύτευση και η πρώτη θεραπεία ολοκληρώθηκαν την 1η ημέρα. Η ελάχιστη απόσταση μεταξύ των κλασμάτων ήταν 6 ώρες. Η θέση των καθετήρων ελέγχθηκε πριν από κάθε κλάσμα (μετρήθηκε σε σχέση με το περινεϊκό πρότυπο). Δεν διαπιστώθηκαν σημαντικές διαφορές. Επαναληπτική απεικόνιση (CT) έγινε μόνο σε επιλεγμένες περιπτώσεις όπου υπήρχε ανησυχία για σημαντική μετακίνηση του καθετήρα ή του ασθενούς. Μετά την τελευταία θεραπεία, το εμφύτευμα αφαιρέθηκε και οι ασθενείς πήραν εξιτήριο για το σπίτι τους όταν ήταν ιατρικά σταθεροί.

For quantitative comparison of target coverage and OAR doses, DVHs were created on the treatment planning systems and exported into Excel in tabular format for analysis. The external beam dose contribution assumed that the entire organ and tumor received $100\mathrm{\%}$$100\mathrm{\%}$100%100 \% of the prescribed dose. Brachytherapy contributions used the D2cc from DVH for OAR and the prescription dose for tumor. Cumulative biological equivalent doses to OARs were calculated using the linear quadratic model for incomplete repair (20). An $\alpha /\beta$$\alpha /\beta$alpha//beta\alpha / \beta of 10 Gy for tumor tissue and an $\alpha /\beta$$\alpha /\beta$alpha//beta\alpha / \beta of 3 Gy for
Για την ποσοτική σύγκριση της κάλυψης του στόχου και των δόσεων OAR, δημιουργήθηκαν DVHs στα συστήματα σχεδιασμού θεραπείας και εξήχθησαν στο Excel σε μορφή πίνακα για ανάλυση. Η συνεισφορά της δόσης της εξωτερικής δέσμης υπέθεσε ότι ολόκληρο το όργανο και ο όγκος έλαβαν $100\mathrm{\%}$$100\mathrm{\%}$100%100 \% της προβλεπόμενης δόσης. Οι συνεισφορές βραχυθεραπείας χρησιμοποίησαν το D2cc από το DVH για το OAR και τη συνταγογραφούμενη δόση για τον όγκο. Οι αθροιστικές βιολογικά ισοδύναμες δόσεις στα OAR υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το γραμμικό τετραγωνικό μοντέλο για ατελή αποκατάσταση (20). Μια $\alpha /\beta$$\alpha /\beta$alpha//beta\alpha / \beta των 10 Gy για τον ιστό του όγκου και μια $\alpha /\beta$$\alpha /\beta$alpha//beta\alpha / \beta των 3 Gy για την
late effects to normal tissue was applied. To facilitate comparison with published values, total doses were normalized to 2 Gy per fraction equivalent doses (EQD2), in accordance with The Groupe Européen de Curiethérapie and the European Society for Radiotherapy & Oncology (GEC-ESTRO) guidelines (21).
όψιμες επιδράσεις στον φυσιολογικό ιστό. Για να διευκολυνθεί η σύγκριση με τις δημοσιευμένες τιμές, οι συνολικές δόσεις κανονικοποιήθηκαν σε ισοδύναμες δόσεις 2 Gy ανά κλάσμα (EQD2), σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της Ευρωπαϊκής Ομάδας Ακτινοθεραπείας και Ογκολογίας (GEC-ESTRO) (21).

Descriptive statistics were expressed as either mean $\pm$$\pm$+-\pm standard deviation or as median with range for continuous characteristics, whereas frequencies and percentages were employed for categorical characteristics. The Kaplan-Meier technique was used to estimate overall survival, recurrence-free interval, and local control rate. To determine whether Grade 3 toxicities were associated with EQ2D doses to target volumes and OARs, Wilcoxon two-sample tests were used. Late toxicity was scored using the Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0.
Τα περιγραφικά στατιστικά στοιχεία εκφράστηκαν είτε ως μέση τιμή $\pm$$\pm$+-\pm τυπική απόκλιση είτε ως διάμεσος με εύρος για τα συνεχή χαρακτηριστικά, ενώ οι συχνότητες και τα ποσοστά χρησιμοποιήθηκαν για τα κατηγορικά χαρακτηριστικά. Η τεχνική Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της συνολικής επιβίωσης, του διαστήματος χωρίς υποτροπή και του ποσοστού τοπικού ελέγχου. Για να προσδιοριστεί εάν οι τοξικότητες Βαθμού 3 σχετίζονταν με τις δόσεις EQ2D στους όγκους-στόχους και τα OARs, χρησιμοποιήθηκαν δοκιμές Wilcoxon δύο δειγμάτων. Η όψιμη τοξικότητα βαθμολογήθηκε χρησιμοποιώντας τα Κοινά κριτήρια ορολογίας για τα ανεπιθύμητα συμβάντα, έκδοση 3.0.

From August 2004 until February 2012, 64 consecutive patients received interstitial gynecologic brachytherapy with no prior radiation given at a single institution. These patients were identified to have malignancy involving gynecologic organs that would not be optimally managed with EBRT and/or intracavitary brachytherapy. All patients were without evidence of distant metastases at the time of assessment for brachytherapy. One patient was excluded after receiving an ISBT but not completing HDR brachytherapy due to a sub-optimal plan and was converted to an EBRT boost. Of the remaining 63 patients, three had no external beam radiation, two had no followup data, and 11 had less than 6 months followup leaving 47 patients for analysis. The mean age was 63.5 years (standard deviation [SD], 11.6 years). Most patients had newly diagnosed disease with vaginal or vulvar or cervical primary sites (Table 1). Nineteen cases represented recurrent disease, most commonly recurrent uterine cancer that underwent brachytherapy with no prior EBRT given (Table 2). The median time from initial diagnosis to recurrence was 26.8 months.
Από τον Αύγουστο του 2004 έως τον Φεβρουάριο του 2012, 64 διαδοχικές ασθενείς έλαβαν διάμεση γυναικολογική βραχυθεραπεία χωρίς προηγούμενη ακτινοβολία σε ένα μόνο ίδρυμα. Οι ασθενείς αυτές αναγνωρίστηκαν ότι είχαν κακοήθεια που αφορούσε γυναικολογικά όργανα, η οποία δεν θα αντιμετωπιζόταν βέλτιστα με EBRT ή/και ενδοκοιλιακή βραχυθεραπεία. Όλες οι ασθενείς δεν είχαν ενδείξεις απομακρυσμένων μεταστάσεων κατά τη στιγμή της αξιολόγησης για βραχυθεραπεία. Ένας ασθενής αποκλείστηκε αφού έλαβε ISBT αλλά δεν ολοκλήρωσε την HDR βραχυθεραπεία λόγω μη βέλτιστου σχεδίου και μετατράπηκε σε ενίσχυση EBRT. Από τους υπόλοιπους 63 ασθενείς, τρεις δεν έλαβαν εξωτερική ακτινοβολία, δύο δεν είχαν δεδομένα παρακολούθησης και 11 είχαν παρακολούθηση μικρότερη των 6 μηνών, με αποτέλεσμα να παραμείνουν 47 ασθενείς για ανάλυση. Η μέση ηλικία ήταν 63,5 έτη (τυπική απόκλιση [SD], 11,6 έτη). Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν νεοδιαγνωσθείσα νόσο με πρωτοπαθή σημεία στον κόλπο ή στο αιδοίο ή στον τράχηλο της μήτρας (Πίνακας 1). Δεκαεννέα περιπτώσεις αντιπροσώπευαν υποτροπιάζουσα νόσο, συνηθέστερα υποτροπιάζοντα καρκίνο της μήτρας που υποβλήθηκε σε βραχυθεραπεία χωρίς να έχει προηγηθεί EBRT (Πίνακας 2). Ο διάμεσος χρόνος από την αρχική διάγνωση έως την υποτροπή ήταν 26,8 μήνες.

A significant number of patients (19 [40%]) were being treated for disease recurrence. Forty-six (98%) patients completed a course of 3D conformal EBRT (pelvis $\pm$$\pm$+-\pm groins, para-aortics) with ISBT, with a mean EBRT dose of 45 Gy (range, $30-50.4\mathrm{Gy}$$30-50.4\mathrm{Gy}$30-50.4Gy30-50.4 \mathrm{~Gy} ). Twenty-six patients ( $55\mathrm{\%}$$55\mathrm{\%}$55%55 \% ) also underwent concurrent chemotherapy-weekly cisplatin (19), cisplatin/5-fluorouracil (4), and mitomycin C/5-fluorouracil (3). Three patients had a second ISBT implant for an additional area of disease that became
Ένας σημαντικός αριθμός ασθενών (19 [40%]) υποβλήθηκε σε θεραπεία για υποτροπή της νόσου. Σαράντα έξι (98%) ασθενείς ολοκλήρωσαν μια πορεία τρισδιάστατης σύμμορφης EBRT (πύελος $\pm$$\pm$+-\pm βουβώνες, παρααορτικές περιοχές) με ISBT, με μέση δόση EBRT 45 Gy (εύρος, $30-50.4\mathrm{Gy}$$30-50.4\mathrm{Gy}$30-50.4Gy30-50.4 \mathrm{~Gy} ). Είκοσι έξι ασθενείς ( $55\mathrm{\%}$$55\mathrm{\%}$55%55 \% ) υποβλήθηκαν επίσης σε ταυτόχρονη χημειοθεραπεία - εβδομαδιαία σισπλατίνη (19), σισπλατίνη/5-φθοροουρακίλη (4) και μιτομυκίνη C/5-φθοροουρακίλη (3). Τρεις ασθενείς υποβλήθηκαν σε δεύτερη εμφύτευση ISBT για μια πρόσθετη περιοχή νόσου που έγινε

Table 1  Πίνακας 1
Age, primary site, histology, stage
Ηλικία, πρωτογενής περιοχή, ιστολογία, στάδιο

$\mathrm{SD}=$$\mathrm{SD}=$SD=\mathrm{SD}= standard deviation; NOS $=$$=$== not otherwise specified; GU $=$$=$== genitourinary; GI = gastrointestinal.
$\mathrm{SD}=$$\mathrm{SD}=$SD=\mathrm{SD}= τυπική απόκλιση- NOS $=$$=$== δεν προσδιορίζεται διαφορετικά- GU $=$$=$== ουροποιογεννητικό- GI = γαστρεντερικό.
clinically apparent during followup. One of these patients had a third ISBT implant.
κλινικά εμφανής κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Ένας από αυτούς τους ασθενείς είχε τρίτο εμφύτευμα ISBT.

The mean number of catheters inserted was 12 (SD, 3), with a mean target volume of $72\mathrm{cc}(\mathrm{SD},38)$$72\mathrm{cc}(\mathrm{SD},38)$72cc(SD,38)72 \mathrm{cc}(\mathrm{SD}, 38). The mean ISBT dose was 18.4 Gy (range, 12-24) over 2-4 fractions. The mean dose to $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% of the CTV ( $D_{90}$$D_{90}$D_(90)D_{90} ) was $98\mathrm{\%}$$98\mathrm{\%}$98%98 \% of the prescription dose (SD, 12.6%). A mean prescription volume ( $V_{100}$$V_{100}$V_(100)V_{100} ) of $84.7\mathrm{cc}(\mathrm{SD},36.0\mathrm{cc})$$84.7\mathrm{cc}(\mathrm{SD},36.0\mathrm{cc})$84.7cc(SD,36.0cc)84.7 \mathrm{cc}(\mathrm{SD}, 36.0 \mathrm{cc}) was treated, resulting in a conformity index of 0.626 (SD, 0.107). The cumulative mean dose to tumor (EQD2) for the 47 cases treated with external beam radiation and ISBT was 69.9 Gy (SD, 8.3 Gy).
Ο μέσος αριθμός των καθετήρων που τοποθετήθηκαν ήταν 12 (SD, 3), με μέσο όγκο-στόχο $72\mathrm{cc}(\mathrm{SD},38)$$72\mathrm{cc}(\mathrm{SD},38)$72cc(SD,38)72 \mathrm{cc}(\mathrm{SD}, 38) . Η μέση δόση ISBT ήταν 18,4 Gy (εύρος, 12-24) σε 2-4 κλάσματα. Η μέση δόση στο $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% του CTV ( $D_{90}$$D_{90}$D_(90)D_{90} ) ήταν $98\mathrm{\%}$$98\mathrm{\%}$98%98 \% της συνταγογραφούμενης δόσης (SD, 12,6 %). Αντιμετωπίστηκε ένας μέσος όγκος συνταγογραφούμενης δόσης ( $V_{100}$$V_{100}$V_(100)V_{100} ) $84.7\mathrm{cc}(\mathrm{SD},36.0\mathrm{cc})$$84.7\mathrm{cc}(\mathrm{SD},36.0\mathrm{cc})$84.7cc(SD,36.0cc)84.7 \mathrm{cc}(\mathrm{SD}, 36.0 \mathrm{cc}) , με αποτέλεσμα ο δείκτης συμμόρφωσης να είναι 0,626 (SD, 0,107). Η αθροιστική μέση δόση στον όγκο (EQD2) για τις 47 περιπτώσεις που αντιμετωπίστηκαν με εξωτερική ακτινοβολία και ISBT ήταν 69,9 Gy (SD, 8,3 Gy).

The mean cumulative EQD2 to D2cc of bladder and rectum was $60.9{\mathrm{Gy}}_3(\mathrm{SD},13.7\mathrm{Gy})$$60.9{\mathrm{Gy}}_3(\mathrm{SD},13.7\mathrm{Gy})$60.9Gy_(3)(SD,13.7Gy)60.9 \mathrm{~Gy}_{3}(\mathrm{SD}, 13.7 \mathrm{~Gy}) and $63.0{\mathrm{Gy}}_3(\mathrm{SD}$$63.0{\mathrm{Gy}}_3(\mathrm{SD}$63.0Gy_(3)(SD63.0 \mathrm{~Gy}_{3}(\mathrm{SD},
Η μέση αθροιστική EQD2 σε D2cc της ουροδόχου κύστης και του ορθού ήταν $60.9{\mathrm{Gy}}_3(\mathrm{SD},13.7\mathrm{Gy})$$60.9{\mathrm{Gy}}_3(\mathrm{SD},13.7\mathrm{Gy})$60.9Gy_(3)(SD,13.7Gy)60.9 \mathrm{~Gy}_{3}(\mathrm{SD}, 13.7 \mathrm{~Gy}) και $63.0{\mathrm{Gy}}_3(\mathrm{SD}$$63.0{\mathrm{Gy}}_3(\mathrm{SD}$63.0Gy_(3)(SD63.0 \mathrm{~Gy}_{3}(\mathrm{SD} ,

Table 2  Πίνακας 2
Dosimetric parameters: mean values in EQD2
Δοσιμετρικές παράμετροι: μέσες τιμές σε EQD2

$\mathrm{EQD}2=$$\mathrm{EQD}2=$EQD2=\mathrm{EQD} 2= equivalent dose in $2\mathrm{Gy};\mathrm{SD}=$$2\mathrm{Gy};\mathrm{SD}=$2Gy;SD=2 \mathrm{~Gy} ; \mathrm{SD}= standard deviation; $\mathrm{CTV}=$$\mathrm{CTV}=$CTV=\mathrm{CTV}= clinical target volume.
$\mathrm{EQD}2=$$\mathrm{EQD}2=$EQD2=\mathrm{EQD} 2= ισοδύναμη δόση σε $2\mathrm{Gy};\mathrm{SD}=$$2\mathrm{Gy};\mathrm{SD}=$2Gy;SD=2 \mathrm{~Gy} ; \mathrm{SD}= τυπική απόκλιση- $\mathrm{CTV}=$$\mathrm{CTV}=$CTV=\mathrm{CTV}= κλινικός όγκος-στόχος.
10.2 Gy), respectively. The mean cumulative EQD2 to D2cc of small bowel and sigmoid were $49.4{\mathrm{Gy}}_3$$49.4{\mathrm{Gy}}_3$49.4Gy_(3)49.4 \mathrm{~Gy}_{3} (SD, 9.8) and $49.8{\mathrm{Gy}}_3(\mathrm{SD},6.3)$$49.8{\mathrm{Gy}}_3(\mathrm{SD},6.3)$49.8Gy_(3)(SD,6.3)49.8 \mathrm{~Gy}_{3}(\mathrm{SD}, 6.3).
10,2 Gy), αντίστοιχα. Η μέση αθροιστική EQD2 στο D2cc του λεπτού εντέρου και του σιγμοειδούς ήταν $49.4{\mathrm{Gy}}_3$$49.4{\mathrm{Gy}}_3$49.4Gy_(3)49.4 \mathrm{~Gy}_{3} (SD, 9,8) και $49.8{\mathrm{Gy}}_3(\mathrm{SD},6.3)$$49.8{\mathrm{Gy}}_3(\mathrm{SD},6.3)$49.8Gy_(3)(SD,6.3)49.8 \mathrm{~Gy}_{3}(\mathrm{SD}, 6.3) .

The median followup was 34.8 months (range, 8.2-91.7 months). Complete tumor response was seen in 36 ( $77\mathrm{\%}$$77\mathrm{\%}$77%77 \% ) patients assessed either by clinical examination or imaging. Sixteen (34%) patients were identified to have tumor recurrence, with median time to recurrence of 26.8 months; the initial site(s) of recurrence was/were local in eight patients, seven regional and seven distant. Six patients had more than one site of recurrence. The rates at 3 years (overall, nonrecurrent, and recurrent) were local control (68%, 69%, $66\mathrm{\%}$$66\mathrm{\%}$66%66 \% ), relapse-free survival ( $65\mathrm{\%},73\mathrm{\%},54\mathrm{\%}$$65\mathrm{\%},73\mathrm{\%},54\mathrm{\%}$65%,73%,54%65 \%, 73 \%, 54 \% ), and overall survival ( $73\mathrm{\%},77\mathrm{\%},68\mathrm{\%}$$73\mathrm{\%},77\mathrm{\%},68\mathrm{\%}$73%,77%,68%73 \%, 77 \%, 68 \% ) (Figs. 1-3). At the time of this analysis, median survival has not been reached in this patient population.
Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 34,8 μήνες (εύρος 8,2-91,7 μήνες). Πλήρης ανταπόκριση του όγκου παρατηρήθηκε σε 36 ( $77\mathrm{\%}$$77\mathrm{\%}$77%77 \% ) ασθενείς που αξιολογήθηκαν είτε με κλινική εξέταση είτε με απεικόνιση. Σε δεκαέξι (34%) ασθενείς διαπιστώθηκε υποτροπή του όγκου, με διάμεσο χρόνο μέχρι την υποτροπή 26,8 μήνες- η αρχική(-ες) περιοχή(-ες) υποτροπής ήταν/ήσαν τοπική(-ές) σε οκτώ ασθενείς, επτά περιφερειακή(-ές) και επτά απομακρυσμένη(-ές). Έξι ασθενείς είχαν περισσότερα από ένα σημεία υποτροπής. Τα ποσοστά στα 3 έτη (συνολικά, μη υποτροπιάζοντα και υποτροπιάζοντα) ήταν τοπικός έλεγχος (68%, 69%, $66\mathrm{\%}$$66\mathrm{\%}$66%66 \% ), επιβίωση χωρίς υποτροπή ( $65\mathrm{\%},73\mathrm{\%},54\mathrm{\%}$$65\mathrm{\%},73\mathrm{\%},54\mathrm{\%}$65%,73%,54%65 \%, 73 \%, 54 \% ) και συνολική επιβίωση ( $73\mathrm{\%},77\mathrm{\%},68\mathrm{\%}$$73\mathrm{\%},77\mathrm{\%},68\mathrm{\%}$73%,77%,68%73 \%, 77 \%, 68 \% ) (Εικ. 1-3). Κατά τη στιγμή της παρούσας ανάλυσης, η διάμεση επιβίωση δεν έχει επιτευχθεί σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Two patients had Grade 3 acute toxicities: radiation dermatitis (1) and febrile neutropenia (1). There were 14 documented Grade 3 (and no Grade 4) late toxicities in 10 patients: proctitis $(n=3)$$(n=3)$(n=3)(n=3), recto-vaginal fistula ( $n=$$n=$n=n= 2 ), diarrhea ( $n=1$$n=1$n=1n=1 ), vesico-vaginal fistula ( $n=1$$n=1$n=1n=1 ), softtissue necrosis ( $n=2$$n=2$n=2n=2 ), vaginal induration/fibrosis ( $n=$$n=$n=n= $1)$$1)$1)1), vaginal bleeding/telangiectasia ( $n=2$$n=2$n=2n=2 ), and hip fracture ( $n=2$$n=2$n=2n=2 ) (Table 3). Of the 10 patients experiencing Grade 3 late toxicities, only three were recurrent cases. Proctitis was defined by rectal bleeding requiring argon laser plasma coagulation therapy or blood transfusion. One patient had soft-tissue necrosis (perineal ulceration) treated and improved with hyperbaric oxygen therapy. In addition, a Grade 2 vesico-vaginal fistula was identified.
Δύο ασθενείς εμφάνισαν οξείες τοξικότητες Βαθμού 3: ακτινοθεραπευτική δερματίτιδα (1) και εμπύρετη ουδετεροπενία (1). Υπήρξαν 14 τεκμηριωμένες όψιμες τοξικότητες Βαθμού 3 (και καμία Βαθμού 4) σε 10 ασθενείς: πρωκτίτιδα $(n=3)$$(n=3)$(n=3)(n=3) , ορθοκολπικό συρίγγιο ( $n=$$n=$n=n= 2 ), διάρροια ( $n=1$$n=1$n=1n=1 ), κυστικοκολπικό συρίγγιο ( $n=1$$n=1$n=1n=1 ), νέκρωση μαλακών μορίων ( $n=2$$n=2$n=2n=2 ), κολπική σκληρία/ινωμάτωση ( $n=$$n=$n=n= $1)$$1)$1)1) , κολπική αιμορραγία/τελαγγειεκτασία ( $n=2$$n=2$n=2n=2 ) και κάταγμα ισχίου ( $n=2$$n=2$n=2n=2 ) (πίνακας 3). Από τους 10 ασθενείς που εμφάνισαν όψιμες τοξικότητες Βαθμού 3, μόνο τρεις ήταν υποτροπιάζουσες περιπτώσεις. Η πρωκτίτιδα ορίστηκε ως πρωκτική αιμορραγία που απαιτούσε θεραπεία πήξης πλάσματος με λέιζερ αργού ή μετάγγιση αίματος. Ένας ασθενής είχε νέκρωση μαλακών μορίων (περινεϊκό έλκος) που αντιμετωπίστηκε και βελτιώθηκε με θεραπεία υπερβαρικού οξυγόνου. Επιπλέον, εντοπίστηκε ένα φυσαλιδώδες συρίγγιο 2ου βαθμού.

There was no significant difference found in EQD2 tumor dose between those with and without Grade 3 toxicity
Δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά στη δόση όγκου EQD2 μεταξύ των ατόμων με και χωρίς τοξικότητα Βαθμού 3.

Fig. 1. Local recurrence-free survival (in months).
Σχήμα 1. Επιβίωση χωρίς τοπική υποτροπή (σε μήνες).

Fig. 2. Progression-free survival (in months).
Σχήμα 2. Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (σε μήνες).
of the soft tissues (vaginal) (median of 74.0 and 70.2, respectively, $p=0.223$$p=0.223$p=0.223p=0.223 ). Neither was there a significant difference in EQD2 rectal dose (to D2cc) between those with and without Grade 3 late gastrointestinal (GI) toxicity (median of 65.8 and 62.9 , respectively, $p=0.196$$p=0.196$p=0.196p=0.196 ).
των μαλακών ιστών (κολπική) (διάμεσος 74,0 και 70,2, αντίστοιχα, $p=0.223$$p=0.223$p=0.223p=0.223 ). Επίσης, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην EQD2 ορθική δόση (σε D2cc) μεταξύ των ατόμων με και χωρίς όψιμη γαστρεντερική (GI) τοξικότητα Βαθμού 3 (διάμεσος 65,8 και 62,9 , αντίστοιχα, $p=0.196$$p=0.196$p=0.196p=0.196 ).

Our series reports the clinical outcomes of a cohort of patients receiving ISBT for advanced malignancy involving the gynecologic tract using CT-based 3D planning to deliver 2-4 fractions of HDR brachytherapy as a boost. The women treated include those with primary and recurrent disease for which standard intracavitary techniques were not considered adequate to cover the extent of disease. The cohort treated represents a heterogeneous population with a variety of primary tumor sites (including vulva, vagina, endometrium, and cervix), histologies (e.g.,
Η σειρά μας αναφέρει τα κλινικά αποτελέσματα μιας ομάδας ασθενών που έλαβαν ISBT για προχωρημένη κακοήθεια που αφορά τον γυναικολογικό σωλήνα με χρήση τρισδιάστατου σχεδιασμού με βάση την αξονική τομογραφία για τη χορήγηση 2-4 κλασμάτων βραχυθεραπείας HDR ως ενίσχυση. Στις γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία περιλαμβάνονται γυναίκες με πρωτοπαθή και υποτροπιάζουσα νόσο για τις οποίες οι συνήθεις ενδοκοιλιακές τεχνικές δεν θεωρήθηκαν επαρκείς για την κάλυψη της έκτασης της νόσου. Η κοόρτη που υποβλήθηκε σε θεραπεία αντιπροσωπεύει έναν ετερογενή πληθυσμό με ποικιλία πρωτοπαθών θέσεων όγκου (συμπεριλαμβανομένων του αιδοίου, του κόλπου, του ενδομητρίου και του τραχήλου της μήτρας), ιστολογίας (π.χ,

Fig. 3. Overall survival (in months).
Σχήμα 3. Συνολική επιβίωση (σε μήνες).

Table 3  Πίνακας 3
Late Grade 3 toxicity using CTCAE, v3.0
Όψιμη τοξικότητα βαθμού 3 με χρήση CTCAE, v3.0

$\mathrm{GI}=$$\mathrm{GI}=$GI=\mathrm{GI}= gastrointestinal; $\mathrm{GU}=$$\mathrm{GU}=$GU=\mathrm{GU}= genitourinary; $\mathrm{MSK}=$$\mathrm{MSK}=$MSK=\mathrm{MSK}= musculoskeletal.
$\mathrm{GI}=$$\mathrm{GI}=$GI=\mathrm{GI}= γαστρεντερικό- $\mathrm{GU}=$$\mathrm{GU}=$GU=\mathrm{GU}= ουροποιογεννητικό- $\mathrm{MSK}=$$\mathrm{MSK}=$MSK=\mathrm{MSK}= μυοσκελετικό.
CTCAE $=$$=$== Common Toxicity Criteria Adverse Events.
endometrioid, serous, squamous cell), differing presentation (recurrent vs. primary disease) and extent of tumor (upper vs. lower vagina, parametria, rectovaginal septum).
ενδομητριοειδής, ορώδης, πλακώδες κύτταρο), διαφορετική παρουσίαση (υποτροπιάζουσα έναντι πρωτοπαθούς νόσου) και έκταση του όγκου (ανώτερος έναντι κατώτερου κόλπου, παραμέτρια, ορθοκολπικό διάφραγμα).

The main purpose of brachytherapy was to improve local control of disease. In this series, ISBT was used to obtain local control with a significant burden of disease that was or was likely to become increasingly symptomatic. Across North America, gynecologic ISBT expertise is limited and is available only at a limited number of centers. At institutions without ISBT techniques available, such patients may be treated with palliative intent. Our cohort includes a number of patients who were treated palliatively for symptomatic bleeding with relatively stable or slowly progressive systemic disease.
Ο κύριος σκοπός της βραχυθεραπείας ήταν η βελτίωση του τοπικού ελέγχου της νόσου. Σε αυτή τη σειρά, η ISBT χρησιμοποιήθηκε για την επίτευξη τοπικού ελέγχου με σημαντικό φορτίο νόσου που ήταν ή ήταν πιθανό να γίνει όλο και πιο συμπτωματική. Σε ολόκληρη τη Βόρεια Αμερική, η τεχνογνωσία της γυναικολογικής ISBT είναι περιορισμένη και διατίθεται μόνο σε περιορισμένο αριθμό κέντρων. Σε ιδρύματα χωρίς διαθέσιμες τεχνικές ISBT, οι ασθενείς αυτές μπορεί να αντιμετωπίζονται με παρηγορητική πρόθεση. Η κοόρτη μας περιλαμβάνει έναν αριθμό ασθενών που αντιμετωπίστηκαν παρηγορητικά για συμπτωματική αιμορραγία με σχετικά σταθερή ή αργά εξελισσόμενη συστηματική νόσο.

We report a local control rate of $68\mathrm{\%}$$68\mathrm{\%}$68%68 \% at 3 years with the associated relapse-free survival and overall survival being $65\mathrm{\%}$$65\mathrm{\%}$65%65 \% and $73\mathrm{\%}$$73\mathrm{\%}$73%73 \%, respectively. Lee et al. reported their results using HDR gynecologic ISBT with real time CT guidance and 3D planning in 68 women ( 34 with recurrent disease) (22). Local control, progression-free survival, and overall survival at 2 years were reported as $86\mathrm{\%},60\mathrm{\%}$$86\mathrm{\%},60\mathrm{\%}$86%,60%86 \%, 60 \%, and $64\mathrm{\%}$$64\mathrm{\%}$64%64 \%. Thibault et al. published their experience using 3D image–based HDR-ISBT in 43 women (nine with recurrence) (9). In those with a primary cancer, local control at 2 years was $87\mathrm{\%}$$87\mathrm{\%}$87%87 \% compared with $45\mathrm{\%}$$45\mathrm{\%}$45%45 \% for recurrent disease. Given the heterogeneous groups of patients, direct comparisons are difficult to make. The series by Thibault treated mainly primary disease and found significantly poorer outcomes in those with recurrent disease. The proportion of patients with recurrent disease is similar to that of the group reported by Lee et al. of $\sim 50\mathrm{\%}$$\sim 50\mathrm{\%}$∼50%\sim 50 \%. Differences in the patient populations (primary site, histology, and volume of local disease) may explain a lower local control rate in our series although overall survival rates are similar.
Αναφέρουμε ένα ποσοστό τοπικού ελέγχου $68\mathrm{\%}$$68\mathrm{\%}$68%68 \% στα 3 έτη με τη σχετική επιβίωση χωρίς υποτροπή και τη συνολική επιβίωση να είναι $65\mathrm{\%}$$65\mathrm{\%}$65%65 \% και $73\mathrm{\%}$$73\mathrm{\%}$73%73 \% , αντίστοιχα. Οι Lee και συν. ανέφεραν τα αποτελέσματά τους χρησιμοποιώντας HDR γυναικολογική ISBT με καθοδήγηση CT σε πραγματικό χρόνο και 3D σχεδιασμό σε 68 γυναίκες ( 34 με υποτροπιάζουσα νόσο) (22). Ο τοπικός έλεγχος, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη και η συνολική επιβίωση στα 2 έτη αναφέρθηκαν ως $86\mathrm{\%},60\mathrm{\%}$$86\mathrm{\%},60\mathrm{\%}$86%,60%86 \%, 60 \% , και $64\mathrm{\%}$$64\mathrm{\%}$64%64 \% . Οι Thibault και συν. δημοσίευσαν την εμπειρία τους από τη χρήση 3D image-based HDR-ISBT σε 43 γυναίκες (εννέα με υποτροπή) (9). Σε όσες είχαν πρωτοπαθή καρκίνο, ο τοπικός έλεγχος στα 2 έτη ήταν $87\mathrm{\%}$$87\mathrm{\%}$87%87 \% σε σύγκριση με $45\mathrm{\%}$$45\mathrm{\%}$45%45 \% για υποτροπιάζουσα νόσο. Δεδομένων των ετερογενών ομάδων ασθενών, είναι δύσκολο να γίνουν άμεσες συγκρίσεις. Η σειρά του Thibault αντιμετώπισε κυρίως πρωτοπαθή νόσο και διαπίστωσε σημαντικά χειρότερη έκβαση σε όσους είχαν υποτροπιάζουσα νόσο. Το ποσοστό των ασθενών με υποτροπιάζουσα νόσο είναι παρόμοιο με εκείνο της ομάδας που αναφέρθηκε από τους Lee και συν. της $\sim 50\mathrm{\%}$$\sim 50\mathrm{\%}$∼50%\sim 50 \% . Οι διαφορές στους πληθυσμούς των ασθενών (πρωτοπαθής περιοχή, ιστολογία και όγκος της τοπικής νόσου) ενδέχεται να εξηγούν το χαμηλότερο ποσοστό τοπικού ελέγχου στη σειρά μας, αν και τα ποσοστά συνολικής επιβίωσης είναι παρόμοια.

Influences on the rates of toxicity include the total radiation dose, dose per fraction, treated volume, proximity to OAR, multimodality therapy (chemotherapy or surgery), and patient factors; therefore, there is also difficulty in comparing rates of toxicity across studies. Nonetheless, these comparisons are helpful in determining the potential for toxicity with varying ISBT techniques. Despite the confounders to overall toxicity assessment, DVH parameters provide strong correlation to OAR toxicity in other areas of radiation oncology. Thibault et al. reported Grade 4 vaginal necrosis in $9/43$$9/43$9//439 / 43 ( $21\mathrm{\%}$$21\mathrm{\%}$21%21 \% ) patients although it was transient in most patients, resolving with hyperbaric oxygen
Οι επιρροές στα ποσοστά τοξικότητας περιλαμβάνουν τη συνολική δόση ακτινοβολίας, τη δόση ανά κλάσμα, τον όγκο της θεραπείας, την εγγύτητα στην ΟΑΡ, την πολυτροπική θεραπεία (χημειοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση) και παράγοντες του ασθενούς- ως εκ τούτου, υπάρχει επίσης δυσκολία στη σύγκριση των ποσοστών τοξικότητας μεταξύ των μελετών. Παρ' όλα αυτά, οι συγκρίσεις αυτές είναι χρήσιμες για τον προσδιορισμό της πιθανότητας τοξικότητας με διαφορετικές τεχνικές ISBT. Παρά τους συγχυτικούς παράγοντες για τη συνολική εκτίμηση της τοξικότητας, οι παράμετροι DVH παρέχουν ισχυρή συσχέτιση με την τοξικότητα της OAR σε άλλους τομείς της ακτινοθεραπευτικής ογκολογίας. Οι Thibault et al. ανέφεραν κολπική νέκρωση βαθμού 4 σε $9/43$$9/43$9//439 / 43 ( $21\mathrm{\%}$$21\mathrm{\%}$21%21 \% ) ασθενείς, αν και ήταν παροδική στους περισσότερους ασθενείς, η οποία υποχώρησε με υπερβαρικό οξυγόνο
therapy in all but two women (9). Incidences of late Grade 3/4 GI and genitourinary (GU) toxicity in the Thibault series were less common. In the series by Lee et al., proctitis was most common late treatment effect occurring in 4/68 ( $6\mathrm{\%}$$6\mathrm{\%}$6%6 \% ), whereas the only soft-tissue late complication was a single patient who developed vulvar necrosis requiring debridement and flap reconstruction (22). In a related analysis looking at predictors of toxicity, Lee et al. evaluated 51 patients who underwent either CT- or MRI-guided HDRISBT (23). They reported actuarial rates of Grade 3-4 complications at 2 years of $20\mathrm{\%}$$20\mathrm{\%}$20%20 \% for GI, $9\mathrm{\%}$$9\mathrm{\%}$9%9 \% vaginal, $6\mathrm{\%}$$6\mathrm{\%}$6%6 \% skin, $3\mathrm{\%}$$3\mathrm{\%}$3%3 \% musculoskeletal, and $2\mathrm{\%}$$2\mathrm{\%}$2%2 \% lymphatic.
θεραπεία σε όλες τις γυναίκες εκτός από δύο (9). Τα περιστατικά καθυστερημένης τοξικότητας βαθμού 3/4 του γαστρεντερικού και ουρογεννητικού συστήματος (GU) στη σειρά Thibault ήταν λιγότερο συχνά. Στη σειρά των Lee και συν. η πρωκτίτιδα ήταν η πιο συχνή όψιμη θεραπευτική επίπτωση που εμφανίστηκε σε 4/68 ( $6\mathrm{\%}$$6\mathrm{\%}$6%6 \% ), ενώ η μόνη όψιμη επιπλοκή των μαλακών μορίων ήταν μία ασθενής που εμφάνισε νέκρωση του αιδοίου που απαιτούσε εκτομή και ανακατασκευή με κρημνό (22). Σε μια σχετική ανάλυση που εξέτασε τους παράγοντες πρόβλεψης της τοξικότητας, οι Lee και συν. αξιολόγησαν 51 ασθενείς που υποβλήθηκαν είτε σε CT- είτε σε MRI-καθοδηγούμενη HDRISBT (23). Ανέφεραν αναλογιστικά ποσοστά επιπλοκών βαθμού 3-4 στα 2 έτη $20\mathrm{\%}$$20\mathrm{\%}$20%20 \% για το γαστρεντερικό, $9\mathrm{\%}$$9\mathrm{\%}$9%9 \% το κολπικό, $6\mathrm{\%}$$6\mathrm{\%}$6%6 \% το δερματικό, $3\mathrm{\%}$$3\mathrm{\%}$3%3 \% το μυοσκελετικό και $2\mathrm{\%}$$2\mathrm{\%}$2%2 \% το λεμφικό.

Our experience reflects similar Grade 3 toxicities with GI (13%) being the most common, mainly proctitis and vaginal toxicity ( $11\mathrm{\%}$$11\mathrm{\%}$11%11 \% ) with two cases of soft-tissue necrosis and bleeding/telangiectasia each. All documented adverse events occurring in this patient population are presented, including events more likely the result of multi-modality therapy (i.e., febrile neutropenia), tumor regression effect (vesico-vaginal fistula with prior bladder invasion of tumor), and event rates consistent with incidence in a baseline population (i.e., hip fracture) (24). With a small number of events, our data did not show any correlation between Grade 3 toxicity and rectal dose.
Η εμπειρία μας αντικατοπτρίζει παρόμοιες τοξικότητες Βαθμού 3, με το γαστρεντερικό σύστημα (13%) να είναι η πιο συχνή, κυρίως πρωκτίτιδα και κολπική τοξικότητα ( $11\mathrm{\%}$$11\mathrm{\%}$11%11 \% ) με δύο περιπτώσεις νέκρωσης μαλακών μορίων και αιμορραγίας/τελαγγειεκτασίας έκαστη. Παρουσιάζονται όλα τα τεκμηριωμένα ανεπιθύμητα συμβάντα που εμφανίζονται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων που είναι πιθανότερο να είναι αποτέλεσμα πολυτροπικής θεραπείας (π.χ. εμπύρετη ουδετεροπενία), αποτέλεσμα παλινδρόμησης του όγκου (φυσαλιδώδες-κολπικό συρίγγιο με προηγούμενη εισβολή του όγκου στην ουροδόχο κύστη) και ποσοστά συμβάντων που συνάδουν με τη συχνότητα εμφάνισης σε έναν πληθυσμό βάσης (π.χ. κάταγμα ισχίου) (24). Με μικρό αριθμό συμβάντων, τα δεδομένα μας δεν έδειξαν καμία συσχέτιση μεταξύ τοξικότητας Βαθμού 3 και δόσης ορθού.

Despite the confounders to overall toxicity assessment, DVH parameters for ISBT in other series indicate a correlation to OAR toxicity. In the article, looking at predictors of toxicity, Lee et al. estimated an EQD2 dose of 61.8 Gy to be associated with Grade $2-4$$2-4$2-42-4 rectal toxicity (23). Our mean EQD2 dose to rectum was 63.0 Gy , and based on the data provided by Lee et al., it seems reasonable to keep the dose to rectum to $<62$$<62$< 62<62 Gy to minimize the risk of late toxicity. It is difficult to estimate accurately the dose to the vaginal mucosa, but it is interesting to note significant differences in the rate of vaginal necrosis between series. In the cylinder used in our interstitial set, needles are placed in four grooves close to the vaginal surface. Special care is taken when using manual optimization to ensure that hot spots are not created in these regions. It is important to note where hot spots are located as the vaginal dose may be high while standard implant parameters (such as $V_{150},V_{200}$$V_{150},V_{200}$V_(150),V_(200)V_{150}, V_{200} ) are acceptable particularly if using automatic optimization tools. In this series, the obtained conformity index of 0.626 is within the expected range for ISBT (16); that the $V_{100}$$V_{100}$V_(100)V_{100} is larger than the defined target volume is indicative of the planned “spill” of dose around the target volume, although particular attention was paid to constraining dose adjacent to normal organs. We plan to perform a more detailed analysis looking at dosimetric parameters and toxicity.
Παρά τους συγχυτικούς παράγοντες για την αξιολόγηση της συνολικής τοξικότητας, οι παράμετροι DVH για την ISBT σε άλλες σειρές υποδεικνύουν συσχέτιση με την τοξικότητα της OAR. Στο άρθρο, εξετάζοντας τους παράγοντες πρόβλεψης της τοξικότητας, οι Lee και συν. εκτίμησαν ότι μια δόση EQD2 61,8 Gy σχετίζεται με ορθική τοξικότητα βαθμού $2-4$$2-4$2-42-4 (23). Η δική μας μέση δόση EQD2 στο ορθό ήταν 63,0 Gy , και με βάση τα δεδομένα που παρέχονται από τους Lee et al. φαίνεται λογικό να διατηρήσουμε τη δόση στο ορθό σε $<62$$<62$< 62<62 Gy για να ελαχιστοποιήσουμε τον κίνδυνο όψιμης τοξικότητας. Είναι δύσκολο να εκτιμηθεί με ακρίβεια η δόση στον κολπικό βλεννογόνο, αλλά είναι ενδιαφέρον να σημειωθούν σημαντικές διαφορές στο ποσοστό κολπικής νέκρωσης μεταξύ των σειρών. Στον κύλινδρο που χρησιμοποιήθηκε στη δική μας σειρά διαθερμίας, οι βελόνες τοποθετούνται σε τέσσερις αυλακώσεις κοντά στην επιφάνεια του κόλπου. Λαμβάνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη χρήση χειροκίνητης βελτιστοποίησης ώστε να διασφαλίζεται ότι δεν δημιουργούνται θερμά σημεία σε αυτές τις περιοχές. Είναι σημαντικό να σημειωθεί πού βρίσκονται τα θερμά σημεία, καθώς η κολπική δόση μπορεί να είναι υψηλή, ενώ οι τυπικές παράμετροι του εμφυτεύματος (όπως $V_{150},V_{200}$$V_{150},V_{200}$V_(150),V_(200)V_{150}, V_{200} ) είναι αποδεκτές, ιδίως εάν χρησιμοποιούνται εργαλεία αυτόματης βελτιστοποίησης. Σε αυτή τη σειρά, ο επιτευχθείς δείκτης συμμόρφωσης 0,626 βρίσκεται εντός του αναμενόμενου εύρους για την ISBT (16)- το γεγονός ότι το $V_{100}$$V_{100}$V_(100)V_{100} είναι μεγαλύτερο από τον καθορισμένο όγκο-στόχο είναι ενδεικτικό της προγραμματισμένης "διαρροής" της δόσης γύρω από τον όγκο-στόχο, αν και δόθηκε ιδιαίτερη προσοχή στον περιορισμό της δόσης δίπλα στα φυσιολογικά όργανα. Σχεδιάζουμε να πραγματοποιήσουμε μια πιο λεπτομερή ανάλυση εξετάζοντας τις δοσιμετρικές παραμέτρους και την τοξικότητα.

Although CT simulators are available in most radiotherapy departments, there has still not been universal uptake of using CT or MRI to use 3D planning for intracavitary cervix brachytherapy, which is a more common procedure $(25,26)$$(25,26)$(25,26)(25,26). With the use of CT-based planning, for gynecologic brachytherapy, there are several
Παρόλο που οι προσομοιωτές αξονικής τομογραφίας είναι διαθέσιμοι στα περισσότερα τμήματα ακτινοθεραπείας, δεν έχει γίνει ακόμη καθολική υιοθέτηση της χρήσης αξονικής ή μαγνητικής τομογραφίας για τον τρισδιάστατο σχεδιασμό της ενδοκοιλιακής βραχυθεραπείας τραχήλου της μήτρας, η οποία είναι μια πιο συνηθισμένη διαδικασία $(25,26)$$(25,26)$(25,26)(25,26) . Με τη χρήση σχεδιασμού με βάση την αξονική τομογραφία, για τη γυναικολογική βραχυθεραπεία, υπάρχουν αρκετές
advantages over film-based planning that apply to ISBT including full delineation of the OARs and assessing for possible organ perforation by catheters. CT-based planning also allows volumetric planning with target dose prescription optimized to a target volume to improve the conformality of the radiation treatment plan and DVH evaluation of target and OAR doses. In particular, there was opportunity to manually optimize to minimize OAR doses, while trying to maintain adequate tumor coverage. We would strongly endorse the use of CT-based planning for HDR-ISBT over that of film-based planning. However, there are limitations to CT imaging, as it has limited resolution of tumor volumes (27). The use of metallic catheters further adds distortion. As a result, we incorporated clinical findings, pre-procedure diagnostic imaging, and used anatomic correlates to aid in tumor volume delineation. We have recently taken steps to incorporate MR imaging in the planning of ISBT cases.
πλεονεκτήματα έναντι του σχεδιασμού με βάση το φιλμ που ισχύουν για την ISBT, συμπεριλαμβανομένης της πλήρους οριοθέτησης των OARs και της αξιολόγησης για πιθανή διάτρηση οργάνων από καθετήρες. Ο σχεδιασμός με βάση την αξονική τομογραφία επιτρέπει επίσης τον ογκομετρικό σχεδιασμό με συνταγή δόσης στόχου βελτιστοποιημένη σε έναν όγκο-στόχο για τη βελτίωση της συμμόρφωσης του σχεδίου ακτινοθεραπείας και την αξιολόγηση DVH των δόσεων στόχου και OAR. Ειδικότερα, υπήρχε η δυνατότητα χειροκίνητης βελτιστοποίησης για την ελαχιστοποίηση των δόσεων OAR, προσπαθώντας παράλληλα να διατηρηθεί επαρκής κάλυψη του όγκου. Θα συνιστούσαμε ανεπιφύλακτα τη χρήση σχεδιασμού με βάση την αξονική τομογραφία για HDR-ISBT έναντι αυτού του σχεδιασμού με βάση το φιλμ. Ωστόσο, υπάρχουν περιορισμοί στην απεικόνιση με αξονική τομογραφία, καθώς έχει περιορισμένη ανάλυση του όγκου του όγκου (27). Η χρήση μεταλλικών καθετήρων προσθέτει περαιτέρω παραμόρφωση. Ως αποτέλεσμα, ενσωματώσαμε κλινικά ευρήματα, διαγνωστική απεικόνιση πριν από την επέμβαση και χρησιμοποιήσαμε ανατομικά συσχετιστικά στοιχεία για να βοηθήσουμε στην οριοθέτηση του όγκου του όγκου. Πρόσφατα λάβαμε μέτρα για την ενσωμάτωση της απεικόνισης μαγνητικής τομογραφίας στο σχεδιασμό των περιπτώσεων ISBT.

Without published experience on the optimal number of fractions and fraction size for HDR-ISBT, a decision was made to use a relatively low number of fractions, most commonly three. There were several reasons for this choice. As is the case for most institutions, we sought to wisely use limited resources-including the number of procedures and operating room time, number of fractions to be delivered, and the length of hospital stay required. One of the purported advantages of HDR brachytherapy is using larger fraction size as a way of delivering stereotactic body radiation doses typically thought of as being given by EBRT techniques.
Χωρίς δημοσιευμένη εμπειρία σχετικά με τον βέλτιστο αριθμό κλασμάτων και το μέγεθος των κλασμάτων για την HDR-ISBT, αποφασίστηκε η χρήση σχετικά χαμηλού αριθμού κλασμάτων, συνήθως τριών. Υπήρχαν διάφοροι λόγοι για την επιλογή αυτή. Όπως συμβαίνει στα περισσότερα ιδρύματα, επιδιώξαμε να χρησιμοποιήσουμε με σύνεση τους περιορισμένους πόρους -συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των διαδικασιών και του χρόνου χειρουργείου, του αριθμού των κλασμάτων που πρέπει να χορηγηθούν και της απαιτούμενης διάρκειας παραμονής στο νοσοκομείο. Ένα από τα υποτιθέμενα πλεονεκτήματα της βραχυθεραπείας HDR είναι η χρήση μεγαλύτερου μεγέθους κλασμάτων ως τρόπος χορήγησης στερεοτακτικών δόσεων ακτινοβολίας σώματος που συνήθως θεωρείται ότι χορηγούνται με τεχνικές EBRT.

Although it is commonly felt that brachytherapy limits uncertainties in the delivery of radiation dose to target volumes, there are concerns that with catheter movement over time, coverage may become suboptimal (28). A recent article has suggested there may be changes in tumor anatomy even with intracavitary treatment over time (29). These changes in catheter placement and tumor anatomy are likely to be more significant in a treatment period over 4-5 days compared with treatment limited to a 2 day period.
Παρόλο που είναι κοινώς αποδεκτό ότι η βραχυθεραπεία περιορίζει τις αβεβαιότητες στην παροχή δόσης ακτινοβολίας στους όγκους-στόχους, υπάρχουν ανησυχίες ότι με την κίνηση του καθετήρα με την πάροδο του χρόνου, η κάλυψη μπορεί να γίνει μη βέλτιστη (28). Σε πρόσφατο άρθρο διατυπώθηκε η άποψη ότι μπορεί να υπάρξουν αλλαγές στην ανατομία του όγκου ακόμη και με ενδοκαθετηριακή θεραπεία με την πάροδο του χρόνου (29). Αυτές οι αλλαγές στην τοποθέτηση του καθετήρα και στην ανατομία του όγκου είναι πιθανό να είναι πιο σημαντικές σε μια περίοδο θεραπείας 4-5 ημερών σε σύγκριση με τη θεραπεία που περιορίζεται σε περίοδο 2 ημερών.

Although the optimal radiation dose/fractionation of HDR-ISBT boost for advanced gynecologic malignancy is uncertain, suggested doses (derived from empirical protocols and theoretical equivalence to published LDR brachytherapy data) are summarized in recent guidelines (16); generally, a total dose of $70-85$$70-85$70-8570-85 Gy should be given, depending on the tumor location, the extent of disease, and the response to EBRT. The application of the linear quadratic model to assess biological equivalent dose and EQD2 doses was applied in the dose assessment carried out here. However, it is realized that such a model must be approached with caution when delivering three fractions of HDR within 24 hours (with a minimum of 6 hours between fractions). The EQD2 doses serve to provide a rough method of comparing different fractionation schemes. However, what appears as a relatively low mean EQD2 (69.3 Gy) in this cohort of patients does not take into account the
Αν και η βέλτιστη δόση ακτινοβολίας/κλάσμα της ενίσχυσης HDR-ISBT για την προχωρημένη γυναικολογική κακοήθεια είναι αβέβαιη, οι προτεινόμενες δόσεις (που προκύπτουν από εμπειρικά πρωτόκολλα και θεωρητική ισοδυναμία με δημοσιευμένα δεδομένα βραχυθεραπείας LDR) συνοψίζονται σε πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες (16)- γενικά, πρέπει να χορηγείται συνολική δόση $70-85$$70-85$70-8570-85 Gy, ανάλογα με τη θέση του όγκου, την έκταση της νόσου και την ανταπόκριση στην EBRT. Η εφαρμογή του γραμμικού τετραγωνικού μοντέλου για την αξιολόγηση της βιολογικής ισοδύναμης δόσης και των δόσεων EQD2 εφαρμόστηκε στην αξιολόγηση της δόσης που πραγματοποιήθηκε εδώ. Ωστόσο, γίνεται αντιληπτό ότι ένα τέτοιο μοντέλο πρέπει να προσεγγίζεται με προσοχή όταν χορηγούνται τρία κλάσματα HDR εντός 24 ωρών (με τουλάχιστον 6 ώρες μεταξύ των κλασμάτων). Οι δόσεις EQD2 χρησιμεύουν για την παροχή μιας πρόχειρης μεθόδου σύγκρισης διαφορετικών συστημάτων κλασματοποίησης. Ωστόσο, αυτό που εμφανίζεται ως σχετικά χαμηλός μέσος όρος EQD2 (69,3 Gy) σε αυτή τη συνομοταξία ασθενών δεν λαμβάνει υπόψη την
effect of delivering 2-4 large fractions of HDR brachytherapy within a relatively short overall treatment time.
αποτέλεσμα της χορήγησης 2-4 μεγάλων κλασμάτων βραχυθεραπείας HDR σε σχετικά σύντομο συνολικό χρόνο θεραπείας.

The present study is limited in that it is a single institution experience for which some data were obtained retrospectively. This allows for the possibility that some toxicities may not have been recorded. Toxicities were scored based on evaluation by a member of the health care team rather than being patient-reported outcomes. Nine patients were subsequently lost to followup as they were referred from other institutions and further information could not be obtained.
Η παρούσα μελέτη είναι περιορισμένη στο βαθμό που αποτελεί εμπειρία ενός μόνο ιδρύματος για το οποίο ορισμένα δεδομένα ελήφθησαν αναδρομικά. Αυτό επιτρέπει την πιθανότητα να μην έχουν καταγραφεί ορισμένες τοξικότητες. Οι τοξικότητες βαθμολογήθηκαν με βάση την αξιολόγηση από ένα μέλος της ομάδας υγειονομικής περίθαλψης και όχι με βάση τα αποτελέσματα που αναφέρουν οι ασθενείς. Εννέα ασθενείς χάθηκαν στη συνέχεια από την παρακολούθηση, καθώς παραπέμφθηκαν από άλλα ιδρύματα και δεν ήταν δυνατόν να ληφθούν περαιτέρω πληροφορίες.

Overall, our experience shows that reasonable local control rates can be achieved in a group of women with advanced gynecologic cancers treated with HDR-ISBT boost for which few other treatment options exist and palliative treatment is often considered. Our study as well as a number of contemporary published series demonstrates local control rates that are superior to external beam given with palliative intent. In this heterogeneous group of women, we advocate that such women should be referred to a specialist for ISBT that can produce excellent control rates rather than simply giving up and offering palliative external beam radiation ( $6-9,22,23$$6-9,22,23$6-9,22,236-9,22,23 ). Furthermore, HDR-ISBT offers an “organ-sparing” approach with acceptable toxicity. This can be achieved using a short course of HDR-ISBT of 2-4 fractions. Ongoing work includes an analysis of dose parameters and toxicity and the incorporation of MRI to better define target volumes and better spare OARs.
Συνολικά, η εμπειρία μας δείχνει ότι μπορούν να επιτευχθούν λογικά ποσοστά τοπικού ελέγχου σε μια ομάδα γυναικών με προχωρημένους γυναικολογικούς καρκίνους που αντιμετωπίζονται με HDR-ISBT boost, για τις οποίες υπάρχουν λίγες άλλες θεραπευτικές επιλογές και συχνά εξετάζεται το ενδεχόμενο παρηγορητικής θεραπείας. Η μελέτη μας καθώς και μια σειρά από σύγχρονες δημοσιευμένες σειρές καταδεικνύουν ποσοστά τοπικού ελέγχου που υπερτερούν της εξωτερικής δέσμης που χορηγείται με παρηγορητική πρόθεση. Σε αυτή την ετερογενή ομάδα γυναικών, υποστηρίζουμε ότι οι γυναίκες αυτές θα πρέπει να παραπέμπονται σε ειδικό για ISBT που μπορεί να παράγει εξαιρετικά ποσοστά ελέγχου αντί να παραιτούνται απλώς και να προσφέρουν παρηγορητική εξωτερική ακτινοβολία ( $6-9,22,23$$6-9,22,23$6-9,22,236-9,22,23 ). Επιπλέον, η HDR-ISBT προσφέρει μια προσέγγιση "εξοικονόμησης οργάνων" με αποδεκτή τοξικότητα. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί χρησιμοποιώντας μια σύντομη πορεία HDR-ISBT 2-4 κλασμάτων. Οι τρέχουσες εργασίες περιλαμβάνουν την ανάλυση των παραμέτρων δόσης και της τοξικότητας και την ενσωμάτωση της μαγνητικής τομογραφίας για τον καλύτερο προσδιορισμό των όγκων στόχων και την καλύτερη εξοικονόμηση OAR.

This series provides an important contribution reporting outcomes in treating advanced gynecologic cancers using HDR-ISBT with CT-based 3D planning. A short course of three fractions represents an effective and safe method of delivering HDR-ISBT using fewer resources and more convenient for patients.
Αυτή η σειρά παρέχει μια σημαντική συμβολή στην αναφορά των αποτελεσμάτων της θεραπείας προχωρημένων γυναικολογικών καρκίνων με τη χρήση HDR-ISBT με τρισδιάστατο σχεδιασμό με βάση την αξονική τομογραφία. Μια σύντομη πορεία τριών κλασμάτων αντιπροσωπεύει μια αποτελεσματική και ασφαλή μέθοδο παροχής HDR-ISBT με λιγότερους πόρους και πιο βολική για τους ασθενείς.

[1] Maggioni A, Roviglione G, Landoni F, et al. Pelvic exenteration: Ten-year experience at the European Institute of Oncology in Milan. Gynecol Oncol 2009;114:64-68.
[1] Maggioni A, Roviglione G, Landoni F, et al: Ογκολογίας στο Ευρωπαϊκό Ινστιτούτο Ογκολογίας του Μιλάνου. Gynecol Oncol 2009;114:64-68.
[2] Ferenschild FTJ, Vermaas M, Verhoef C, et al. Total pelvic exenteration for primary and recurrent malignancies. World J Surg 2009;33: 1502-1508.
[3] Jhingran A, Salehpour M, Sam M, et al. Vaginal motion and bladder and rectal volumes during pelvic intensity-modulated radiation therapy after hysterectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:256-262.
[3] Jhingran A, Salehpour M, Sam M, et al. Κολπική κίνηση και όγκοι της ουροδόχου κύστης και του ορθού κατά τη διάρκεια της πυελικής ακτινοθεραπείας διαμορφωμένης έντασης μετά από υστερεκτομή. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:256-262.
[4] Molla M, Escude L, Nouet P, et al. Fractionated stereotactic radiotherapy boost for gynecologic tumors: An alternative to brachytherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:118-124.
[4] Molla M, Escude L, Nouet P, et al. Fractionated stereotactic radiotherapy boost for gynecologic tumors: Μια εναλλακτική λύση στη βραχυθεραπεία; Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:118-124.
[5] Ahamad A, D’Souza W, Salehpour M, et al. Intensity-modulated radiation therapy after hysterectomy: Comparison with conventional treatment and sensitivity of the normal-tissue-sparing effect to margin size. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:1117-1124.
[5] Ahamad A, D'Souza W, Salehpour M, et al. Intensity-modulated radiation therapy after hysterectomy: Σύγκριση με τη συμβατική θεραπεία και ευαισθησία του αποτελέσματος εξοικονόμησης φυσιολογικών ιστών στο μέγεθος του περιθωρίου. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:1117-1124.
[6] Agrawal PP, Singhal SS, Neema JP, et al. The role of interstitial brachytherapy using template in locally advanced gynecological malignancies. Gynecol Oncol 2005;99:169-175.
[7] Beriwal S, Bhatnagar A, Heron DE, et al. High-dose-rate interstitial brachytherapy for gynecologic malignancies. Brachytherapy 2006;5: 218-222.
[8] Beriwal S, Heron DE, Mogus R, et al. High-dose rate brachytherapy (HDRB) for primary or recurrent cancer in the vagina. Radiat Oncol 2008;13:3-7.
[8] Beriwal S, Heron DE, Mogus R, et al. Βραχυθεραπεία υψηλής δόσης (HDRB) για πρωτοπαθή ή υποτροπιάζοντα καρκίνο στον κόλπο. Radiat Oncol 2008;13:3-7.
[9] Thibault I, Lavallée MC, Aubin S, et al. Inverse-planned gynecologic high-dose-rate interstitial brachytherapy: Clinical outcomes and dos-e-volume histogram analysis. Brachytherapy 2012;11:181-191.
[9] Thibault I, Lavallée MC, Aubin S, et al. Inverse-planned gynecologic high-dose-rate interstitial brachytherapy: Κλινικά αποτελέσματα και ανάλυση ιστογράμματος δόσης-όγκου. Brachytherapy 2012;11:181-191.
[10] Fokdal L, Tanderup K, Nielsen SK, et al. Image and laparoscopic guided interstitial brachytherapy for locally advanced primary or recurrent gynaecological cancer using the adaptive GEC ESTRO target concept. Radiother Oncol 2011;100:473-479.
[11] Viswanathan AN, Beriwal S, De Los Santos JF, et al. American Brachytherapy Society consensus guidelines for locally advanced carcinoma of the cervix. Part II: High-dose-rate brachytherapy. Brachytherapy 2012;11:47-52.
[11] Viswanathan AN, Beriwal S, De Los Santos JF, et al. American Brachytherapy Society consensus guidelines for locally advanced carcinoma of the cervix. Μέρος II: Βραχυθεραπεία υψηλής δόσης. Brachytherapy 2012;11:47-52.
[12] Potter R, Dimopoulos J, Georg P, et al. Clinical impact of MRI assisted dose volume adaptation and dose escalation in brachytherapy of locally advanced cervix cancer. Radiother Oncol 2007;83: 148-155.
[13] Tanderup K, Nielsen SK, Nyvang GB, et al. From point A to the sculpted pear: MR image guidance significantly improves tumour dose and sparing of organs at risk in brachytherapy of cervical cancer. Radiother Oncol 2010;94:173-180.
[13] Tanderup K, Nielsen SK, Nyvang GB, et al: Η καθοδήγηση μέσω εικόνας MR βελτιώνει σημαντικά τη δόση όγκου και τη διάσωση των οργάνων σε κίνδυνο στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2010;94:173-180.
[14] Pötter R, Georg P, Dimopoulos JCA, et al. Clinical outcome of protocol based image (MRI) guided adaptive brachytherapy combined with 3D conformal radiotherapy with or without chemotherapy in patients with locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2011; 100:116-123.
[15] Lindegaard JC, Tanderup K, Nielsen SK, et al. MRI-guided 3D optimization significantly improves DVH parameters of pulsed-dose-rate brachytherapy in locally advanced cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:756-764.
[16] Beriwal S, Demanes DJ, Erickson B, et al. American Brachytherapy Society consensus guidelines for interstitial brachytherapy for vaginal cancer. Brachytherapy 2012;11:68-75.
[17] Trotti A, Colevas AD, Setser A, et al. CTCAE v3.0: Development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment. Semin Radiat Oncol 2003;13:176-181.
[17] Trotti A, Colevas AD, Setser A, et al. CTCAE v3.0: CTCEA: Ανάπτυξη ενός ολοκληρωμένου συστήματος βαθμολόγησης των ανεπιθύμητων ενεργειών της θεραπείας του καρκίνου. Semin Radiat Oncol 2003;13:176-181.
[18] Wachter-Gerstner N, Wachter S, Reinstadler E, et al. Bladder and rectum dose defined from MRI based treatment planning for cervix cancer brachytherapy: Comparison of dose-volume histograms for organ contours and organ wall, comparison with ICRU rectum and bladder reference point. Radiother Oncol 2003;68:269-276.
[18] Wachter-Gerstner N, Wachter S, Reinstadler E, et al. Bladder and rectum dose defined from MRI based treatment planning for cervix cancer brachytherapy: Σύγκριση ιστογραμμάτων δόσης-όγκου για περιγράμματα οργάνων και τοιχώματα οργάνων, σύγκριση με το σημείο αναφοράς ICRU ορθού και ουροδόχου κύστης. Radiother Oncol 2003;68:269-276.
[19] Pötter R, Knocke TH, Fellner C, et al. Definitive radiotherapy based on HDR brachytherapy with iridium 192 in uterine cervix carcinoma: Report on the Vienna University Hospital findings (1993-1997) compared to the preceding period in the context of ICRU 38 recommendations. Cancer Radiother 2000;4:159-172.
[19] Pötter R, Knocke TH, Fellner C, et al. Οριστική ακτινοθεραπεία με βάση τη βραχυθεραπεία HDR με ιρίδιο 192 σε καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας: Έκθεση σχετικά με τα ευρήματα του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου της Βιέννης (1993-1997) σε σύγκριση με την προηγούμενη περίοδο στο πλαίσιο των συστάσεων της ICRU 38. Cancer Radiother 2000;4:159-172.
[20] Fowler J. The linear quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. Br J Radiol 1989;62:679-694.
[20] Fowler J. Ο γραμμικός τετραγωνικός τύπος και η πρόοδος στην κλασματοποιημένη ακτινοθεραπεία. Br J Radiol 1989;62:679-694.
[21] Pötter R, Haie-Meder C, Limbergen EV, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): Concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol 2006;78:67-77.
[21] Pötter R, Haie-Meder C, Limbergen EV, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): Έννοιες και όροι στον τρισδιάστατο σχεδιασμό της θεραπείας με βάση την εικόνα στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας-3D παράμετροι όγκου δόσης και πτυχές της ανατομίας με βάση την τρισδιάστατη εικόνα, φυσική της ακτινοβολίας, ραδιοβιολογία. Radiother Oncol 2006;78:67-77.
[22] Lee LJ, Damato AL, Viswanathan AN. Clinical outcomes of high-dose-rate interstitial gynecologic brachytherapy using real-time CT guidance. Brachytherapy 2013;12:303-310.
[22] Lee LJ, Damato AL, Viswanathan AN. Κλινικά αποτελέσματα της διάμεσης γυναικολογικής βραχυθεραπείας υψηλής δόσης με χρήση καθοδήγησης CT σε πραγματικό χρόνο. Brachytherapy 2013;12:303-310.
[23] Lee LJ, Viswanathan AN. Predictors of toxicity after image-guided high-dose rate interstitial brachytherapy for gynecologic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84:1192-1197.
[23] Lee LJ, Viswanathan AN. Προγνωστικοί παράγοντες τοξικότητας μετά από καθοδηγούμενη με εικόνα διαδερμική βραχυθεραπεία υψηλής δόσης για γυναικολογικό καρκίνο. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84:1192-1197.
[24] Grigsby PW, Roberts HL, Perez CA. Femoral neck fracture following groin irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32:63-67.
[24] Grigsby PW, Roberts HL, Perez CA. Κάταγμα του μηριαίου αυχένα μετά από ακτινοβολία βουβωνικής χώρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32:63-67.
[25] Viswanathan AN, Erickson BA. Three-dimensional imaging in gynecologic brachytherapy: A survey of the American Brachytherapy Society. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:104-109.
[25] Viswanathan AN, Erickson BA. Τρισδιάστατη απεικόνιση στη γυναικολογική βραχυθεραπεία: Μια έρευνα της Αμερικανικής Εταιρείας Βραχυθεραπείας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:104-109.
[26] Pavamani S, D’Souza DP, Portelance L, et al. Image-guided brachytherapy for cervical cancer: A Canadian Brachytherapy Group survey. Brachytherapy 2011;10:345-351.
[26] Pavamani S, D'Souza DP, Portelance L, et al. Image-guided brachytherapy for cervical cancer: Μια έρευνα της καναδικής ομάδας βραχυθεραπείας. Brachytherapy 2011;10:345-351.
[27] Viswanathan AN, Dimopoulos J, Kirisits C, et al. Computed tomography versus magnetic resonance imaging-based contouring in cervical
cancer brachytherapy: Results of a prospective trial and preliminary guidelines for standardized contours. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:491-498.
βραχυθεραπεία καρκίνου: Αποτελέσματα μιας προοπτικής δοκιμής και προκαταρκτικές κατευθυντήριες γραμμές για τυποποιημένα περιγράμματα. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:491-498.
[28] Rey F, Chang C, Mesina C, et al. Dosimetric impact of interfraction catheter movement and organ motion on MRI/CT guided HDR interstitial brachytherapy for gynecologic cancer. Radiother Oncol 2013; 107:112-116.
[28] Rey F, Chang C, Mesina C, et al. Δοσιμετρικές επιπτώσεις της κίνησης του καθετήρα και της κίνησης του οργάνου στην καθοδηγούμενη με MRI/CT διαδερμική βραχυθεραπεία HDR για γυναικολογικό καρκίνο. Radiother Oncol 2013; 107:112-116.
[29] Morgia M, Cuartero J, Walsh L, et al. Tumor and normal tissue dosimetry changes during MR-guided pulsed-dose-rate (PDR) brachytherapy for cervical cancer. Radiother Oncol 2013;107:46-51.