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  开放获取

  编辑：

  张欣远，
北京同仁医院，首都
中国医科大学

  审阅：

  卜雅山，
香港大学
中国香港
  Kofi Asiedu，
新南威尔士大学
  澳大利亚

  *通讯作者

  谢立新

  专业部分

本文提交给《临床糖尿病》杂志，
期刊的一部分
Frontiers in Endocrinology
收到日期：2022 年 10 月 25 日
接受日期：2022 年 12 月 2 日
发表于 2022 年 12 月 16 日

  引用

周勤, 杨柳, 王强, 李洋, 魏晨和谢琳 (2022) 糖尿病眼表疾病的机制研究
Front. Endocrinol. 13:1079541.
doi: 10.3389/fendo.2022.1079541
© 2022 周, 杨, 王, 李, 魏和谢。本研究按照知识共享 Attribution License (CC BY) 发行。任何论坛的使用、分发或再版均须遵守该许可证条款，须在使用时署名原始作者和版权拥有者，并在其他论坛引用时在此期刊中指出原始发表，符合学术惯例。任何不符合这些条款的使用、分发或再版均被禁止。

糖尿病眼表疾病的机制研究

周青 jun 1 , 2 1 , 2 ^(1,2){ }^{1,2} , 杨凌 ling 1 , 2 1 , 2 ^(1,2){ }^{1,2} , 王群 1 , 2 1 , 2 ^(1,2){ }^{1,2} , 李 ya 1 , 2 1 , 2 ^(1,2){ }^{1,2} , 魏超 1 , 2 1 , 2 ^(1,2){ }^{1,2} 和 谢利 xin 1 , 2 ∗ 1 , 2 ∗ ^(1,2**){ }^{1,2 *} 1 1 ^(1){ }^{1} 山东第一医科大学眼科研究所 国家重点实验室培育基地，青岛，中国 2 2 ^(2){ }^{2} 山东省眼科重点实验室 山东第一医科大学眼科研究所，青岛，中国

  摘要

随着近几十年糖尿病在全球范围内的流行，越来越多的患者遭受各种糖尿病并发症的影响，包括可能严重影响生活质量甚至视力的糖尿病眼表疾病。主要的糖尿病眼表疾病包括糖尿病性角膜病变和干眼症。糖尿病性角膜病变的特点是角膜上皮伤口愈合延迟、角膜神经密度降低、角膜感觉减退以及烧灼感或干燥感。糖尿病干眼症表现为泪液分泌减少伴随眼部不适。早期临床症状包括干眼和角膜神经退化，提示早期诊断应重点关注共聚焦显微镜检查和干眼症状。糖尿病性角膜病变的发病机制涉及晚期糖基化终产物的积累、神经营养性神经功能受损、角膜缘干细胞功能障碍以及生长因子信号和炎症改变。糖尿病干眼症可能与交感神经系统过度激活导致泪腺的异常线粒体代谢有关。 考虑到密集的神经支配在维持角膜和泪腺稳态中的重要作用，进一步研究神经上皮和神经免疫的相互作用将揭示糖尿病眼表并发症的主要致病机制，并发展针对性的干预策略。

  关键词

糖尿病性角膜病变、干眼、神经病变、上皮病变、泪腺、发病机制

  引言

糖尿病（DM）是一种全球性的流行病，对社会造成了广泛的健康负担（1, 2）。长期高血糖的糖尿病患者会遭受影响几乎所有器官系统的多种并发症，包括眼部组织 ( 3 , 4 ) ( 3 , 4 ) (3,4)(3,4) 。与糖尿病相关的视力并发症是导致失明的主要原因，尤其是在发达国家。尽管糖尿病
糖尿病性视网膜病变是最常见和最知名的 ocular 并发症，糖尿病对眼表也有深远的临床相关影响。
角膜组织由五层分层结构组成：上皮层、鲍曼层、基质层、内皮层和后弹力层（7,8）。角膜上皮层是角膜的最外层，其完整性对于维持视力健康至关重要。基质层由角膜细胞填充，约占角膜厚度的90%。角膜内皮层位于基质层和前房之间，是一层单细胞层，具有屏障和“泵”的功能，以维持角膜的脱水状态。此外，为了维持健康的眼表，泪腺和睑板腺会产生泪液和脂质，以防止泪膜过度蒸发。这些腺体的功能障碍会导致干眼病（ ( 9 , 10 ) ( 9 , 10 ) (9,10)(9,10) ）。
虽然眼表结构相对简单，但任何一个组成部分的问题都可能产生严重后果。对于糖尿病相关的眼部并发症，各种主要的病理表现包括角膜敏感度下降、角膜擦伤后上皮愈合延迟、基底膜异常、角膜神经病变和内皮失代偿（11, 12）。通常，这些变化被称为糖尿病性角膜病变或糖尿病性神经性角膜病变。眼表另一个常见的糖尿病并发症是干眼，涉及泪液功能单位功能障碍（LFUD）（13）。这些并发症严重影响患者的生活质量，且经常被误诊和低估。
目前治疗糖尿病性角膜病变（DK）的主要方法包括使用润滑剂、抗生素软膏、遮盖、包扎软接触镜和角膜移植（14）。然而，即使这些治疗方法联合使用，对于严重的 DK 来说，通常也是无法治愈的。对于干眼症的治疗，找到有效的药物仍然是一个迫切的挑战。因此，研究新的药物靶点对于预防和治疗糖尿病对眼表的并发症至关重要。
本文回顾了糖尿病性角膜病变和干眼症的发病机制的最新进展，同时也评估了诊断和治疗方法的进步。这些新的发现将为糖尿病眼表并发症的干预策略提供新的思路。

  糖尿病性角膜病变

糖尿病性角膜病变是糖尿病影响眼表最常见的临床疾病。它是一种潜在的视力威胁性疾病，主要涉及上皮病变、神经病变和内皮病变。

糖尿病性角膜上皮病变

角膜上皮由 5-7 层非角质化的 stratified squamous epithelium 构成，它在维持角膜透明性和稳定性方面起着关键作用。由于角膜没有血管，糖尿病患者房水和血清中的葡萄糖水平远高于泪液中的葡萄糖水平（15, 16），因此认为角膜上皮细胞中的葡萄糖主要来源于房水（17）。糖尿病患者的角膜中糖基化水平显著增加（18），并且观察到糖尿病患者角膜上皮细胞中存在糖原颗粒的积累（19）。在糖尿病患者中，角膜上皮细胞长期暴露在高浓度的葡萄糖环境中，导致出现各种临床上皮异常。
多项研究发现，糖尿病患者的角膜上皮容易出现脆弱性增加、细胞密度降低、厚度变薄和屏障功能减退（20-22）。电子显微镜检查显示，糖尿病患者角膜上皮的脆弱性增加（23）。赛尼和汗达拉夫拉使用触觉计测量了健康人和糖尿病患者的角膜上皮脆弱性（20）。结果显示，糖尿病患者的平均角膜上皮脆弱性显著高于健康人，糖尿病视网膜病变患者的上皮脆弱性增加更为显著。2 型糖尿病 Goto Kakizaki 大鼠的角膜上皮脆弱性也有所增加（24）。一些研究报道，糖尿病患者基底上皮细胞密度的减少并无统计学意义（ ( 25 , 26 ) ( 25 , 26 ) (25,26)(25,26) ）。 然而，更多的临床研究显示，1型和2型糖尿病患者的角膜基底上皮细胞密度显著降低（21, 27-29），这可能与角膜神经支配减少、基底膜受损和更高的细胞更新率有关（21）。在糖尿病患者中，角膜上皮厚度平均较薄 ( 22 , 30 ) ( 22 , 30 ) (22,30)(22,30) ，这与疾病的阶段有关。类似地，蔡等人通过链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠模型验证了角膜上皮变薄和基底上皮细胞密度降低的特征（31）。角膜上皮密度和厚度的变化反映了细胞增殖、分化、迁移和死亡之间的失衡。角膜上皮具有很强的屏障功能，是眼球抵抗外部环境的第一道防线。长期以来发现，糖尿病角膜上皮的屏障功能减弱（32-34），这与糖化血红蛋白水平的升高有关（34），相应地，糖尿病角膜比健康人更容易感染（35-39）。 体外研究已经证明，高糖暴露会导致人类角膜神经的损伤。
角膜上皮细胞屏障功能发生变化，但这种变化并非由紧密连接蛋白表达减少引起（40）。
临床表现为点状上皮性角膜炎、反复上皮性侵蚀、持续性上皮缺损和延迟且常不完全的伤口愈合。在我们之前的综述中，根据塞梅拉罗的分类标准（41），我们总结了在我院发现的轻度、中度和重度糖尿病角膜上皮病变的表现（4）。糖尿病患者的角膜擦伤可能导致更严重的损伤，在某些情况下会导致基底膜脱离，在其他情况下则会导致反复性角膜侵蚀（42）。上皮伤口愈合对于损伤后恢复角膜屏障功能至关重要。糖尿病患者的角膜上皮损伤往往愈合时间更长，甚至不愈合，这也是糖尿病性角膜侵蚀难以治疗的主要原因（14）。
糖尿病患者的手术治疗往往会引发后续的上皮病变，如上皮细胞的长期侵蚀和上皮细胞缺损的不良愈合。已证实，接受角膜屈光手术的糖尿病患者更容易发生各种上皮疾病（43-45）。因此，一些眼科医生建议，对于血糖控制不佳的糖尿病患者，应谨慎考虑进行屈光手术（44-47）。最近的一项研究显示，糖尿病是玻璃体视网膜手术后角膜上皮缺损的重要风险因素（48）。通常，白内障手术后出现的上皮性角膜炎患者具有快速进展、严重的上皮损伤和缓慢的角膜上皮愈合的特点（49）。糖尿病患者由于上皮伤口愈合受损，更容易发生上皮剥脱（50）。

糖尿病性角膜神经病变

角膜神经是三叉神经眼支的一个分支，以辐射状平行方式进入角膜的周边区域，然后穿透鲍曼层，形成角膜下基底神经丛，最终在角膜上皮层终止于自由神经末梢，构成角膜的最外层，保护角膜免受微生物侵袭 ( 51 , 52 ) ( 51 , 52 ) (51,52)(51,52) 。糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的并发症，影响多达 50 % 50 % 50%50 \% 的糖尿病患者（53）。最近的研究报告指出，糖尿病患者的角膜神经纤维密度和分支数量以及角膜神经纤维长度显著降低（12）。此外，每年有 17 % 17 % 17%17 \% 的糖尿病患者中，角膜神经纤维损失超过 ( 54 , 55 ) ( 54 , 55 ) (54,55)(54,55) （53）。大约 39 % 39 % 39%39 \% 的糖尿病患者在未经治疗的情况下会经历疼痛的 DPN（56）。
在 1 型和 2 型糖尿病患者及动物模型中，角膜上皮附近的角膜下基质神经丛中的神经纤维长度、分支和密度已被发现
糖尿病性周围神经病变的严重程度与神经病变相关，这与糖尿病性周围神经病变的严重程度有关（24, 31, 57-63）。活体共聚焦显微镜详细检查发现，糖尿病患者的角膜神经弯曲度和厚度增加（60, 64-68）。此外，糖尿病患者的角膜敏感度降低，程度与糖尿病的严重程度相关（ 60 , 63 , 67 , 69 − 71 60 , 63 , 67 , 69 − 71 60,63,67,69-7160,63,67,69-71 ）。普里查德等人报道，有神经病变的患者与无神经病变的患者和对照组相比，角膜感觉阈值显著升高（72）。近期研究将角膜敏感度识别为糖尿病性神经病变的潜在标志物（73）。此外，在角膜上皮伤口愈合过程中，糖尿病动物的角膜基底膜神经再生显著减慢（ ( 24 , 74 ) ( 24 , 74 ) (24,74)(24,74) ）。重要的是，角膜基底膜神经丛密度和角膜敏感度的减少先于其他临床和电生理学测试，可作为糖尿病性周围神经病变（DPN）评估的标志物（75, 76）。此外，糖尿病患者常伴有眼部灼热、干燥或疼痛感（77）。

  病理机制

由于人类流行病学研究受到太多混杂因素的影响，病原机制难以通过此类研究进行调查。因此，研究人员通常使用糖尿病动物模型和体外细胞模型来研究病原机制 ( 78 , 79 ) ( 78 , 79 ) (78,79)(78,79) 。关于糖尿病性角膜病变中生长因子、免疫细胞和信号通路的变化已在之前的综述中进行了详细阐述（ 4 , 14 , 17 4 , 14 , 17 4,14,174,14,17 ，78，80）。在这里，我们主要讨论以下几个方面。

  慢性炎症

作为 2 型糖尿病（DM）的一个重要特征，低度慢性炎症被认为是 DM 及其并发症，包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病心肌病发生的重要机制 ( 81 , 82 ) ( 81 , 82 ) (81,82)(81,82) 。这些慢性炎症情景主要由特定器官/组织的免疫细胞和结构细胞触发并维持，通过模式识别受体（PRRs），如 Toll 样受体（TLRs）和核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体（NLRs）激活固有免疫反应 ( 82 , 83 ) ( 82 , 83 ) (82,83)(82,83) 。因此，慢性炎症理论上也促进了糖尿病肾病（DK）的发生。我们发现的多项有力证据证实了慢性炎症在 DK 发病机制中的致病作用（图 1）。
NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）炎性小体是一种完全表征的炎性小体，包含 NLRP3、接头蛋白 ASC 和前 caspase-1（pro-CASP1），可以由各种刺激激活，包括病原分子、无菌损伤和代谢产物 ( 84 , 85 ) ( 84 , 85 ) (84,85)(84,85) 。NLRP3 炎性小体介导的炎症在糖尿病及其并发症，如糖尿病肾病的发展和进展中起着关键作用（83）。