This is a bilingual snapshot page saved by the user at 2025-5-6 3:45 for https://app.immersivetranslate.com/pdf-pro/0961401d-09d4-4931-8ee6-a892a8f63868/, provided with bilingual support by Immersive Translate. Learn how to save?

HDR brachytherapy for the reirradiation of cervical and vaginal cancer: Analysis of efficacy and dosage delivered to organs at risk
Βραχυθεραπεία HDR για την επανεκπομπή του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και του κόλπου: Ανάλυση της αποτελεσματικότητας και της δόσης που χορηγείται στα όργανα που διατρέχουν κίνδυνο

Agnieszka Zolciak-Siwinska a,* a,*  ^("a,* "){ }^{\text {a,* }}, Michal Bijok b b  ^("b "){ }^{\text {b }}, Joanna Jonska-Gmyrek c c  ^("c "){ }^{\text {c }}, Maria Kawczynska b b  ^("b "){ }^{\text {b }}, Lucyna Kepka c c  ^("c "){ }^{\text {c }}, Krzysztof Bujko c c  ^("c "){ }^{\text {c }}, Wojciech Michalski d d  ^("d "){ }^{\text {d }} a a  ^("a "){ }^{\text {a }} Department of Brachytherapy, The Maria Skłodowska-Curie Memorial Cancer Center and Institute of Oncology, Warsaw, Poland
a a  ^("a "){ }^{\text {a }} Τμήμα Βραχυθεραπείας, Κέντρο Καρκίνου Maria Skłodowska-Curie Memorial και Ινστιτούτο Ογκολογίας, Βαρσοβία, Πολωνία b b ^(b){ }^{\mathrm{b}} Department of Medical Physics, The Maria Skłodowska-Curie Memorial Cancer Center and Institute of Oncology, Warsaw, Poland
b b ^(b){ }^{\mathrm{b}} Τμήμα Ιατρικής Φυσικής, Κέντρο Καρκίνου Maria Skłodowska-Curie Memorial και Ινστιτούτο Ογκολογίας, Βαρσοβία, Πολωνία c c  ^("c "){ }^{\text {c }} Department of Radiotherapy, The Maria Skłodowska-Curie Memorial Cancer Center and Institute of Oncology, Warsaw, Poland
c c  ^("c "){ }^{\text {c }} Τμήμα Ακτινοθεραπείας, Κέντρο Καρκίνου Maria Skłodowska-Curie Memorial και Ινστιτούτο Ογκολογίας, Βαρσοβία, Πολωνία d d  ^("d "){ }^{\text {d }} Department of Clinical Trials and Biostatistics, The Maria Skłodowska-Curie Memorial Cancer Center and Institute of Oncology, Warsaw, Poland
d d  ^("d "){ }^{\text {d }} Τμήμα Κλινικών Δοκιμών και Βιοστατιστικής, The Maria Skłodowska-Curie Memorial Cancer Center and Institute of Oncology, Βαρσοβία, Πολωνία

H I G H L I G H T S
Χ Ι Γ Ι Α Λ Ι Γ Ι Κ Έ Σ Ε Π Ι Χ Ε Ι Ρ Ή Σ Ε Ι Σ

  • Evaluation of the efficacy of HDR brachytherapy (BT) for the reirradiation of cervical cancer
    Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της HDR βραχυθεραπείας (BT) για την επανεκπομπή του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας
  • Evaluation of the toxicity of HDR BT for the reirradiation of cancer arising within a previously irradiated area
    Αξιολόγηση της τοξικότητας της HDR BT για την εκ νέου ακτινοβόληση του καρκίνου που εμφανίζεται σε μια περιοχή που έχει ακτινοβοληθεί προηγουμένως
  • A cumulative EQD2 of approximately 100 Gy can be safely delivered to 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} of the bladder and rectum.
    Μια αθροιστική EQD2 περίπου 100 Gy μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια στην 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} ουροδόχο κύστη και το ορθό.

A R T I C L E I N F O
Α Ρ Τ Ι Κ Ή Ε Π Ι Χ Ε Ί Ρ Η Σ Η Σ Τ Η Ν Ε Π Ι Χ Ε Ί Ρ Η Σ Η

Article history:  Ιστορικό του άρθρου:

Received 16 August 2013  Ελήφθη στις 16 Αυγούστου 2013
Accepted 18 October 2013
Αποδεκτή 18 Οκτωβρίου 2013
Available online 22 October 2013
Διαθέσιμο στο διαδίκτυο 22 Οκτωβρίου 2013

Keywords:  Λέξεις-κλειδιά:

Cervical cancer  Καρκίνος του τραχήλου της μήτρας
Vaginal cancer  Καρκίνος του κόλπου
Brachytherapy  Βραχυθεραπεία
Recurrence  Υποτροπή
Reirradiation  Επανακτινοβόληση

Abstract  Περίληψη

Objective. To evaluate the efficacy and toxicity of HDR brachytherapy (BT) for the reirradiation of cervical or vaginal cancer arising within a previously irradiated area with a special focus on dosage delivery to organs at risk.
Στόχος. Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της τοξικότητας της HDR βραχυθεραπείας (BT) για την επαναακτινοβόληση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας ή του κόλπου που εμφανίζεται εντός μιας προηγουμένως ακτινοβολημένης περιοχής, με ιδιαίτερη έμφαση στην παροχή δόσης στα όργανα που βρίσκονται σε κίνδυνο.

Methods. Twenty consecutive patients with cervical ( N = 19 ) ( N = 19 ) (N=19)(\mathrm{N}=19) or vaginal ( N = 1 ) ( N = 1 ) (N=1)(\mathrm{N}=1) cancer were reirradiated with curative intent using BT with or without external beam irradiation and hyperthermia. The median biologically equivalent dose in 2 Gy fractions (EQD2), assuming α / β = 10 α / β = 10 alpha//beta=10\alpha / \beta=10, for reirradiation was 48.8 Gy (range: 16.0-91.0 Gy), and the median cumulative EQD2 (for primary treatment and reirradiation) was 133.5 Gy (range: 96.8-164.2 Gy). The median follow-up after retreatment was 31 months (range: 6-86 months).
Μέθοδοι. Είκοσι διαδοχικές ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ( N = 19 ) ( N = 19 ) (N=19)(\mathrm{N}=19) ή του κόλπου ( N = 1 ) ( N = 1 ) (N=1)(\mathrm{N}=1) ακτινοβολήθηκαν εκ νέου με θεραπευτική πρόθεση χρησιμοποιώντας ΒΤ με ή χωρίς εξωτερική ακτινοβολία και υπερθερμία. Η διάμεση βιολογικά ισοδύναμη δόση σε κλάσματα των 2 Gy (EQD2), υποθέτοντας α / β = 10 α / β = 10 alpha//beta=10\alpha / \beta=10 , για την επανεκπομπή ήταν 48,8 Gy (εύρος: 16,0-91,0 Gy) και η διάμεση αθροιστική EQD2 (για την πρωτογενή θεραπεία και την επανεκπομπή) ήταν 133,5 Gy (εύρος: 96,8-164,2 Gy). Η διάμεση παρακολούθηση μετά την επαναληπτική θεραπεία ήταν 31 μήνες (εύρος: 6-86 μήνες).

Results. The 3-year overall survival (OS) rate was 68% (95% confidence interval [CI]: 44%-91%). The 3-year disease-free survival (DFS) rate was 42 % 42 % 42%42 \% ( 95 % 95 % 95%95 \% CI: 19%-65%). The 3-year local control (LC) rate was 45% (95% CI: 22 % − 69 % 22 % − 69 % 22%-69%22 \%-69 \% ). For nine patients who received 3D treatment planning, the median cumulative EQD2 to 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} of rectum was 94.4 Gy (range: 67.1 − 118.8 Gy 67.1 − 118.8 Gy 67.1-118.8Gy67.1-118.8 \mathrm{~Gy} ) and to 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} of bladder was 99.3 Gy (range: 70.4 − 122.3 Gy 70.4 − 122.3 Gy 70.4-122.3Gy70.4-122.3 \mathrm{~Gy} ). Grade 3 late toxicity was observed in 3 patients (15%). An interval between primary RT and reirradiation of ≤ 12 ≤ 12 <= 12\leq 12 months and a tumor diameter > 3 cm > 3 cm > 3cm>3 \mathrm{~cm} were significant prognostic factors adversely affecting OS, DFS and LC.
Αποτελέσματα. Το 3ετές ποσοστό συνολικής επιβίωσης (OS) ήταν 68% (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 44%-91%). Το 3ετές ποσοστό επιβίωσης χωρίς νόσο (DFS) ήταν 42 % 42 % 42%42 \% ( 95 % 95 % 95%95 \% CI: 19%-65%). Το 3ετές ποσοστό τοπικού ελέγχου (LC) ήταν 45% (95% CI: 22 % − 69 % 22 % − 69 % 22%-69%22 \%-69 \% ). Για εννέα ασθενείς που έλαβαν τρισδιάστατο σχεδιασμό θεραπείας, η διάμεση αθροιστική EQD2 στο 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} του ορθού ήταν 94,4 Gy (εύρος: 67.1 − 118.8 Gy 67.1 − 118.8 Gy 67.1-118.8Gy67.1-118.8 \mathrm{~Gy} ) και στο 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} της ουροδόχου κύστης ήταν 99,3 Gy (εύρος: 70.4 − 122.3 Gy 70.4 − 122.3 Gy 70.4-122.3Gy70.4-122.3 \mathrm{~Gy} ). Η όψιμη τοξικότητα βαθμού 3 παρατηρήθηκε σε 3 ασθενείς (15 %). Ένα διάστημα μεταξύ της πρωτογενούς RT και της επαναληπτικής ακτινοβόλησης ≤ 12 ≤ 12 <= 12\leq 12 μηνών και μια διάμετρος όγκου > 3 cm > 3 cm > 3cm>3 \mathrm{~cm} ήταν σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες που επηρέαζαν αρνητικά την OS, την DFS και την LC.

Conclusions. HDR BT is a valuable method for the reirradiation of cervical cancer. A cumulative EQD2 of approximately 100 Gy was safely delivered to 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} of the bladder and the rectum.
Συμπεράσματα. Η HDR BT είναι μια πολύτιμη μέθοδος για την επανεκπομπή του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Μια αθροιστική EQD2 περίπου 100 Gy χορηγήθηκε με ασφάλεια σε 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} της ουροδόχου κύστης και του ορθού.

© 2013 Elsevier Inc. All rights reserved.

Introduction  Εισαγωγή

Radiochemotherapy combined with BT is the standard curative treatment for advanced stage cervical cancer. Local recurrences are observed in 5 − 18 % 5 − 18 % 5-18%5-18 \% of patients [1-4].
Η ραδιοχημειοθεραπεία σε συνδυασμό με ΒΤ είναι η συνήθης θεραπευτική αγωγή για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σε προχωρημένο στάδιο. Τοπικές υποτροπές παρατηρούνται σε 5 − 18 % 5 − 18 % 5-18%5-18 \% των ασθενών [1-4].
Despite a number of improvements in surgical technique [5] and the reduction of operative mortality to 5 % 5 % 5%5 \%, the 5 -year survival rate after recurrence is still approximately 40 % 40 % 40%40 \% [6-9]. A curative (R0) resection significantly impacts treatment outcomes [10,11]. Patients with R1 resection, especially with tumors close to the pelvic sidewalls, can be treated with intraoperative RT [12,13]. Exenteration is the treatment
Παρά τις διάφορες βελτιώσεις στη χειρουργική τεχνική [5] και τη μείωση της χειρουργικής θνησιμότητας σε 5 % 5 % 5%5 \% , το ποσοστό 5ετούς επιβίωσης μετά από υποτροπή εξακολουθεί να είναι περίπου 40 % 40 % 40%40 \% [6-9]. Η θεραπευτική (R0) εκτομή επηρεάζει σημαντικά τα αποτελέσματα της θεραπείας [10,11]. Οι ασθενείς με R1 εκτομή, ιδίως με όγκους κοντά στα πυελικά πλευρικά τοιχώματα, μπορούν να αντιμετωπιστούν με διεγχειρητική RT [12,13]. Η εξωσωματική είναι η θεραπευτική
of choice in younger patients with good performance status and small recurrent tumors located centrally in the pelvis [14].
επιλογής σε νεότερους ασθενείς με καλή κατάσταση απόδοσης και μικρούς υποτροπιάζοντες όγκους που εντοπίζονται κεντρικά στην πύελο [14].
However, the majority of patients with local recurrence (LR) after radical RT are older and have serious co-morbidities. Acceptance of surgical procedures is also low, given the potential for severe complications and the risk of operative mortality. Thus, the only curative treatment option available to these patients is reirradiation. Reports of reirradiation in patients with cervical cancer are few [14-18]. BT has long been used for the reirradiation due to the conformal dose distribution. However, there are no data in the literature concerning the dose that should be prescribed for reirradiation with this technique, whether as the sole treatment or in combination with external beam radiotherapy (EBRT) for curative purposes. The aim of this retrospective study was to evaluate the efficacy and toxicity of
Ωστόσο, η πλειονότητα των ασθενών με τοπική υποτροπή (LR) μετά από ριζική RT είναι μεγαλύτερης ηλικίας και έχουν σοβαρές συννοσηρότητες. Η αποδοχή των χειρουργικών επεμβάσεων είναι επίσης χαμηλή, δεδομένης της πιθανότητας σοβαρών επιπλοκών και του κινδύνου χειρουργικής θνησιμότητας. Έτσι, η μόνη θεραπευτική επιλογή θεραπείας που έχουν στη διάθεσή τους οι ασθενείς αυτοί είναι η επαναακτινοβόληση. Οι αναφορές για την επαναακτινοβόληση σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας είναι λίγες [14-18]. Η ΒΤ χρησιμοποιείται εδώ και πολύ καιρό για την επαναακτινοβόληση λόγω της σύμμορφης κατανομής της δόσης. Ωστόσο, δεν υπάρχουν δεδομένα στη βιβλιογραφία σχετικά με τη δόση που πρέπει να συνταγογραφείται για την επανεκπομπή με αυτή την τεχνική, είτε ως μοναδική θεραπεία είτε σε συνδυασμό με εξωτερική ακτινοθεραπεία (EBRT) για θεραπευτικούς σκοπούς. Σκοπός της παρούσας αναδρομικής μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η τοξικότητα της
HDR BT as a retreatment with a special focus on dose delivery to organs at risk (OAR) to generate guidelines for clinical practice.
HDR BT ως θεραπεία επανεκπαίδευσης με ιδιαίτερη έμφαση στην παροχή δόσης σε όργανα σε κίνδυνο (OAR) για τη δημιουργία κατευθυντήριων γραμμών για την κλινική πρακτική.

Material and methods  Υλικό και μέθοδοι

A review of the database from the Brachytherapy Department at our institution identified 20 consecutive patients who received HDR BT reirradiation between 1997 and 2011 for a local recurrence or second cancer occurring within a previously treated volume, following radical RT for cervical (19) or vaginal (1) cancer. Eighteen patients were deemed inoperable ( N = 11 N = 11 N=11\mathrm{N}=11 ) or refused surgery because of comorbidities ( N = 7 N = 7 N=7\mathrm{N}=7 ). Two had intraoperative HDR. The median age was 62 years (range: 26-77 years). Three patients had adenocarcinoma, 16 had squamous cell carcinoma and one had undifferentiated carcinoma. The Karnofsky performance status scores ranged from 80 to 100 .
Μια ανασκόπηση της βάσης δεδομένων του τμήματος βραχυθεραπείας του ιδρύματός μας εντόπισε 20 διαδοχικούς ασθενείς που έλαβαν HDR BT επαναακτινοβόληση μεταξύ 1997 και 2011 για τοπική υποτροπή ή δεύτερο καρκίνο που εμφανίστηκε σε όγκο που είχε προηγουμένως θεραπευτεί, μετά από ριζική RT για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (19) ή του κόλπου (1). Δεκαοκτώ ασθενείς κρίθηκαν ανεγχείρητοι ( N = 11 N = 11 N=11\mathrm{N}=11 ) ή αρνήθηκαν τη χειρουργική επέμβαση λόγω συννοσηρότητας ( N = 7 N = 7 N=7\mathrm{N}=7 ). Δύο ασθενείς υποβλήθηκαν σε διεγχειρητική HDR. Η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη (εύρος: 26-77 έτη). Τρεις ασθενείς είχαν αδενοκαρκίνωμα, 16 είχαν πλακώδες καρκίνωμα και ένας είχε αδιαφοροποίητο καρκίνωμα. Οι βαθμολογίες της κατάστασης απόδοσης Karnofsky κυμαίνονταν από 80 έως 100 .
The initial treatment for 14 patients with cervical cancer consisted of definitive external beam radiotherapy (EBRT) alone ( N = 5 ) ( N = 5 ) (N=5)(\mathrm{N}=5) or with concomitant chemotherapy ( N = 9 N = 9 N=9\mathrm{N}=9 ) and BT ( N = 9 ) BT ( N = 9 ) BT(N=9)\mathrm{BT}(\mathrm{N}=9). The other five patients were treated surgically, with an adjuvant EBRT combined with BT ( N = 3 ) ( N = 3 ) (N=3)(\mathrm{N}=3), BT alone or EBRT alone. One patient with vaginal cancer after hysterectomy was treated using BT (radium). The patients were treated by linear accelerator ( N = 14 ) ( N = 14 ) (N=14)(\mathrm{N}=14), Cobalt 60 ( N = 3 ) 60 ( N = 3 ) 60(N=3)60(\mathrm{~N}=3) or 300 kV orthovoltage radiotherapy ( N = 1 N = 1 N=1\mathrm{N}=1 ). For BT , the dose delivered by the 2 -dimensional (2D) treatment plan was calculated at point A and at the rectum and bladder reference points, based on ICRU 38 report [19]. BT was also planned in computed tomography (CT). 3D plans were reported in high risk clinical target volumes (HR-CTV), defined as the cervix and the involved parametrium or the vaginal tumor and the paravaginal tissue (if involved) with a 1 cm margin in the longitudinal direction. The maximum dose delivered to 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} of rectum and bladder was reported. 100 % 100 % 100%100 \% of the prescribed dose of EBRT was taken into account while calculating doses delivered to the tumor and the OAR. The total doses (EBRT and HDR BT) were recalculated as the biologically equivalent doses to 2 Gy fractions (EQD2) using the following equation: EQD2 = nd ( d + α / β / 2 Gy + α / β ) = nd ( d + α / β / 2 Gy + α / β ) =nd(d+alpha//beta//2Gy+alpha//beta)=\mathrm{nd}(\mathrm{d}+\alpha / \beta / 2 \mathrm{~Gy}+\alpha / \beta), where n = n = n=\mathrm{n}= the number of fractions, d = d = d=\mathrm{d}= dose (Gy) per fraction (assuming α / β = 10 Gy α / β = 10 Gy alpha//beta=10Gy\alpha / \beta=10 \mathrm{~Gy} for tumor control, α / β = 3 Gy α / β = 3 Gy alpha//beta=3Gy\alpha / \beta=3 \mathrm{~Gy} for late normal tissue damage). The doses were not corrected for overall treatment time. It should be emphasized that with 2D treatment planning BT and 300 kV orthovoltage RT, the calculated doses represent only a rough estimate of the doses actually received.
Η αρχική θεραπεία για 14 ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας συνίστατο σε οριστική εξωτερική ακτινοθεραπεία (EBRT) μόνο ( N = 5 ) ( N = 5 ) (N=5)(\mathrm{N}=5) ή με ταυτόχρονη χημειοθεραπεία ( N = 9 N = 9 N=9\mathrm{N}=9 ) και BT ( N = 9 ) BT ( N = 9 ) BT(N=9)\mathrm{BT}(\mathrm{N}=9) . Οι άλλοι πέντε ασθενείς αντιμετωπίστηκαν χειρουργικά, με επικουρική EBRT σε συνδυασμό με ΒΤ ( N = 3 ) ( N = 3 ) (N=3)(\mathrm{N}=3) , μόνο με ΒΤ ή μόνο με EBRT. Μία ασθενής με καρκίνο του κόλπου μετά από υστερεκτομή αντιμετωπίστηκε με ΒΤ (ράδιο). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με γραμμικό επιταχυντή ( N = 14 ) ( N = 14 ) (N=14)(\mathrm{N}=14) , κοβάλτιο 60 ( N = 3 ) 60 ( N = 3 ) 60(N=3)60(\mathrm{~N}=3) ή ορθοβολταϊκή ακτινοθεραπεία 300 kV ( N = 1 N = 1 N=1\mathrm{N}=1 ). Για τη ΒΤ , η δόση που παρέχεται από το δισδιάστατο (2D) σχέδιο θεραπείας υπολογίστηκε στο σημείο Α και στα σημεία αναφοράς του ορθού και της ουροδόχου κύστης, με βάση την έκθεση ICRU 38 [19]. Η ΒΤ σχεδιάστηκε επίσης στην υπολογιστική τομογραφία (CT). Τα τρισδιάστατα σχέδια αναφέρθηκαν σε κλινικούς όγκους-στόχους υψηλού κινδύνου (HR-CTV), οι οποίοι ορίστηκαν ως ο τράχηλος και το εμπλεκόμενο παραμήτριο ή ο κολπικός όγκος και ο παρακολπικός ιστός (εάν εμπλέκεται) με περιθώριο 1 cm στη διαμήκη κατεύθυνση. Αναφέρθηκε η μέγιστη δόση που χορηγήθηκε στο 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} ορθό και την ουροδόχο κύστη. 100 % 100 % 100%100 \% της συνταγογραφούμενης δόσης της EBRT ελήφθη υπόψη κατά τον υπολογισμό των δόσεων που παραδόθηκαν στον όγκο και το OAR. Οι συνολικές δόσεις (EBRT και HDR BT) υπολογίστηκαν εκ νέου ως βιολογικά ισοδύναμες δόσεις σε κλάσματα των 2 Gy (EQD2) χρησιμοποιώντας την ακόλουθη εξίσωση: EQD2 = nd ( d + α / β / 2 Gy + α / β ) = nd ( d + α / β / 2 Gy + α / β ) =nd(d+alpha//beta//2Gy+alpha//beta)=\mathrm{nd}(\mathrm{d}+\alpha / \beta / 2 \mathrm{~Gy}+\alpha / \beta) , όπου n = n = n=\mathrm{n}= ο αριθμός των κλασμάτων, d = d = d=\mathrm{d}= δόση (Gy) ανά κλάσμα (υποθέτοντας α / β = 10 Gy α / β = 10 Gy alpha//beta=10Gy\alpha / \beta=10 \mathrm{~Gy} για έλεγχο του όγκου, α / β = 3 Gy α / β = 3 Gy alpha//beta=3Gy\alpha / \beta=3 \mathrm{~Gy} για όψιμη βλάβη του φυσιολογικού ιστού). Οι δόσεις δεν διορθώθηκαν για το συνολικό χρόνο θεραπείας. Θα πρέπει να τονιστεί ότι με τον 2D σχεδιασμό θεραπείας BT και την ορθοτακτική RT 300 kV, οι υπολογισμένες δόσεις αντιπροσωπεύουν μόνο μια χονδρική εκτίμηση των δόσεων που πραγματικά λαμβάνονται.
The interval between the primary treatment and reirradiation ranged from 3 to 76 months (median 23 months).
Το χρονικό διάστημα μεταξύ της πρωτογενούς θεραπείας και της επανεκπομπής κυμαινόταν από 3 έως 76 μήνες (διάμεση τιμή 23 μήνες).
Before reirradiation, work-up for all patients included a clinical examination, abdominal and pelvic CTs, a chest X-ray, blood count and biochemistry. An MRI was performed in four patients. All but one patient had pathologically proven recurrence.
Πριν από την επανεκπομπή, η εξέταση όλων των ασθενών περιελάμβανε κλινική εξέταση, αξονική τομογραφία κοιλίας και πυέλου, ακτινογραφία θώρακος, γενική αίματος και βιοχημεία. Σε τέσσερις ασθενείς διενεργήθηκε μαγνητική τομογραφία. Όλοι οι ασθενείς εκτός από έναν είχαν παθολογικά αποδεδειγμένη υποτροπή.
The reirradiated cancers were located within the cervix ( N = 8 N = 8 N=8\mathrm{N}=8 ), cervix and parametrium ( N = 2 N = 2 N=2\mathrm{N}=2 ), vagina ( N = 8 N = 8 N=8\mathrm{N}=8 ), vagina and paravaginal tissue ( N = 1 N = 1 N=1\mathrm{N}=1 ), and the parametrium ( N = 1 N = 1 N=1\mathrm{N}=1 ).
Οι καρκίνοι που επανεκτέθηκαν εντοπίστηκαν εντός του τραχήλου της μήτρας ( N = 8 N = 8 N=8\mathrm{N}=8 ), του τραχήλου της μήτρας και του παραμήτριου ( N = 2 N = 2 N=2\mathrm{N}=2 ), του κόλπου ( N = 8 N = 8 N=8\mathrm{N}=8 ), του κόλπου και του παρακολπικού ιστού ( N = 1 N = 1 N=1\mathrm{N}=1 ) και του παραμήτριου ( N = 1 N = 1 N=1\mathrm{N}=1 ).
Tumors, measured by CT, MRI or clinical examination, with a diameter of more than 3 cm were recorded in eight patients, and tumors equal to or less than 3 cm in diameter were found in 12 patients. There were two secondary cancers developed after 11 and 12 years of follow up, and 18 recurrences, including five cases in which a suboptimal dose was delivered during primary RT (50-64 Gy) and one geographical miss.
Όγκοι, μετρημένοι με αξονική τομογραφία, μαγνητική τομογραφία ή κλινική εξέταση, με διάμετρο άνω των 3 εκατοστών καταγράφηκαν σε οκτώ ασθενείς, ενώ όγκοι με διάμετρο ίση ή μικρότερη των 3 εκατοστών βρέθηκαν σε 12 ασθενείς. Υπήρξαν δύο δευτεροπαθείς καρκίνοι που αναπτύχθηκαν μετά από 11 και 12 έτη παρακολούθησης και 18 υποτροπές, συμπεριλαμβανομένων πέντε περιπτώσεων στις οποίες χορηγήθηκε μη βέλτιστη δόση κατά την πρωτογενή RT (50-64 Gy) και μία γεωγραφική αστοχία.
Three patients were reirradiated with HDR BT combined with EBRT (in one patient, combined with 5 cycles of cisplatin [ 40 mg / m 2 ] 40 mg / m 2 [40mg//m^(2)]\left[40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2}\right] ). Seventeen patients received HDR BT alone. The following techniques were used to administer HDR BT: eleven interstitial, six vaginal cylinders, one Harrison-Anderson-Mick applicator HAM for R1 resection after exenteration, one interstitial for R1 resection and one intraoperative interstitial application for an inoperable tumor. Patients were treated mostly with interstitial BT ( N = 11 ) BT ( N = 11 ) BT(N=11)\mathrm{BT}(\mathrm{N}=11), one after R 1 resection
Τρεις ασθενείς ακτινοβολήθηκαν εκ νέου με HDR BT σε συνδυασμό με EBRT (σε έναν ασθενή, σε συνδυασμό με 5 κύκλους σισπλατίνης [ 40 mg / m 2 ] 40 mg / m 2 [40mg//m^(2)]\left[40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2}\right] ). Δεκαεπτά ασθενείς έλαβαν μόνο HDR BT. Για τη χορήγηση της HDR BT χρησιμοποιήθηκαν οι ακόλουθες τεχνικές: έντεκα διαθερμικές, έξι κολπικοί κύλινδροι, ένας εφαρμογέας Harrison-Anderson-Mick HAM για R1 εκτομή μετά από εξώθηση, ένας διαθερμικός για R1 εκτομή και μία διεγχειρητική διαθερμική εφαρμογή για μη χειρουργήσιμο όγκο. Οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν ως επί το πλείστον με διαθερμία BT ( N = 11 ) BT ( N = 11 ) BT(N=11)\mathrm{BT}(\mathrm{N}=11) , μία μετά από εκτομή R 1
and nine with concomitant hyperthermia (HT). Once a week, interstitial HT, at a temperature between 42.5 and 49 ∘ C 49 ∘ C 49^(@)C49^{\circ} \mathrm{C}, was administered for 45 min before and during the interstitial HDR BT, for 4-5 times. Conformal EBRT was delivered to pelvic lymph nodes and the tumors with a 0.5 cm margin using high energy 6-15 MV photons with 1.8 2 Gy fractions to total doses of 38.0-52.2 Gy. HDR BT was planned using the PLATO treatment planning system, Nucletron and Oncentra Master Plan Version 3.3 SP1, and delivered using an Ir-192 (10 Ci nominal activity) source from Nucletron Microselectron. HR-CTV was defined above. MRI was used for the contouring process without fusion in 4 cases. Dose Volume Histogram (DVH) parameters were analyzed, as follows: D100 (minimum dose delivered to 100 % 100 % 100%100 \% of the target volume), and dose delivered to 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} of rectum and bladder in 12 patients who received 3D treatment planning. For eight patients, dose delivery was reported at ICRU points in OAR (rectum and bladder). All doses were normalized to EQD2, except for a single 20 Gy fraction and 1.5 Gy fractions delivered twice a day, with minimum 6 hour break. During primary treatment HDR BT was delivered in 4 fractions of 7.5 Gy given once a week for inoperable patients, after EBRT, in 2 fractions of 7.5 Gy after the hysterectomy, in combination with EBRT or in 3 fractions of 7.5 Gy , after the hysterectomy, when EBRT was not performed. During reirradiation, HDR BT was delivered in 10-15 fractions of 3 Gy given every day or in 4-6 fractions of 5-7.5 Gy given once a week. The treatment characteristics are detailed in Table 1.
και εννέα με ταυτόχρονη υπερθερμία (HT). Μία φορά την εβδομάδα, χορηγήθηκε διατοιχωματική HT, σε θερμοκρασία μεταξύ 42,5 και 49 ∘ C 49 ∘ C 49^(@)C49^{\circ} \mathrm{C} , για 45 λεπτά πριν και κατά τη διάρκεια της διατοιχωματικής HDR BT, για 4-5 φορές. Η συμμορφική EBRT χορηγήθηκε στους λεμφαδένες της πυέλου και στους όγκους με περιθώριο 0,5 cm χρησιμοποιώντας φωτόνια υψηλής ενέργειας 6-15 MV με κλάσματα 1,8 2 Gy σε συνολικές δόσεις 38,0-52,2 Gy. Η HDR BT σχεδιάστηκε με τη χρήση του συστήματος σχεδιασμού θεραπείας PLATO, του Nucletron και του Oncentra Master Plan Version 3.3 SP1 και χορηγήθηκε με τη χρήση πηγής Ir-192 (10 Ci ονομαστικής ενεργότητας) από το Nucletron Microselectron. Η HR-CTV ορίστηκε ανωτέρω. Η μαγνητική τομογραφία χρησιμοποιήθηκε για τη διαδικασία διαμόρφωσης του περιγράμματος χωρίς συγχώνευση σε 4 περιπτώσεις. Οι παράμετροι του ιστογράμματος όγκου δόσης (DVH) αναλύθηκαν ως εξής: D100 (ελάχιστη δόση που παρέχεται στο 100 % 100 % 100%100 \% του όγκου-στόχου), και δόση που παρέχεται στο 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} του ορθού και της ουροδόχου κύστης σε 12 ασθενείς που έλαβαν τρισδιάστατο σχεδιασμό θεραπείας. Για οκτώ ασθενείς αναφέρθηκε η παροχή δόσης σε σημεία ICRU στο OAR (ορθό και ουροδόχος κύστη). Όλες οι δόσεις κανονικοποιήθηκαν σε EQD2, εκτός από ένα ενιαίο κλάσμα 20 Gy και κλάσματα 1,5 Gy που χορηγήθηκαν δύο φορές την ημέρα, με ελάχιστο διάλειμμα 6 ωρών. Κατά τη διάρκεια της πρωτοβάθμιας θεραπείας η HDR BT χορηγήθηκε σε 4 κλάσματα των 7,5 Gy που δόθηκαν μία φορά την εβδομάδα για μη χειρουργήσιμες ασθενείς, μετά από EBRT, σε 2 κλάσματα των 7,5 Gy μετά την υστερεκτομή, σε συνδυασμό με EBRT ή σε 3 κλάσματα των 7,5 Gy , μετά την υστερεκτομή, όταν δεν πραγματοποιήθηκε EBRT. Κατά τη διάρκεια της επανεκπομπής, η HDR BT χορηγήθηκε σε 10-15 κλάσματα των 3 Gy που χορηγήθηκαν κάθε μέρα ή σε 4-6 κλάσματα των 5-7,5 Gy που χορηγήθηκαν μία φορά την εβδομάδα. Τα χαρακτηριστικά της θεραπείας περιγράφονται λεπτομερώς στον πίνακα 1.
Patients were followed-up for 6 weeks post treatment, then every 3 months for the first 2 years and twice per year thereafter. A biopsy was taken in one patient to confirm consecutive recurrence, and in seven other patients the diagnosis was based on clinical examination with a CT or MRI and detection of elevated tumor markers. Complications of the bladder and rectum were scored using the Radiation Oncology Group Early and Late Radiation Morbidity Scoring System [20]. Late complications of the vagina were scored using the SOMA evaluation scoring system [21]. Failures were defined as local recurrence, distant metastases, or both.
Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 6 εβδομάδες μετά τη θεραπεία, στη συνέχεια κάθε 3 μήνες για τα πρώτα 2 χρόνια και στη συνέχεια δύο φορές ετησίως. Σε έναν ασθενή ελήφθη βιοψία για την επιβεβαίωση της διαδοχικής υποτροπής, ενώ σε επτά άλλους ασθενείς η διάγνωση βασίστηκε στην κλινική εξέταση με αξονική ή μαγνητική τομογραφία και στην ανίχνευση αυξημένων καρκινικών δεικτών. Οι επιπλοκές της ουροδόχου κύστης και του ορθού βαθμολογήθηκαν με βάση το σύστημα βαθμολόγησης πρώιμης και όψιμης νοσηρότητας από ακτινοβολία της Radiation Oncology Group [20]. Οι όψιμες επιπλοκές του κόλπου βαθμολογήθηκαν χρησιμοποιώντας το σύστημα βαθμολόγησης αξιολόγησης SOMA [21]. Οι αποτυχίες ορίστηκαν ως τοπική υποτροπή, απομακρυσμένες μεταστάσεις ή και τα δύο.
All time intervals were calculated from the final day of treatment. The events recorded for disease-free survival (DFS) were disease progression or death from any cause. Local control (LC) was defined as the length of time from the end of treatment to local recurrence (LR). Patients alive without a LR were censored at the last observation. LR was diagnosed regardless of the occurrence of distant metastasis. The following variables were included in the analysis of prognostic factors: time from the primary RT to reirradiation ( ≤ 12 ≤ 12 <= 12\leq 12 months vs. > 12 > 12 > 12>12 months), tumor diameter before reirradiation ( ≤ 3 cm ≤ 3 cm <= 3cm\leq 3 \mathrm{~cm} vs. > 3 cm > 3 cm > 3cm>3 \mathrm{~cm} ), age ( ≤ 55 ≤ 55 <= 55\leq 55 years vs. > 55 > 55 > 55>55 years), primary treatment with surgery and irradiation or irradiation alone, the location of the tumor (cervix vs. vagina vs. parametrium/paravaginal tissue involvement) and the EQD2 of reirradiation. LC, DFS and overall survival (OS) curves were derived from Kaplan-Meier estimates and compared using the logrank test.
Όλα τα χρονικά διαστήματα υπολογίστηκαν από την τελευταία ημέρα της θεραπείας. Τα συμβάντα που καταγράφηκαν για την επιβίωση χωρίς νόσο (DFS) ήταν η εξέλιξη της νόσου ή ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία. Ο τοπικός έλεγχος (LC) ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα από το τέλος της θεραπείας έως την τοπική υποτροπή (LR). Οι ασθενείς που ζούσαν χωρίς LR λογοκρίθηκαν κατά την τελευταία παρατήρηση. Η LR διαγνώστηκε ανεξάρτητα από την εμφάνιση απομακρυσμένων μεταστάσεων. Οι ακόλουθες μεταβλητές συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση των προγνωστικών παραγόντων: χρόνος από την πρωτογενή RT έως την επανεκπομπή ( ≤ 12 ≤ 12 <= 12\leq 12 μήνες έναντι > 12 > 12 > 12>12 μήνες), διάμετρος όγκου πριν από την επανεκπομπή ( ≤ 3 cm ≤ 3 cm <= 3cm\leq 3 \mathrm{~cm} έναντι > 12 > 12 > 12>12 μήνες), διάμετρος όγκου πριν από την επανεκπομπή ( ≤ 3 cm ≤ 3 cm <= 3cm\leq 3 \mathrm{~cm} έναντι ≤ 3 cm ≤ 3 cm <= 3cm\leq 3 \mathrm{~cm} μήνες). > 3 cm > 3 cm > 3cm>3 \mathrm{~cm} ), η ηλικία ( ≤ 55 ≤ 55 <= 55\leq 55 έτη vs. > 55 > 55 > 55>55 έτη), η πρωτογενής θεραπεία με χειρουργική επέμβαση και ακτινοβόληση ή μόνο ακτινοβόληση, η εντόπιση του όγκου (τραχήλος της μήτρας vs. κόλπος vs. προσβολή του παραμήτριου/παρακολπικού ιστού) και η EQD2 της επαναληπτικής ακτινοβόλησης. Οι καμπύλες LC, DFS και συνολικής επιβίωσης (OS) προέκυψαν από εκτιμήσεις Kaplan-Meier και συγκρίθηκαν με τη χρήση του τεστ logrank.
P-values of < 0.05 < 0.05 < 0.05<0.05 were considered statistically significant. The influence of potential prognostic factors on the risk of failure was assessed using a Cox model.
Οι τιμές P-values < 0.05 < 0.05 < 0.05<0.05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Η επίδραση των πιθανών προγνωστικών παραγόντων στον κίνδυνο αποτυχίας αξιολογήθηκε με τη χρήση ενός μοντέλου Cox.

Results  Αποτελέσματα

The median follow-up time was 31 months (range: 6-86 months). Nineteen patients exhibited complete tumor response after reirradiation. Seven patients are free of disease, from 19 to 86 months post treatment (median: 55 months). LR alone were observed in 4 patients, from 0 to 40 months post-treatment. LR and distant metastasis was observed in 5 patients, and distant metastasis in 4 patients. Seven patients died. Six patients are alive with disease, receiving chemotherapy or supportive care. No patients were lost to follow-up.
Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 31 μήνες (εύρος: 6-86 μήνες). Δεκαεννέα ασθενείς παρουσίασαν πλήρη ανταπόκριση του όγκου μετά την επαναακτινοβόληση. Επτά ασθενείς είναι ελεύθεροι νόσου, από 19 έως 86 μήνες μετά τη θεραπεία (διάμεσος: 55 μήνες). Μόνο LR παρατηρήθηκε σε 4 ασθενείς, από 0 έως 40 μήνες μετά τη θεραπεία. LR και απομακρυσμένες μεταστάσεις παρατηρήθηκαν σε 5 ασθενείς και απομακρυσμένες μεταστάσεις σε 4 ασθενείς. Επτά ασθενείς πέθαναν. Έξι ασθενείς είναι ζωντανοί με νόσο και λαμβάνουν χημειοθεραπεία ή υποστηρικτική φροντίδα. Κανένας ασθενής δεν έχασε τη δυνατότητα παρακολούθησης.
The median EQD2 (assuming α / β = 10 Gy α / β = 10 Gy alpha//beta=10Gy\alpha / \beta=10 \mathrm{~Gy} for tumor control) calculated for reirradiation was 48.8 Gy (range: 16 − 91 Gy 16 − 91 Gy 16-91Gy16-91 \mathrm{~Gy} ), and the median EQD2 calculated for primary RT and reirradiation was
Η διάμεση EQD2 (υποθέτοντας α / β = 10 Gy α / β = 10 Gy alpha//beta=10Gy\alpha / \beta=10 \mathrm{~Gy} για τον έλεγχο του όγκου) που υπολογίστηκε για την επανεκπομπή ήταν 48,8 Gy (εύρος: 16 − 91 Gy 16 − 91 Gy 16-91Gy16-91 \mathrm{~Gy} ) και η διάμεση EQD2 που υπολογίστηκε για την πρωτογενή RT και την επανεκπομπή ήταν
Table 1  Πίνακας 1
Patients treated with primary radiotherapy (RT) and reirradiation: techniques [external beam radiotherapy (EBRT), brachytherapy (BT)] and doses. Equivalent dose (EQD2) for the tumor, assuming α / β = 10 α / β = 10 alpha//beta=10\alpha / \beta=10.
Ασθενείς που υποβλήθηκαν σε πρωτογενή ακτινοθεραπεία (RT) και επανεκπομπή: τεχνικές [εξωτερική ακτινοθεραπεία (EBRT), βραχυθεραπεία (BT)] και δόσεις. Ισοδύναμη δόση (EQD2) για τον όγκο, υποθέτοντας α / β = 10 α / β = 10 alpha//beta=10\alpha / \beta=10 .
Patient number  Αριθμός ασθενούς Surgery as primary treatment Yes/no
Χειρουργική επέμβαση ως κύρια θεραπεία Ναι/όχι		 EBRT dose (Gy)/fractions' number
Δόση EBRT (Gy)/αριθμός κλασμάτων		 BT dose (Gy)/fractions' number/technique
Δόση ΒΤ (Gy)/αριθμός κλασμάτων/τεχνική		 Primary EBRT + BT EQD2 (Gy)
Πρωτογενής EBRT + BT EQD2 (Gy)		 Reirradiation EBRT + BT dose (Gy)/fractions' number
Επανακτινοβόληση EBRT + BT δόση (Gy)/αριθμός κλασμάτων		 BT technique used/ hyperthermia: Yes or no
Χρησιμοποιηθείσα τεχνική BT/υπερθερμία: Ναι ή όχι		 Reirradiation EQD2 (Gy)  Επανακτινοβόληση EQD2 (Gy) Primary RT + reirradiation EQD2 (Gy)
Πρωτογενής RT + επανεκπομπή EQD2 (Gy)
1 No  Όχι 20/5 + 36/18 0 60 0 + 30 / 6 0 + 30 / 6 0+30//60+30 / 6 Interstitial (HDR)/yes  Διάμεσο (HDR)/ναι 37.5 96.8
2 No  Όχι 46/23 30/4(HDR) interstitial  30/4 (HDR) διαχωριστικό 96 0 + 20 / 4 0 + 20 / 4 0+20//40+20 / 4 Interstitial (HDR)/yes  Διάμεσο (HDR)/ναι 25 114.8
3 No  Όχι 44/22 42.2/2(LDR) ovoids  42.2/2(LDR) ωοειδή 86.2 46/23 + 20/4 Interstitial (HDR)/yes  Διάμεσο (HDR)/ναι 71 156.2
4 Yes  Ναι 46/23 15/2(HDR) cylinder  15/2 (HDR) κύλινδρος 67.9 0 + 45 / 6 0 + 45 / 6 0+45//60+45 / 6 Interstitial (HDR)/yes  Διάμεσο (HDR)/ναι 65.6 133.5
5 No  Όχι 46/23 46.5(LDR) ovoids  46.5(LDR) ωοειδή 92.5 0 + 30 / 10 0 + 30 / 10 0+30//100+30 / 10 Cylinder (HDR)/no  Κύλινδρος (HDR)/όχι 43.5 136.3
6 Yes  Ναι 46/23 45 / 2 45 / 2 45//245 / 2 (LDR) + 22.5 / 3 + 22.5 / 3 +22.5//3+22.5 / 3 (HDR) cylinder
45 / 2 45 / 2 45//245 / 2 (LDR) + 22.5 / 3 + 22.5 / 3 +22.5//3+22.5 / 3 (HDR) κύλινδρος		 123.8 0 + 32 / 8 0 + 32 / 8 0+32//80+32 / 8 Intraoperative (HDR)/no  Ενδοεγχειρητικά (HDR)/όχι 37.3 161.1
7 No  Όχι 50/25 0 50 0 + 41 / 5 0 + 41 / 5 0+41//50+41 / 5 Interstitial (HDR)/yes  Διάμεσο (HDR)/ναι 62.3 112.3
8 Yes  Ναι 0 30/1(LDR) + 20/4 + 15/3(HDR) cylinder
30/1(LDR) + 20/4 + 15/3(HDR) κύλινδρος		 73.8 0 + 32.5 / 5 0 + 32.5 / 5 0+32.5//50+32.5 / 5 Interstitial (HDR)/yes  Διάμεσο (HDR)/ναι 45.3 119.1
9 Yes  Ναι 50/25 0 50 0 + 37.5 / 5 0 + 37.5 / 5 0+37.5//50+37.5 / 5 Interstitial (HDR)/yes  Διάμεσο (HDR)/ναι 54.7 104.7
10 No  Όχι 54/27 30/4(HDR) interstitial  30/4 (HDR) διαχωριστικό 97.8 0 + 12 / 2 0 + 12 / 2 0+12//20+12 / 2 Interstitial (HDR)/yes  Διάμεσο (HDR)/ναι 16 113.8
11 No  Όχι 44/22 52.02(LDR) ovoids  52.02(LDR) ωοειδή 96.02 45/25 + 20/5 Cylinder (HDR)/no  Κύλινδρος (HDR)/όχι 69.3 165.3
12 Yes  Ναι 0 49/1(LDR) ovoids  49/1(LDR) ωοειδή 49 52.2/29+28/4 Interstitial (HDR)/yes  Διάμεσο (HDR)/ναι 91 140
13 No  Όχι 46/23 30/4(HDR) interstitial  30/4 (HDR) διαχωριστικό 89.8 0 + 45 / 15 0 + 45 / 15 0+45//150+45 / 15 Cylinder (HDR)/no  Κύλινδρος (HDR)/όχι 48.8 138.6
14 No  Όχι 46/23 46/2(LDR) ovoids  46/2(LDR) ωοειδή 92 0 + 45 / 15 0 + 45 / 15 0+45//150+45 / 15 Cylinder (HDR)/no  Κύλινδρος (HDR)/όχι 48.8 140.8
15 No  Όχι 46/23 30/4(HDR) interstitial  30/4 (HDR) διαχωριστικό 89.8 0 + 37.5 / 5 0 + 37.5 / 5 0+37.5//50+37.5 / 5 Interstitial (HDR)/no  Διάμεσο (HDR)/όχι 54.7 134.5
16 Yes  Ναι 32.5/16 60 (LDR) ovoids  60 (LDR) ωοειδή 92.25 0 + 30 / 10 0 + 30 / 10 0+30//100+30 / 10 Cylinder (HDR)/no  Κύλινδρος (HDR)/όχι 32.5 125
17 No  Όχι 64/32 0 64 0 + 20 / 1 0 + 20 / 1 0+20//10+20 / 1 Exenteration, intraoperative (HDR) HAM/no
Εξωστρέφεια, διεγχειρητική (HDR) HAM/όχι		 20/1fr
18 No  Όχι 43.2/24 56/2(LDR) ovoids  56/2(LDR) ωοειδή 98.5 0 + 30 / 10 0 + 30 / 10 0+30//100+30 / 10 Cylinder (HDR)/no  Κύλινδρος (HDR)/όχι 32.5 131
19 No  Όχι 46.2/22 42.9/2 (LDR) ovoids  42.9/2 (LDR) ωοειδή 89.5 0 + 45 / 30 0 + 45 / 30 0+45//300+45 / 30 Intraoperative (HDR) 2 f r 2 f r 2fr2 f r daily/no
Ενδοεγχειρητικά (HDR) 2 f r 2 f r 2fr2 f r καθημερινά/όχι		 45
20 No  Όχι 56/28 0 56 0 + 35 / 5 0 + 35 / 5 0+35//50+35 / 5 Interstitial (HDR)/no  Διάμεσο (HDR)/όχι 50 106
Patient number Surgery as primary treatment Yes/no EBRT dose (Gy)/fractions' number BT dose (Gy)/fractions' number/technique Primary EBRT + BT EQD2 (Gy) Reirradiation EBRT + BT dose (Gy)/fractions' number BT technique used/ hyperthermia: Yes or no Reirradiation EQD2 (Gy) Primary RT + reirradiation EQD2 (Gy) 1 No 20/5 + 36/18 0 60 0+30//6 Interstitial (HDR)/yes 37.5 96.8 2 No 46/23 30/4(HDR) interstitial 96 0+20//4 Interstitial (HDR)/yes 25 114.8 3 No 44/22 42.2/2(LDR) ovoids 86.2 46/23 + 20/4 Interstitial (HDR)/yes 71 156.2 4 Yes 46/23 15/2(HDR) cylinder 67.9 0+45//6 Interstitial (HDR)/yes 65.6 133.5 5 No 46/23 46.5(LDR) ovoids 92.5 0+30//10 Cylinder (HDR)/no 43.5 136.3 6 Yes 46/23 45//2 (LDR) +22.5//3 (HDR) cylinder 123.8 0+32//8 Intraoperative (HDR)/no 37.3 161.1 7 No 50/25 0 50 0+41//5 Interstitial (HDR)/yes 62.3 112.3 8 Yes 0 30/1(LDR) + 20/4 + 15/3(HDR) cylinder 73.8 0+32.5//5 Interstitial (HDR)/yes 45.3 119.1 9 Yes 50/25 0 50 0+37.5//5 Interstitial (HDR)/yes 54.7 104.7 10 No 54/27 30/4(HDR) interstitial 97.8 0+12//2 Interstitial (HDR)/yes 16 113.8 11 No 44/22 52.02(LDR) ovoids 96.02 45/25 + 20/5 Cylinder (HDR)/no 69.3 165.3 12 Yes 0 49/1(LDR) ovoids 49 52.2/29+28/4 Interstitial (HDR)/yes 91 140 13 No 46/23 30/4(HDR) interstitial 89.8 0+45//15 Cylinder (HDR)/no 48.8 138.6 14 No 46/23 46/2(LDR) ovoids 92 0+45//15 Cylinder (HDR)/no 48.8 140.8 15 No 46/23 30/4(HDR) interstitial 89.8 0+37.5//5 Interstitial (HDR)/no 54.7 134.5 16 Yes 32.5/16 60 (LDR) ovoids 92.25 0+30//10 Cylinder (HDR)/no 32.5 125 17 No 64/32 0 64 0+20//1 Exenteration, intraoperative (HDR) HAM/no 20/1fr 18 No 43.2/24 56/2(LDR) ovoids 98.5 0+30//10 Cylinder (HDR)/no 32.5 131 19 No 46.2/22 42.9/2 (LDR) ovoids 89.5 0+45//30 Intraoperative (HDR) 2fr daily/no 45 20 No 56/28 0 56 0+35//5 Interstitial (HDR)/no 50 106| Patient number | Surgery as primary treatment Yes/no | EBRT dose (Gy)/fractions' number | BT dose (Gy)/fractions' number/technique | Primary EBRT + BT EQD2 (Gy) | Reirradiation EBRT + BT dose (Gy)/fractions' number | BT technique used/ hyperthermia: Yes or no | Reirradiation EQD2 (Gy) | Primary RT + reirradiation EQD2 (Gy) | | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | | 1 | No | 20/5 + 36/18 | 0 | 60 | $0+30 / 6$ | Interstitial (HDR)/yes | 37.5 | 96.8 | | 2 | No | 46/23 | 30/4(HDR) interstitial | 96 | $0+20 / 4$ | Interstitial (HDR)/yes | 25 | 114.8 | | 3 | No | 44/22 | 42.2/2(LDR) ovoids | 86.2 | 46/23 + 20/4 | Interstitial (HDR)/yes | 71 | 156.2 | | 4 | Yes | 46/23 | 15/2(HDR) cylinder | 67.9 | $0+45 / 6$ | Interstitial (HDR)/yes | 65.6 | 133.5 | | 5 | No | 46/23 | 46.5(LDR) ovoids | 92.5 | $0+30 / 10$ | Cylinder (HDR)/no | 43.5 | 136.3 | | 6 | Yes | 46/23 | $45 / 2$ (LDR) $+22.5 / 3$ (HDR) cylinder | 123.8 | $0+32 / 8$ | Intraoperative (HDR)/no | 37.3 | 161.1 | | 7 | No | 50/25 | 0 | 50 | $0+41 / 5$ | Interstitial (HDR)/yes | 62.3 | 112.3 | | 8 | Yes | 0 | 30/1(LDR) + 20/4 + 15/3(HDR) cylinder | 73.8 | $0+32.5 / 5$ | Interstitial (HDR)/yes | 45.3 | 119.1 | | 9 | Yes | 50/25 | 0 | 50 | $0+37.5 / 5$ | Interstitial (HDR)/yes | 54.7 | 104.7 | | 10 | No | 54/27 | 30/4(HDR) interstitial | 97.8 | $0+12 / 2$ | Interstitial (HDR)/yes | 16 | 113.8 | | 11 | No | 44/22 | 52.02(LDR) ovoids | 96.02 | 45/25 + 20/5 | Cylinder (HDR)/no | 69.3 | 165.3 | | 12 | Yes | 0 | 49/1(LDR) ovoids | 49 | 52.2/29+28/4 | Interstitial (HDR)/yes | 91 | 140 | | 13 | No | 46/23 | 30/4(HDR) interstitial | 89.8 | $0+45 / 15$ | Cylinder (HDR)/no | 48.8 | 138.6 | | 14 | No | 46/23 | 46/2(LDR) ovoids | 92 | $0+45 / 15$ | Cylinder (HDR)/no | 48.8 | 140.8 | | 15 | No | 46/23 | 30/4(HDR) interstitial | 89.8 | $0+37.5 / 5$ | Interstitial (HDR)/no | 54.7 | 134.5 | | 16 | Yes | 32.5/16 | 60 (LDR) ovoids | 92.25 | $0+30 / 10$ | Cylinder (HDR)/no | 32.5 | 125 | | 17 | No | 64/32 | 0 | 64 | $0+20 / 1$ | Exenteration, intraoperative (HDR) HAM/no | 20/1fr | | | 18 | No | 43.2/24 | 56/2(LDR) ovoids | 98.5 | $0+30 / 10$ | Cylinder (HDR)/no | 32.5 | 131 | | 19 | No | 46.2/22 | 42.9/2 (LDR) ovoids | 89.5 | $0+45 / 30$ | Intraoperative (HDR) $2 f r$ daily/no | 45 | | | 20 | No | 56/28 | 0 | 56 | $0+35 / 5$ | Interstitial (HDR)/no | 50 | 106 |
133.5 Gy (range: 96.8-164.2 Gy). The median D100 for reirradiation was 31.75 Gy (range: 10.0-69.8 Gy). The lowest dose was delivered to a patient who developed a recurrence 3 months after primary treatment and progressed rapidly, which prevented further reirradiation. For the 12 patients who received 3D therapy planning, the median EQD2 (assuming α / β = 3 Gy α / β = 3 Gy alpha//beta=3Gy\alpha / \beta=3 \mathrm{~Gy} for late normal tissue damage) for reirradiation delivered to 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} of the rectum and bladder was 42.4 Gy (range: 7.4 − 78.8 Gy 7.4 − 78.8 Gy 7.4-78.8Gy7.4-78.8 \mathrm{~Gy} ) and 42.7 Gy (range: 6.4 − 84.8 Gy 6.4 − 84.8 Gy 6.4-84.8Gy6.4-84.8 \mathrm{~Gy} ), respectively. For 9 patients, initial treatment and reirradiation were both planned in 3D, enabling us to reliably calculate the doses delivered to OAR. The median cumulative EQD2 ( α / β = 3 ) ( α / β = 3 ) (alpha//beta=3)(\alpha / \beta=3) delivered to 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} of rectum and bladder was 94.4 Gy (range: 67.1-118.8 Gy) and 99.3 Gy (range: 70.4-122.3 Gy), respectively. The remainder of the patients received 2D therapy planning for the initial treatment or the reirradiation, and these doses are reported based on ICRU 38 reference points. In this group, the median cumulative dose delivered to the rectal and bladder point was 119.75 Gy (range: 82 − 138.3 Gy 82 − 138.3 Gy 82-138.3Gy82-138.3 \mathrm{~Gy} ) and 113.5 Gy (range: 75 − 139 Gy 75 − 139 Gy 75-139Gy75-139 \mathrm{~Gy} ), respectively. The dosimetric parameters of the OAR are provided in Table 2.
133,5 Gy (εύρος: 96,8-164,2 Gy). Η διάμεση τιμή D100 για την επανεκπομπή ήταν 31,75 Gy (εύρος: 10,0-69,8 Gy). Η χαμηλότερη δόση χορηγήθηκε σε έναν ασθενή που εμφάνισε υποτροπή 3 μήνες μετά την πρωτογενή θεραπεία και παρουσίασε ταχεία εξέλιξη, γεγονός που απέτρεψε την περαιτέρω επαναακτινοβόληση. Για τους 12 ασθενείς που έλαβαν τρισδιάστατο σχεδιασμό της θεραπείας, η διάμεση EQD2 (υποθέτοντας α / β = 3 Gy α / β = 3 Gy alpha//beta=3Gy\alpha / \beta=3 \mathrm{~Gy} για καθυστερημένη βλάβη του φυσιολογικού ιστού) για την επαναακτινοβόληση που χορηγήθηκε στο 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} του ορθού και της ουροδόχου κύστης ήταν 42,4 Gy (εύρος: 7.4 − 78.8 Gy 7.4 − 78.8 Gy 7.4-78.8Gy7.4-78.8 \mathrm{~Gy} ) και 42,7 Gy (εύρος: 6.4 − 84.8 Gy 6.4 − 84.8 Gy 6.4-84.8Gy6.4-84.8 \mathrm{~Gy} ), αντίστοιχα. Για 9 ασθενείς, η αρχική θεραπεία και η επαναληπτική ακτινοβολία σχεδιάστηκαν και οι δύο σε 3D, επιτρέποντάς μας να υπολογίσουμε αξιόπιστα τις δόσεις που παραδόθηκαν στο OAR. Η διάμεση αθροιστική EQD2 ( α / β = 3 ) ( α / β = 3 ) (alpha//beta=3)(\alpha / \beta=3) που χορηγήθηκε στην 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} του ορθού και της ουροδόχου κύστης ήταν 94,4 Gy (εύρος: 67,1-118,8 Gy) και 99,3 Gy (εύρος: 70,4-122,3 Gy), αντίστοιχα. Οι υπόλοιποι ασθενείς έλαβαν σχεδιασμό θεραπείας 2D για την αρχική θεραπεία ή την επανεκπομπή και οι δόσεις αυτές αναφέρονται με βάση τα σημεία αναφοράς ICRU 38. Σε αυτή την ομάδα, η διάμεση αθροιστική δόση που χορηγήθηκε στο σημείο του ορθού και της ουροδόχου κύστης ήταν 119,75 Gy (εύρος: 82 − 138.3 Gy 82 − 138.3 Gy 82-138.3Gy82-138.3 \mathrm{~Gy} ) και 113,5 Gy (εύρος: 75 − 139 Gy 75 − 139 Gy 75-139Gy75-139 \mathrm{~Gy} ), αντίστοιχα. Οι δοσιμετρικές παράμετροι του OAR παρατίθενται στον πίνακα 2.
The 3-year OS rate was 68% (95% confidence interval [CI]: 44%-91%). The 3 -year DFS rate was 42 % 42 % 42%42 \% ( 95 % 95 % 95%95 \% CI: 19 % − 65 % 19 % − 65 % 19%-65%19 \%-65 \% ). The 3 -year LC rate was 45% (95% CI: 22%-69%).
Το 3ετές ποσοστό OS ήταν 68% (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 44%-91%). Το 3ετές ποσοστό DFS ήταν 42 % 42 % 42%42 \% ( 95 % 95 % 95%95 \% CI: 19 % − 65 % 19 % − 65 % 19%-65%19 \%-65 \% ). Το 3ετές ποσοστό ΛΚ ήταν 45% (95% ΔΕ: 22%-69%).
An interval between primary RT and reirradiation of ≤ 12 ≤ 12 <= 12\leq 12 months was an adverse prognostic factor for OS ( p = 0.001 p = 0.001 p=0.001p=0.001 ), DFS ( p = 0.014 p = 0.014 p=0.014p=0.014 ) and LC ( p = 0.007 p = 0.007 p=0.007\mathrm{p}=0.007 ). The 3 -year OS ( 95 % CI 95 % CI 95%CI95 \% \mathrm{CI} ) for the early ( ≤ 12 ≤ 12 <= 12\leq 12 months) and late (>12 months) retreatment groups were 44.4 % 44.4 % 44.4%44.4 \% (range: 0.9% 88 % 88 % 88%88 \% ) and 100 % 100 % 100%100 \% (range: 79.4 % − 100 % 79.4 % − 100 % 79.4%-100%79.4 \%-100 \% ). The 3 -year DFS ( 95 % 95 % 95%95 \% CI) for the early and late retreatment groups were 17 % 17 % 17%17 \% (range: 0 % − 46.5 % 0 % − 46.5 % 0%-46.5%0 \%-46.5 \% ) and 53 % 53 % 53%53 \% (range: 25 − 81 % 25 − 81 % 25-81%25-81 \% ). The 3 -year LC ( 95 % Cl 95 % Cl 95%Cl95 \% \mathrm{Cl} ) for the early and late retreatment groups were 17 % 17 % 17%17 \% (range: 0 % − 46.5 % 0 % − 46.5 % 0%-46.5%0 \%-46.5 \% ) and 58 % 58 % 58%58 \% (range: 29 % − 87 % 29 % − 87 % 29%-87%29 \%-87 \% ). Two out of 6 patients with early recurrence experienced local failure, and 4 died from distant metastases.
Ένα διάστημα μεταξύ της πρωτογενούς RT και της επανεκπέρασης ≤ 12 ≤ 12 <= 12\leq 12 μηνών ήταν δυσμενής προγνωστικός παράγοντας για την OS ( p = 0.001 p = 0.001 p=0.001p=0.001 ), την DFS ( p = 0.014 p = 0.014 p=0.014p=0.014 ) και την LC ( p = 0.007 p = 0.007 p=0.007\mathrm{p}=0.007 ). Η 3 -ετής OS ( 95 % CI 95 % CI 95%CI95 \% \mathrm{CI} ) για τις ομάδες πρώιμης ( ≤ 12 ≤ 12 <= 12\leq 12 μήνες) και όψιμης (>12 μήνες) υποκατάστασης ήταν 44.4 % 44.4 % 44.4%44.4 \% (εύρος: 0,9% 88 % 88 % 88%88 \% ) και 100 % 100 % 100%100 \% (εύρος: 79.4 % − 100 % 79.4 % − 100 % 79.4%-100%79.4 \%-100 \% ). Η 3 -ετής DFS ( 95 % 95 % 95%95 \% CI) για τις ομάδες πρώιμης και όψιμης επανεξαγωγής ήταν 17 % 17 % 17%17 \% (εύρος: 0 % − 46.5 % 0 % − 46.5 % 0%-46.5%0 \%-46.5 \% ) και 53 % 53 % 53%53 \% (εύρος: 25 − 81 % 25 − 81 % 25-81%25-81 \% ). Η 3ετής ΑΕ ( 95 % Cl 95 % Cl 95%Cl95 \% \mathrm{Cl} ) για τις ομάδες πρώιμης και όψιμης υποκατάστασης ήταν 17 % 17 % 17%17 \% (εύρος: 0 % − 46.5 % 0 % − 46.5 % 0%-46.5%0 \%-46.5 \% ) και 58 % 58 % 58%58 \% (εύρος: 29 % − 87 % 29 % − 87 % 29%-87%29 \%-87 \% ). Δύο από τους 6 ασθενείς με πρώιμη υποτροπή παρουσίασαν τοπική ανεπάρκεια και 4 πέθαναν από απομακρυσμένες μεταστάσεις.
A tumor diameter of > 3 cm > 3 cm > 3cm>3 \mathrm{~cm} also adversely affected OS ( p = 0.001 ) OS ( p = 0.001 ) OS(p=0.001)\mathrm{OS}(\mathrm{p}=0.001), DFS ( p = 0.013 ) ( p = 0.013 ) (p=0.013)(p=0.013) and LC ( p = 0.005 ) ( p = 0.005 ) (p=0.005)(p=0.005). The 3 -year OS ( 95 % C I ) ( 95 % C I ) (95%CI)(95 \% C I) for the tumor diameters of ≤ 3 cm ≤ 3 cm <= 3cm\leq 3 \mathrm{~cm} and > 3 cm > 3 cm > 3cm>3 \mathrm{~cm} were 100 % 100 % 100%100 \% and 56 % 56 % 56%56 \% (range: 17 % − 95 % ) 17 % − 95 % ) 17%-95%)17 \%-95 \%), respectively. The 3 -year DFS ( 95 % Cl 95 % Cl 95%Cl95 \% \mathrm{Cl} ) for tumor diameters of ≤ 3 cm ≤ 3 cm <= 3cm\leq 3 \mathrm{~cm} and > 3 cm > 3 cm > 3cm>3 \mathrm{~cm} were 63.5 % 63.5 % 63.5%63.5 \% (range: 34.5 % − 92.5 % 34.5 % − 92.5 % 34.5%-92.5%34.5 \%-92.5 \% ) and 12.5 % 12.5 % 12.5%12.5 \% (range: 0 − 35.4 % 0 − 35.4 % 0-35.4%0-35.4 \% ), respectively. The 3 -year LC ( 95 % CI 95 % CI 95%CI95 \% \mathrm{CI} ) for tumor
Η διάμετρος του όγκου > 3 cm > 3 cm > 3cm>3 \mathrm{~cm} επηρέασε επίσης αρνητικά το OS ( p = 0.001 ) OS ( p = 0.001 ) OS(p=0.001)\mathrm{OS}(\mathrm{p}=0.001) , το DFS ( p = 0.013 ) ( p = 0.013 ) (p=0.013)(p=0.013) και το LC ( p = 0.005 ) ( p = 0.005 ) (p=0.005)(p=0.005) . Η 3ετής OS ( 95 % C I ) ( 95 % C I ) (95%CI)(95 \% C I) για τις διαμέτρους όγκου ≤ 3 cm ≤ 3 cm <= 3cm\leq 3 \mathrm{~cm} και > 3 cm > 3 cm > 3cm>3 \mathrm{~cm} ήταν 100 % 100 % 100%100 \% και 56 % 56 % 56%56 \% (εύρος: 17 % − 95 % ) 17 % − 95 % ) 17%-95%)17 \%-95 \%) , αντίστοιχα. Η 3-ετής DFS ( 95 % Cl 95 % Cl 95%Cl95 \% \mathrm{Cl} ) για τις διαμέτρους όγκου ≤ 3 cm ≤ 3 cm <= 3cm\leq 3 \mathrm{~cm} και > 3 cm > 3 cm > 3cm>3 \mathrm{~cm} ήταν 63.5 % 63.5 % 63.5%63.5 \% (εύρος: 34.5 % − 92.5 % 34.5 % − 92.5 % 34.5%-92.5%34.5 \%-92.5 \% ) και 12.5 % 12.5 % 12.5%12.5 \% (εύρος: 0 − 35.4 % 0 − 35.4 % 0-35.4%0-35.4 \% ), αντίστοιχα. Η 3ετής LC ( 95 % CI 95 % CI 95%CI95 \% \mathrm{CI} ) για τον όγκο
diameters of ≤ 3 cm ≤ 3 cm <= 3cm\leq 3 \mathrm{~cm} and > 3 cm > 3 cm > 3cm>3 \mathrm{~cm} were 70 % 70 % 70%70 \% (range: 40.6 % − 99 % 40.6 % − 99 % 40.6%-99%40.6 \%-99 \% ) and 12.5 % 12.5 % 12.5%12.5 \% (range: 0 % − 35.4 % 0 % − 35.4 % 0%-35.4%0 \%-35.4 \% ), respectively. Six out of seven cured patients had tumors that were < 3 cm < 3 cm < 3cm<3 \mathrm{~cm} in diameter before reirradiation.
οι διάμετροι των ≤ 3 cm ≤ 3 cm <= 3cm\leq 3 \mathrm{~cm} και > 3 cm > 3 cm > 3cm>3 \mathrm{~cm} ήταν 70 % 70 % 70%70 \% (εύρος: 40.6 % − 99 % 40.6 % − 99 % 40.6%-99%40.6 \%-99 \% ) και 12.5 % 12.5 % 12.5%12.5 \% (εύρος: 0 % − 35.4 % 0 % − 35.4 % 0%-35.4%0 \%-35.4 \% ), αντίστοιχα. Έξι από τους επτά θεραπευμένους ασθενείς είχαν όγκους με διάμετρο < 3 cm < 3 cm < 3cm<3 \mathrm{~cm} πριν από την επανεκπομπή.
The EQD2 delivered during reirradiation, patient age, the site of the tumor, and the type of primary treatment (RT alone or RT and surgery) did not have a statistically significant effect on LC, DFS or OS ( p > 0.1 p > 0.1 p > 0.1p>0.1 ).
Η EQD2 που χορηγήθηκε κατά την επαναληπτική ακτινοβόληση, η ηλικία του ασθενούς, η περιοχή του όγκου και ο τύπος της πρωτογενούς θεραπείας (μόνο RT ή RT και χειρουργική επέμβαση) δεν είχαν στατιστικά σημαντική επίδραση στην LC, DFS ή OS ( p > 0.1 p > 0.1 p > 0.1p>0.1 ).
The acute toxicity of reirradiation treatment was within acceptable levels, with radiation-related toxic effects of grades 0 to 2 reported. One patient had permanent dysuria and 5 patients reported transient pain in the distal part of the vagina. Grade 3 late genitourinary toxicity was observed in two (10%) patients (after 137.6 Gy was delivered to the bladder point and 122.3 Gy to 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} of bladder), and grade 3 late gastrointestinal toxicity (laser coagulation) was observed in one (5%) patient (after delivery of 101.3 Gy to the rectal point). Two patients experienced recurrent grade 1 diarrhea. Two patients suffered from grade 2 incontinence. Eight patients suffered from grade 2 rectal bleeding (without surgical intervention), and two from grade 2 bladder bleeding. In 8 patients, grade 3-4 obliteration of the vagina occurred ( < 1 / 3 < 1 / 3 < 1//3<1 / 3 normal length of vagina or total obliteration), two patients experienced intermittent grade 2 bleeding and one patient suffered from grade 3 vaginal pain. Fistula as a late side effect was not observed, although in one case occurred as a result of LR.
Η οξεία τοξικότητα της θεραπείας με επανεκπομπή ακτινοβολίας ήταν εντός αποδεκτών επιπέδων, ενώ αναφέρθηκαν τοξικές επιδράσεις σχετιζόμενες με την ακτινοβολία βαθμού 0 έως 2. Ένας ασθενής παρουσίασε μόνιμη δυσουρία και 5 ασθενείς ανέφεραν παροδικό πόνο στο απομακρυσμένο τμήμα του κόλπου. Σε δύο ασθενείς (10%) παρατηρήθηκε όψιμη τοξικότητα 3ου βαθμού στο ουροποιητικό σύστημα (μετά τη χορήγηση 137,6 Gy στο σημείο της ουροδόχου κύστης και 122,3 Gy στο 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} της ουροδόχου κύστης) και σε έναν ασθενή (5%) παρατηρήθηκε όψιμη τοξικότητα 3ου βαθμού στο γαστρεντερικό σύστημα (πήξη με λέιζερ) (μετά τη χορήγηση 101,3 Gy στο σημείο του ορθού). Δύο ασθενείς εμφάνισαν υποτροπιάζουσα διάρροια βαθμού 1. Δύο ασθενείς υπέφεραν από ακράτεια βαθμού 2. Οκτώ ασθενείς υπέστησαν αιμορραγία βαθμού 2 από το ορθό (χωρίς χειρουργική επέμβαση) και δύο από αιμορραγία βαθμού 2 από την ουροδόχο κύστη. Σε 8 ασθενείς παρουσιάστηκε απόφραξη του κόλπου βαθμού 3-4 ( < 1 / 3 < 1 / 3 < 1//3<1 / 3 φυσιολογικό μήκος του κόλπου ή ολική απόφραξη), δύο ασθενείς παρουσίασαν διαλείπουσα αιμορραγία βαθμού 2 και μία ασθενής υπέφερε από κολπικό πόνο βαθμού 3. Συρίγγιο ως όψιμη παρενέργεια δεν παρατηρήθηκε, αν και σε μία περίπτωση εμφανίστηκε ως αποτέλεσμα της LR.

Discussion  Συζήτηση

We demonstrate that HDR BT reirradiation of gynecologic malignancies offers a chance for a cure with acceptable levels of morbidity. Patients with late recurrences or secondary tumors with small volumes have a better chance to be cured. However, there is a lack of published guidelines for total dosage and dose constraints for retreatment with BT. Recently, Abusaris et al. [22] recommended constraints of 100 Gy for the rectum, 90 Gy for the bowel and 110 Gy for the bladder in double reirradiation of the pelvic area. Although the authors reported data from a small group of 14 patients reirradiated with EBRT and only 2 with BT. The current study is the first analysis of cumulative doses delivered to OAR. Because BT is characterized by a high dose gradient, with the risk of creating hot-spots, OAR maximum doses are reported in a different manner than in Abusaris et al. study, i.e., in 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} [23].
Αποδεικνύουμε ότι η HDR BT επανεκπομπή γυναικολογικών κακοηθειών προσφέρει μια ευκαιρία για ίαση με αποδεκτά επίπεδα νοσηρότητας. Οι ασθενείς με όψιμες υποτροπές ή δευτερογενείς όγκους με μικρό όγκο έχουν περισσότερες πιθανότητες να θεραπευτούν. Ωστόσο, δεν υπάρχουν δημοσιευμένες κατευθυντήριες γραμμές για τη συνολική δόση και τους περιορισμούς δόσης για την επανεπέμβαση με ΒΤ. Πρόσφατα, οι Abusaris et al. [22] συνέστησαν περιορισμούς 100 Gy για το ορθό, 90 Gy για το έντερο και 110 Gy για την ουροδόχο κύστη σε διπλή επανεκπομπή της πυελικής περιοχής. Αν και οι συγγραφείς ανέφεραν δεδομένα από μια μικρή ομάδα 14 ασθενών που επανεκτέθηκαν με EBRT και μόνο 2 με BT. Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη ανάλυση των αθροιστικών δόσεων που χορηγούνται στην OAR. Επειδή η BT χαρακτηρίζεται από υψηλή βαθμίδα δόσης, με κίνδυνο δημιουργίας hot-spots, οι μέγιστες δόσεις στην OAR αναφέρονται με διαφορετικό τρόπο από ό,τι στη μελέτη των Abusaris και συν, δηλαδή σε 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} [23].
Table 2  Πίνακας 2
Cumulative dosage delivered to organs at risk (OAR) (Gy) after primary radiotherapy (RT) and reirradiation, and late radiation damage analysis based on the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG/EORTC) score system. Equivalent dose (EQD2) delivered to OAR, assuming α / β = 3 α / β = 3 alpha//beta=3\alpha / \beta=3.
Αθροιστική δόση που χορηγήθηκε στα όργανα σε κίνδυνο (OAR) (Gy) μετά από πρωτογενή ακτινοθεραπεία (RT) και επανεκπομπή, και ανάλυση καθυστερημένης ακτινολογικής βλάβης με βάση το σύστημα βαθμολογίας της Ομάδας Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας (RTOG/EORTC). Ισοδύναμη δόση (EQD2) που παραδόθηκε στα OAR, υποθέτοντας α / β = 3 α / β = 3 alpha//beta=3\alpha / \beta=3 .
Patient number  Αριθμός ασθενούς Interval between RT and reirradiation (months)
Χρονικό διάστημα μεταξύ RT και επανεκπομπής (μήνες)		 Cumulative dose delivered to rectum after primary RT and reirradiation a a  ^("a "){ }^{\text {a }}
Αθροιστική δόση που χορηγήθηκε στο ορθό μετά από πρωτογενή RT και επανεκπομπή a a  ^("a "){ }^{\text {a }} 		Grade of late radiation damage to rectum#
Βαθμός καθυστερημένης ακτινοβολίας στο ορθό#		 Cumulative dose delivered to bladder after primary RT and reirradiation a a  ^("a "){ }^{\text {a }}
Αθροιστική δόση που χορηγείται στην ουροδόχο κύστη μετά από πρωτογενή RT και επανεκπομπή a a  ^("a "){ }^{\text {a }} 		Grade of late radiation damage to bladder#
Βαθμός καθυστερημένης ακτινοβολίας στην ουροδόχο κύστη#		 Duration of follow-up in months
Διάρκεια παρακολούθησης σε μήνες
1 23 78.8 2 70.4 0 49 AWD
2 21 91.3/p 2 116/p 0 31 AWD
3 240 134.3/p 2 137.6/p 3 30 NED
4 108 118.7 0 97.6 0 31 death  31 θάνατος
5 84 136.5/p 2 88/p 1 85 NED
6 120 126/p 0 126/p 0 80 NED
7 9 92.5 0 105 0 19 death  19 θάνατος
8 24 130.6/p 0 111.5/p 1 44 NED
9 8 67.1 0 81.1 0 30 death  30 θάνατοι
10 2 92.4 0 98.6 1 7 death  7 θάνατος
11 276 138.3/p 2 139/p 0 12 death  12 θάνατος
12 252 116.1 2 111.8 2 16 AWD
13 9 118.8 2 110 0 46 AWD
14 62 101.28/p 3 75/p 0 69 AWD
15 20 102.6 0 122.3 3 19 NED
16 228 113.5/p 1 108.5/p 0 86 NED
17 9 64 - 64 - 7 death  7 θάνατος
18 22 94.4/p 2 - 2 55 NED
19 5 - 0 - 0 6 death  6 θάνατος
20 40 94.4 0 99.3 0 50 AWD
Patient number Interval between RT and reirradiation (months) Cumulative dose delivered to rectum after primary RT and reirradiation ^("a ") Grade of late radiation damage to rectum# Cumulative dose delivered to bladder after primary RT and reirradiation ^("a ") Grade of late radiation damage to bladder# Duration of follow-up in months 1 23 78.8 2 70.4 0 49 AWD 2 21 91.3/p 2 116/p 0 31 AWD 3 240 134.3/p 2 137.6/p 3 30 NED 4 108 118.7 0 97.6 0 31 death 5 84 136.5/p 2 88/p 1 85 NED 6 120 126/p 0 126/p 0 80 NED 7 9 92.5 0 105 0 19 death 8 24 130.6/p 0 111.5/p 1 44 NED 9 8 67.1 0 81.1 0 30 death 10 2 92.4 0 98.6 1 7 death 11 276 138.3/p 2 139/p 0 12 death 12 252 116.1 2 111.8 2 16 AWD 13 9 118.8 2 110 0 46 AWD 14 62 101.28/p 3 75/p 0 69 AWD 15 20 102.6 0 122.3 3 19 NED 16 228 113.5/p 1 108.5/p 0 86 NED 17 9 64 - 64 - 7 death 18 22 94.4/p 2 - 2 55 NED 19 5 - 0 - 0 6 death 20 40 94.4 0 99.3 0 50 AWD| Patient number | Interval between RT and reirradiation (months) | Cumulative dose delivered to rectum after primary RT and reirradiation ${ }^{\text {a }}$ | Grade of late radiation damage to rectum# | Cumulative dose delivered to bladder after primary RT and reirradiation ${ }^{\text {a }}$ | Grade of late radiation damage to bladder# | Duration of follow-up in months | | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | | 1 | 23 | 78.8 | 2 | 70.4 | 0 | 49 AWD | | 2 | 21 | 91.3/p | 2 | 116/p | 0 | 31 AWD | | 3 | 240 | 134.3/p | 2 | 137.6/p | 3 | 30 NED | | 4 | 108 | 118.7 | 0 | 97.6 | 0 | 31 death | | 5 | 84 | 136.5/p | 2 | 88/p | 1 | 85 NED | | 6 | 120 | 126/p | 0 | 126/p | 0 | 80 NED | | 7 | 9 | 92.5 | 0 | 105 | 0 | 19 death | | 8 | 24 | 130.6/p | 0 | 111.5/p | 1 | 44 NED | | 9 | 8 | 67.1 | 0 | 81.1 | 0 | 30 death | | 10 | 2 | 92.4 | 0 | 98.6 | 1 | 7 death | | 11 | 276 | 138.3/p | 2 | 139/p | 0 | 12 death | | 12 | 252 | 116.1 | 2 | 111.8 | 2 | 16 AWD | | 13 | 9 | 118.8 | 2 | 110 | 0 | 46 AWD | | 14 | 62 | 101.28/p | 3 | 75/p | 0 | 69 AWD | | 15 | 20 | 102.6 | 0 | 122.3 | 3 | 19 NED | | 16 | 228 | 113.5/p | 1 | 108.5/p | 0 | 86 NED | | 17 | 9 | 64 | - | 64 | - | 7 death | | 18 | 22 | 94.4/p | 2 | - | 2 | 55 NED | | 19 | 5 | - | 0 | - | 0 | 6 death | | 20 | 40 | 94.4 | 0 | 99.3 | 0 | 50 AWD |
Abbreviations used:  Χρησιμοποιούμενες συντομογραφίες:
NED, no evidence of disease.
NED, χωρίς ενδείξεις νόσου.
AWD, alive with disease.
AWD, ζωντανός με ασθένεια.
a / p a  / p ^("a ")//p{ }^{\text {a }} / \mathrm{p} indicates that the EQD2 dose was calculated at the ICRU rectal and bladder points; in all other cases, the dose was calculated as the does delivered to 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} of rectum or bladder.
a / p a  / p ^("a ")//p{ }^{\text {a }} / \mathrm{p} υποδεικνύει ότι η δόση EQD2 υπολογίστηκε στα σημεία ICRU του ορθού και της ουροδόχου κύστης- σε όλες τις άλλες περιπτώσεις, η δόση υπολογίστηκε ως η δόση που παρέχεται σε 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} του ορθού ή της ουροδόχου κύστης.
The limitations of our study include the small cohort size and the short duration of follow-up. However, these limitations are shared by all retreatment studies. Morris reviewed eight studies regarding the retreatment of gynecological cancers published before the year 2000 [24]. Long-term control was achieved in 35 % 35 % 35%35 \% of patients, but nearly 50 % 50 % 50%50 \% developed serious complications, including necrosis, fistula formation or obstruction. Badakh et al. reported a 3-year DFS rate of 22.7 % 22.7 % 22.7%22.7 \% in 22 patients with recurrent cervical cancer [15]. The patients were treated with HDR interstitial BT using the Martinez Universal Perineal Interstitial Template with median dose 25.8 Gy twice a day for 3-5 consecutive days. The median reirradiation dose for the rectum was 20 Gy and for bladder was 34.2 Gy . The doses delivered in this cohort were lower than in our study, but the overall treatment time was shorter. Weitmann et al. [16] reported the results of ultrasoundguided interstitial BT HDR and pulsed dose rate in 23 patients with recurrent cervical and endometrial carcinomas. The five-year DFS and LC rates were 28 % 28 % 28%28 \% and 37 % 37 % 37%37 \%, respectively. Only 8 out of these 23 patients were treated with EBRT during primary treatment, so the median dose prescribed during reirradiation was high ( 64 Gy ). Randall et al. [14] reported a 3 -year DFS rate of 46 % 46 % 46%46 \% in recurrent gynecologic malignancies after interstitial LDR and HDR. LC was achieved with median dose of 47.5 Gy (range: 30 − 55 Gy 30 − 55 Gy 30-55Gy30-55 \mathrm{~Gy} ). It is difficult to compare these results because the study cohorts were heterogeneous in terms of histopathology, tumor size, location of recurrence, treatment method and RT schedules. In our study, the 3 -year LC was 45 % 45 % 45%45 \% and the median dose prescribed for reirradiation was 48.8 Gy . The doses used and treatment results are comparable with the current literature.
Οι περιορισμοί της μελέτης μας περιλαμβάνουν το μικρό μέγεθος της ομάδας και τη σύντομη διάρκεια της παρακολούθησης. Ωστόσο, οι περιορισμοί αυτοί είναι κοινοί σε όλες τις μελέτες επανεκπαίδευσης. Ο Morris εξέτασε οκτώ μελέτες σχετικά με την επανεπέμβαση γυναικολογικών καρκίνων που δημοσιεύθηκαν πριν από το έτος 2000 [24]. Μακροπρόθεσμος έλεγχος επιτεύχθηκε σε 35 % 35 % 35%35 \% των ασθενών, αλλά σχεδόν 50 % 50 % 50%50 \% εμφάνισαν σοβαρές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένης της νέκρωσης, του σχηματισμού συριγγίου ή της απόφραξης. Οι Badakh και συν. ανέφεραν ποσοστό 3ετούς DFS 22.7 % 22.7 % 22.7%22.7 \% σε 22 ασθενείς με υποτροπιάζοντα καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [15]. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με HDR διάμεση ΒΤ χρησιμοποιώντας το Martinez Universal Perineal Interstitial Template με διάμεση δόση 25,8 Gy δύο φορές την ημέρα για 3-5 διαδοχικές ημέρες. Η διάμεση δόση επανεκπομπής για το ορθό ήταν 20 Gy και για την ουροδόχο κύστη ήταν 34,2 Gy . Οι δόσεις που χορηγήθηκαν σε αυτή την ομάδα ήταν χαμηλότερες από ό,τι στη μελέτη μας, αλλά ο συνολικός χρόνος θεραπείας ήταν μικρότερος. Οι Weitmann και συν. [16] ανέφεραν τα αποτελέσματα της υπερηχογραφικά καθοδηγούμενης διάμεσης BT HDR και παλμικού ρυθμού δόσης σε 23 ασθενείς με υποτροπιάζοντα καρκινώματα τραχήλου μήτρας και ενδομητρίου. Τα πενταετή ποσοστά DFS και LC ήταν 28 % 28 % 28%28 \% και 37 % 37 % 37%37 \% , αντίστοιχα. Μόνο 8 από αυτές τις 23 ασθενείς είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με EBRT κατά την πρωτογενή θεραπεία, οπότε η διάμεση δόση που χορηγήθηκε κατά την επαναληπτική ακτινοβόληση ήταν υψηλή ( 64 Gy ). Οι Randall και συν. [14] ανέφεραν ποσοστό 3 -ετούς DFS 46 % 46 % 46%46 \% σε υποτροπιάζουσες γυναικολογικές κακοήθειες μετά από διάμεση LDR και HDR. Η ΛΚ επιτεύχθηκε με διάμεση δόση 47,5 Gy (εύρος: 30 − 55 Gy 30 − 55 Gy 30-55Gy30-55 \mathrm{~Gy} ). Είναι δύσκολο να συγκριθούν αυτά τα αποτελέσματα επειδή οι ομάδες μελέτης ήταν ετερογενείς όσον αφορά την ιστοπαθολογία, το μέγεθος του όγκου, την εντόπιση της υποτροπής, τη μέθοδο θεραπείας και τα προγράμματα RT. Στη μελέτη μας, το 3ετές LC ήταν 45 % 45 % 45%45 \% και η διάμεση δόση που συνταγογραφήθηκε για την επανεκπομπή ήταν 48,8 Gy . Οι δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν και τα αποτελέσματα της θεραπείας είναι συγκρίσιμα με την τρέχουσα βιβλιογραφία.
The number of severe late complications has decreased ever since the introduction of 3D radiation therapy planning for BT. In our study, severe complications were rare and acceptable, even though high doses were delivered. Eleven patients received cumulative doses higher than 100 Gy in the rectum and seven patients higher than 110 Gy in the bladder. Our results should be interpreted carefully because in half of the cases, the BT doses were calculated in points. However, after analysis of the cumulative doses in 9 patients who received 3D treatment planning, we can confirm that the constraints recommended by Abusaris et al. [22] would limit the dose delivery of HDR BT to 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} of rectum and bladder to safe levels.
Ο αριθμός των σοβαρών όψιμων επιπλοκών έχει μειωθεί από τότε που καθιερώθηκε ο τρισδιάστατος σχεδιασμός της ακτινοθεραπείας για τη ΒΤ. Στη μελέτη μας, οι σοβαρές επιπλοκές ήταν σπάνιες και αποδεκτές, παρόλο που χορηγήθηκαν υψηλές δόσεις. Έντεκα ασθενείς έλαβαν αθροιστικές δόσεις υψηλότερες από 100 Gy στο ορθό και επτά ασθενείς υψηλότερες από 110 Gy στην ουροδόχο κύστη. Τα αποτελέσματά μας θα πρέπει να ερμηνεύονται προσεκτικά επειδή στις μισές περιπτώσεις οι δόσεις ΒΤ υπολογίστηκαν σε σημεία. Ωστόσο, μετά από ανάλυση των αθροιστικών δόσεων σε 9 ασθενείς που έλαβαν τρισδιάστατο σχεδιασμό θεραπείας, μπορούμε να επιβεβαιώσουμε ότι οι περιορισμοί που συνιστώνται από τους Abusaris και συν [22] θα περιόριζαν την παροχή δόσης HDR BT σε 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} του ορθού και της ουροδόχου κύστης σε ασφαλή επίπεδα.
Another limitation of our study is the uncertainty of the calculated doses. Although the linear-quadratic (LQ) model is useful for designing protocols in a dose per fraction range of 2 to 10 Gy [25], the omission of the time factor and bias related to dose rate issues may affect the results. Aware of these limitations, we employed the most commonly used formula to facilitate the comparison of our data with other results. With the exception of two patients not included in the calculation of the EQD2, the fraction doses used in this cohort were within the safe range (3-7.5 Gy) for the LQ model.
Ένας άλλος περιορισμός της μελέτης μας είναι η αβεβαιότητα των υπολογισμένων δόσεων. Παρόλο που το γραμμικό-τετραγωνικό (LQ) μοντέλο είναι χρήσιμο για το σχεδιασμό πρωτοκόλλων σε ένα εύρος δόσεων ανά κλάσμα από 2 έως 10 Gy [25], η παράλειψη του παράγοντα χρόνου και η μεροληψία που σχετίζεται με θέματα ρυθμού δόσης μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα. Έχοντας επίγνωση αυτών των περιορισμών, χρησιμοποιήσαμε τον πιο συχνά χρησιμοποιούμενο τύπο για να διευκολύνουμε τη σύγκριση των δεδομένων μας με άλλα αποτελέσματα. Με εξαίρεση δύο ασθενείς που δεν συμπεριλήφθηκαν στον υπολογισμό του EQD2, οι δόσεις κλάσματος που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη συνομοταξία ήταν εντός του ασφαλούς εύρους (3-7,5 Gy) για το μοντέλο LQ.
According to the Weitmann et al. study, a time to relapse of > 2 > 2 > 2>2 years, an initial tumor diameter of ≤ 4 cm ≤ 4 cm <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm}, no extension to the pelvic side wall, a volume before BT of < 7.5 cm 3 < 7.5 cm 3 < 7.5cm^(3)<7.5 \mathrm{~cm}^{3}, and a prescribed dose of > 64 Gy > 64 Gy > 64Gy>64 \mathrm{~Gy} were positive predictors for patient outcome [16]. Our results confirm that a short time to relapse and a tumor diameter of > 3 cm > 3 cm > 3cm>3 \mathrm{~cm} before reirradiation are adverse prognostic factors. The dose level did not appear to have an impact on LC. This observation may be due to the small size and heterogeneous nature of the study group, and could also be due to deficiencies in the irradiation technique. MRI-guided adaptive BT is a superior method for target volume definition in gynecological cancer and can help in delivering higher doses, potentially improving treatment results.
Σύμφωνα με τη μελέτη των Weitmann και συν., ο χρόνος μέχρι την υποτροπή > 2 > 2 > 2>2 έτη, η αρχική διάμετρος του όγκου ≤ 4 cm ≤ 4 cm <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm} , η μη επέκταση στο πλευρικό τοίχωμα της πυέλου, ο όγκος πριν από τη ΒΤ < 7.5 cm 3 < 7.5 cm 3 < 7.5cm^(3)<7.5 \mathrm{~cm}^{3} και η συνταγογραφούμενη δόση > 64 Gy > 64 Gy > 64Gy>64 \mathrm{~Gy} ήταν θετικοί προγνωστικοί παράγοντες για την έκβαση των ασθενών [16]. Τα αποτελέσματά μας επιβεβαιώνουν ότι ο σύντομος χρόνος μέχρι την υποτροπή και η διάμετρος του όγκου > 3 cm > 3 cm > 3cm>3 \mathrm{~cm} πριν από την επανεκπομπή αποτελούν δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες. Το επίπεδο της δόσης δεν φαίνεται να έχει αντίκτυπο στην ΑΕ. Η παρατήρηση αυτή μπορεί να οφείλεται στο μικρό μέγεθος και την ετερογένεια της ομάδας μελέτης και θα μπορούσε επίσης να οφείλεται σε ελλείψεις στην τεχνική ακτινοβόλησης. Η καθοδηγούμενη με μαγνητική τομογραφία προσαρμοστική ΒΤ είναι μια ανώτερη μέθοδος για τον καθορισμό του όγκου στόχου στον γυναικολογικό καρκίνο και μπορεί να βοηθήσει στην παροχή υψηλότερων δόσεων, βελτιώνοντας ενδεχομένως τα αποτελέσματα της θεραπείας.
Tumor hypoxia and malignant progression are interrelated [26]. In 9 patients, we combined interstitial BT with weekly hyperthermia. The combination of interstitial HT and BT was designed to improve LC in group of patients with high risk of tumor hypoxia and relatively low total doses used. The efficacy of loco-regional HT delivered once a week in advanced cervical cancer patients has been confirmed by a Cochrane review [27]. However, interstitial HT did not show any additional beneficial effect over interstitial BT alone in the treatment of recurrent or persistent tumors, based on the results from phase III studies published by Emami et al. in 1996 [17] and Zolciak-Siwinska et al. in 2013 [28]. This was the reason why the role of HT in this study was not analyzed.
Η υποξία του όγκου και η κακοήθης εξέλιξη είναι αλληλένδετες [26]. Σε 9 ασθενείς, συνδυάσαμε τη διάμεση ΒΤ με εβδομαδιαία υπερθερμία. Ο συνδυασμός διάμεσης ΧΤ και ΒΤ σχεδιάστηκε για να βελτιώσει την ΑΕ σε ομάδα ασθενών με υψηλό κίνδυνο υποξίας του όγκου και σχετικά χαμηλές συνολικές δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν. Η αποτελεσματικότητα της τοπικοπεριφερειακής ΧΤ που χορηγείται μία φορά την εβδομάδα σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας έχει επιβεβαιωθεί από μια ανασκόπηση Cochrane [27]. Ωστόσο, η διάμεση ΧΤ δεν έδειξε πρόσθετη ευεργετική επίδραση σε σχέση με τη διάμεση ΒΤ μόνη της στη θεραπεία υποτροπιάζοντος ή επίμονου όγκου, με βάση τα αποτελέσματα από μελέτες φάσης ΙΙΙ που δημοσιεύθηκαν από τους Emami και συν. το 1996 [17] και τους Zolciak-Siwinska και συν. το 2013 [28]. Αυτός ήταν ο λόγος για τον οποίο δεν αναλύθηκε ο ρόλος της ΧΤ στην παρούσα μελέτη.

Conclusions  Συμπεράσματα

HDR brachytherapy is a valuable method for the reirradiation of cervical cancer. A cumulative EQD2 of around approximately 100 Gy
Η βραχυθεραπεία HDR είναι μια πολύτιμη μέθοδος για την επανεκπομπή του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Μια αθροιστική EQD2 περίπου 100 Gy
can be safely delivered to 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} of the bladder and rectum. A longer interval between the initial treatment and reirradiation, and a smaller tumor volume are good prognostic factors.
μπορούν να χορηγηθούν με ασφάλεια στην 2 cm 3 2 cm 3 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} ουροδόχο κύστη και το ορθό. Ένα μεγαλύτερο χρονικό διάστημα μεταξύ της αρχικής θεραπείας και της επανεκπομπής και ένας μικρότερος όγκος όγκου αποτελούν καλούς προγνωστικούς παράγοντες.

Conflict of interest statement
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων

The authors declare that there are no conflicts of interest.
Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν συγκρούσεις συμφερόντων.

References  Αναφορές

[1] Haie-Meder C, Chargari C, Rey A, Dumas I, Morice Ph, Magne N. MRI-based low doserate brachytherapy experience in locally advanced cervical cancer patients initially treated by concomitant chemoradiotherapy. Radiother Oncol 2010;96:161-5.
[1] Haie-Meder C, Chargari C, Rey A, Dumas I, Morice Ph, Magne N. Εμπειρία βραχυθεραπείας χαμηλής δοσολογίας με μαγνητική τομογραφία σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, οι οποίοι υποβλήθηκαν αρχικά σε ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία. Radiother Oncol 2010;96:161-5.
[2] Pötter R, Dimopoulos J, Georg P, Lang S, Waldhäusl C, Wachter-Gerstner N, et al. Clinical impact of MRI assisted dose volume adaptation and dose escalation in brachytherapy of locally advanced cervix cancer. Radiother Oncol 2007;83:148-55.
[3] Dimopoulos JC, Pötter R, Lang S, Fidarova E, Georg P, Dörr W, et al. Dose-effect relationship for local control of cervical cancer by magnetic resonance imageguided brachytherapy. Radiother Oncol 2009;93:311-5.
[4] Dimopoulos JC, Lang S, Kirisits C, Fidarova EF, Berger D, Georg P, et al. Dose-volume histogram parameters and local tumor control in magnetic resonance image-guided cervical cancer brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;75:56-63.
[5] Chiva LM, Lapuente F, González-Cortijo L, González-Martín A, Rojo A, García JF, et al. Surgical treatment of recurrent cervical cancer: state of the art and new achievements. Gynecol Oncol 2008;110:S60-6.
[5] Chiva LM, Lapuente F, González-Cortijo L, González-Martín A, Rojo A, García JF, et al. Χειρουργική θεραπεία του υποτροπιάζοντος καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: κατάσταση της τεχνολογίας και νέα επιτεύγματα. Gynecol Oncol 2008;110:S60-6.
[6] Goldberg GL, Sukumvanich P, Einstein MH, Smith HO, Anderson PS, Fields AL. Total pelvic exenteration: the Albert Einstein College of Medicine Montefiore Medical Center Experience (1987 to 2003). Gynecol Oncol 2006;101:261-8.
[6] Goldberg GL, Sukumvanich P, Einstein MH, Smith HO, Anderson PS, Fields AL. Ολική πυελική εξωστήρια επέμβαση: η εμπειρία του Albert Einstein College of Medicine Montefiore Medical Center (1987 έως 2003). Gynecol Oncol 2006;101:261-8.
[7] Berek JS, Howe C, Lagasse LD, Hacker NF. Pelvic exenteration for recurrent gynecologic malignancy: survival and morbidity analysis of the 45 -year experience at UCLA. Gynecol Oncol 2005;99:153-9.
[7] Berek JS, Howe C, Lagasse LD, Hacker NF. Πυελική εξωσωματική επέμβαση για υποτροπιάζουσα γυναικολογική κακοήθεια: ανάλυση επιβίωσης και νοσηρότητας της 45ετούς εμπειρίας στο UCLA. Gynecol Oncol 2005;99:153-9.
[8] De Wever I. Pelvic exenteration: long-term oncological results in a series of 106 patients. Acta Chir Belg 2011;111:282-7.
[8] De Wever I. Πυελική εξωστήρια επέμβαση: μακροχρόνια ογκολογικά αποτελέσματα σε σειρά 106 ασθενών. Acta Chir Belg 2011;111:282-7.
[9] Kaur M, Joniau S, D’Hoore A, Van Calster B, Van Limbergen E, Leunen K, et al. Pelvic exenterations for gynecological malignancies: a study of 36 cases. Int J Gynecol Cancer 2012;22:889-96.
[9] Kaur M, Joniau S, D'Hoore A, Van Calster B, Van Limbergen E, Leunen K, et al. Πυελικές εξαγωγές για γυναικολογικές κακοήθειες: μελέτη 36 περιπτώσεων. Int J Gynecol Cancer 2012;22:889-96.
[10] Jurado M, Martinez-Monge R. Resectability rates of previously irradiated recurrent cervical cancer (PIRCC) treated with pelvic exenteration: is still the clinical involvement of the pelvis wall a real contraindication? A twenty-year experience. Gynecol Oncol 2010;116:38-43.
[10] Jurado M, Martinez-Monge R. Ποσοστά θεραπευσιμότητας του προηγουμένως ακτινοβολημένου υποτροπιάζοντος καρκίνου του τραχήλου της μήτρας (PIRCC) που αντιμετωπίστηκε με πυελική εξένταξη: εξακολουθεί η κλινική συμμετοχή του τοιχώματος της πυέλου να αποτελεί πραγματική αντένδειξη; Μια εικοσαετής εμπειρία. Gynecol Oncol 2010;116:38-43.
[11] Spahn M, Weiss C, Bader P, Frohneberg D, Studer UE, Burkhard FC. The role of exenterative surgery and urinary diversion in persistent or locally recurrent gynecological malignancy: complications and survival. Urol Int 2010;85:16-22.
[11] Spahn M, Weiss C, Bader P, Frohneberg D, Studer UE, Burkhard FC. Ο ρόλος της εξωνεφρικής χειρουργικής και της εκτροπής των ούρων σε επίμονη ή τοπικά υποτροπιάζουσα γυναικολογική κακοήθεια: επιπλοκές και επιβίωση. Urol Int 2010;85:16-22.
[12] Gemignani ML, Alektiar KM, Leitao M, Mychalczak B, Chi D, Venkatraman E, et al. Radical surgical resection and high-dose intraoperative radiation therapy (HDRIORT) in patients with recurrent gynecologic cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:687-94.
[13] Leitao MM, Chi DS. Recurrent cervical cancer. Curr Treat Options Oncol 2002;3:105-11.
[13] Leitao MM, Chi DS. Υποτροπιάζων καρκίνος του τραχήλου της μήτρας. Curr Treat Options Oncol 2002;3:105-11.
[14] Randall ME, Evans L, Greven KM, McCunniff AJ, Doline RM. Interstitial reirradiation for recurrent gynecologic malignancies: results and analysis of prognostic factors. Gynecol Oncol 1993;48:23-31.
[14] Randall ME, Evans L, Greven KM, McCunniff AJ, Doline RM. Διάμεση επανεκπομπή για υποτροπιάζουσες γυναικολογικές κακοήθειες: αποτελέσματα και ανάλυση των προγνωστικών παραγόντων. Gynecol Oncol 1993;48:23-31.
[15] Badakh DK, Grover AH. Reirradiation with high-dose-rate remote afterloading brachytherapy implant in patients with locally recurrent or residual cervical carcinoma. J Cancer Res Ther 2009;5:24-30.
[15] Badakh DK, Grover AH. Επανακτινοβόληση με εμφύτευση βραχυθεραπείας υψηλής δόσης απομακρυσμένης μεταφόρτωσης σε ασθενείς με τοπικά υποτροπιάζον ή υπολειπόμενο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. J Cancer Res Ther 2009;5:24-30.
[16] Weitmann HD, Knocke TH, Waldhausl C, Potter R. Ultrasound-guided interstitial brachytherapy in the treatment of advanced vaginal recurrences from cervical and endometrial carcinoma. Strahlenther Onkol 2006;182:86-95.
[16] Weitmann HD, Knocke TH, Waldhausl C, Potter R. Υπερηχογραφικά καθοδηγούμενη διάμεση βραχυθεραπεία στη θεραπεία προχωρημένων κολπικών υποτροπών από καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και του ενδομητρίου. Strahlenther Onkol 2006;182:86-95.
[17] Emami B, Scott C, Perez CA, Asbell S, Swift P, Grigsby P, et al. Phase III Study of interstitial radiotherapy alone in the treatment of recurrent or persistent human tumors: a prospectively controlled randomized study by the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;34:1097-104.
[18] Guckenberger M, Bachmann J, Wulf J, Mueller G, Krieger T, Baier K, et al. Stereotactic body radiotherapy for boost irradiation in unfavourable locally recurrent gynaecological cancer. Radiother Oncol 2010;94:53-9.
[19] Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynecologyICRU Report 38. International Commission on Radiation Units and Measurements; 1985.
[19] Προδιαγραφές δόσης και όγκου για την αναφορά ενδοκοιλιακής θεραπείας στη γυναικολογίαICRU Report 38. Διεθνής Επιτροπή Μονάδων και Μετρήσεων Ακτινοβολίας, 1985.
[20] Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:1341-6.
[20] Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Κριτήρια τοξικότητας της Ομάδας Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας (RTOG) και του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Έρευνας και Θεραπείας του Καρκίνου (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:1341-6.
[21] Rubin P, Constine LS, Fajardo L, Phillips TL, Wasserman TH. Overview late effects of normal tissues (LENT) scoring system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:1041-2.
[21] Rubin P, Constine LS, Fajardo L, Phillips TL, Wasserman TH. Επισκόπηση του συστήματος βαθμολόγησης των όψιμων επιδράσεων των φυσιολογικών ιστών (LENT). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:1041-2.
[22] Abusaris H, Storchi PRM, Brandwijk RP, Nuyttens JJ. Second re-irradiation: efficacy, dose and toxicity in patients who received three courses of radiotherapy with overlapping fields. Radiother Oncol 2011;99:235-9.
[22] Abusaris H, Storchi PRM, Brandwijk RP, Nuyttens JJ. Δεύτερη επαναληπτική ακτινοβόληση: αποτελεσματικότητα, δόση και τοξικότητα σε ασθενείς που έλαβαν τρεις κύκλους ακτινοθεραπείας με επικαλυπτόμενα πεδία. Radiother Oncol 2011;99:235-9.
[23] Pötter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E, Barillot I, De Brabandere M, Dimopoulos J, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): Concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol 2006;78:67-77.
[23] Pötter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E, Barillot I, De Brabandere M, Dimopoulos J, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): Έννοιες και όροι στον τρισδιάστατο σχεδιασμό της θεραπείας με βάση την εικόνα στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας-3D παράμετροι όγκου δόσης και πτυχές της ανατομίας με βάση την τρισδιάστατη εικόνα, ακτινοφυσική, ραδιοβιολογία. Radiother Oncol 2006;78:67-77.
[24] Morris DE. Clinical experience with retreatment for palliation. Semin Radiat Oncol 2000;10:210-21.
[24] Morris DE. Κλινική εμπειρία με την επανεπέμβαση για ανακούφιση. Semin Radiat Oncol 2000;10:210-21.
[25] Brenner DJ. The linear-quadratic model is a appropriate methodology for determining isoeffective doses at large doses per fraction. Semin Radiat Oncol 2008;18:234-9.
[25] Brenner DJ. Το γραμμικό-τετραγωνικό μοντέλο αποτελεί κατάλληλη μεθοδολογία για τον προσδιορισμό ισοδυνάμων δόσεων σε μεγάλες δόσεις ανά κλάσμα. Semin Radiat Oncol 2008;18:234-9.
[26] Höckel M, Schlenger K, Höckel S, Aral B, Schäffer U, Vaupel P. Tumor hypoxia in pelvic recurrences of cervical cancer. Int J Cancer (Pred Oncol) 1998;79:365-9.
[26] Höckel M, Schlenger K, Höckel S, Aral B, Schäffer U, Vaupel P. Υποξία του όγκου σε πυελικές υποτροπές του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Int J Cancer (Pred Oncol) 1998;79:365-9.
[27] Lutgens L, van der Zee J, Pijls-Johannesma M, De Haas-Kock DF, Buijsen J, Mastrigt GA, et al. Combined use of hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced cervix carcinoma. Cochrane Database Syst Rev Mar 2010;17:CD006377.
[28] Zolciak-Siwinska A, Piotrkowicz N, Jonska-Gmyrek J, Nicke-Psikuta M, Michalski W, Kawczyńska M, et al. HDR brachytherapy combined with interstitial hyperthermia in locally advanced cervical cancer patients initially treated with concomitant radiochemotherapy-a phase III study. Radiother Oncol 2013. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.radonc.2013.04.011 [Epub ahead of print: 2013 May 14].
[28] Zolciak-Siwinska A, Piotrkowicz N, Jonska-Gmyrek J, Nicke-Psikuta M, Michalski W, Kawczyńska M, et al. HDR βραχυθεραπεία σε συνδυασμό με διάμεση υπερθερμία σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που έλαβαν αρχικά θεραπεία με ταυτόχρονη ραδιοχημειοθεραπεία - μελέτη φάσης ΙΙΙ. Radiother Oncol 2013. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.radonc.2013.04.011 [Epub ahead of print: 2013 May 14].
    • Corresponding author at: Roentgen Street 5, 07-781, Warsaw, Poland.
      Ανταποκρινόμενος συγγραφέας στο: Roentgen 5, 07-781, Βαρσοβία, Πολωνία.
    E-mail address: agnieszka.zolciak@wp.pl (A. Zolciak-Siwinska).
    Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου: agnieszka.zolciak@wp.pl (A. Zolciak-Siwinska).