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马文学，美国加州大学圣地亚哥分校

  审稿人

  贾尧
美国埃默里大学
  黄志坚
中国福建医科大学

  *通讯作者

  钟立平
  张普民
  邮箱：pzhangbcm@zju.edu.cn
† † ^(†){ }^{\dagger} 这些作者对这项工作做出了同等贡献
收稿日期：2024年12月15日
录用日期：2025年1月9日
出版日期：2025年2月7日

  引用

杜伟，那佳，钟力，张鹏（2025）
溶瘤病毒联合疗法的临床前与临床研究进展
《肿瘤学前沿》15卷：1545542
doi: 10.3389/fonc.2025.1545542
© 2025 杜、娜、钟和张。本文是基于知识共享署名许可协议（CC BY）条款发布的开放获取文章。只要遵守学术规范，注明原始作者和版权所有者，并引用本期刊的原始出版物，就允许在其他论坛使用、分发或复制。任何不符合这些条款的使用、分发或复制都是不被允许的。

溶瘤病毒联合疗法的临床前与临床研究进展

杜文龙 1 † 1 † ^(1†){ }^{1 \dagger} ，那金桐 1 † 1 † ^(1†){ }^{1 \dagger} ，钟丽萍 1 , 2 ∗ 1 , 2 ∗ ^(1,2**){ }^{1,2 *} ，张普民 1 ∗ 1 ∗ ^(1**){ }^{1 *} 1 1 ^(1){ }^{1} 广西医科大学靶向肿瘤学国家重点实验室，生物靶向诊治国家国际联合研究中心，广西生物靶向诊治重点实验室，肿瘤靶向诊断与治疗协同创新中心，广西重大新药创制人才高地，中国广西南宁 2 2 ^(2){ }^{2} 广西医科大学药学院，中国广西南宁

溶瘤病毒是一类能够选择性感染并杀伤肿瘤细胞而不损伤正常细胞的特殊病毒。尽管潜力巨大，溶瘤病毒作为单一疗法仍面临诸多挑战。因此，溶瘤病毒与其他治疗手段的联合应用已成为重要研究方向。本文综述了溶瘤病毒的肿瘤杀伤机制，探讨其与放疗、化疗、免疫检查点抑制剂、CAR-T 及 CAR-NK 等疗法的联合应用，并对相关临床试验进行概述。通过整合这些研究进展，本研究旨在为溶瘤病毒联合疗法的临床转化提供有价值的参考。

  关键词

溶瘤病毒，肿瘤治疗，联合疗法，临床试验，免疫

  1 引言

溶瘤病毒为癌症治疗提供了一种新颖且前景广阔的方法。它们能选择性感染并摧毁肿瘤细胞，同时避免损伤正常细胞(1)。随着美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于临床的溶瘤病毒数量持续增加，这种治疗策略的关注度显著提升。溶瘤病毒既可单独使用，也可与放疗、化疗、免疫疗法或细胞疗法联合应用，为癌症治疗展现出令人期待的前景。目前应用的溶瘤病毒包括腺病毒(Ad)(2)、单纯疱疹病毒(HSV)(3)、痘苗病毒(VV)(4)、呼肠孤病毒(5)、脊髓灰质炎病毒(6)、柯萨奇病毒(CV)(7)、新城疫病毒(NDV)(8)、水疱性口炎病毒(VSV)(9)、粘液瘤病毒(10)以及部分肠道病毒(11)。
溶瘤病毒的研究始于二十世纪初，当时发现某些野生型或天然减毒病毒株能有效治疗癌症(12)。
近几十年来，溶瘤病毒癌症治疗领域取得了重大进展，其里程碑事件总结如图1所示。
溶瘤病毒的抗肿瘤效应不仅限于受体表达、潜在突变或转录抗性。此外，这些病毒还能刺激非自身抗原反应并增强抗肿瘤免疫 ( 13 , 14 ) ( 13 , 14 ) (13,14)(13,14) 。
临床前和临床证据表明，溶瘤病毒可通过多种机制抑制肿瘤生长。然而，其临床应用仍面临安全性问题、免疫逃逸、大规模生产和临床试验设计等挑战(1, 15)。将溶瘤病毒与辅助疗法相结合，可能提升疗效并解决现有难题。

2 影响溶瘤病毒抗肿瘤效果的因素

2.1 诱导肿瘤细胞裂解

溶瘤病毒在肿瘤细胞内快速增殖，争夺生物分子和能量，最终导致宿主细胞损伤。肿瘤细胞裂解后，溶瘤病毒释放子代病毒，这些病毒会感染邻近的肿瘤细胞，并逐渐转移至远端肿瘤细胞，直至被宿主免疫系统清除（16）。病毒在肿瘤细胞内的复制改变了细胞的代谢特征，抑制 DNA 修复，破坏细胞周期调控，并促进细胞凋亡。
最终，被溶瘤病毒破坏的肿瘤细胞还会释放损伤相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs），从而增强对周围肿瘤细胞的免疫反应（图 2）。
虽然溶瘤病毒通常不会伤害健康细胞，但过度的溶瘤活性可能导致脱靶效应或毒性增强，潜在地对正常组织造成损害（17）。溶瘤病毒的疗效受病毒类型、注射剂量、肿瘤细胞敏感性及基因修饰等因素影响 ( 18 , 19 ) ( 18 , 19 ) (18,19)(18,19) 。

2.2 肿瘤免疫应答

溶瘤病毒能激发针对肿瘤抗原的特异性 B 细胞和 T 细胞反应，并可能预防肿瘤长期复发。B 淋巴细胞主要通过分泌抗体，经由抗体介导机制清除肿瘤细胞。细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）可直接识别并摧毁肿瘤细胞，而辅助性 T 细胞则负责调控和放大免疫反应。巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK 细胞）和树突状细胞（DCs）等先天免疫细胞也能直接杀伤肿瘤细胞，并通过分泌细胞因子增强适应性免疫应答或提高肿瘤细胞对病毒的敏感性 ( 20 , 21 ) ( 20 , 21 ) (20,21)(20,21) 。
溶瘤病毒诱导受感染的肿瘤细胞释放 Toll 样受体（TLR）配体、病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），进而激活抗原呈递细胞（APCs）、NK 细胞和 T 细胞。TLR 配体可通过调节细胞因子来抵消肿瘤诱导的免疫抑制（22）。此外，分别表达主要组织相容性复合体-1（MHC-1）和 MHC-2 受体的树突状细胞通过呈递抗原激活 CD 8 + CD 8 + CD8+\mathrm{CD} 8+ 和 CD 4 + T CD 4 + T CD4+T\mathrm{CD} 4+\mathrm{T} 细胞。NK 细胞与活化的 CD8+T 细胞协同释放穿孔素、颗粒酶及细胞因子，直接杀伤肿瘤细胞（图 3）。
溶瘤病毒会引发宿主免疫反应，从而抑制其杀瘤效果，但通过将溶瘤病毒与低剂量化疗或转化生长因子β（TGF- β β beta\beta ）联用可缓解这一问题（23, 24）。这些药物能暂时抑制免疫反应，从而确保病毒颗粒在抵达肿瘤部位前保持活性。不过，这些药物的精确安全剂量仍需进一步研究。
虽然抗病毒免疫会削弱疗效，但通过免疫刺激可增强杀瘤反应。提高治疗剂量、使用免疫佐剂 ( 25 , 26 ) ( 25 , 26 ) (25,26)(25,26) 作为辅助手段，或通过基因工程改造重组病毒使其表达免疫刺激基因或修饰启动子元件（27），均可促进肿瘤消退。值得注意的是，某种病毒在一种宿主中可能具有致癌性，而在另一种宿主中却对多种肿瘤表现出溶瘤特性（28）。

  图2
溶瘤病毒的作用机制。(A) 溶瘤病毒对正常细胞无破坏作用。(B) 溶瘤病毒选择性感染肿瘤细胞，并在其内部启动病毒复制。(C) 溶瘤病毒增殖并裂解肿瘤细胞。(D) 释放的溶瘤病毒继而感染邻近肿瘤细胞并使其裂解。(E) 被溶瘤病毒裂解的肿瘤细胞释放细胞因子、肿瘤相关抗原（TAAs）、损伤相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs），从而诱导针对原发灶和转移灶肿瘤的抗肿瘤免疫反应。(F) 在裂解肿瘤细胞释放抗原和细胞因子后，溶瘤病毒会进一步感染并杀伤转移性肿瘤。
细胞毒性蛋白的表达也能增强溶瘤病毒的疗效。例如，腺病毒死亡蛋白（ADP）是一种糖蛋白，在感染后期能有效裂解细胞并释放病毒颗粒。因此，过表达 ADP 的病毒能在肿瘤内部更快速高效地扩散（29）。
在一项 I 期临床试验中，恶性胸膜间皮瘤患者接受胸腔内溶瘤病毒治疗后，肿瘤细胞密度降低，多种免疫细胞密度增加（30）。

2.3 重组溶瘤病毒

重组溶瘤病毒株是通过在病毒基因组中插入靶向基因或表达元件而开发的。这些经过改造的病毒能在宿主肿瘤细胞中产生辅助蛋白，从而增强溶瘤病毒的抗肿瘤功效或赋予额外的治疗特性(31)。
溶瘤痘苗病毒是一种极具前景的重组毒株。研究表明，携带 IL-2、IL-15 或 HBD2 的痘苗病毒能高效识别并杀伤肿瘤细胞(32-34)。值得注意的是，表达细菌鞭毛蛋白的重组痘苗
病毒株已在实体瘤模型中展现出溶瘤效应(35)。
新城疫病毒（NDV）是临床试验中应用历史最悠久的溶瘤病毒，作为单一疗法具有完善的安全记录，这归因于其在非转化哺乳动物细胞中能强力诱导抗病毒反应（36）。NDV 还可进行多种基因重组，例如表达基质金属蛋白酶（MMP）8 的 NDV 毒株能增强病毒在肿瘤中的积聚，从而提升溶瘤疗效。此外，经改造的 NDV 毒株还能促进受病毒感染的黑色素瘤细胞释放干扰素 γ γ gamma\gamma ( 37 , 38 ) ( 37 , 38 ) (37,38)(37,38) 。
此外，许多溶瘤病毒已成功完成基因重编程，预计未来将有更多新型溶瘤病毒被设计用于临床前及临床试验。

2.4 肿瘤微环境

肿瘤微环境（TME）是由肿瘤细胞和基质细胞组成的复杂网络，为癌细胞的生长和存活提供支持。根据细胞因子谱和免疫细胞浸润情况，TME 可分为免疫学上的"冷"或"热"类型。
冷肿瘤微环境的特征表现为抑制性细胞因子和免疫检查点分子水平升高，同时伴有大量

免疫抑制细胞会阻碍免疫系统准确识别并杀死肿瘤细胞(39)。相反，热肿瘤微环境通过免疫效应细胞、促炎性细胞因子和免疫刺激分子，促进对肿瘤细胞的检测与清除。
由于热肿瘤对免疫疗法反应更佳，通过增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，将肿瘤微环境从"冷"转变为"热"可提高溶瘤病毒的治疗效果(40)。
溶瘤病毒能将肿瘤微环境从"冷"转化为"热"，通过释放肿瘤相关抗原（TAAs）、病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）来激发适应性抗肿瘤免疫反应。这些免疫刺激分子会招募抗原呈递细胞（APCs）至肿瘤部位（41），从而引发抗肿瘤和抗病毒反应（图 4）。因此，溶瘤病毒是一种极具前景的肿瘤免疫治疗制剂。
研究表明，病毒能够向肿瘤微环境输送编码免疫刺激分子（如细胞因子、趋化因子和共刺激受体）的基因，从而增强抗肿瘤免疫力（42）。
肿瘤细胞裂解释放的病毒颗粒和基因产物同样能激活免疫系统。此外，溶瘤病毒可通过灭活肿瘤细胞分泌的促血管生成因子，抑制肿瘤血管生成、减少肿瘤血液供应，并诱发肿瘤缺氧与营养缺乏。被病毒感染的细胞常会引发炎症反应，可能导致组织损伤。溶瘤病毒能够调节肿瘤
通过调节炎症因子的产生和释放来改善微环境，减少周围组织损伤，从而提升治疗效果。
经过改造的溶瘤腺病毒可在局部表达炎症细胞因子 IL-12 和 PD-L1 阻断抗体，能够重塑肿瘤微环境、增强 CD8 T 细胞活性，并通过改变肿瘤微环境来杀伤肿瘤细胞 ( 43 , 44 ) ( 43 , 44 ) (43,44)(43,44) 。

3 溶瘤病毒单一疗法的局限性

溶瘤病毒作为一种新型抗癌疗法，其作用机制是通过选择性感染并裂解肿瘤细胞。尽管具有潜力，但溶瘤病毒单药治疗的临床疗效受到多重因素显著制约：

  3.1 肿瘤异质性

溶瘤病毒感染依赖于特定的病毒受体，而这些受体的表达在不同肿瘤类型和患者间存在显著差异。这种异质性极大影响了溶瘤病毒的疗效，使得在各类肿瘤中实现稳定疗效变得复杂。此外，实体瘤的高突变率常常会削弱溶瘤病毒单药治疗的长期有效性（45）。
  图4
在免疫"热"肿瘤微环境中，被溶瘤病毒感染的肿瘤细胞更容易被免疫系统识别和清除。当溶瘤病毒裂解肿瘤细胞时，它还会将各类免疫细胞吸引至肿瘤微环境，使"冷"肿瘤转化为"热"肿瘤，并提升肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂 ICIs 的敏感性。与此同时，肿瘤相关抗原 TAA、病原体相关分子模式 PAMPs 和损伤相关分子模式 DAMPs 也会进入"热"肿瘤——TAA 能增强宿主免疫系统对肿瘤细胞的识别与杀伤，而 PAMPs 和 DAMPs 则可强化抗肿瘤细胞免疫反应。

  3.2 免疫应答

溶瘤病毒感染肿瘤细胞会激活宿主免疫应答，导致病毒被清除并削弱其杀瘤效力。肿瘤通过上调 PD-L1 表达或募集调节性 T 细胞(Tregs)等机制抑制免疫反应，进一步降低溶瘤病毒疗效(43, 46, 47)。

3.3 局部与全身疗效的局限性

溶瘤病毒虽能有效裂解局部肿瘤，但对转移性肿瘤的控制效果有限。单一疗法往往难以全面靶向转移病灶。

3.4 病毒载量与安全性的平衡

增加病毒剂量可能提升治疗效果，但也会加剧不良反应风险，包括炎症反应、器官衰竭，严重时甚至导致死亡(17)。
单一疗法难以在保证疗效需求与确保患者安全之间取得平衡。

4 溶瘤病毒疗法与其他治疗手段的联合应用

鉴于溶瘤病毒单药治疗的局限性，联合治疗已成为癌症治疗的关键策略。整合多种治疗手段可产生协同效应，在有效杀灭肿瘤细胞的同时克服单一疗法的不足。
例如，放疗和化疗能破坏肿瘤屏障，增强病毒渗透；免疫检查点抑制剂可调节宿主免疫反应，减少溶瘤病毒被清除。此外，溶瘤病毒与 CART 或 CAR-NK 细胞联用不仅能改善肿瘤微环境，其释放的病毒颗粒和细胞因子还能进一步激活并增强 CAR-T 和 CAR-NK 细胞功能，最终提升整体疗效。

4.1 溶瘤病毒与放疗或化疗的联合应用

尽管放疗常规用于局部肿瘤和早期疾病，但其存在若干弊端，包括对正常细胞的脱靶效应以及肿瘤细胞产生放射抗性，这些都会影响治疗效果。此外，放疗对转移性病灶基本无效。同样，化疗药物通常缺乏选择性，会损伤正常组织并引发全身毒性及副作用，严重影响患者生活质量。更值得注意的是，肿瘤细胞常发生突变，产生耐药性克隆，导致化疗药物的治疗效果减弱甚至完全失效。
另一方面，溶瘤病毒能选择性感染并裂解肿瘤细胞。此外，放疗和化疗通常仅针对局部病灶，而溶瘤病毒凭借其感染肿瘤细胞的能力，可靶向转移性肿瘤。因此，将溶瘤病毒与化疗或放疗联用，能实现对疾病的局部和全身双重控制 ( 48 , 49 ) ( 48 , 49 ) (48,49)(48,49) 。
大量临床前研究已探讨溶瘤病毒与放疗及化疗的联合应用。最新研究表明，替莫唑胺或长春新碱与溶瘤病毒联用可显著杀灭小鼠肿瘤 ( 50 , 51 ) ( 50 , 51 ) (50,51)(50,51) 。同时，溶瘤病毒已被证实能增强丝裂霉素和羟基喜树碱的疗效(52)。
在临床试验中，中国国家药监局批准的溶瘤病毒 H101 已广泛开展与放化疗的联合测试。多项临床研究证实，溶瘤病毒联合放化疗治疗多种肿瘤具有显著疗效(53-56)。
研究者还将新型端粒酶溶瘤病毒与放疗结合治疗食管癌患者，实现了重组技术与联合疗法的整合(57)。
此外，一项溶瘤病毒联合放疗的前瞻性随机 II 期试验报告显示，局部活检阳性率显著降低(58)。呼肠孤病毒在联合放化疗的临床患者中也展现出疗效 ( 59 , 60 ) ( 59 , 60 ) (59,60)(59,60) 。
多项关于溶瘤病毒联合放化疗的临床研究显示，该疗法具有良好的治疗效果且副作用轻微。表1列出了部分溶瘤病毒联合放化疗的临床试验案例。

4.2 溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂的联合应用

免疫细胞表面表达的免疫检查点分子会抑制其功能，阻碍机体产生有效的抗肿瘤免疫反应。肿瘤可利用这些检查点逃避免疫监视。免疫检查点抑制剂（ICIs）又称免疫系统调节剂，通过靶向免疫检查点来增强免疫应答或解除免疫抑制。常用的免疫检查点抑制剂包括纳武利尤单抗、伊匹木单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗。
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过逆转免疫抑制性肿瘤微环境重新激活 T 细胞的抗肿瘤活性。溶瘤病毒能刺激免疫反应并促进免疫细胞浸润，而 ICIs 通过减少抑制信号放大这一效应，从而增强免疫反应和治疗效果。对 ICIs 的治疗响应高度依赖于肿瘤微环境（TME），"热肿瘤"对治疗反应更佳，而"冷肿瘤"则反应较差。因此，改善 TME 是提升疗效的关键策略(61)。
目前，溶瘤病毒与 ICIs 的联合疗法已在多种肿瘤类型的临床前研究中展现出显著抗肿瘤效果。最新研究进一步验证了这一治疗策略(62-64)。
目前已有大量联合疗法的临床试验开展。多种 ICIs 与溶瘤病毒的组合方案正在临床试验中进行评估。
纳武利尤单抗（Nivolumab）作为 PD-1 抑制剂，是我国首个获批的免疫治疗药物。该药已与多种重组溶瘤病毒在多个肿瘤类型中开展联合治疗研究，显示出充分的安全性和显著的肿瘤消退效果(65-67)。
伊匹木单抗是一种靶向 CTLA-4 的单克隆抗体，通过抑制免疫抑制检查点来增强免疫系统杀伤癌细胞的能力。HF10 是从单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）中生物筛选出的复制型溶瘤病毒。目前已有大量临床试验评估 HF10 与伊匹木单抗联用方案，显示出显著疗效（68-70）。
帕博利珠单抗是全球及中国范围内唯一获得晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线三个适应症及单药适应症的 PD-1 抑制剂。多项帕博利珠单抗联合溶瘤病毒的临床试验显示持续应答，即使在难治性患者中也观察到临床获益（71-73）。
阿替利珠单抗作为 PD-L1 抑制剂于 2016 年获美国 FDA 批准。该药物通过与肿瘤细胞上的 PD-L1 结合，阻断其与 T 细胞及抗原呈递细胞上 PD-1 的相互作用，从而解除免疫抑制并增强 T 细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。现有临床研究证实阿替利珠单抗联合溶瘤病毒方案兼具高效性与安全性 ( 74 , 75 ) ( 74 , 75 ) (74,75)(74,75) 。
当然，除上述主要类别的免疫检查点抑制剂外，其他 ICIs 如 PD-1 抗体卡瑞利珠单抗、PD-L1 抗体度伐利尤单抗和阿维鲁单抗也展现出良好的研究前景，目前已有多个临床前及临床试验正在进行，其实验成果同样值得期待。
因此，将溶瘤病毒与 ICIs 联用可能增强抗肿瘤免疫反应。表 2 列举了部分溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂的临床试验案例。

4.3 溶瘤病毒与 CAR-T 细胞的联合疗法

通过基因工程技术使 T 细胞表达嵌合抗原受体（CAR）转基因，即可转化为嵌合抗原受体 T T TT 细胞（CAR-T 细胞）。CAR 蛋白由三个
表1 溶瘤病毒联合放化疗的临床试验
  溶瘤病毒   癌症类型 临床研发阶段   治疗   给药   状态   试验编号
  广告（H101）   生殖器肿瘤   不适用   放射治疗   瘤内   已完成 NCT05051696
  广告（恩那度妥昔韦） 局部晚期直肠癌   第一阶段   放疗   静脉注射   已完成 NCT03916510
单纯疱疹病毒（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）   黑色素瘤第四期   第一阶段   放射治疗   肿瘤内   已完成 NCT05068453
  广告（ADV/HSV-tk） 转移性非小细胞肺癌/转移性三阴性乳腺癌   第二阶段   放疗   瘤内   已完成 NCT03004183
  Ad（NSC-CRAd-S-p7）   神经胶质瘤   第一阶段 放疗/化疗   瘤内给药   已完成 NCT03072134
痘苗病毒（GL-ONC1） 头颈部癌症   第一阶段 放疗/化疗   静脉注射   已完成 NCT01584284
Ad(Ad-39yCD/mutTKSR1rep-ADP) 非小细胞肺癌 I 期   I 期   放射治疗   瘤内   已完成 NCT03029871
HSV(G207) 复发性/进展性儿童高级别胶质瘤   II 期临床试验   放疗   瘤内   进行中 NCT04482933
Ad(AIOCELYVIR) 弥漫性内生型脑桥胶质瘤/髓母细胞瘤   I 期和 II 期   放射治疗   静脉注射   进行中 NCT04758533
  广告（LOAd703）   胰腺癌   I&II 期   化疗   瘤内   进行中 NCT02705196
  痘苗病毒(KM1)   卵巢癌   第一阶段   化疗   腹腔内   进行中 NCT05684731
  痘苗病毒(TG6002) 胶质母细胞瘤/脑癌   I&II 期   化疗   静脉注射   已完成 NCT03294486
  牛痘病毒(GL-ONC1)   卵巢癌   一期与二期   化疗   腹腔内   已完成 NCT02759588
  广告(LOAd703) 胰腺癌/卵巢癌/胆道癌/结直肠癌   I 期和 II 期   化疗   瘤内   已完成 NCT03225989
Ad(CG0070) 非肌层浸润性膀胱癌   II 期和 III 期   化疗   瘤内注射   已完成 NCT01438112
HSV-2(OH2)   黑色素瘤   第三阶段   化疗   瘤内   进行中 NCT05868707
  麻疹病毒（MV-NIS） 卵巢/输卵管/腹膜癌   II 期   化疗   腹腔内   进行中 NCT02364713
HSV-1(HF10)   胰腺癌分期   第一阶段   化疗   瘤内   进行中 NCT03252808
Ad(H101) 肝内胆管癌   第四阶段   化疗   肿瘤内   进行中 NCT05124002
  牛痘病毒(GL-ONC1)   卵巢癌   第三阶段   化疗   腹腔内   进行中 NCT05281471
Ad(enadenotucire) 局部晚期直肠癌   第一阶段 放疗/化疗   静脉注射   已完成 NCT03916510
单纯疱疹1型病毒（塔利莫金拉赫帕瑞普维） 三阴性乳腺癌   I&II 期临床试验   化疗   瘤内   已完成 NCT02779855
牛痘病毒（Pexa-Vec） 肝细胞癌   III 期   化疗   瘤内   已完成 NCT02562755
  呼肠孤病毒（REOLYSIN） 转移性结直肠癌   第一阶段   化疗   静脉注射   已完成 NCT01274624
Oncolytic Virus Cancers Stage of Clinical Development Therapy Administration Status Trail No. Ad (H101) Genital Neoplasms Not Applicable radiotherapy Intratumoral Completed NCT05051696 Ad (Enadenotucirev) Locally Advanced Rectal Cancer Phase I radiotherapy Intravenous Completed NCT03916510 Herpes simplex virus (GM-CSF) Melanoma Stage IV Phase I radiotherapy Intratumoral Completed NCT05068453 Ad (ADV/HSV-tk) Metastatic Non-small Cell Lung Cancer/ Metastatic Triple-negative Breast Cancer Phase II radiotherapy Intratumoral Completed NCT03004183 Ad (NSC-CRAd-S-p7) Glioma Phase I radiotherapy/ chemotherapy Intratumoral Completed NCT03072134 Vaccinia virus (GL-ONC1) Cancer of Head and Neck Phase I radiotherapy/ chemotherapy Intravenous Completed NCT01584284 Ad(Ad-39yCD /mutTKSR1rep-ADP) Non-small Cell Lung Cancer Stage I Phase I radiotherapy Intratumoral Completed NCT03029871 HSV(G207) Recurrent/progressive pediatric highgrade gliomas Phase ll radiotherapy Intratumoral Ongoing NCT04482933 Ad(AIOCELYVIR) Diffuse Intrinsic Pontine Glioma /Medulloblastoma Phase I& II radiotherapy Intravenous Ongoing NCT04758533 Ad (LOAd703) Pancreatic Cancer Phase I& II chemotherapy Intratumoral Ongoing NCT02705196 Vaccinia virus(KM1) Ovarian Cancer Phase I chemotherapy Intraperitoneal Ongoing NCT05684731 Vaccinia virus(TG6002) Glioblastoma/Brain Cancer Phase I& II chemotherapy Intravenous Completed NCT03294486 Vaccinia virus(GL-ONC1) Ovarian Cancer Phase I& II chemotherapy Intraperitoneal Completed NCT02759588 Ad(LOAd703) Pancreatic Adenocarcinoma /Ovarian Cancer/ Biliary Carcinoma /Colorectal Cancer Phase I& II chemotherapy Intratumoral Completed NCT03225989 Ad(CG0070) Non Muscle Invasive Bladder Cancer Phase II& III chemotherapy Intratumoral Completed NCT01438112 HSV-2(OH2) Melanoma Phase III chemotherapy Intratumoral Ongoing NCT05868707 Measles virus (MV-NIS) Ovarian/Fallopian/Peritoneal Cancer Phase II chemotherapy Intraperitoneal Ongoing NCT02364713 HSV-1(HF10) Pancreatic Cancer Stage Phase I chemotherapy Intratumoral Ongoing NCT03252808 Ad(H101) Intrahepatic Cholangiocarcinoma Phase IV chemotherapy Intratumoral Ongoing NCT05124002 Vaccinia virus(GL-ONC1) Ovarian Cancer Phase III chemotherapy Intraperitoneal Ongoing NCT05281471 Ad(enadenotucire) Locally Advanced Rectal Cancer Phase I radiotherapy/ chemotherapy Intravenous Completed NCT03916510 Herpes simplex 1 virus (Talimogene laherparepve) Triple Negative Breast Cancer Phase I& II chemotherapy Intratumoral Completed NCT02779855 Vaccinia virus (Pexa-Vec) Hepatocellular Carcinoma Phase III chemotherapy Intratumoral Completed NCT02562755 Reovirus(REOLYSIN) Metastatic Colorectal Cancer Phase I chemotherapy Intravenous Completed NCT01274624| Oncolytic Virus | Cancers | Stage of Clinical Development | Therapy | Administration | Status | Trail No. | | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | | Ad (H101) | Genital Neoplasms | Not Applicable | radiotherapy | Intratumoral | Completed | NCT05051696 | | Ad (Enadenotucirev) | Locally Advanced Rectal Cancer | Phase I | radiotherapy | Intravenous | Completed | NCT03916510 | | Herpes simplex virus (GM-CSF) | Melanoma Stage IV | Phase I | radiotherapy | Intratumoral | Completed | NCT05068453 | | Ad (ADV/HSV-tk) | Metastatic Non-small Cell Lung Cancer/ Metastatic Triple-negative Breast Cancer | Phase II | radiotherapy | Intratumoral | Completed | NCT03004183 | | Ad (NSC-CRAd-S-p7) | Glioma | Phase I | radiotherapy/ chemotherapy | Intratumoral | Completed | NCT03072134 | | Vaccinia virus (GL-ONC1) | Cancer of Head and Neck | Phase I | radiotherapy/ chemotherapy | Intravenous | Completed | NCT01584284 | | Ad(Ad-39yCD /mutTKSR1rep-ADP) | Non-small Cell Lung Cancer Stage I | Phase I | radiotherapy | Intratumoral | Completed | NCT03029871 | | HSV(G207) | Recurrent/progressive pediatric highgrade gliomas | Phase ll | radiotherapy | Intratumoral | Ongoing | NCT04482933 | | Ad(AIOCELYVIR) | Diffuse Intrinsic Pontine Glioma /Medulloblastoma | Phase I& II | radiotherapy | Intravenous | Ongoing | NCT04758533 | | Ad (LOAd703) | Pancreatic Cancer | Phase I& II | chemotherapy | Intratumoral | Ongoing | NCT02705196 | | Vaccinia virus(KM1) | Ovarian Cancer | Phase I | chemotherapy | Intraperitoneal | Ongoing | NCT05684731 | | Vaccinia virus(TG6002) | Glioblastoma/Brain Cancer | Phase I& II | chemotherapy | Intravenous | Completed | NCT03294486 | | Vaccinia virus(GL-ONC1) | Ovarian Cancer | Phase I& II | chemotherapy | Intraperitoneal | Completed | NCT02759588 | | Ad(LOAd703) | Pancreatic Adenocarcinoma /Ovarian Cancer/ Biliary Carcinoma /Colorectal Cancer | Phase I& II | chemotherapy | Intratumoral | Completed | NCT03225989 | | Ad(CG0070) | Non Muscle Invasive Bladder Cancer | Phase II& III | chemotherapy | Intratumoral | Completed | NCT01438112 | | HSV-2(OH2) | Melanoma | Phase III | chemotherapy | Intratumoral | Ongoing | NCT05868707 | | Measles virus (MV-NIS) | Ovarian/Fallopian/Peritoneal Cancer | Phase II | chemotherapy | Intraperitoneal | Ongoing | NCT02364713 | | HSV-1(HF10) | Pancreatic Cancer Stage | Phase I | chemotherapy | Intratumoral | Ongoing | NCT03252808 | | Ad(H101) | Intrahepatic Cholangiocarcinoma | Phase IV | chemotherapy | Intratumoral | Ongoing | NCT05124002 | | Vaccinia virus(GL-ONC1) | Ovarian Cancer | Phase III | chemotherapy | Intraperitoneal | Ongoing | NCT05281471 | | Ad(enadenotucire) | Locally Advanced Rectal Cancer | Phase I | radiotherapy/ chemotherapy | Intravenous | Completed | NCT03916510 | | Herpes simplex 1 virus (Talimogene laherparepve) | Triple Negative Breast Cancer | Phase I& II | chemotherapy | Intratumoral | Completed | NCT02779855 | | Vaccinia virus (Pexa-Vec) | Hepatocellular Carcinoma | Phase III | chemotherapy | Intratumoral | Completed | NCT02562755 | | Reovirus(REOLYSIN) | Metastatic Colorectal Cancer | Phase I | chemotherapy | Intravenous | Completed | NCT01274624 |
组成部分：单链可变区片段（scFv）的胞外抗原识别域、跨膜结构域以及胞内 CD 3 ζ CD 3 ζ CD3zeta\mathrm{CD} 3 \zeta 结构域（76）。CAR-T 细胞的设计十分复杂，目前已发展至第五代。
溶瘤病毒能激活 CAR-T 细胞，并引导它们找到被感染的肿瘤细胞。而被激活的 CAR-T 细胞会释放细胞因子（如 IL-2、IFN- γ γ gamma\gamma 和 TNF- α α alpha\alpha ），这些因子能增强
溶瘤病毒的复制能力和感染性，从而放大整体治疗效果（图5）。
CAR-T 细胞疗法是一种新型细胞免疫治疗技术，通过将合成受体整合到 T 细胞中，使其能够利用同源靶向配体识别并杀死肿瘤细胞（77, 78）。但人们很快发现 CAR-T 疗法存在局限性及副作用，包括全身毒性等
表2 溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂的临床试验
  溶瘤病毒   癌症 临床开发阶段   联合用药效果   管理   状态   试验编号
RT-01   晚期实体瘤   I 期   纳武利尤单抗&抗 PD-1 抗体 静脉注射/静脉注射&瘤内注射   已完成 NCT05228119
RT-01   晚期实体瘤   第一阶段   纳武单抗&抗 PD-1 抗体 静脉注射/静脉注射&瘤内注射   已完成 NCT05122572
HSV-1(RP3)   晚期实体瘤   第一阶段   纳武利尤单抗&抗 PD-1   瘤内注射   已完成 NCT04735978
HSV-1(RP1)   实体肿瘤   I&II 期临床试验   纳武单抗&抗 PD-1 抗体   瘤内注射   已完成 NCT03767348
单纯疱疹病毒1型（塔利莫金拉赫帕瑞维）   乳腺癌   第一阶段 纳武单抗&抗 PD-1 伊匹单抗&抗 CTLA4   瘤内注射   已完成 NCT04185311
HSV-1(RP3) 头颈部鳞状细胞癌   II 期   纳武利尤单抗&抗 PD-1 抗体   瘤内注射   进行中 NCT05743270
痘苗病毒（培沙维） 转移性肿瘤/晚期肿瘤   第一阶段   伊匹单抗&抗 CTLA4 抗体   瘤内注射   已完成 NCT02977156
  柯萨奇病毒（A21 型）   葡萄膜黑色素瘤   第一阶段   伊匹木单抗&抗 CTLA4 抗体   静脉注射   已完成 NCT03408587
  单纯疱疹病毒 1 型(HF10 株)   恶性黑色素瘤   二期临床试验   伊匹单抗&抗 CTLA4 抗体   瘤内注射   已完成 NCT02272855
HSV-1(HF10)   黑色素瘤 III/IV 期   II 期临床试验   伊匹木单抗&抗 CTLA4 抗体   瘤内注射   已完成 NCT03153085
水疱性口炎病毒（VSVhIFNβ-NIS） B 细胞非霍奇金淋巴瘤/组织细胞与树突状细胞肿瘤/骨髓增生异常综合征/既往接受过治疗   I 期临床试验 纳武利尤单抗（抗 PD-1）&伊匹木单抗（抗 CTLA4）   静脉注射   进行中 NCT03017820
HSV-2(OH2)   黑色素瘤   I&II 期 帕博利珠单抗&抗 PD-1 抗体   瘤内注射   已完成 NCT04386967
Ad(DNX-2401) 胶质母细胞瘤/胶质肉瘤   二期临床试验 派姆单抗&抗 PD-1 疗法   瘤内给药   已完成 NCT02798406
APS9801 晚期转移性实体瘤   第一阶段 派姆单抗&抗 PD-1   瘤内   已完成 NCT03954067
嵌合正痘病毒（CF33-hNIS） 转移性/晚期实体瘤   第一阶段 派姆单抗&抗 PD-1   静脉注射   进行中 NCT05346484
  广告（TILT-123）   卵巢癌   第一阶段 派姆单抗&抗 PD-1 瘤内/腹腔内   进行中 NCT05271318
  牛痘病毒（TBio-1）   实体瘤   一期&二期临床试验 派姆单抗&抗 PD-1 抗体 瘤内注射/静脉注射   已完成 NCT04301011
柯萨奇病毒（CAVATAK） 非小细胞肺癌   第一阶段 派姆单抗&抗 PD-1   静脉注射   已完成 NCT02824965
  牛痘病毒（BT-001） 转移性/晚期实体瘤   一期&二期临床试验 帕博利珠单抗&抗 PD-1 抗体   瘤内给药   进行中 NCT04725331
水疱性口炎病毒（VSVIFN β β beta\beta -NIS） 转移性/晚期实体瘤   I 期和 II 期临床试验 派姆单抗&抗 PD-1 抗体   静脉注射   已完成 NCT03647163
Oncolytic Virus Cancers Stage of Clinical Development Combination Drug Effect Administration Status Trail No. RT-01 Advanced Solid Tumor Phase I Nivolumab& ANTI-PD-1 Intravenous/ Intravenous& Intratumoral Completed NCT05228119 RT-01 Advanced Solid Tumor Phase I Nivolumab& ANTI-PD-1 Intravenous/ Intravenous& Intratumoral Completed NCT05122572 HSV-1(RP3) Advanced Solid Tumor Phase 1 Nivolumab& ANTI-PD-1 Intratumoral Completed NCT04735978 HSV-1(RP1) Solid tumors Phase I& II Nivolumab& ANTI-PD-1 Intratumoral Completed NCT03767348 HSV-1 (Talimogene laherparepvec) Breast Cancer Phase I Nivolumab& ANTI-PD-1 Ipilimumab& ANTI-CTLA4 Intratumoral Completed NCT04185311 HSV-1(RP3) Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Phase II Nivolumab& ANTI-PD-1 Intratumoral Ongoing NCT05743270 Vaccinia virus (Pexa-Vec) Metastatic Tumor/Advanced Tumor Phase I Ipilimumab& ANTI-CTLA4 Intratumoral Completed NCT02977156 Coxsackie virus (A21) Uveal Melanoma Phase I Ipilimumab& ANTI-CTLA4 Intravenous Completed NCT03408587 HSV-1(HF10) Malignant Melanoma Phase II Ipilimumab& ANTI-CTLA4 Intratumoral Completed NCT02272855 HSV-1(HF10) Melanoma Stage III/IV Phase II Ipilimumab& ANTI-CTLA4 Intratumoral Completed NCT03153085 Vesicular stomatitis virus (VSVhIFN beta-NIS) B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma/ Histiocytic and Dendritic Cell Neoplasm/ Myelodysplastic Syndrome/ Previously Treated Phase I Nivolumab& ANTI-PD-1 Ipilimumab& ANTI-CTLA4 Intravenous Ongoing NCT03017820 HSV-2(OH2) Melanoma Phase I& II Pembrolizumab& ANTI-PD-1 Intratumoral Completed NCT04386967 Ad(DNX-2401) Glioblastoma/Gliosarcoma Phase II Pembrolizumab& ANTI-PD-1 Intratumoral Completed NCT02798406 APS9801 Advanced Metastatic Solid Tumors Phase I Pembrolizumab& ANTI-PD-1 Intratumoral Completed NCT03954067 Chimeric orthopox virus (CF33-hNIS) Metastatic/Advanced Solid Tumors Phase I Pembrolizumab& ANTI-PD-1 Intravenous Ongoing NCT05346484 Ad (TILT-123) Ovarian Cancer Phase I Pembrolizumab& ANTI-PD-1 Intratumoral/ Intraperitoneal Ongoing NCT05271318 Vaccinia virus (TBio-1) Solid Tumor Phase I& II Pembrolizumab& ANTI-PD-1 Intratumoral/ Intravenous Completed NCT04301011 Coxsackie virus (CAVATAK) Non-Small Cell Lung Cancer Phase I Pembrolizumab& ANTI-PD-1 Intravenous Completed NCT02824965 Vaccinia virus (BT-001) Metastatic/Advanced Solid Tumors Phase I& II Pembrolizumab& ANTI-PD-1 Intratumoral Ongoing NCT04725331 Vesicular stomatitis virus (VSVIFN beta-NIS) Metastatic/Advanced Solid Tumors Phase I& II Pembrolizumab& ANTI-PD-1 Intravenous Completed NCT03647163| Oncolytic Virus | Cancers | Stage of Clinical Development | Combination Drug Effect | Administration | Status | Trail No. | | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | | RT-01 | Advanced Solid Tumor | Phase I | Nivolumab& ANTI-PD-1 | Intravenous/ Intravenous& Intratumoral | Completed | NCT05228119 | | RT-01 | Advanced Solid Tumor | Phase I | Nivolumab& ANTI-PD-1 | Intravenous/ Intravenous& Intratumoral | Completed | NCT05122572 | | HSV-1(RP3) | Advanced Solid Tumor | Phase 1 | Nivolumab& ANTI-PD-1 | Intratumoral | Completed | NCT04735978 | | HSV-1(RP1) | Solid tumors | Phase I& II | Nivolumab& ANTI-PD-1 | Intratumoral | Completed | NCT03767348 | | HSV-1 (Talimogene laherparepvec) | Breast Cancer | Phase I | Nivolumab& ANTI-PD-1 Ipilimumab& ANTI-CTLA4 | Intratumoral | Completed | NCT04185311 | | HSV-1(RP3) | Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck | Phase II | Nivolumab& ANTI-PD-1 | Intratumoral | Ongoing | NCT05743270 | | Vaccinia virus (Pexa-Vec) | Metastatic Tumor/Advanced Tumor | Phase I | Ipilimumab& ANTI-CTLA4 | Intratumoral | Completed | NCT02977156 | | Coxsackie virus (A21) | Uveal Melanoma | Phase I | Ipilimumab& ANTI-CTLA4 | Intravenous | Completed | NCT03408587 | | HSV-1(HF10) | Malignant Melanoma | Phase II | Ipilimumab& ANTI-CTLA4 | Intratumoral | Completed | NCT02272855 | | HSV-1(HF10) | Melanoma Stage III/IV | Phase II | Ipilimumab& ANTI-CTLA4 | Intratumoral | Completed | NCT03153085 | | Vesicular stomatitis virus (VSVhIFN $\beta$-NIS) | B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma/ Histiocytic and Dendritic Cell Neoplasm/ Myelodysplastic Syndrome/ Previously Treated | Phase I | Nivolumab& ANTI-PD-1 Ipilimumab& ANTI-CTLA4 | Intravenous | Ongoing | NCT03017820 | | HSV-2(OH2) | Melanoma | Phase I& II | Pembrolizumab& ANTI-PD-1 | Intratumoral | Completed | NCT04386967 | | Ad(DNX-2401) | Glioblastoma/Gliosarcoma | Phase II | Pembrolizumab& ANTI-PD-1 | Intratumoral | Completed | NCT02798406 | | APS9801 | Advanced Metastatic Solid Tumors | Phase I | Pembrolizumab& ANTI-PD-1 | Intratumoral | Completed | NCT03954067 | | Chimeric orthopox virus (CF33-hNIS) | Metastatic/Advanced Solid Tumors | Phase I | Pembrolizumab& ANTI-PD-1 | Intravenous | Ongoing | NCT05346484 | | Ad (TILT-123) | Ovarian Cancer | Phase I | Pembrolizumab& ANTI-PD-1 | Intratumoral/ Intraperitoneal | Ongoing | NCT05271318 | | Vaccinia virus (TBio-1) | Solid Tumor | Phase I& II | Pembrolizumab& ANTI-PD-1 | Intratumoral/ Intravenous | Completed | NCT04301011 | | Coxsackie virus (CAVATAK) | Non-Small Cell Lung Cancer | Phase I | Pembrolizumab& ANTI-PD-1 | Intravenous | Completed | NCT02824965 | | Vaccinia virus (BT-001) | Metastatic/Advanced Solid Tumors | Phase I& II | Pembrolizumab& ANTI-PD-1 | Intratumoral | Ongoing | NCT04725331 | | Vesicular stomatitis virus (VSVIFN $\beta$-NIS) | Metastatic/Advanced Solid Tumors | Phase I& II | Pembrolizumab& ANTI-PD-1 | Intravenous | Completed | NCT03647163 |
  （续）
  表2 续
  溶瘤病毒   癌症 临床开发阶段   联合用药效果   管理   状态   追踪编号
HSV(M032)   多形性胶质母细胞瘤   一期&二期临床试验 帕博利珠单抗&抗 PD-1 抗体   瘤内给药   进行中 NCT05084430
MG1-MAGEA3 转移性黑色素瘤/鳞状细胞皮肤癌   III 期 派姆单抗&抗 PD-1   静脉注射   已完成 NCT03773744
  呼肠孤病毒（REOLYSIN） 胰腺导管腺癌   第一阶段   帕博利珠单抗&抗 PD-1   静脉注射   已完成 NCT02620423
MG1-MAGEA3 非小细胞肺癌   第一阶段与第二阶段 派姆单抗与抗 PD-1 抗体   静脉注射   已完成 NCT02879760
  广告（LOAd703）   胰腺癌   I 期和 II 期 阿特珠单抗&抗 PD-L1   肿瘤内   进行中 NCT02705196
  HSV-1（RP2，RP3） 转移性结直肠癌   第二阶段 阿特珠单抗&抗 PD-L1   瘤内给药   进行中 NCT05733611
  广告（LOAd703）   恶性黑色素瘤   I 期和 II 期 阿特珠单抗&抗 PD-L1   瘤内   已完成 NCT04123470
HSV-1 (RP3) 肝细胞癌   第二阶段 阿特珠单抗&抗 PD-L1   瘤内给药   进行中 NCT05733598
  广告（TILT-123） 黑色素瘤/头颈部鳞状细胞癌   第一阶段   阿维鲁单抗&抗 PD-L1   肿瘤内   进行中 NCT05222932
  呼肠孤病毒（PeLareorEp） 转移性乳腺癌   第二阶段   阿维鲁单抗&抗 PD-L1   静脉注射   已完成 NCT04215146
  广告（H101） 复发性宫颈癌   二期临床试验   卡瑞利珠单抗&抗 PD-1 抗体   瘤内   进行中 NCT05234905
  腺病毒（H101）   膀胱癌   二期阶段   卡瑞利珠单抗&抗 PD-1   膀胱内给药   进行中 NCT05564897
M1-c6v1 晚期/转移性肝细胞癌   第一阶段 SHR-1210   静脉注射   已完成 NCT04665362
MEDI5395   晚期实体瘤   第一阶段   度伐利尤单抗&抗 PD-L1   静脉注射   已完成 NCT03889275
痘苗病毒（Pexa-Vec） 难治性结直肠癌   第一阶段和第二阶段 度伐利尤单抗&抗 PD-L1 抗体 曲美木单抗&抗 CTLA4 抗体   静脉注射   已完成 NCT03206073
Oncolytic Virus Cancers Stage of Clinical Development Combination Drug Effect Administration Status Trail No. HSV(M032) Glioblastoma Multiforme Phase I& II Pembrolizumab& ANTI-PD-1 Intratumoral Ongoing NCT05084430 MG1-MAGEA3 Metastatic Melanoma/Squamous Cell Skin Carcinoma Phase III Pembrolizumab& ANTI-PD-1 Intravenous Completed NCT03773744 Reovirus (REOLYSIN) Pancreatic Adenocarcinoma Phase I Pembrolizumab&ANTI-PD-1 Intravenous Completed NCT02620423 MG1-MAGEA3 Non-Small Cell Lung Cancer Phase I& II Pembrolizumab& ANTI-PD-1 Intravenous Completed NCT02879760 Ad (LOAd703) Pancreatic Cancer Phase I& II Atezolizumab& ANTI-PD-L1 Intratumoral Ongoing NCT02705196 HSV-1 (RP2, RP3) Metastatic Colorectal Cancer Phase II Atezolizumab& ANTI-PD-L1 Intratumoral Ongoing NCT05733611 Ad (LOAd703) Malignant Melanoma Phase I& II Atezolizumab& ANTI-PD-L1 Intratumoral Completed NCT04123470 HSV-1 (RP3) Hepatocellular Carcinoma Phase II Atezolizumab& ANTI-PD-L1 Intratumoral Ongoing NCT05733598 Ad (TILT-123) Melanoma/Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Phase I Avelumab& ANTI-PD-L1 Intratumoral Ongoing NCT05222932 Reovirus (PeLareorEp) Breast Cancer Metastatic Phase II Avelumab& ANTI-PD-L1 Intravenous Completed NCT04215146 Ad (H101) Recurrent Cervical Cancer Phase II Camrelizumab& ANTI-PD-1 Intratumoral Ongoing NCT05234905 Ad (H101) Bladder Cancer Phase II Camrelizumab& ANTI-PD-1 Intravesical Ongoing NCT05564897 M1-c6v1 Advanced/Metastatic Hepatocellular Carcinoma Phase I SHR-1210 Intravenous Completed NCT04665362 MEDI5395 Advanced Solid Tumors Phase I Durvalumab& ANTI-PD-L1 Intravenous Completed NCT03889275 Vaccinia virus (Pexa-Vec) Refractory Colorectal Cancer Phase I& II Durvalumab& ANTI-PD-L1 Tremelimumab&ANTICTLA4 Intravenous Completed NCT03206073| Oncolytic Virus | Cancers | Stage of Clinical Development | Combination Drug Effect | Administration | Status | Trail No. | | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | | HSV(M032) | Glioblastoma Multiforme | Phase I& II | Pembrolizumab& ANTI-PD-1 | Intratumoral | Ongoing | NCT05084430 | | MG1-MAGEA3 | Metastatic Melanoma/Squamous Cell Skin Carcinoma | Phase III | Pembrolizumab& ANTI-PD-1 | Intravenous | Completed | NCT03773744 | | Reovirus (REOLYSIN) | Pancreatic Adenocarcinoma | Phase I | Pembrolizumab&ANTI-PD-1 | Intravenous | Completed | NCT02620423 | | MG1-MAGEA3 | Non-Small Cell Lung Cancer | Phase I& II | Pembrolizumab& ANTI-PD-1 | Intravenous | Completed | NCT02879760 | | Ad (LOAd703) | Pancreatic Cancer | Phase I& II | Atezolizumab& ANTI-PD-L1 | Intratumoral | Ongoing | NCT02705196 | | HSV-1 (RP2, RP3) | Metastatic Colorectal Cancer | Phase II | Atezolizumab& ANTI-PD-L1 | Intratumoral | Ongoing | NCT05733611 | | Ad (LOAd703) | Malignant Melanoma | Phase I& II | Atezolizumab& ANTI-PD-L1 | Intratumoral | Completed | NCT04123470 | | HSV-1 (RP3) | Hepatocellular Carcinoma | Phase II | Atezolizumab& ANTI-PD-L1 | Intratumoral | Ongoing | NCT05733598 | | Ad (TILT-123) | Melanoma/Head and Neck Squamous Cell Carcinoma | Phase I | Avelumab& ANTI-PD-L1 | Intratumoral | Ongoing | NCT05222932 | | Reovirus (PeLareorEp) | Breast Cancer Metastatic | Phase II | Avelumab& ANTI-PD-L1 | Intravenous | Completed | NCT04215146 | | Ad (H101) | Recurrent Cervical Cancer | Phase II | Camrelizumab& ANTI-PD-1 | Intratumoral | Ongoing | NCT05234905 | | Ad (H101) | Bladder Cancer | Phase II | Camrelizumab& ANTI-PD-1 | Intravesical | Ongoing | NCT05564897 | | M1-c6v1 | Advanced/Metastatic Hepatocellular Carcinoma | Phase I | SHR-1210 | Intravenous | Completed | NCT04665362 | | MEDI5395 | Advanced Solid Tumors | Phase I | Durvalumab& ANTI-PD-L1 | Intravenous | Completed | NCT03889275 | | Vaccinia virus (Pexa-Vec) | Refractory Colorectal Cancer | Phase I& II | Durvalumab& ANTI-PD-L1 Tremelimumab&ANTICTLA4 | Intravenous | Completed | NCT03206073 |
神经毒性，且治疗效果可能无法持久。同时，CAR-T 细胞复杂的构建过程为其应用带来了重大挑战 ( 79 , 80 ) ( 79 , 80 ) (79,80)(79,80) 。
实验数据表明 CAR-T 细胞在治疗血液系统恶性肿瘤方面具有显著的临床疗效(81)。然而，在利用 CAR-T 细胞治疗晚期实体瘤方面仍存在重大挑战，这主要归因于 CAR-T 细胞向肿瘤微环境(TME)的运输效率低下、抗原识别问题以及其他实体瘤与血液肿瘤的结构差异。单独使用 CAR-T 细胞治疗可能无法顺利克服这些问题(82)。但随着 FDA 批准首个溶瘤病毒 TVEC，溶瘤病毒与 CAR-T 细胞的联合治疗
正式拉开了序幕。重组溶瘤病毒可能抑制局部免疫，从而使 CAR-T 细胞获得更好的治疗效果和持久性(83)。
溶瘤病毒作为 CAR-T 细胞治疗实体瘤的可靠佐剂(84)。临床前实验表明，装载 IL-7 和 CXCL11 的溶瘤病毒联合 CAR-T 细胞，能显著增强肿瘤细胞杀伤效果 ( 85 , 86 ) ( 85 , 86 ) (85,86)(85,86) 。
与此同时，一项有趣的研究显示，表达 PD-L1 阻断微型抗体的溶瘤病毒与 CAR-T 细胞联用，成功控制了实体瘤的生长(87)。另一项研究将 CAR-T 细胞与配备趋化因子 RANTES 及细胞因子 IL15 的溶瘤病毒联用，提高了荷瘤小鼠的存活率(88)。此外，创新性的
  图5
溶瘤病毒与 CAR-T 细胞的抗肿瘤机制。(A) T T TT 细胞经过基因改造表达 CAR 转基因。(B) CAR-T 细胞激活后可释放 IL-2、IFN- γ γ gamma\gamma 和 TNF- α α alpha\alpha 。(C) 这些分子能增强肿瘤细胞的炎症反应，从而提高其对病毒感染的易感性。(D) CAR-T 细胞可释放穿孔素杀伤肿瘤细胞。(E) 溶瘤病毒在复制并裂解肿瘤细胞后能释放病毒颗粒。(F) 这些病毒颗粒可刺激并激活 CAR-T 细胞产生效应。
目前已开发出将溶瘤病毒封装在 CAR-T 细胞内的治疗策略用于实体瘤治疗，并取得显著疗效(89)。
现有研究表明，溶瘤病毒与 CAR-T 细胞的联合治疗能通过以下途径增强疗效：使病毒得以复制并摧毁肿瘤细胞、刺激免疫反应、调节肿瘤的免疫抑制微环境，从而促进 CAR-T 细胞的存活与活性。
尽管临床前研究结果令人鼓舞，但目前仅有一项关于 CAR-T 细胞与溶瘤病毒联合疗法的临床试验正在进行，预计后续将有更多临床试验跟进。这一现状可能源于免疫抑制性肿瘤微环境、T 细胞耗竭或缺乏合适的抗原靶点等因素。
表 3 展示了溶瘤病毒联合 CAR-T 细胞治疗癌症的临床试验概况。
CAR-T 细胞与溶瘤病毒联合疗法临床试验进展缓慢，可能归因于 CAR-T 细胞引发的全身毒性和神经毒性所导致的安全性隐患。近年来，CAR-T 细胞临床试验中多次出现患者死亡案例，致使美国食品药品监督管理局紧急叫停试验。由此，研究重心已转向
利用 CAR-T 细胞的载体功能，将其作为溶瘤病毒递送载体靶向肿瘤部位，实现杀伤肿瘤细胞的效果。研究表明，CAR-T 细胞可在不影响 T 细胞数量与功能的前提下递送低剂量溶瘤病毒，并能作为载体将病毒释放至多个肿瘤靶点，从而进一步增强杀瘤作用(90)。

4.4 溶瘤病毒与 CAR-NK 细胞的联合疗法

由于对 CAR-T 细胞安全性的担忧，研究者将目光转向 PD-1 低表达的 NK 细胞——这类细胞能促进树突状细胞迁移且免疫抑制较弱。经基因改造后表达 CAR 转基因的 NK 细胞被称为嵌合抗原受体 NK 细胞（CAR-NK 细胞），其经工程化设计可识别并清除癌细胞（图 6）。从裂解肿瘤细胞释放的病毒颗粒能以类似 CAR-T 细胞的方式激活 CAR-NK 细胞。
CAR-NK 细胞较 CAR-T 细胞更易构建，且能避免同种异体反应、细胞因子释放综合征等问题，
表 3 溶瘤病毒联合 CAR-T 细胞的临床试验
  溶瘤病毒   癌症类型 临床研发阶段   患者类型   给药方式   状态   试验编号
Ad(CAdVEC)   实体肿瘤   一期临床试验   HER2 阳性   瘤内给药   进行中 NCT03740256
Oncolytic Virus Cancers Stage of Clinical Development Patient type Administration Status Trail No. Ad(CAdVEC) Solid Tumors Phase I HER2-positive Intratumoral Ongoing NCT03740256| Oncolytic Virus | Cancers | Stage of Clinical Development | Patient type | Administration | Status | Trail No. | | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | | Ad(CAdVEC) | Solid Tumors | Phase I | HER2-positive | Intratumoral | Ongoing | NCT03740256 |
  图6
溶瘤病毒与 CAR-NK 细胞联合抗肿瘤机制。(A) NK 细胞经基因改造表达 CAR 转基因。(B) CAR-NK 细胞表面表达的 CAR 能识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞。(C) 溶瘤病毒在肿瘤细胞内复制裂解后释放病毒颗粒。(D) 病毒颗粒可同时激活 CAR-NK 细胞。(E) CAR-NK 细胞能与病毒颗粒共同杀伤邻近肿瘤细胞。
以及移植物抗宿主反应。只要使用 NK 细胞，CAR-NK 就能实现规模化生产。CAR-NK 疗法安全性显著更高，不会诱发强烈神经毒性。同时 NK 细胞存活周期远短于 T 细胞，任何脱靶效应都会迅速被清除(91, 92)。
如上所述，NK 细胞较短的寿命使得 CAR-NK 疗法需要多次药物注射。但一旦药物被多次注射，将不可避免地降低安全性。溶瘤病毒对免疫系统的持续刺激有助于延长 CAR-NK 细胞的持续时间，而无需反复注射药物。
目前，相关临床前研究已证实这一观点。研究人员设计了 EGFR-CAR 结构并将其转导至 NK 细胞中生成 CAR-NK 细胞。在小鼠模型中，第二代 EGFR-CAR NK 细胞与溶瘤性单纯疱疹病毒联合治疗乳腺癌脑转移，显示出显著的肿瘤细胞杀伤效果并提高了生存率(93)。另一项研究表明，表达 IL15/IL15Rα的溶瘤病毒与 EGFR-CAR NK 细胞联用时，在胶质母细胞瘤治疗中诱导了强烈的抗肿瘤反应(94)。
近年来，CAR-NK 细胞与溶瘤病毒联合的临床前试验已显示出令人鼓舞的结果。还有更多
关于 CAR-NK 细胞的更多临床试验正在进行，但其临床应用的安全性和有效性仍存在争议。目前尚未开展溶瘤病毒与 CAR-NK 细胞联合治疗的临床试验。

  5 结论

近年来，溶瘤病毒作为一种前景广阔的癌症疗法受到广泛关注。同时，通过基因改造可显著增强溶瘤病毒的抗肿瘤效果。
本文综述了影响溶瘤病毒抗肿瘤效果的因素及其与其他疗法的联合应用，并列举了正在进行或已完成的临床试验。结果表明，溶瘤病毒联合其他疗法的效果优于单一疗法。未来通过设计更多溶瘤病毒并与其他治疗手段联用，有望进一步提升临床疗效和安全性。我们预期未来溶瘤病毒与 CAR-T 细胞、CAR-NK 细胞的联合治疗将在临床试验中得到更广泛应用。
在溶瘤病毒的基因改造部分，采用更具靶向性的纳米材料作为载体递送病毒可能提升其疗效，这代表了一种与纳米材料相结合的创新且更有效的治疗策略。目前已有团队开展类似实验，但尚需进一步研究评估其效果(95)。

  作者贡献

WD：撰写初稿。JN：撰写初稿。LZ：文稿审阅与编辑。PZ：文稿审阅与编辑。

  基金资助

作者声明本研究获得了来自科研、撰稿和/或文章发表方面的资金支持。项目由广西科技创新重大基地资助（编号 2022-36-Z05）。

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  利益冲突

作者声明本研究未涉及任何可能构成潜在利益冲突的商业或财务关系。

  生成式 AI 声明

作者声明在撰写本手稿过程中未使用任何生成式 AI 技术。

  出版商声明

本文表达的所有观点仅代表作者个人，并不必然反映其所属机构、出版商、编辑及审稿人的立场。文中提及的任何产品或制造商声明，出版商均不予担保或认可。
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