Comparison of IPSA with dose-point optimization and manual optimization for interstitial template brachytherapy for gynecologic cancers
Σύγκριση της IPSA με βελτιστοποίηση σημείου δόσης και χειροκίνητη βελτιστοποίηση για τη διατομική βραχυθεραπεία με πρότυπο για γυναικολογικούς καρκίνους

Swamidas V. Jamema $^{1, *}$ , Smriti Sharma $^{1}$ , Umesh Mahantshetty $^{2}$ , Reena Engineer $^{2}$ , Shyam K. Shrivastava $^{2}$ , Deepak D. Deshpande $^{1}$ $^{1}$ Department of Medical Physics, Tata Memorial Hospital, Parel, Mumbai, India
$^{1}$ Τμήμα Ιατρικής Φυσικής, Tata Memorial Hospital, Parel, Βομβάη, Ινδία $^{2}$ Department of Radiation Oncology, Tata Memorial Hospital, Parel, Mumbai, India
$^{2}$ Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Tata Memorial Hospital, Parel, Βομβάη, Ινδία

Abstract Περίληψη

PURPOSE: To compare inverse planning simulated annealing (IPSA) algorithm with the dosepoint optimized (DPO) plan and manual/graphically optimized (GrO) plan for interstitial template brachytherapy for gynecologic cancers. METHODS AND MATERIALS: The data set of 10 consecutive patients was selected for this dosimetric study. For each patient, three plans were calculated: DPO, GrO, and IPSA. Dosevolume parameters from the three plans were compared to analyze the dosimetric outcome. RESULTS: Coverage of the clinical target volume (CTV) with GrO plan and IPSA algorithm was significantly better (mean $V_{100}$ of $88.8 %$ and $89.1 %; p = 0.006$ ) as compared with DPO plan ( $83.7 %; p = 0.62$ ). Similarly, mean $D_{90}$ was same in both GrO plan and IPSA, $3.96 \pm 0.23$ and $3.96 \pm 0.15 Gy$ , respectively. DPO plans were homogeneous with homogeneity index being 0.82 as compared with $0.68 \pm 0.05$ of GrO plan and $0.71 \pm 0.04$ of IPSA. However, IPSA resulted in high conformity with conformity index of 0.78 as compared with $0.72 (p = 0.001)$ and 0.68 ( $p \leq 0.001$ ) for GrO and DPO plans, respectively. The dose to rectum ( $3.3 \pm 1.06 Gy$ ) and bladder ( $3.17 \pm 0.5 Gy$ ) was generally high for DPO plan. GrO plan reduced the dose to the rectum ( $2.91 \pm 0.63; p = 0.011$ ) and bladder ( $2.89 \pm 0.63 Gy; p = 0.003$ ) significantly. IPSA resulted in a further reduction of the dose to rectum $(2.79 \pm 0.67 Gy; p = 0.046)$ and bladder ( $2.81 \pm 0.67 Gy; p = 0.035$ ), however with no statistical significance as compared with GrO plan. CONCLUSION: IPSA resulted in significant sparing of normal tissues without compromising CTV coverage as compared with DPO plan. However, IPSA did not show any significant improvement either in CTV coverage or in normal tissue sparing as compared with GrO plan. IPSA was found to be superior in terms of homogeneity and conformity as compared with GrO plan. © 2011 American Brachytherapy Society. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
ΣΚΟΠΟΣ: Σύγκριση του αλγορίθμου αντίστροφου σχεδιασμού με προσομοίωση ανόπτησης (IPSA) με το σχέδιο βελτιστοποιημένης δόσης (DPO) και το χειροκίνητο/γραφικά βελτιστοποιημένο σχέδιο (GrO) για τη διατοπική βραχυθεραπεία με πρότυπο για γυναικολογικούς καρκίνους. ΜΈΘΟΔΟΙ ΚΑΙ ΥΛΙΚΆ: Για την παρούσα δοσιμετρική μελέτη επιλέχθηκε το σύνολο δεδομένων 10 διαδοχικών ασθενών. Για κάθε ασθενή υπολογίστηκαν τρία σχέδια: DPO, GrO και IPSA. Οι παράμετροι δόσης-όγκου από τα τρία σχέδια συγκρίθηκαν για την ανάλυση του δοσιμετρικού αποτελέσματος. Αποτελέσματα: Η κάλυψη του κλινικού όγκου-στόχου (CTV) με το σχέδιο GrO και τον αλγόριθμο IPSA ήταν σημαντικά καλύτερη (μέσος όρος $V_{100}$ των $88.8 %$ και $89.1 %; p = 0.006$ ) σε σύγκριση με το σχέδιο DPO ( $83.7 %; p = 0.62$ ). Ομοίως, η μέση τιμή $D_{90}$ ήταν ίδια τόσο στο σχέδιο GrO όσο και στον IPSA, $3.96 \pm 0.23$ και $3.96 \pm 0.15 Gy$ , αντίστοιχα. Τα σχέδια DPO ήταν ομοιογενή με το δείκτη ομοιογένειας να είναι 0,82 σε σύγκριση με το $0.68 \pm 0.05$ του σχεδίου GrO και το $0.71 \pm 0.04$ του IPSA. Ωστόσο, το IPSA οδήγησε σε υψηλή συμμόρφωση με δείκτη συμμόρφωσης 0,78 σε σύγκριση με $0.72 (p = 0.001)$ και 0,68 ( $p \leq 0.001$ ) για τα σχέδια GrO και DPO, αντίστοιχα. Η δόση στο ορθό ( $3.3 \pm 1.06 Gy$ ) και στην ουροδόχο κύστη ( $3.17 \pm 0.5 Gy$ ) ήταν γενικά υψηλή για το σχέδιο DPO. Το σχέδιο GrO μείωσε σημαντικά τη δόση στο ορθό ( $2.91 \pm 0.63; p = 0.011$ ) και την ουροδόχο κύστη ( $2.89 \pm 0.63 Gy; p = 0.003$ ). Η IPSA οδήγησε σε περαιτέρω μείωση της δόσης στο ορθό $(2.79 \pm 0.67 Gy; p = 0.046)$ και στην ουροδόχο κύστη ( $2.81 \pm 0.67 Gy; p = 0.035$ ), ωστόσο χωρίς στατιστική σημασία σε σύγκριση με το σχέδιο GrO. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Η IPSA είχε ως αποτέλεσμα σημαντική εξοικονόμηση των φυσιολογικών ιστών χωρίς να διακυβεύεται η κάλυψη του CTV σε σύγκριση με το σχέδιο DPO. Ωστόσο, η IPSA δεν παρουσίασε σημαντική βελτίωση ούτε στην κάλυψη του CTV ούτε στη διατήρηση των φυσιολογικών ιστών σε σύγκριση με το σχέδιο GrO. Η IPSA βρέθηκε να είναι ανώτερη όσον αφορά την ομοιογένεια και τη συμμόρφωση σε σύγκριση με το σχέδιο GrO. © 2011 American Brachytherapy Society. Δημοσιεύεται από την Elsevier Inc. Όλα τα δικαιώματα διατηρούνται.

Keywords: IPSA; MUPIT; Interstitial implant; Gynecologic cancer
Λέξεις-κλειδιά: MUPIT; Διαμεσογειακό εμφύτευμα; Γυναικολογικός καρκίνος

Introduction Εισαγωγή

Intracavitary brachytherapy plays a major role in the treatment of patients with cervical carcinoma. However, when pelvic anatomy is suboptimal because of narrow vagina or the absence of uterus postoperatively, interstitial
Η ενδοκοιλιακή βραχυθεραπεία διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη θεραπεία ασθενών με καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Ωστόσο, όταν η ανατομία της πυέλου δεν είναι η βέλτιστη λόγω στενού κόλπου ή απουσίας μήτρας μετεγχειρητικά, η διαδερμική

brachytherapy using template plays an important role especially in advanced stage or recurrent diseases (1-6). Various template systems have been developed for treatment of pelvic malignancies (7, 8). Martinez universal perineal interstitial template (MUPIT) for brachytherapy was first devised by Martinez for prostate, cervix, vagina, female urethra, perineum, and anorectal region. The review of literature shows the evolution of this technique over the years, overcoming a number of limitations with advanced imaging modalities

(9, 10)

and dose optimization (11).
η βραχυθεραπεία με χρήση προτύπου παίζει σημαντικό ρόλο, ιδίως σε προχωρημένο στάδιο ή σε υποτροπιάζουσες νόσους (1-6). Έχουν αναπτυχθεί διάφορα συστήματα προτύπων για τη θεραπεία κακοηθειών της πυέλου (7, 8). Το καθολικό περινεϊκό διάμεσο πρότυπο Martinez (MUPIT) για βραχυθεραπεία επινοήθηκε για πρώτη φορά από τον Martinez για τον προστάτη, τον τράχηλο της μήτρας, τον κόλπο, τη γυναικεία ουρήθρα, το περίνεο και την ανορεκτική περιοχή. Η ανασκόπηση της βιβλιογραφίας δείχνει την εξέλιξη αυτής της τεχνικής με την πάροδο των ετών, ξεπερνώντας ορισμένους περιορισμούς με προηγμένες απεικονιστικές μεθόδους

(9, 10)

και βελτιστοποίηση της δόσης (11).

Three-dimensional treatment planning uses images of CT/ MR to visualize target volumes and critical structures with respect to the implanted needles to produce customized
Ο τρισδιάστατος σχεδιασμός της θεραπείας χρησιμοποιεί εικόνες CT/ MR για την απεικόνιση των όγκων-στόχων και των κρίσιμων δομών σε σχέση με τις εμφυτευμένες βελόνες για την παραγωγή εξατομικευμένων
dose distributions that may improve local control and reduce complications relative to conventional brachytherapy treatment planning (9, 10). Furthermore, CT/MR imaging provides excellent soft tissue definition such that delineation of target and organs at risk (OARs) in relation to the applicator is possible. It enables to accurately assess the dose received by the target and the OARs. With the advances in imaging, the optimization methods also have improved. Graphical optimization, allows the user to change the dwell weights manually or drag the isodose lines using a mouse such that the target coverage is adequate with maximal sparing of OARs. It is a trial and error method where the planner has to keep changing the dwell weights until an optimal solution is met. It is quite time consuming and requires skill of an experienced planner. On the other hand, inverse optimization, (inverse planning simulated annealing [IPSA]), is based on a mathematical algorithm where clinical objectives are defined as mathematical equations. The optimal solution is obtained by minimizing the objective function through an iterative process. IPSA has been found to be superior with respect to target coverage and normal tissue sparing as compared with traditional optimization methods for prostate (12-17), and gynecologic malignancies (11). When IPSA was introduced in our clinic, a detailed study was carried out to commission the algorithm, which is the basis of this report.
κατανομή της δόσης που μπορεί να βελτιώσει τον τοπικό έλεγχο και να μειώσει τις επιπλοκές σε σχέση με τον συμβατικό σχεδιασμό θεραπείας βραχυθεραπείας (9, 10). Επιπλέον, η απεικόνιση με CT/MR παρέχει εξαιρετική ευκρίνεια των μαλακών μορίων, έτσι ώστε να είναι δυνατή η οριοθέτηση του στόχου και των οργάνων σε κίνδυνο (OAR) σε σχέση με τον εφαρμοστή. Επιτρέπει την ακριβή εκτίμηση της δόσης που λαμβάνει ο στόχος και τα OARs. Με την πρόοδο της απεικόνισης, οι μέθοδοι βελτιστοποίησης έχουν επίσης βελτιωθεί. Η γραφική βελτιστοποίηση, επιτρέπει στο χρήστη να αλλάξει τα βάρη παραμονής χειροκίνητα ή να σύρει τις γραμμές ισοδόσεων χρησιμοποιώντας ένα ποντίκι, έτσι ώστε η κάλυψη του στόχου να είναι επαρκής με μέγιστη προστασία των OARs. Πρόκειται για μια μέθοδο δοκιμής και σφάλματος, όπου ο σχεδιαστής πρέπει να αλλάζει συνεχώς τα βάρη παραμονής μέχρι να επιτευχθεί η βέλτιστη λύση. Είναι αρκετά χρονοβόρα και απαιτεί την ικανότητα ενός έμπειρου σχεδιαστή. Από την άλλη πλευρά, η αντίστροφη βελτιστοποίηση, (inverse planning simulated annealing [IPSA]), βασίζεται σε έναν μαθηματικό αλγόριθμο όπου οι κλινικοί στόχοι ορίζονται ως μαθηματικές εξισώσεις. Η βέλτιστη λύση επιτυγχάνεται με την ελαχιστοποίηση της αντικειμενικής συνάρτησης μέσω μιας επαναληπτικής διαδικασίας. Η IPSA έχει βρεθεί ότι είναι ανώτερη όσον αφορά την κάλυψη του στόχου και τη διατήρηση του φυσιολογικού ιστού σε σύγκριση με τις παραδοσιακές μεθόδους βελτιστοποίησης για τον προστάτη (12-17), και τις γυναικολογικές κακοήθειες (11). Όταν η IPSA εισήχθη στην κλινική μας, διεξήχθη λεπτομερής μελέτη για την ανάθεση του αλγορίθμου, η οποία αποτελεί τη βάση της παρούσας έκθεσης.

The purpose of this study is to objectively compare the dosimetric outcome of inverse planning algorithm as compared to dose-point optimized (DPO) plan and manual optimized plan/graphical optimization (GrO) plan. To our knowledge, ours is the first independent assessment of IPSA algorithm in a busy clinical practice for interstitial gynecologic malignancies using MUPIT.
Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η αντικειμενική σύγκριση του δοσιμετρικού αποτελέσματος του αλγορίθμου αντίστροφου σχεδιασμού σε σύγκριση με το σχέδιο βελτιστοποιημένου σημείου δόσης (DPO) και το χειροκίνητο βελτιστοποιημένο σχέδιο/πλάνο γραφικής βελτιστοποίησης (GrO). Εξ όσων γνωρίζουμε, η δική μας είναι η πρώτη ανεξάρτητη αξιολόγηση του αλγορίθμου IPSA σε μια πολυσύχναστη κλινική πρακτική για τις διάμεσες γυναικολογικές κακοήθειες με τη χρήση MUPIT.

Methods and materials Μέθοδοι και υλικά

The data set of 10 consecutive patients of gynecologic cancers (post-op cervix: 3, vault recurrence: 4, and carcinoma vagina: 3) who underwent routine external radiotherapy and high-dose rate interstitial boost using MUPIT between September 2008 and October 2009 were selected for this dosimetric study. The external radiation dose was 50 Gy at the rate of

2.0 Gy /

fraction followed by 20 Gy in

5 Gy / fraction

of interstitial brachytherapy. The details of the brachytherapy procedure are described elsewhere (6). To summarize, a pelvic examination under anesthesia was done followed by marking the boundaries of the residual disease using silver makers. The urinary bladder was catheterized with 7 mL of diluted urograffin pushed into its bulb, followed by the insertion of vaginal cylinder, the template then was placed and held to the perineum using 18 gauge needles with closed and trocar tips. Ultrasound imaging was used in a few patients as guidance for the placement of needles. Patients were then taken for imaging and planning.
Για την παρούσα δοσιμετρική μελέτη επιλέχθηκε το σύνολο δεδομένων 10 διαδοχικών ασθενών με γυναικολογικό καρκίνο (μετεγχειρητικός τράχηλος μήτρας: 3, υποτροπή του θόλου: 4 και καρκίνωμα κόλπου: 3), οι οποίες υποβλήθηκαν σε συνήθη εξωτερική ακτινοθεραπεία και διαθερμική ώθηση υψηλής δόσης με τη χρήση MUPIT μεταξύ Σεπτεμβρίου 2008 και Οκτωβρίου 2009. Η δόση εξωτερικής ακτινοβολίας ήταν 50 Gy σε ρυθμό

2.0 Gy /

κλάσματος, ακολουθούμενη από 20 Gy σε

5 Gy / fraction

διάμεση βραχυθεραπεία. Οι λεπτομέρειες της διαδικασίας βραχυθεραπείας περιγράφονται αλλού (6). Συνοπτικά, έγινε πυελική εξέταση υπό αναισθησία και ακολούθησε σήμανση των ορίων της υπολειπόμενης νόσου με τη χρήση αργυρών κατασκευαστών. Η ουροδόχος κύστη καθετηριάστηκε με 7 mL αραιωμένης ουρογράφης που ωθήθηκε στον βολβό της, ακολουθούμενη από την εισαγωγή κολπικού κυλίνδρου, το πρότυπο στη συνέχεια τοποθετήθηκε και συγκρατήθηκε στο περίνεο με τη χρήση βελόνων 18 gauge με κλειστά και τροκάρ άκρα. Η απεικόνιση με υπερήχους χρησιμοποιήθηκε σε λίγες ασθενείς ως καθοδήγηση για την τοποθέτηση των βελονών. Στη συνέχεια οι ασθενείς οδηγήθηκαν για απεικόνιση και σχεδιασμό.

Dosimetry and optimization
Δοσιμετρία και βελτιστοποίηση

Image acquisition for treatment planning was done on the same day after the implant using axial CT scans of 3 mm slice thickness was taken on Somatom Emotion CT scanner (Siemens Medical Systems, Germany). The images were transferred to the Brachytherapy Planning System (PLATO-Sunrise v.14. 3, Nucletron B.V., Veenendaal, The Netherlands) via local area network. The dose computation algorithm in the treatment planning system is based on Task Group 43 as recommended by the American Association of Physicists in Medicine (18). The radiation oncologist delineated the clinical target volume (CTV) using pretreatment clinical extent, imaging (pretreatment and post-EBRT), intraoperative findings, and radio-opaque silver markers placed during the procedure. The OAR’s, the rectum, bladder, and urethra were contoured. Reconstruction of the implant geometry was carried out using multiplanar reconstruction. This algorithm enables the planner to track the catheters in axial, coronal, and sagittal planes. A negative offset of 9 mm was given for each needle to compensate for the dead space

(5.5 mm)

and the source clearance ( 3.5 mm ). The dwell positions were loaded based on the CTV, with an extra margin of 5 mm across the CTV. For each patient three plans were generated.
Η λήψη εικόνων για τον σχεδιασμό της θεραπείας έγινε την ίδια ημέρα μετά την εμφύτευση με αξονική αξονική τομογραφία πάχους τομής 3 mm στον αξονικό τομογράφο Somatom Emotion (Siemens Medical Systems, Γερμανία). Οι εικόνες μεταφέρθηκαν στο σύστημα σχεδιασμού βραχυθεραπείας (PLATO-Sunrise v.14. 3, Nucletron B.V., Veenendaal, Κάτω Χώρες) μέσω τοπικού δικτύου. Ο αλγόριθμος υπολογισμού της δόσης στο σύστημα σχεδιασμού θεραπείας βασίζεται στην ομάδα εργασίας 43, όπως συνιστάται από την American Association of Physicists in Medicine (18). Ο ακτινοθεραπευτής-ογκολόγος οριοθέτησε τον κλινικό όγκο-στόχο (CTV) χρησιμοποιώντας την κλινική έκταση πριν από τη θεραπεία, την απεικόνιση (πριν από τη θεραπεία και μετά την ΕΒΡΤ), τα διεγχειρητικά ευρήματα και τους ραδιοοπτικούς ασημένιους δείκτες που τοποθετήθηκαν κατά τη διάρκεια της διαδικασίας. Το περίγραμμα των OAR, του ορθού, της ουροδόχου κύστης και της ουρήθρας διαμορφώθηκε. Η ανακατασκευή της γεωμετρίας του εμφυτεύματος πραγματοποιήθηκε με τη χρήση πολυεπίπεδης ανακατασκευής. Αυτός ο αλγόριθμος επιτρέπει στον σχεδιαστή να παρακολουθεί τους καθετήρες σε αξονικό, στεφανιαίο και σαγματικό επίπεδο. Για κάθε βελόνα δόθηκε αρνητική μετατόπιση 9 mm για την αντιστάθμιση του νεκρού χώρου

(5.5 mm)

και του κενού της πηγής ( 3,5 mm ). Οι θέσεις παραμονής φορτώθηκαν με βάση το CTV, με ένα επιπλέον περιθώριο 5 mm κατά μήκος του CTV. Για κάθε ασθενή δημιουργήθηκαν τρία σχέδια.

DPO plan Σχέδιο DPO

The dose points were placed between the catheters in accordance with the stepping source dosimetry system throughout the CTV. The dose points were created using the option of creating basal points in the treatment planning system. In our case, generally square geometry was used. The plans were dose-point optimized on volume. The dose was prescribed on the dose points. The prescription isodose line was

85 - 100 %

line, variable from patient to patient based on the coverage.
Τα σημεία δόσης τοποθετήθηκαν μεταξύ των καθετήρων σύμφωνα με το σύστημα δοσιμετρίας της πηγής βηματισμού σε όλη την ΚΤΚ. Τα σημεία δόσης δημιουργήθηκαν χρησιμοποιώντας την επιλογή δημιουργίας βασικών σημείων στο σύστημα σχεδιασμού θεραπείας. Στην περίπτωσή μας χρησιμοποιήθηκε γενικά τετράγωνη γεωμετρία. Τα σχέδια ήταν βελτιστοποιημένα ως προς τα σημεία δόσης σε όγκο. Η δόση συνταγογραφήθηκε στα σημεία δόσης. Η γραμμή συνταγογράφησης ισοδόσης ήταν η γραμμή

85 - 100 %

, η οποία μεταβαλλόταν από ασθενή σε ασθενή με βάση την κάλυψη.

GrO plan Σχέδιο GrO

The DPO plans were manually optimized, wherein the active dwell weights were changed. This could be done by clicking the isodose line with the mouse dragging it to the desired location. Alternately, the dwell weights of those positions contributing to the dose to the OARs were reduced and the dwell weight of those positions contributing to the CTV coverage was increased. This was done repeatedly until a satisfactory plan was obtained with respect to CTV coverage, sparing of OARs, homogeneity, and conformity in that order. The plan objective for optimization was to maximize the CTV coverage, whereas minimizing the dose to the OARs. Because GrO/manual forward planning is operator dependent, to maintain uniformity among the manually optimized plans, emphasis was given to adequately cover the CTV, while trying to reduce the dose to the OARs to the predetermined dose objective parameters. The dose objective parameters for the OARs were as follows. Dose to the most exposed volume,
Τα σχέδια DPO βελτιστοποιήθηκαν χειροκίνητα, όπου τα ενεργά βάρη παραμονής άλλαξαν. Αυτό μπορούσε να γίνει κάνοντας κλικ στη γραμμή ισοδόσεων με το ποντίκι και σύροντάς την στην επιθυμητή θέση. Εναλλακτικά, μειώθηκαν τα βάρη παραμονής των θέσεων που συνέβαλαν στη δόση στα OAR και αυξήθηκαν τα βάρη παραμονής των θέσεων που συνέβαλαν στην κάλυψη του CTV. Αυτό γινόταν επανειλημμένα έως ότου επιτευχθεί ένα ικανοποιητικό σχέδιο όσον αφορά την κάλυψη του CTV, τη διάσπαση των OAR, την ομοιογένεια και τη συμμόρφωση με τη σειρά αυτή. Ο στόχος του σχεδίου για τη βελτιστοποίηση ήταν η μεγιστοποίηση της κάλυψης CTV, ενώ ελαχιστοποιήθηκε η δόση στα OARs. Επειδή ο προγραμματισμός GrO/χειροκίνητης προώθησης εξαρτάται από τον χειριστή, για να διατηρηθεί η ομοιομορφία μεταξύ των χειροκίνητα βελτιστοποιημένων πλάνων, δόθηκε έμφαση στην επαρκή κάλυψη του CTV, προσπαθώντας παράλληλα να μειωθεί η δόση στα OARs στις προκαθορισμένες αντικειμενικές παραμέτρους δόσης. Οι αντικειμενικές παράμετροι δόσης για τα OAR ήταν οι εξής. Δόση στον πιο εκτεθειμένο όγκο,

D_{2 cc}

of bladder and rectum was 3.0 and 2.5 Gy , respectively whereas

D_{1cc}

of urethra was 3.0 Gy . For CTV, dose to

90 %

D_{90}

of 4 Gy was considered.

D_{2 cc}

της ουροδόχου κύστης και του ορθού ήταν 3,0 και 2,5 Gy , αντίστοιχα, ενώ

D_{1cc}

της ουρήθρας ήταν 3,0 Gy . Για το CTV, θεωρήθηκε δόση στο

90 %

D_{90}

των 4 Gy.

Inverse plan Αντίστροφο σχέδιο

IPSA was used to generate an inverse plan, where the dwell positions were maintained similar to DPO plans. The plan objectives were similar to that of GrO plan. The relative importance factors and the dose constrains were changed until an optimal plan was obtained that meets the dose objective parameters of both CTV and the OARs. Table 1 provides a representative set of dose objective parameters used to obtain an IPSA plan.
Το IPSA χρησιμοποιήθηκε για τη δημιουργία ενός αντίστροφου σχεδίου, όπου οι θέσεις παραμονής διατηρήθηκαν παρόμοιες με τα σχέδια DPO. Οι στόχοι του σχεδίου ήταν παρόμοιοι με εκείνους του σχεδίου GrO. Οι παράγοντες σχετικής σημαντικότητας και οι περιορισμοί δόσης άλλαζαν έως ότου ληφθεί ένα βέλτιστο σχέδιο που πληροί τις παραμέτρους του στόχου δόσης τόσο του CTV όσο και των OAR. Ο Πίνακας 1 παρέχει ένα αντιπροσωπευτικό σύνολο παραμέτρων αντικειμενικών παραμέτρων δόσης που χρησιμοποιήθηκαν για την απόκτηση ενός σχεδίου IPSA.

Plan evaluation Αξιολόγηση του σχεδίου

Dosimetric outcome from these three different plans were compared. For quantitative analysis, cumulative dosevolume histogram (DVH) was calculated for every plan with 25 mm margins around the implanted volume in all directions with 100,000 calculation points randomly placed in the volume of interest. For the CTV,

D_{90}

, the dose covering

90 %

of the CTV volume, and

V_{100}

, the percentage volume covered by

100 %

of the CTV volume were evaluated.

V_{200}

, the absolute volume covered by

200 %

of the prescription isodose, was evaluated. For OARs,

D_{2 cc}

, minimal dose received by the most irradiated 2 cc volume of bladder and rectum were compiled (19). For urethra, dose to 1 cc volume was considered. In addition,

V_{75}

, the volume receiving

75 %

of the prescription dose was evaluated for rectum, bladder, and urethra. Dose-volume indices, including homogeneity index (HI) and conformity number were evaluated (20). HI is the fraction of CTV receiving a dose between

100 %

and

150 %

of the reference dose. To evaluate the statistical significance, we made an analysis of the descriptive statistics (mean, standard deviation, and

95 %

confidence interval) of dosimetric parameters for the three optimization techniques. The parameters were compared for the three groups using paired

t

test. The level of significance was set at 0.05 .
Τα δοσιμετρικά αποτελέσματα από αυτά τα τρία διαφορετικά σχέδια συγκρίθηκαν. Για την ποσοτική ανάλυση, υπολογίστηκε αθροιστικό ιστόγραμμα δόσης-όγκου (DVH) για κάθε σχέδιο με περιθώρια 25 mm γύρω από τον εμφυτευμένο όγκο προς όλες τις κατευθύνσεις με 100.000 σημεία υπολογισμού τυχαία τοποθετημένα στον όγκο ενδιαφέροντος. Για το CTV, αξιολογήθηκαν

D_{90}

, η δόση που καλύπτει

90 %

του όγκου του CTV, και

V_{100}

, το ποσοστό όγκου που καλύπτεται από

100 %

του όγκου του CTV. Αξιολογήθηκε

V_{200}

, ο απόλυτος όγκος που καλύπτεται από

200 %

της συνταγογραφούμενης ισοδυνάμου δόσης. Για τα OAR, καταρτίστηκαν

D_{2 cc}

, η ελάχιστη δόση που λαμβάνεται από τον περισσότερο ακτινοβολημένο όγκο των 2 cc της ουροδόχου κύστης και του ορθού (19). Για την ουρήθρα, εξετάστηκε η δόση σε όγκο 1 cc. Επιπλέον,

V_{75}

, ο όγκος που λαμβάνει

75 %

της συνταγογραφούμενης δόσης αξιολογήθηκε για το ορθό, την ουροδόχο κύστη και την ουρήθρα. Αξιολογήθηκαν οι δείκτες δόσης-όγκου, συμπεριλαμβανομένου του δείκτη ομοιογένειας (HI) και του αριθμού συμμόρφωσης (20). Ο HI είναι το κλάσμα του CTV που λαμβάνει δόση μεταξύ

100 %

και

150 %

της δόσης αναφοράς. Για την αξιολόγηση της στατιστικής σημαντικότητας, πραγματοποιήσαμε ανάλυση των περιγραφικών στατιστικών στοιχείων (μέσος όρος, τυπική απόκλιση και

95 %

διάστημα εμπιστοσύνης) των δοσιμετρικών παραμέτρων για τις τρεις τεχνικές βελτιστοποίησης. Οι παράμετροι συγκρίθηκαν για τις τρεις ομάδες με τη χρήση της δοκιμασίας

t

ζεύγους. Το επίπεδο σημαντικότητας ορίστηκε σε 0,05 .

Results Αποτελέσματα

All 10 applications were evaluable for this dosimetric outcome. The average number of implanted needles was
Και οι 10 εφαρμογές ήταν αξιολογήσιμες για αυτό το δοσιμετρικό αποτέλεσμα. Ο μέσος αριθμός των εμφυτευμένων βελόνων ήταν

23 \pm 6

(range, 18-25). The dose distribution of DPO, GrO, and IPSA plans of a representative patient is shown in Fig. 1. Table 2 illustrates the dose-volume parameters of all the plans. The mean (standard deviation) volume of CTV was

123.97 \pm 40.57 cc

(range,

68.04 - 190.48 cc

). The mean volume of rectum and bladder was

43.76 \pm 18

and

121.05 \pm 59.18 cc

, respectively.

23 \pm 6

(εύρος, 18-25). Η κατανομή της δόσης των σχεδίων DPO, GrO και IPSA ενός αντιπροσωπευτικού ασθενούς παρουσιάζεται στο Σχήμα 1. Ο πίνακας 2 απεικονίζει τις παραμέτρους δόσης-όγκου όλων των πλάνων. Ο μέσος (τυπική απόκλιση) όγκος του CTV ήταν

123.97 \pm 40.57 cc

(εύρος,

68.04 - 190.48 cc

). Ο μέσος όγκος του ορθού και της ουροδόχου κύστης ήταν

43.76 \pm 18

και

121.05 \pm 59.18 cc

, αντίστοιχα.

Coverage of the CTV with GrO and IPSA was significantly better (mean

V_{100}

88.8 %

and

89.1 %; p = 0.006

) as compared with DPO plan (83.7%). Similarly, mean

D_{90}

was same in both GrO and IPSA plan, namely,

3.96 \pm 0.23

and

3.96 \pm 0.15 Gy

, respectively. Although both plans have resulted in similar

D_{90}

, it was observed that IPSA plans were more reproducible as compared with GrO plan. This could be observed from the standard deviation of the IPSA plan, 0.15 Gy as compared with GrO plan 0.23 Gy (

p = 0.003

). Mean volume receiving

150 %

of dose was

25.6 %

and

26.9 %

for GrO and IPSA as compared with

15.3 %

of DPO plan, which is reflected in HI. DPO plans were more homogeneous with HI being 0.82 as compared with

0.68 \pm 0.05

of GrO and

0.71 \pm 0.04

of IPSA. However, IPSA plans resulted in high conformality with conformity index of 0.78 as compared with 0.72 (

p = 0.001

) and

0.68 (p \leq 0.001)

for GrO and DPO, respectively. Total reference air kerma of DPO and IPSA plans were

0.27 \pm 0.06 cGy

, whereas for GrO it was

0.29 \pm 0.06 cGy

.
Η κάλυψη του CTV με GrO και IPSA ήταν σημαντικά καλύτερη (μέσος όρος

V_{100}

των

88.8 %

και

89.1 %; p = 0.006

) σε σύγκριση με το σχέδιο DPO (83,7%). Ομοίως, η μέση τιμή

D_{90}

ήταν ίδια τόσο στο σχέδιο GrO όσο και στο σχέδιο IPSA, δηλαδή

3.96 \pm 0.23

και

3.96 \pm 0.15 Gy

, αντίστοιχα. Παρόλο που και τα δύο σχέδια οδήγησαν σε παρόμοια

D_{90}

, παρατηρήθηκε ότι τα σχέδια IPSA ήταν πιο αναπαραγώγιμα σε σύγκριση με το σχέδιο GrO. Αυτό θα μπορούσε να παρατηρηθεί από την τυπική απόκλιση του σχεδίου IPSA, 0,15 Gy σε σύγκριση με το σχέδιο GrO 0,23 Gy (

p = 0.003

). Ο μέσος όγκος που έλαβε

150 %

της δόσης ήταν

25.6 %

και

26.9 %

για τα GrO και IPSA σε σύγκριση με

15.3 %

του σχεδίου DPO, γεγονός που αντικατοπτρίζεται στο HI. Τα σχέδια DPO ήταν πιο ομοιογενή με το HI να είναι 0,82 σε σύγκριση με το

0.68 \pm 0.05

του GrO και το

0.71 \pm 0.04

του IPSA. Ωστόσο, τα σχέδια IPSA είχαν ως αποτέλεσμα υψηλή συμμόρφωση με δείκτη συμμόρφωσης 0,78 σε σύγκριση με 0,72 (

p = 0.001

) και

0.68 (p \leq 0.001)

για τα GrO και DPO, αντίστοιχα. Η συνολική κεραία αέρα αναφοράς των σχεδίων DPO και IPSA ήταν

0.27 \pm 0.06 cGy

, ενώ για το GrO ήταν

0.29 \pm 0.06 cGy

Figure

2 a - c

illustrates the relation between the dose to the OAR (

D_{2 cc}

) with respect to CTV coverage

(D_{90})

, for DPO, GrO, and IPSA plan. The lower right quadrant represents the dose limits of the OAR without compromising the CTV coverage. It could be seen that rectum is the doselimiting factor (Fig. 2a), and none of the DPO plans could satisfy the dose-limiting criteria. For IPSA and manual optimization, it was observed that most of the patients were approaching toward the lower right quadrant, which confirms that optimization plays a major role in reducing the dose to the OARs, while maintaining CTV coverage.
Στο σχήμα

2 a - c

απεικονίζεται η σχέση μεταξύ της δόσης στο OAR (

D_{2 cc}

) σε σχέση με την κάλυψη του CTV

(D_{90})

, για τα σχέδια DPO, GrO και IPSA. Το κάτω δεξιό τεταρτημόριο αντιπροσωπεύει τα όρια δόσης του OAR χωρίς να διακυβεύεται η κάλυψη του CTV. Θα μπορούσε να φανεί ότι το ορθό είναι ο παράγοντας που περιορίζει τη δόση (Σχ. 2α) και κανένα από τα σχέδια DPO δεν μπορούσε να ικανοποιήσει τα κριτήρια περιορισμού της δόσης. Για την IPSA και τη χειροκίνητη βελτιστοποίηση, παρατηρήθηκε ότι οι περισσότεροι ασθενείς προσέγγιζαν προς το κάτω δεξιό τεταρτημόριο, γεγονός που επιβεβαιώνει ότι η βελτιστοποίηση παίζει σημαντικό ρόλο στη μείωση της δόσης στα OAR, διατηρώντας παράλληλα την κάλυψη του CTV.

The dose to rectum (

D_{2 cc} : 3.3 \pm 1.06 Gy

) and bladder (

D_{2 cc} : 3.17 \pm 0.5 Gy

) was generally high for DPO plans. However, dose to urethra (

D_{1 cc} : 2.53 \pm 0.88

) was well within the tolerance limits. GrO reduced the dose to the rectum (

2.91 \pm 0.63 Gy; p = 0.011

) and bladder (

2.89 \pm 0.63 Gy

;

p = 0.003

) significantly. IPSA resulted in a further reduction of the dose to the rectum

(2.79 \pm 0.67 Gy; p = 0.046)

and
Η δόση στο ορθό (

D_{2 cc} : 3.3 \pm 1.06 Gy

) και στην ουροδόχο κύστη (

D_{2 cc} : 3.17 \pm 0.5 Gy

) ήταν γενικά υψηλή για τα σχέδια DPO. Ωστόσο, η δόση στην ουρήθρα (

D_{1 cc} : 2.53 \pm 0.88

) ήταν εντός των ορίων ανοχής. Το GrO μείωσε σημαντικά τη δόση στο ορθό (

2.91 \pm 0.63 Gy; p = 0.011

) και την ουροδόχο κύστη (

2.89 \pm 0.63 Gy

;

p = 0.003

). Η IPSA είχε ως αποτέλεσμα την περαιτέρω μείωση της δόσης στο ορθό

(2.79 \pm 0.67 Gy; p = 0.046)

και

Table 1 Πίνακας 1
Representative set of dose objective parameters used to obtain IPSA plan
Αντιπροσωπευτικό σύνολο αντικειμενικών παραμέτρων δόσης που χρησιμοποιούνται για την κατάρτιση του σχεδίου IPSA

VOI	Margin (mm) dose control Περιθώριο (mm) έλεγχος δόσης	Margin (mm) catheter activation Περιθώριο (mm) ενεργοποίηση καθετήρα	Minimum surface dose weight Ελάχιστο βάρος επιφανειακής δόσης	Minimum surface dose (cGy) Ελάχιστη επιφανειακή δόση (cGy)	Maximum surface dose (cGy) Μέγιστη επιφανειακή δόση (cGy)	Maximum surface dose weight Μέγιστο βάρος επιφανειακής δόσης	Minimum volume dose weight Ελάχιστο βάρος δόσης όγκου	Minimum volume dose (cGy) Ελάχιστη δόση όγκου (cGy)	Maximum volume dose (cGy) Μέγιστη δόση όγκου (cGy)	Maximum volume dose weight Μέγιστο βάρος δόσης όγκου
CTV	5	2	100	400	450	100	150	400	500	150
Bladder Ουροδόχος κύστη	0	0	0	0	100	30	0	0	100	30
Rectum Ορθό	1	0	0	0	100	30	0	0	100	30
Urethra Ουρήθρα	0	0	0	0	100	10	0	0	100	10

Fig. 1. (a-c) Dose distribution of DPO, GrO, and IPSA plans of a representative patient.

DPO =

dose-point optimization;

GrO = manual / graphical

optimization; IPSA

=

inverse planning simulated annealing.
Σχήμα 1. (α-γ) Κατανομή δόσεων των σχεδίων DPO, GrO και IPSA ενός αντιπροσωπευτικού ασθενούς.

DPO =

βελτιστοποίηση σημείου δόσης-

GrO = manual / graphical

βελτιστοποίηση- IPSA

=

αντίστροφος σχεδιασμός με προσομοίωση ανόπτησης.
bladder (

2.81 \pm 0.67 Gy; p = 0.035

), however with no statistical significance as compared with GrO.
ουροδόχου κύστης (

2.81 \pm 0.67 Gy; p = 0.035

), ωστόσο χωρίς στατιστική σημασία σε σύγκριση με το GrO.

Figure 3 shows the individual dwell time of catheters for DPO, GrO, and IPSA plans of a representative patient. DPO plans showed a smooth variation between the dwell time in the catheters, which resulted in highly homogeneous plans. On the other hand, both IPSA and GrO plans resulted in steep variation in dwell time, which could be seen from the DVH. The long tail in the DVH of CTV represents the low volumes of high dose regions (Fig. 4). It was observed that in DPO, none of the dwell times were completely turned off even if the dwell position is next to a critical structure; however, in IPSA and in GrO the dwell time next to a critical structure were turned off, whereas long dwell times were noticed where no critical structures were present.
Στο Σχήμα 3 παρουσιάζεται ο ατομικός χρόνος παραμονής των καθετήρων για τα σχέδια DPO, GrO και IPSA ενός αντιπροσωπευτικού ασθενούς. Τα σχέδια DPO παρουσίασαν ομαλή διακύμανση μεταξύ του χρόνου παραμονής στους καθετήρες, γεγονός που οδήγησε σε ιδιαίτερα ομοιογενή σχέδια. Από την άλλη πλευρά, τόσο τα σχέδια IPSA όσο και τα σχέδια GrO οδήγησαν σε απότομη διακύμανση του χρόνου παραμονής, η οποία μπορούσε να φανεί από το DVH. Η μακριά ουρά στο DVH του CTV αντιπροσωπεύει τους χαμηλούς όγκους των περιοχών υψηλής δόσης (Σχ. 4). Παρατηρήθηκε ότι στο DPO, κανένας από τους χρόνους παραμονής δεν απενεργοποιήθηκε πλήρως ακόμη και αν η θέση παραμονής είναι δίπλα σε μια κρίσιμη δομή- ωστόσο, στο IPSA και στο GrO οι χρόνοι παραμονής δίπλα σε μια κρίσιμη δομή απενεργοποιήθηκαν, ενώ παρατηρήθηκαν μεγάλοι χρόνοι παραμονής όπου δεν υπήρχαν κρίσιμες δομές.

The optimization time for DPO plan was

1 - 2 \min

, whereas planning time for IPSA was about 10 min . Changing the constraints and reevaluating the dosevolume parameters to arrive at an optimal plan was indeed a time consuming factor for IPSA plans too. Each GrO plan had taken about

15 - 20 \min

to arrive at an optimal plan by an experienced physicist. Changing the individual dwell
Ο χρόνος βελτιστοποίησης για το σχέδιο DPO ήταν

1 - 2 \min

, ενώ ο χρόνος σχεδιασμού για το IPSA ήταν περίπου 10 λεπτά. Η αλλαγή των περιορισμών και η επανεκτίμηση των παραμέτρων δοσοόγκου για να καταλήξουμε σε ένα βέλτιστο σχέδιο ήταν πράγματι ένας χρονοβόρος παράγοντας και για τα σχέδια IPSA. Κάθε σχέδιο GrO είχε χρειαστεί περίπου

15 - 20 \min

για να καταλήξει σε ένα βέλτιστο σχέδιο ένας έμπειρος φυσικός. Η αλλαγή των επιμέρους τιμών παραμονής
weights or manually dragging the isodose lines using a mouse and evaluation of dose-volume parameters was a time consuming process during GrO plans.
βαρών ή η χειροκίνητη μεταφορά των γραμμών ισοδόσεων με το ποντίκι και η αξιολόγηση των παραμέτρων δόσης-όγκου ήταν μια χρονοβόρα διαδικασία κατά τη διάρκεια των σχεδίων GrO.

Discussion Συζήτηση

The results of the present study have shown that IPSA has resulted in superior plans in terms of CTV coverage, sparing normal tissues and conformality as compared with DPO algorithm. However, this benefit came with a decrease in homogeneity. In our study, DPO plans were highly homogeneous; however, IPSA plans were associated with reduced HI. This is the only difference observed between the present study and the earlier investigations comparing IPSA with other algorithms, such as geometric optimization, DPO, and GRO (13, 17, 21, 22). Most of the earlier investigations were carried out in prostate, using template technique (13, 17, 21, 22).
Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης έδειξαν ότι ο IPSA οδήγησε σε ανώτερα σχέδια όσον αφορά την κάλυψη του CTV, τη διάσωση των φυσιολογικών ιστών και τη συμμόρφωση σε σύγκριση με τον αλγόριθμο DPO. Ωστόσο, το πλεονέκτημα αυτό συνοδεύτηκε από μείωση της ομοιογένειας. Στη μελέτη μας, τα σχέδια DPO ήταν ιδιαίτερα ομοιογενή- ωστόσο, τα σχέδια IPSA σχετίζονταν με μειωμένη HI. Αυτή είναι η μόνη διαφορά που παρατηρήθηκε μεταξύ της παρούσας μελέτης και των προηγούμενων ερευνών που συνέκριναν τον IPSA με άλλους αλγορίθμους, όπως η γεωμετρική βελτιστοποίηση, ο DPO και ο GRO (13, 17, 21, 22). Οι περισσότερες από τις προηγούμενες έρευνες πραγματοποιήθηκαν στον προστάτη, χρησιμοποιώντας την τεχνική του προτύπου (13, 17, 21, 22).

Although the site is different, we expected the results to be similar because of the similar implantation technique and dose calculation algorithm. The reduction of homogeneity in IPSA plans may be attributed to the geometry of
Παρόλο που η περιοχή είναι διαφορετική, αναμέναμε ότι τα αποτελέσματα θα ήταν παρόμοια λόγω της παρόμοιας τεχνικής εμφύτευσης και του αλγορίθμου υπολογισμού της δόσης. Η μείωση της ομοιογένειας στα σχέδια IPSA μπορεί να αποδοθεί στη γεωμετρία των

Table 2 Πίνακας 2
Dose-volume parameters of DPO, GrO, and IPSA plan
Παράμετροι δόσης-όγκου του σχεδίου DPO, GrO και IPSA

Parameters Παράμετροι	DPO	GrO	IPSA	$p$ -Value (IPSA vs. GrO) $p$ -Αξία (IPSA vs. GrO)	$p$ -Value (IPSA vs. DPO) $p$ -Αξία (IPSA vs. DPO)
$D_{90}$ (Gy)	$3.7 (\pm 0.21)$	3.96 ( $\pm 0.19)$	3.96 ( $\pm 0.18$ )	0.75	0.001
$D_{100}$ (Gy)	2.4 (0.30)	2.30 (0.23)	2.24 (0.2)	0.40	0.003
$V_{100} %$	83.73 ( $\pm 4.6)$	88.81 ( $\pm 3.9)$	89.14 ( $\pm 3.0$ )	0.62	0.001
$V_{150}$ (cc)	18.8 ( $\pm 6.3)$	30.57 ( $\pm 8.07)$	33.38 ( $\pm 1.5)$	0.48	0.000
$V_{200} (cc)$	6.92 (0.33)	10.51 (0.72)	9.88 (1.735)	0.12	0.001
HI	$0.82 (\pm 0.03)$	0.68 ( $\pm 0.05)$	$0.71 (\pm 0.04)$	0.1	0.000
COIN	0.68 ( $\pm 0.08)$	0.72 ( $\pm 0.06)$	0.78 ( $\pm 0.05)$	0.001	0.001
TRAK (cGy)	0.27 ( $\pm 0.06)$	0.29 ( $\pm 0.06)$	$0.27 (\pm 0.06)$	0.006	0.524
$R D_{2 cc}$ (Gy)	3.3 ( $\pm 1.06)$	$2.91 (\pm 0.63)$	2.79 ( $\pm 0.67)$	0.046	0.011
$R V_{75}$ (cc)	6.03 ( $\pm 1.5$ )	3.16 ( $\pm 1.2)$	2.34 ( $\pm 0.7)$	0.02	0.000
$B D_{2 cc}$ (Gy)	3.17 ( $\pm 0.5$ )	$2.89 (\pm 0.63)$	$2.81 (\pm 0.67)$	0.035	0.003
$B V_{75 cc}$	3.69 ( $\pm 0.5$ )	2.33 ( $\pm 1.1)$	1.95 ( $\pm 0.8)$	0.004	0.001
$U D_{lcc}$ (Gy)	2.53 ( $\pm 0.9)$	2.45 ( $\pm 0.6)$	2.37 ( $\pm 0.8)$	0.04	0.03

DPO =

dose-point optimization;

GrO =

manual/graphical optimization; IPSA = inverse planning simulated annealing;

HI =

homogeneity index; COIN

=

conformity index; TRAK

=

total reference air kerma.

DPO =

βελτιστοποίηση σημείου δόσης-

GrO =

χειροκίνητη/γραφική βελτιστοποίηση- IPSA = αντίστροφος σχεδιασμός προσομοιωμένης ανόπτησης-

HI =

δείκτης ομοιογένειας- COIN

=

δείκτης συμμόρφωσης- TRAK

=

συνολική kerma αέρα αναφοράς.

Fig. 2. (a-c) Plot of

D_{90}

vs.

D_{2 cc}

of bladder, rectum, and

D_{1 cc}

of urethra for DPO, GrO, and IPSA plan. DPO = dose-point optimization;

GrO =

manual/graphical optimization; IPSA

=

inverse planning simulated annealing.
Σχήμα 2. (α-γ) Διάγραμμα του

D_{90}

σε σχέση με το

D_{2 cc}

της ουροδόχου κύστης, του ορθού και του

D_{1 cc}

της ουρήθρας για το σχέδιο DPO, GrO και IPSA. DPO = βελτιστοποίηση σημείου δόσης-

GrO =

χειροκίνητη/γραφική βελτιστοποίηση- IPSA

=

αντίστροφος σχεδιασμός προσομοιωμένης ανόπτησης.
the implant, where the needles are placed laterally to cover the parametrial region, where as in prostate implants, the needles are positioned in a circular fashion. Moreover, in gynecologic implants, achieving a good geometry was limited with the usage of diverging needles to avoid the converging of needles in the parametrium laterally, which may distort the geometry of the implant and in turn homogeneity. Diverging needles are also used in a situation where the implant pathways are obstructed because of pubic bones (Fig. 5). Another reason could be large CTV volumes associated with the gynecologic implants as compared with prostate implants. The mean CTV volume
το εμφύτευμα, όπου οι βελόνες τοποθετούνται πλευρικά για να καλύψουν την παραμετρική περιοχή, ενώ όπως στα εμφυτεύματα προστάτη, οι βελόνες τοποθετούνται κυκλικά. Επιπλέον, στα γυναικολογικά εμφυτεύματα, η επίτευξη καλής γεωμετρίας περιορίστηκε με τη χρήση αποκλίνουσας βελόνας για να αποφευχθεί η σύγκλιση των βελονών στην παραμετρική περιοχή πλευρικά, η οποία μπορεί να παραμορφώσει τη γεωμετρία του εμφυτεύματος και με τη σειρά της την ομοιογένεια. Οι αποκλίνουσες βελόνες χρησιμοποιούνται επίσης σε περίπτωση που οι οδοί του εμφυτεύματος παρεμποδίζονται λόγω ηβικών οστών (Εικ. 5). Ένας άλλος λόγος θα μπορούσε να είναι οι μεγάλοι όγκοι CTV που σχετίζονται με τα γυναικολογικά εμφυτεύματα σε σύγκριση με τα εμφυτεύματα προστάτη. Ο μέσος όγκος CTV

Fig. 3. Variation of dwell time in each catheter of a representative patient for DPO, GrO, and IPSA plan. DPO = dose-point optimization;

GrO =

manual/graphical optimization; IPSA

=

inverse planning simulated annealing.
Σχήμα 3. Μεταβολή του χρόνου παραμονής σε κάθε καθετήρα ενός αντιπροσωπευτικού ασθενούς για τα σχέδια DPO, GrO και IPSA. DPO = βελτιστοποίηση σημείου δόσης-

GrO =

χειροκίνητη/γραφική βελτιστοποίηση- IPSA

=

αντίστροφος σχεδιασμός με προσομοίωση ανόπτησης.
in the present study was 124 cc , whereas the prostate volumes reported in the literature has a mean CTV volume of the order of

30 - 50 cc (13, 21)

, except Lachance et al. (14) who reported large prostate volume of 102.84 cc . Hence, our results did not compare well with other studies of IPSA with regard to homogeneity; however, with regard to CTV coverage and OAR sparing, it agrees well with the others (13, 17, 21, 22).
στην παρούσα μελέτη ήταν 124 cc , ενώ οι όγκοι του προστάτη που αναφέρονται στη βιβλιογραφία έχουν μέσο όγκο CTV της τάξης του

30 - 50 cc (13, 21)

, με εξαίρεση τους Lachance et al. (14) που ανέφεραν μεγάλο όγκο προστάτη 102,84 cc . Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματά μας δεν συγκρίνονται καλά με άλλες μελέτες IPSA όσον αφορά την ομοιογένεια- ωστόσο, όσον αφορά την κάλυψη του CTV και τη διατήρηση του OAR, συμφωνούν καλά με τις άλλες (13, 17, 21, 22).

It is unclear whether dose homogeneity is a necessity in gynecologic implants, as long as the CTV is covered adequately with optimal sparing of OARs. However, it may be a cause of concern especially during dose escalation and simultaneous boost. Vikram et al. (23) reported that the relationship between the hot spot and the complication rate is insignificant for high-dose rate interstitial brachytherapy implants, so the hotspots need not preclude optimization to ensure adequate coverage of the CTV. Hence, reduction of HI is acceptable during inverse and graphical optimization for adequate CTV coverage. In some implants, it was observed that because of large geometrical irregularities, the HI becomes reduced

(< 0.65)

. In another publication, Wazer et al. (24) reported that the size of high-dose regions correlates to necrosis for breast implants, and the reduction of high-dose volumes may reduce the normal tissue complication. Although there is limited data available correlating the hot spots and its consequences for gynecologic implants, the use of inverse and graphical optimization to obtain good CTV coverage in implants with geometrical irregularities has to be done with caution (25).
Δεν είναι σαφές αν η ομοιογένεια της δόσης είναι απαραίτητη στα γυναικολογικά εμφυτεύματα, εφόσον η CTV καλύπτεται επαρκώς με βέλτιστη προστασία των OARs. Ωστόσο, μπορεί να αποτελεί αιτία ανησυχίας, ιδίως κατά την κλιμάκωση της δόσης και την ταυτόχρονη ενίσχυση. Οι Vikram και συν. (23) ανέφεραν ότι η σχέση μεταξύ της θερμής κηλίδας και του ποσοστού επιπλοκών είναι ασήμαντη για τα διαθερμικά εμφυτεύματα βραχυθεραπείας με υψηλό ρυθμό δόσης, οπότε οι θερμές κηλίδες δεν χρειάζεται να αποκλείουν τη βελτιστοποίηση για να εξασφαλιστεί η επαρκής κάλυψη του CTV. Ως εκ τούτου, η μείωση του HI είναι αποδεκτή κατά την αντίστροφη και τη γραφική βελτιστοποίηση για επαρκή κάλυψη του CTV. Σε ορισμένα εμφυτεύματα, παρατηρήθηκε ότι λόγω μεγάλων γεωμετρικών ανωμαλιών, το HI μειώνεται

(< 0.65)

. Σε μια άλλη δημοσίευση, οι Wazer και συν (24) ανέφεραν ότι το μέγεθος των περιοχών υψηλής δόσης συσχετίζεται με τη νέκρωση για τα εμφυτεύματα μαστού και η μείωση των όγκων υψηλής δόσης μπορεί να μειώσει την επιπλοκή του φυσιολογικού ιστού. Παρόλο που υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα που συσχετίζουν τα θερμά σημεία και τις συνέπειές τους για τα γυναικολογικά εμφυτεύματα, η χρήση της αντίστροφης και της γραφικής βελτιστοποίησης για την επίτευξη καλής κάλυψης του CTV σε εμφυτεύματα με γεωμετρικές ανωμαλίες πρέπει να γίνεται με προσοχή (25).

It was also observed that the coverage was significantly low in DPO as compared with GrO and IPSA plan, which could be attributed to the location of the dose points. In our case, we have positioned the dose points inside the CTV and used a prescription isodose of

85 - 100 %

, which sufficiently covers the CTV. Alternatively, the dose points could be positioned around the CTV about

3 - 7 mm

, in such a case the coverage may be superior, however, with an increased dose to the OARs, which may be partially rectified by positioning the dose points only laterally and not anterioposteriorly or by differentially weighting or prescribing the dose points.
Παρατηρήθηκε επίσης ότι η κάλυψη ήταν σημαντικά χαμηλή στο DPO σε σύγκριση με το σχέδιο GrO και το σχέδιο IPSA, γεγονός που θα μπορούσε να αποδοθεί στη θέση των σημείων δόσης. Στην περίπτωσή μας, τοποθετήσαμε τα σημεία δόσης εντός του CTV και χρησιμοποιήσαμε μια συνταγογραφούμενη ισοδόση

85 - 100 %

, η οποία καλύπτει επαρκώς το CTV. Εναλλακτικά, τα σημεία δόσης θα μπορούσαν να τοποθετηθούν γύρω από το CTV περίπου

3 - 7 mm

, σε μια τέτοια περίπτωση η κάλυψη μπορεί να είναι ανώτερη, ωστόσο με αυξημένη δόση στα OAR, η οποία μπορεί να διορθωθεί εν μέρει με την τοποθέτηση των σημείων δόσης μόνο πλευρικά και όχι προσθιοπίσθια ή με τη διαφορετική στάθμιση ή συνταγογράφηση των σημείων δόσης.

Fig. 4. (a-c) DVH of DPO, GrO, and IPSA plan. DVH = dose-volume histogram; DPO = dose-point optimization; GrO = manual/graphical optimization; IPSA

=

inverse planning simulated annealing.
Σχήμα 4. (α-γ) DVH των σχεδίων DPO, GrO και IPSA. DVH = ιστόγραμμα δόσης-όγκου- DPO = βελτιστοποίηση σημείου δόσης- GrO = χειροκίνητη/γραφική βελτιστοποίηση- IPSA

=

αντίστροφος σχεδιασμός προσομοιωμένης ανόπτησης.

GrO is a powerful tool as it provides an interface, which allows the planner to drag isodoses on the computer screen to the desired position. In the absence of inverse planning softwares, we had routinely used GrO for our implants
Το GrO είναι ένα ισχυρό εργαλείο, καθώς παρέχει μια διεπαφή, η οποία επιτρέπει στον σχεδιαστή να σύρει τις ισοδώσεις στην οθόνη του υπολογιστή στην επιθυμητή θέση. Ελλείψει λογισμικών αντίστροφου σχεδιασμού, χρησιμοποιούσαμε συστηματικά το GrO για τα εμφυτεύματά μας
and found these plans to be clinically acceptable, providing optimal sparing of OARs, while maintaining adequate CTV coverage. It is worth mentioning here that the planning process of GrO requires skill and experience from the
και διαπίστωσαν ότι τα σχέδια αυτά είναι κλινικά αποδεκτά, παρέχοντας βέλτιστη προστασία των OAR, διατηρώντας παράλληλα επαρκή κάλυψη της CTV. Αξίζει να αναφερθεί εδώ ότι η διαδικασία σχεδιασμού της GrO απαιτεί δεξιότητα και εμπειρία από τον

Fig. 5. (a) The obstruction of implant pathway because of the pelvic bone and (b) the usage of diverging needles that distort the implant geometry.

DPO =

dose-point optimization;

GrO =

manual/graphical optimization; IPSA

=

inverse planning simulated annealing.
Εικ. 5. (α) Η παρεμπόδιση της διαδρομής του εμφυτεύματος λόγω του πυελικού οστού και (β) η χρήση αποκλίνουσας βελόνας που παραμορφώνει τη γεωμετρία του εμφυτεύματος.

DPO =

βελτιστοποίηση σημείου δόσης-

GrO =

χειροκίνητη/γραφική βελτιστοποίηση- IPSA

=

αντίστροφος σχεδιασμός με προσομοίωση ανόπτησης.
planner point of view. It is laborious and time consuming as compared with other optimization algorithms. At sometimes, unacceptably large amount of hot spots may occur at some cross section, which can go unnoticed even by DVH analysis. Evaluation of isodose distribution in each cross section, DVH analysis, and evaluation of quality indices may be warranted in arriving at an optimal plan when using GrO. Even an experienced planner can take about

20 - 30 \min

to arrive at an optimal plan, whereas IPSA can be generated in

5 - 10 \min

. Another advantage of IPSA is that once a class solution is made, it can be recalled for every patient that reduces the planning time; on the other hand, GrO plan is patient-specific, which has to be obtained by individually looking at CTV coverage and organ sparing at the same time. Although GrO produces clinically acceptable plans that are comparable with IPSA, attempts at graphical optimization should be undertaken with a little caution keeping in mind all the possible variations of isodose distributions resulting from the GrO.
άποψη του σχεδιαστή. Είναι επίπονος και χρονοβόρος σε σύγκριση με άλλους αλγορίθμους βελτιστοποίησης. Μερικές φορές, μπορεί να εμφανιστεί απαράδεκτα μεγάλη ποσότητα θερμών σημείων σε κάποια διατομή, η οποία μπορεί να περάσει απαρατήρητη ακόμη και από την ανάλυση DVH. Η αξιολόγηση της κατανομής των ισοδυνάμων σε κάθε διατομή, η ανάλυση DVH και η αξιολόγηση των δεικτών ποιότητας μπορεί να δικαιολογούνται για την επίτευξη ενός βέλτιστου σχεδίου κατά τη χρήση του GrO. Ακόμη και ένας έμπειρος σχεδιαστής μπορεί να χρειαστεί περίπου

20 - 30 \min

για να καταλήξει σε ένα βέλτιστο σχέδιο, ενώ η IPSA μπορεί να παραχθεί σε

5 - 10 \min

. Ένα άλλο πλεονέκτημα του IPSA είναι ότι μόλις γίνει μια λύση κλάσης, μπορεί να ανακληθεί για κάθε ασθενή, γεγονός που μειώνει τον χρόνο σχεδιασμού- από την άλλη πλευρά, το σχέδιο GrO είναι συγκεκριμένο για κάθε ασθενή, το οποίο πρέπει να ληφθεί με την ταυτόχρονη μεμονωμένη εξέταση της κάλυψης CTV και της διατήρησης οργάνων. Παρόλο που το GrO παράγει κλινικά αποδεκτά σχέδια που είναι συγκρίσιμα με το IPSA, οι προσπάθειες γραφικής βελτιστοποίησης πρέπει να γίνονται με λίγη προσοχή έχοντας κατά νου όλες τις πιθανές παραλλαγές των κατανομών ισοδυνάμων που προκύπτουν από το GrO.

Conclusion Συμπέρασμα

IPSA resulted in significant sparing of normal tissues without compromising CTV coverage as compared with DPO. However, IPSA did not show any significant improvement either in CTV coverage or in normal tissue sparing as compared with GrO. IPSA plans were found to be superior in terms of homogeneity and conformity as compared with GrO.
Η IPSA είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική εξοικονόμηση των φυσιολογικών ιστών χωρίς να διακυβεύεται η κάλυψη του CTV σε σύγκριση με την DPO. Ωστόσο, η IPSA δεν παρουσίασε σημαντική βελτίωση ούτε στην κάλυψη του CTV ούτε στη διατήρηση των φυσιολογικών ιστών σε σύγκριση με την GrO. Τα σχέδια IPSA βρέθηκαν ανώτερα από άποψη ομοιογένειας και συμμόρφωσης σε σύγκριση με το GrO.

References Αναφορές

[1] Eisbruch A, Johnston CM, Martel MK, et al. Customized gynecologic interstitial implants: CT-based planning, dose evaluation, and optimization aided by laparotomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:1087-1093.
[1] Eisbruch A, Johnston CM, Martel MK, et al: CT-based planning, dose evaluation, and optimization aided by laparotomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:1087-1093.
[2] Erickson B, Albano K, Gillin M. CT-guided interstitial implantation of gynecologic malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;36: 699-709.
[2] Erickson B, Albano K, Gillin M. CT-καθοδηγούμενη διάμεση εμφύτευση γυναικολογικών κακοηθειών. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;36: 699-709.
[3] Beriwal S, Bhatnagar A, Heron DE, et al. High-dose-rate interstitial brachytherapy for gynecologic malignancies. Brachytherapy 2006;5: 218-222.
[4] Anjali KG, Frank AV, Arthur JF, et al. Iridium-192 transperineal interstitial brachytherapy for locally advanced or recurrent gynecological malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43: 1055-1060.
[5] Nag S, Martinez MR, Ellis R, et al. The use of fluoroscopy to guide needle placement in interstitial gynecological brachytherapy. Int

J

Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:415-420.
[6] Susworo R, Supriana N, Ramli I. HDR interstitial perineal implant for locally advanced or recurrent uterine cervix cancer. Radiat Med 2004;22:2-5.
[6] Susworo R, Supriana N, Ramli I. HDR διάμεσο περινεϊκό εμφύτευμα για τοπικά προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Radiat Med 2004;22:2-5.
[7] Syed AMN, Neblett D, Feder BH. Treatment of extensive carcinoma of cervix with the “transperineal parametrial butterfly”. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1978;4:735-742.
[7] Syed AMN, Neblett D, Feder BH. Θεραπεία του εκτεταμένου καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας με τη "διαπερινεϊκή παραμετρική πεταλούδα". Int J Radiat Oncol Biol Phys 1978;4:735-742.
[8] Martinez A, Cox RS, Edmundson GK. A multiple site perineal applicator (MUPIT) for treatment of prostatic, anorectal, and gynecologic malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984;10:297-305.
[8] Martinez A, Cox RS, Edmundson GK. Εφαρμογέας πολλαπλών θέσεων στο περίνεο (MUPIT) για τη θεραπεία προστατικών, ανορεκτικών και γυναικολογικών κακοηθειών. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984;10:297-305.
[9] Vishwanathan AN, Cormack R, Holloway CL, et al. Magnetic resonance guided interstitial therapy for vaginal recurrence of endometrial cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:91-99.
[10] Yoshida K, Yamazaki H, Takenaka T, et al. A dose volume analysis of magnetic resonance imaging-aided high-dose-rate image-based interstitial brachytherapy for uterine cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;77:765-772.
[11] Lessard E, Hsu IC, Pauliot J. Inverse planning for interstitial gynecologic template brachytherapy: Truly anatomy-based planning. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:1243-1251.
[11] Lessard E, Hsu IC, Pauliot J. Αντίστροφος σχεδιασμός για διατοπική βραχυθεραπεία με γυναικολογικό πρότυπο: Πραγματικός σχεδιασμός με βάση την ανατομία. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:1243-1251.
[12] Pouliot J, Lessard E, Hsu IC. Advanced 3D planning. In: Thomadsen BR, Rivard MJ, Butler WM, editors. Brachytherapy physics. AAPM Medical Physics Monograph No.31. Madison, WI: Medical Physics Publishing; 2005. p. 393-414.
[12] Pouliot J, Lessard E, Hsu IC. Προηγμένος τρισδιάστατος σχεδιασμός. In: Thomadsen BR, Rivard MJ, Butler WM, editors. Brachytherapy physics. AAPM Medical Physics Monograph No.31. Madison, WI: Medical Physics Publishing, 2005, σ. 393-414.
[13] Hsu IC, Lessard E, Weinberg V, et al. Comparison of inverse planning simulated annealing and geometrical optimization for prostate high dose rate brachytherapy. Brachytherapy 2004;3:147-152.
[14] Lachance B, Beliveau-Nadeau D, Lessard E, et al. Early clinical experience with anatomy based inverse planning dose optimization for high dose rate boost of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:86-100.
[15] Yoshioka Y, Nishimura T, Kamata M, et al. Evaluation of anatomy based dwell position and inverse optimization in high dose rate brachytherapy of prostate cancer: A dosimetric comparison to a conventional cylindrical dwell position, geometric optimization and dose point optimization. Radiother Oncol 2005;75:311-317.
[15] Yoshioka Y, Nishimura T, Kamata M, et al. Evaluation of anatomy based dwell position and inverse optimization in high dose rate brachytherapy of prostate cancer: Μια δοσιμετρική σύγκριση με μια συμβατική κυλινδρική θέση παραμονής, γεωμετρική βελτιστοποίηση και βελτιστοποίηση σημείου δόσης. Radiother Oncol 2005;75:311-317.
[16] Kolkman-Deurloo IK, Deleye XG, Jansen PP, et al. Anatomy based inverse planning in HDR prostate brachytherapy. Radiother Oncol 2004;73:73-77.
[17] Jacob D, Raben A, Sarkar A, et al. Anatomy-based inverse planning simulated annealing optimization in high-dose-rate prostate brachytherapy: Significant dosimetric advantage over other optimization techniques. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:820-827.
[17] Jacob D, Raben A, Sarkar A, et al. Anatomy-based inverse planning simulated annealing optimization in high-dose-rate prostate brachytherapy: Σημαντικό δοσιμετρικό πλεονέκτημα έναντι άλλων τεχνικών βελτιστοποίησης. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:820-827.
[18] Nath R, Anderson LL, Luxton G, et al. Dosimetry of interstitial brachytherapy sources: Recommendations of the AAPM Radiation Therapy Committee Task Group no 43. Med Phys 1995;22:209-234.
[18] Nath R, Anderson LL, Luxton G, et al: Ομάδα εργασίας αριθ. 43 της επιτροπής ακτινοθεραπείας της AAPM. Med Phys 1995;22:209-234.
[19] Kirisits C, Potter R, Lang S, et al. Dose and volume parameters for MRI based treatment planning in intracavitary brachytherapy for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:901-911.
[20] Van’t Riet A, Mak AC, Moerland MA, et al. A conformation number to quantify the degree of conformality in brachytherapy and external beam irradiation: Application to the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:731-736.
[20] Van't Riet A, Mak AC, Moerland MA, et al. A conformation number to quantify the degree of conformality in brachytherapy and external beam irradiation: Εφαρμογή στον προστάτη. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:731-736.
[21] Morton GC, Sankreacha R, Halina P, et al. A comparison of anatomybased inverse planning with simulated annealing and graphical optimization for high-dose-rate prostate brachytherapy. Brachytherapy 2008;7:12-16.
[22] Mahmoudieh A, Tremblay C, Beaulieu L, et al. Anatomy-based inverse planning dose optimization in HDR prostate implant: A toxicity study. Radiother Oncol 2005;75:318-324.
[22] Mahmoudieh A, Tremblay C, Beaulieu L, et al. Anatomy-based inverse planning dose optimization in HDR prostate implant: Μια μελέτη τοξικότητας. Radiother Oncol 2005;75:318-324.
[23] Vikram B, Deore S, Beitler JJ, et al. The relationship between dose heterogeneity (hot spots) and complications following high dose rate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:983-987.
[24] Wazer DE, Lowther D, Boyle T, et al. Clinically evident fat necrosis in women treated with high-dose-rate brachytherapy alone for early-stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50: 107-111.
[24] Wazer DE, Lowther D, Boyle T, et al. Κλινικά εμφανής νέκρωση του λίπους σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία μόνο με βραχυθεραπεία υψηλής δόσης για καρκίνο του μαστού αρχικού σταδίου. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50: 107-111.
[25] Thomadsen BR, Shahabi S, Buchler D, et al. Differential loadings of brachytherapy templates. Endocurietherapy/Hyperthermia Oncology 1990;6:197-202.
[25] Thomadsen BR, Shahabi S, Buchler D, et al. Endocurietherapy/Hyperthermia Oncology 1990;6:197-202.

Received 27 February 2010; received in revised form 20 August 2010; accepted 20 August 2010.
Παραλήφθηκε στις 27 Φεβρουαρίου 2010- παραλήφθηκε σε αναθεωρημένη μορφή στις 20 Αυγούστου 2010- έγινε δεκτή στις 20 Αυγούστου 2010.

Conflict of interest/Acknowledgements/Disclaimer: nil.
Σύγκρουση συμφερόντων/Αναγνωρίσεις/Αποποίηση ευθύνης: μηδέν.
- Corresponding author. Department of Medical Physics, Tata Memorial Hospital, Parel, Mumbai-400 012, India. Tel.: +91-22-24177000 ext. 4301, 4307; fax: +91-22-4146937.
  Συγγραφέας. Τμήμα Ιατρικής Φυσικής, Tata Memorial Hospital, Parel, Mumbai-400 012, Ινδία. Τηλ: +91-22-24177000 εσωτ. 4301, 4307- φαξ: +91-22-24177000 εσωτ: +91-22-4146937.
E-mail address: jamemacurie@rediffmail.com (S.V. Jamema).
Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου: jamemacurie@rediffmail.com (S.V. Jamema).
$VOI =$ volume of interest; IPSA $=$ inverse planning simulated annealing; CTV $=$ clinical target volume.
$VOI =$ όγκος ενδιαφέροντος- IPSA $=$ αντίστροφος σχεδιασμός με προσομοίωση ανόπτησης- CTV $=$ κλινικός όγκος-στόχος.

Abstract Περίληψη

Introduction Εισαγωγή

Methods and materials Μέθοδοι και υλικά

Dosimetry and optimizationΔοσιμετρία και βελτιστοποίηση

DPO plan Σχέδιο DPO

GrO plan Σχέδιο GrO

Inverse plan Αντίστροφο σχέδιο

Plan evaluation Αξιολόγηση του σχεδίου

Results Αποτελέσματα

Discussion Συζήτηση

Conclusion Συμπέρασμα

References Αναφορές

Dosimetry and optimization
Δοσιμετρία και βελτιστοποίηση