脂质代谢和子宫内膜容受性

杨天利、赵静、刘峰*、李艳萍*

1 中南大学湘雅医院生殖医学中心 湖南省妇女生殖健康临床研究中心 国家代谢性疾病临床医学研究中心、代谢综合征研究中心、糖尿病免疫学重点实验室，教育部，中南大学湘雅二医院，中国长沙

*通讯地址。长沙市湘雅路87号中南大学湘雅医院生殖医学中心 邮编：410008电子邮箱：liyanp@csu.edu.cn https://orcid.org/0000-0002-4193-7321（Y.L.）；中南大学湘雅二医院代谢综合征研究中心，长沙市人民中路139号 410011电子邮箱：liuf001@csu.edu.cn https://orcid.org/0000-0002-5098-1711（佛罗里达州）

2021年2月4日提交； 2022年4月27日重新提交； 2022年5月6日编辑决定

目录

介绍

方法

结果 肥胖、血脂异常和 PCOS 对 ART 结局的临床影响 参与子宫内膜容受性的脂质内分泌因子 脂肪酸 磷脂 胆固醇 转录组分析中隐藏的基因组线索 脂质组学分析：评估子宫内膜容受性的新方法

结论

背景：肥胖现已被认为是生殖健康的高危因素。尽管辅助生殖技术已经取得了显着的进步，但尽管移植的胚胎质量很高，但仍有相当多的不孕肥胖女性遭受连续着床失败的困扰。尽管人们早已知道肥胖会对女性生育力产生各种有害影响，但其潜在机制，尤其是脂质代谢在子宫内膜容受性中的作用，在很大程度上仍然难以捉摸。

目的和基本原理：本综述总结了几种主要脂质和脂质衍生介质对胚胎着床过程影响的当前证据。还讨论了评估子宫内膜容受性的新兴方法，例如转录组学和脂质组学分析。

检索方法：使用以下关键词检索 PubMed 和 Embase 数据库：（脂质或脂肪酸或前列腺素或磷脂或鞘脂或内源性大麻素或溶血磷脂酸或胆固醇或孕酮或雌激素或转录组或脂质组或肥胖或血脂异常或多囊卵巢综合征） AND（子宫内膜容受性或子宫容受性或胚胎植入或辅助生殖技术或体外受精或胚胎移植）。对1970年1月至2022年3月发表的脂质相关代谢途径在胚胎着床中的作用进行了全面的文献检索。本综述仅纳入以英文发表的原始数据和综述的研究。其他信息是从文献检索的文章中引用的参考文献中获得的。

结果：最近的研究表明，胚胎-子宫内膜边界中脂肪酸相关的促炎症反应通过介导前列腺素信号传导促进妊娠。磷脂衍生的介质，例如内源性大麻素，

V 作者 2022 年。由牛津大学出版社代表欧洲人类生殖和胚胎学学会出版。版权所有。如需权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com

人类生殖更新，第 1-32 页，2022 年

https://doi.org/10.1093/humupd/dmac026

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根据动物和人类研究的证据，溶血磷脂酸和 1-磷酸鞘氨醇与子宫内膜容受性、胚胎间隔和蜕膜化相关。黄体酮和雌激素是两种胆固醇衍生的类固醇激素，它们协同介导子宫的结构和功能改变，为胚泡植入做好准备。整个月经周期中血清胆固醇谱的变化意味着着床窗口期 (WOI) 时需要类固醇生成。自 2002 年以来，子宫内膜转录组分析一直作为 WOI 定年的诊断工具。已经鉴定出许多控制脂质稳态的基因，并且基于 WOI 中差异表达的脂质组学特征的特定改变，子宫内膜液的脂质组学分析为 WOI 期间脂质改变的非侵入性诊断提供了可能性。

更广泛的影响：鉴于脂质代谢失调可能在不孕症中发挥作用，更好地了解脂质代谢可能对女性生殖疾病的诊断和治疗具有重要的临床意义。

关键词: 脂质代谢 / 脂肪酸 / 磷脂 / 内源性大麻素 / 胆固醇 / 子宫内膜容受性 / 胚胎着床

介绍

营养过剩和/或久坐的生活方式会导致肥胖。由于中国的经济繁荣和社会转型，成年女性的平均BMI从2004年的22.9公斤/分钟增加到2013-2014年的23.9公斤/分钟（Pan等，2021）。根据最新的国家健康统计中心报告（Hales 等，2020），在美国，20-39 岁女性中有 39.7% 肥胖（BMI 30.0 kg/m）。肥胖会导致细胞内脂肪堆积或循环脂质谱升高。约 45% 的育龄女性受到血脂异常的影响（Pugh 等，2017）。日益严重的肥胖症及其相关的血脂异常和其他代谢紊乱已成为全世界的公共卫生问题。

肥胖对人类生殖产生各种有害影响（Mintziori et al., 2020）。虽然超重或肥胖的女性可以自然受孕，但她们的生育能力降低（Gesink Law et al., 2007；Loy et al., 2018）。肥胖对女性不孕症的临床影响已有充分记录（Broughton 和 Moley，2017；Gambineri 等，2019）。一种机制是肥胖影响下丘脑-垂体-卵巢轴的调节，导致排卵功能障碍。排卵少或无排卵在超重或肥胖女性中很常见，尤其是患有多囊卵巢综合征 (PCOS) 的女性 (Silvestris et al., 2018)。即使排卵恢复后，这些患者的妊娠结局仍远未令人满意（Alebic，2022）。这表明卵母细胞-胚胎质量或子宫内膜环境受到体重指数增加的影响。

事实上，有新的证据表明肥胖可能会影响卵母细胞和胚胎质量（Robker，2008；Gonzalez 等，2022）。与中等体重指数的女性相比，肥胖女性的卵母细胞受精率较低，囊胚发育率较低（van Swieten 等人，2005 年；Garc ıa-Ferreyra 等人，2021 年）。肥胖女性在受控卵巢刺激 (COS) 期间往往具有较少的减数分裂成熟卵母细胞，并且 IVF/ICSI 后胚胎生长受损 (Gonzalez et al., 2022)。尽管在提高胚胎质量和胚胎选择方面取得了成就，但更好地了解子宫内膜功能的进展却落后于囊胚生物学的进展（Demiral 等，2015）。特别是，脂质代谢在子宫内膜容受性中的作用尚不清楚。

本综述旨在深入了解脂质和脂质衍生介质对胚胎着床过程以及子宫内膜容受性的影响。首先，我们回顾了寻求 ART 的肥胖、血脂异常和多囊卵巢综合征女性的生殖结果。更远

我们讨论了与脂质相关的关键代谢途径以及可能参与调节子宫内膜容受性的潜在机制。最后，我们强调了几种有前景的评估子宫内膜容受性的方法。我们承认脂质代谢是一个广阔的领域，但本综述仅关注主要脂质及其衍生物对胚胎植入的影响。

方法

1970 年 1 月至 2022 年 3 月，两位研究人员（T.Y. 和 J.Z）独立检索了 PubMed 和 Embase。手动搜索相关参考文献列表以查找符合纳入标准的研究。使用关键字采用以下搜索策略：（“脂质”OR“脂肪酸”OR“前列腺素”OR“磷脂”OR“鞘脂”OR“内源性大麻素”OR“溶血磷脂酸”OR“胆固醇”OR“黄体酮”OR “雌激素”或“转录组”或“脂质组”或“肥胖”或“血脂异常”或“多囊卵巢综合征”）AND（“子宫内膜容受性”或“子宫容受性”或“胚胎植入”或“辅助生殖技术”或“体外受精”或“胚胎移植”）。本综述仅纳入以英文发表的原始数据和综述的研究。还从文献检索的文章中引用的参考文献中获得了更多信息。如果出现以下情况，研究将被排除： 与主题无关或不太相关；它们以会议摘要、案例报告、社论文本、信件或勘误表的形式出版。

结果

1970年1月至2022年3月的文献检索共识别出14 026条相关引文。在文献检索过程中，从引用的参考文献中还获得了另外 237 篇出版物。由于重复，其中 5381 篇引用被排除。另有2544篇文章在筛选标题和出版物类型后被排除，5972篇文章在审查摘要和全文后被排除。最终，366 篇文章被确定为符合纳入条件。研究纳入的流程图如图1所示。

肥胖、血脂异常和 PCOS 对 ART 结局的临床影响

肥胖

肥胖被定义为可能损害健康的身体脂肪异常或过度积累（世界卫生组织，2000）。在

杨等人。

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在接受 ART 的女性中，肥胖与促性腺激素 (Gn) 的较高需求、Gn 刺激持续时间较长（Rittenberg 等人，2011 年）、取出的卵母细胞较少（Maheshwari 等人，2007 年）、囊胚形成率降低有关（ Comstock 等人，2015 年）并增加了周期取消率（Fedorcsa´k 等人，2004 年；Kudesia 等人，2018 年）。肥胖对 ART 后妊娠结局的影响仍然存在争议。最近，一项基于 682 532 个周期的荟萃分析表明，与体重正常的女性相比，超重和肥胖女性的活产率显着较低（风险比 (RR)：0.94，CI 95%：0.91–0.97；RR： 0.85，CI 95%：分别为 0.84–0.87）（Sermondade 等人，2019）。在接受首次 IVF/ICSI 和胚胎移植 (IVF/ICSI-ET) 周期以及随后的冷冻胚胎移植 (FET) 周期的超重女性中，发现活产率下降（Chavarro 等人，2012 年；Ding 等人，2012 年）。 ，2019；薛等人，2020）。然而，其他研究报告称，临床妊娠率和活产率均不受 BMI 的显着影响（Dechaud 等人，2006 年；Ozekinci 等人，2015 年；Insogna 等人，2017 年；Brunet 等人，2020 年；Prost 等人）等，2020）。这些有争议的结果可能归因于多种因素。例如，研究人群、样本量、BMI组定义、胚胎移植类型（新鲜或冷冻周期）、周期数（第一个或累积周期）、卵母细胞来源（供体或非供体）、卵巢的异质性刺激方案以及纳入和排除标准（年龄和 PCOS 状况）。

无论先进设备的使用和程序的改进如何，ART 后的妊娠率

仍然很低。事实上，相当一部分肥胖不孕女性即使移植了高质量的胚胎，仍然会出现着床失败的情况。这部分归因于胚胎转移到非容受性子宫中，因为植入窗口 (WOI) 的位移以 BMI 依赖性方式增加 (Bellver 等人，2021)。越来越多的证据表明，女性肥胖可能会干扰子宫内膜容受性，而子宫内膜容受性对于正常着床潜力是必需的（Dessolle et al., 2009；Bellver et al., 2010, 2013；Boots et al., 2014；Provost et al., 2016；张等人，2019），尽管一些研究对这一点提出了质疑（Wattanakumtornkul 等人，2003；Styne-Gross 等人，2005；Prost 等人，2020）。在新鲜周期中，COS 产生的超生理激素环境会使结论产生偏差，因为高剂量的 Gn 可能会损害子宫内膜容受性（Acharya 等，2018）。为了排除脂毒性对卵母细胞胚胎质量的影响或 COS 对子宫内膜的影响，采用了从正常体重捐赠者获得的卵母细胞的卵子捐赠周期（Bellver 等，2013）。与正常体重的受者相比，超重和肥胖的受者表现出较低的胚胎植入率、临床妊娠率和活产率（Bellver 等，2013）。目前，在中国，有关卵母细胞捐赠的立法和监管仍然严格。中国学者分析了 22043 个高质量自体胚胎移植的首个 FET 周期，以控制胚胎因素（Zhang et al., 2019）。调整潜在的混杂因素后，肥胖与胚胎着床率、临床妊娠率和活产率降低相关（Zhang et al., 2019）。此外，流产率（在第一

图 1.脂质代谢和子宫内膜容受性综述中确定的研究流程图。

脂质和子宫内膜容受性

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肥胖组的死亡率显着高于对照组（Zhang et al., 2019）。肥胖女性容易发生整倍体流产，这凸显了子宫内膜在这些个体生殖能力受损中的作用（Boots 等人，2014 年；Cozzolino 等人，2021 年）。

血脂异常

血脂异常通常以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和/或甘油三酯（TG）循环水平升高为特征，同时高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低（Liu and Li，2015）。作为心血管疾病的一个主要影响因素，致动脉粥样硬化性血脂异常与肥胖密切相关（Bamba 和 Rader，2007）。与 BMI <25 kg/m 的女性相比，超重和肥胖女性的总胆固醇 (TC)、LDL-C、TG 浓度更高，而 HDL-C 水平更低（Bever 等人，2020）。此外，妊娠期血脂谱的改变与流产（Horn et al., 2019）、自发性早产（Catov et al., 2010）或诱发早产（Vrijkotte et al., 2012）、妊娠相关并发症（如先兆子痫）相关。 （Wiznitzer 等，2009）、妊娠糖尿病（Han 等，2016）以及胎儿和新生儿发病率（Adank 等，2020；Bever 等，2020）。即使在怀孕后 6 年和 9 年，TG 和残余胆固醇也与血压呈正相关（Adank 等，2019），凸显了血脂异常对孕产妇健康的长期影响。

与肥胖不同，人们对 ART 手术后血脂紊乱与人类生殖结果之间的关系知之甚少。该领域的大多数临床研究仅限于卵泡液（FF）中的脂质成分与卵母细胞胚胎质量之间的关联（Browne 等人，2008；Von Wald 等人，2010；Jungheim 等人，2011a；Niu 等人， 2014；金等人，2017）。在卵泡脂肪酸（FA）升高的女性中，卵丘-卵母细胞复合体（COC）形态和卵裂期胚胎数量呈下降趋势（Jungheim et al., 2011a）。还测量了胚胎碎片或卵裂球评分与卵泡特异性 FA 水平之间的相关性 (Niu et al., 2014)。胚胎破碎评分与油酸浓度呈正相关，卵裂球评分与硬脂酸水平呈负相关（Niu et al., 2014）。大颗粒和中颗粒尺寸范围内较高浓度的 HDL-C 亚组分与较差的胚胎质量相关（Kim 等人，2017）。

血脂异常对 ART 临床结果产生负面影响，与肥胖和 PCOS 状态无关（Liu et al., 2021）。在新鲜周期中，脂代谢正常组的妊娠率显着高于血脂异常组（82.7% vs 74.4%，P=0.000）（Liu et al., 2020）。孕前血清脂质和亲脂性微量营养素水平与活产率相关，更具体地说，TG 水平较高 (65.64 mg/dl) 的女性活产的可能性较小（RR：0.54，CI 95%：0.33–0.90） （Jamro 等人，2019）。建立了一个新建立的预后模型来估计 PCOS 患者 IVF/ICSI 成功的概率 (Gao et al., 2020)。研究发现，肥胖以及高血清 TC 和基础 FSH 水平与这些人群中不良的活产结果相关（Gao 等，2020）。 LDL-C 似乎对 IVF/ICSI-ET 后的妊娠结局产生最强的负面影响，包括妊娠率较低、活产率较低和流产率较高（Cai et al., 2021）。相反

较高的血清 HDL-C 与更有利的卵巢刺激和妊娠结局相关 (Cai et al., 2021)。这些结果是否是卵母细胞-胚胎质量或子宫内膜微环境造成的仍有待确定。

最近，我们对 5030 名不孕女性进行了回顾性现实世界分析，以调查血脂异常与妊娠结局之间的关联（Yang 等，2021）。血脂异常，特别是血清TC为5.20 mmol/l，与第一个完整IVF/ICSI周期的活产率呈负相关。此外，血脂异常女性中 C 型子宫内膜的患病率高于对照组。我们未能发现中期 II (MII) 卵母细胞和优质胚胎数量的显着组间差异。综上所述，可以合理地假设，TC 浓度升高会对子宫内膜容受性产生不利影响，最终影响随后的妊娠维持。

PCOS 是育龄妇女中常见的内分泌疾病，根据以下三个标准中的两个进行诊断：少排卵卵巢功能障碍、多囊卵巢形态、临床或生化雄激素过多症 (HA)（鹿特丹 ESHRE/ASRM 赞助的 PCOS 共识研讨会组，2004）。 PCOS 通常与肥胖和血脂异常等心脏代谢疾病的危险因素相关（Lim 等，2011、2012；Zhang 等，2012）。此外，患有 PCOS 的女性由于排卵功能障碍、卵母细胞质量和子宫内膜容受性受损而导致生育能力低下（Balen 等，2016）。仅建议对一线或二线促排卵治疗无反应或有其他适应症的患者进行体外受精（Teede et al., 2018）。事实上，患有 PCOS 的女性比没有 PCOS 的女性更有可能接受 IVF 治疗（Hart 和 Doherty，2015）。

PCOS 的三种完整表型和相关疾病，如肥胖或胰岛素抵抗 (IR)，存在卵母细胞能力降低的高风险 (Palomba et al., 2017)。高 BMI 会导致 COS 期间平均血清 Gn 水平降低。尽管需要较高剂量的 Gn，但患有 PCOS 的超重或肥胖女性的卵母细胞数量减少（Akpınar 等人，2014 年；Zhou 等人，2020 年）。患有代谢综合征的 PCOS 患者表现出明显的循环脂质紊乱、卵母细胞利用率下降和可用胚胎较少（He et al., 2019）。肥胖对卵母细胞大小产生不利影响，与 PCOS 无关（Marquard 等，2011），这可能是卵母细胞能力受损的重要标志。 HA 通过诱导卵泡闭锁和阻止卵母细胞减数分裂恢复对 PCOS 的卵母细胞质量产生负面影响 (Pan et al., 2015)。肥胖引起的氧化应激和IR也与卵母细胞发育潜力降低有关（Cardozo等人，2011）。根据对 PCOS 女性进行转录组学分析的证据，卵巢颗粒叶黄素细胞表达增强的炎症模式，并且可能存在由卵泡内雄激素和细胞因子组成的局部调节环路，从而加剧了这种现象（Adams 等，2016）。

尽管 COS 和 IVF 可以帮助改善卵母细胞和移植胚胎的形态质量，但 PCOS 人群的生殖结果却比预期的要差。在控制混杂效应后，移植了单个理想囊胚的 PCOS 女性的活产率较低（Steiner 等人，2020）。

杨等人。

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同时，尽管胚胎学参数相当，但肥胖 PCOS 组的着床率、临床妊娠率和活产率均低于正常体重 PCOS 组（Bu 等，2013；Bailey 等，2014）。肥胖改变了与生物过程、免疫系统以及接受性子宫内膜中蛋白质结合相关的一系列基因（Bellver 等，2011）。在 PCOS 中，肥胖会加剧低度慢性炎症、IR 和 HA，导致数百个与子宫内膜容受性欠佳相关的失调基因（Jiang 和 Li，2021）。这三种内分泌和代谢紊乱会促进脂肪堆积，加剧肥胖，导致该人群恶性循环（Jiang和Li，2021）。

参与子宫内膜容受性的脂质内分泌因素

在整个月经周期中，人类子宫内膜响应卵巢激素和旁分泌分泌物而经历多个水平的动态变化。排卵后，子宫内膜从增殖形态转变为分泌形态，并在空间和时间受限时期达到顶峰； WOI被定义为子宫环境有利于囊胚接受和着床的自限期。它通常与正常月经周期的第 20 至 24 天一致（即 LH 激增后的第 7 至 11 天之间：LH + 7–LH + 11）（Achache 和 Revel，2006）。然而，WOI 的最佳持续时间很短，在人类中仅持续约 24-48 小时（Galliano 等，2015）。子宫内膜容受性使子宫内膜能够为胚胎发育和胎盘形成提供最佳环境（Craciunas 等，2019）。

在此期间，子宫上皮和间质都会经历由许多不同因素精心策划的变化，例如类固醇激素、细胞因子和趋化因子、粘附分子、免疫细胞、生长和转录因子（Munro，2019）。胆固醇衍生的类固醇激素雌激素 (E2) 和孕激素 (P4) 对于子宫内膜容受性的建立至关重要。 E2 启动诱导的子宫内膜增殖和 P4 暴露之前的 P4 受体募集是实现子宫内膜容受性的重要步骤（Kodaman 和 Taylor，2004；Vasquez 和 DeMayo，2013）。 P4 在黄体 (CL) 中产生，被认为是早期妊娠维持的关键元素（Csapo 和 Pulkkinen，1978；Lessey 和 Young，2019）。一方面，P4 将管腔上皮 (LE) 引导至一种通过减少紧密连接来促进胚胎粘附和侵袭的状态 (Grund 和 Grummer, 2018)。另一方面，P4 作用于腺上皮，产生子宫液，其中含有对胚胎存活和 LEembryo 通讯重要的因子 (Ye, 2020)。同时，P4-P4 受体信号传导驱动子宫内膜基质细胞的蜕膜化以维持妊娠（Large 和 DeMayo，2012）。

除了类固醇激素外，其他脂质介质也参与女性生育的控制。源自 FA 的前列腺素 (PG) 以自分泌和/或旁分泌方式参与新血管生成 (Kaczynski et al., 2016)。卵巢和子宫内膜都必须保持足够的血流量，它们合成并分泌各种因子到全身系统中，以滋养胚胎和早期着床。此外，PGE2 维持囊胚发育的黄体功能，并刺激滋养层粘附蜕膜的趋化因子表达 (Niringiyumukiza et al., 2018)。

磷脂衍生的内源性大麻素 (eCB) 及其受体和负责合成和降解的一组酶在中枢神经系统或外周组织中发挥多种作用（Battista 等，2008）。该系统通过与下丘脑-垂体-性腺轴中存在的内源性大麻素受体结合来调节生殖神经内分泌功能（Meah 等人，2021）。最近，eCB 对大量生物过程的更直接影响，包括配子发生、受精、胚胎植入和蜕膜化，已得到证实（Sun 和 Dey，2012）。例如，Anandamide（AEA，eCBs成员）通过其受体CB1传输生物信号来调节胚胎同步发育、胚胎的输卵管运输和子宫内膜容受性（Ye et al., 2021）。在非常窄的范围内，AEA 通过差异调节丝裂原激活蛋白激酶/细胞外调节激酶 (MAPK/ERK) 信号和 Cainflux 来调节囊胚活化和植入 (Sun 和 Dey, 2008)。

脂肪酸

脂肪酸组成与 ART 结果之间的关联

血清 FA 水平，特别是 n-3 和 n-6 PUFA，与 ART 场景中的妊娠结局相关（Jungheim 等人，2011b，2013；Mirabi 等人，2017；Chiu 等人，2018）。卵母细胞取出日的 ALA 水平与胚胎植入率和临床妊娠的发生率呈负相关（Jungheim 等，2011b）。未发现循环 ALA 水平与 COC 形态之间存在关联，这表明 ALA 升高可能在干扰胚胎植入中发挥作用（Jungheim 等，2011b）。他们进一步确定是 LA/ALA（n-6 与 n-3）比率，而不是特定的 PUFA

脂质和子宫内膜容受性

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表一主要脂肪酸的总结，强调了它们与女性生殖相关的生物学功能。

通用名

化学

设计

与女性生殖相关的主要发现

参考

饱和脂肪酸 SFA（无双键）

月桂酸

C12：0

扩大乳腺腺泡数量，改善乳腺发育；

杨等人，2020

增加子代体重，改善哺乳小鼠的泌乳功能。

肉豆蔻酸

C14:0

孕前水平与活产结果的改善呈正相关。

金等人，2019

棕榈酸

C16:0

诱导卵巢颗粒细胞凋亡；

穆等人，2001； Jungheim 等人，2011c；吴等人，2012； Rampersaud 等人，2020

限制胚胎发育和胎儿生长；诱发胎盘绒毛外滋养层细胞的炎症反应；损害滋养层细胞迁移和早期胎盘发育。

硬脂酸

C18:0

诱导卵巢颗粒细胞凋亡；

穆等人，2001； Valckx 等人，2014b

限制卵泡生长和窦形成。

花生酸

C20:0

孕前水平与活产结果的改善呈正相关。

金等人，2019

单不饱和脂肪酸 MUFA（一个双键）

Omega-7 脂肪酸

棕榈油酸 C16:1

合体滋养层合成减少可能导致妊娠期胰岛素抵抗和低度炎症，并并发肥胖。

Ferchaud-Roucher 等人，2019

Omega-9 脂肪酸

油酸

C18:1

支持卵母细胞发育并抵消棕榈酸的有害影响。

Fayezi 等人，2018；优素福等人，2020；扎雷扎德等人，2021

多不饱和脂肪酸 PUFA（两个或多个双键）

Omega-6 脂肪酸

亚油酸 (LA)

C18:2

限制卵母细胞和胚胎发育；

马雷等人，2010；什雷斯塔

等，2020

诱发胎盘炎症反应；改变负责胎盘代谢、营养运输和血管生成的脂肪酸组成和基因。

二高顺亚麻酸

酸（DGLA）

C20:3

诱导 1 系列前列腺素 (PG) 的产生，调节妊娠的建立。

沃斯等人，2007

花生四烯酸 (AA)

C20:4

调节卵母细胞成熟、胚胎发育和类固醇生成过程；

维莱拉等人，2013b；卡杰

等，2017

衍生品两个系列PG参与胚胎着床过程。

Omega-3 脂肪酸

a-亚麻酸 (ALA) C18:3

血清水平与胚胎植入和临床妊娠率呈负相关；

Wathes 等人，2007 年； Jungheim 等人，2011b； Angkasa 等人，2017

调节卵母细胞生长和分化、后代出生体重以及类固醇生成过程。

二十碳五烯酸 (EPA)

C20:5

推出三部PG系列作品；

Wathes 等人，2007 年；贾维尔鲍姆和卡波比安科，2011；邱等人，2018

ART 治疗后血清水平与临床妊娠率和活产率呈正相关；通过与过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 结合参与胚胎和胎盘发育。

二十二碳六烯酸 (DHA)

C22:6

对卵母细胞质量产生双重影响；

哈米什等人，2011；卡尔森等人，2013；奥塞克里亚等人，2016；巴萨克等人，2020

对于改善胚胎形态、胎儿胎盘和胎儿大脑发育至关重要；防止早产和后代出生体重过低。

杨等人。

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很重要（Jungheim 等，2013）。与比率较低的女性相比，LA/ALA 比率较高的女性胚胎植入、临床妊娠和活产的机会较高（Jungheim 等，2013）。根据之前的研究（Jungheim 等人，2011b），Chiu 等人。 (2018) 报道血清 ALA 水平与临床妊娠之间呈负相关（RR：0.47，CI 95%：0.24–0.92）。然而，长链 n-3 PUFA 在不同方向上与妊娠结局相关。与非孕妇相比，孕妇的血清二十碳五烯酸（EPA，20:5 n-3）水平较高（Mirabi 等，2017）。 EPA 浓度越高，临床妊娠和活产的概率越高（Chiu 等人，2018）。

大多数血清和 FF 代谢物浓度显着相关，表明血清代谢物浓度部分反映在卵泡微环境中（Valckx 等，2012）。 FF为卵母细胞的发育提供了重要的环境，其代谢组成直接影响卵母细胞的质量（Dumesic等，2015）。越来越多的研究评估 IVF 或 ICSI 过程中卵泡 FA 组成对卵母细胞或胚胎质量的影响（Shaaker 等人，2012 年；O'Gorman 等人，2013 年；Niu 等人，2014 年；Mirabi 等人） .，2017；Ruiz-Sanz 等，2019；Zarezadeh 等，2021）。 PUFA 可能通过激活其转录传感器过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 参与类固醇生成调节 (Komar, 2005; la Cour Poulsen et al., 2012)。肥胖显着改变了与 FA 代谢相关的 FF 代谢物（Yang 等，2012；Valckx 等，2014a；Bou Nemer 等，2019；Song 等，2020）。在成熟过程中暴露于富含脂质的人类 FF 的小鼠 COC 的内质网应激标记物水平升高，并且 MII 卵母细胞率降低（Yang 等人，2012）。

也许自然 FET 周期是比 IVF 周期更好的了解子宫内膜潜在参与的方法，因为结果不受外源激素的影响。研究发现，FET 当天红细胞中较高的 SFA 与 UFA 比率以及较短的平均 FA 链长度可以预测持续妊娠（Onyiaodike 等人，2018）。不幸的是，只有一篇文章提到了这个问题，需要更多的临床证据来阐明 FA 是否影响 FET 周期中的妊娠率。

胚胎植入过程中与脂肪酸相关的炎症

FA 可通过多种方式促进胚胎成功植入。一种机制涉及孕体-母体界面处与 FAs 相关的促炎症反应的修饰。胚胎在围着床期间分泌大量促炎因子，这表明它们在子宫内膜周围激发炎症途径中发挥着作用（Waclawik et al., 2017）。易发炎的部位是胚胎植入的有利部位。局部损伤引起的子宫内膜炎症反应似乎可以优化子宫容受性，并促进有植入失败史的接受 IVF 的女性随后的蜕膜化过程（Barash 等，2003；Gnainsky 等，2010）。这与一些临床发现一致，即在 IVF/ICSI-ET 治疗之前进行局部子宫内膜活检或刮擦可改善妊娠结局（Raziel 等人，2007 年；Karimzadeh 等人，2009 年；Narvekar 等人，2010 年；Shohayeb 和 El- Khayat，2012；Gibreel 等，2013）。胚胎附着相关炎症是一个平衡且微妙控制的过程。它确保滋养层入侵

但不受中性粒细胞诱导的急性炎症反应的影响，该反应可能同时破坏胎儿（Chavan et al, 2017）。

LA 转化为长链 n-6 PUFA 花生四烯酸 (AA, 20:4 n-6)，而 ALA 可通过多步去饱和和延伸转化为 EPA 和进一步的二十二碳六烯酸 (DHA, 22:6 n-3) （Decsi 和肯尼迪，2011 年）。类二十烷酸是炎症的生物活性介质和调节剂，由 20 碳 PUFA（即 AA (n-6) 和 EPA (n-3)）合成。一般来说，大多数源自 n-6 PUFA 的类二十烷酸，例如 2 系列 PG（例如 PGD2、PGE2、PGF2a 和 PGI2）、2 系列血栓素（例如 TXA2 和 TXB2）和 4 系列白三烯（例如 LTB4），是促炎症和促聚集（Hata 和 Breyer，2004；Schmitz 和 Ecker，2008）。 LTB4 和 PGE2 都能增加血管通透性并招募炎症细胞因子、趋化因子和免疫细胞（Calder，2009；Nakanishi 和 Rosenberg，2013；He 等人，2020），从而确保囊胚的正确植入。 PGE2 具有促炎和抗炎作用。 PGE2 最初的促炎作用之后是炎症消退作用，因为生物合成主要由 LTB4 转变为脂氧素 A4（Levy 等，2001）。

其他由 n-3 PUFA 形成的类二十烷酸，例如 3 系列前列腺素（例如 PGD3、PGE3、PGF3 和 PGI3）、3 系列血栓素（例如 TXA3 和 TXB3）和 5 系列白三烯（例如 LTB5），其功效较弱。促炎介质（Calder，2011）。例如，LTB5 作为中性粒细胞化学引诱剂的效力比 LTB4 低 10 至 30 倍（Goldman 等，1983）。与 PGE2 相比，PGE3 在诱导环氧合酶 2 (COX-2) 基因表达和白细胞介素 6 合成方面的效率较低（Bagga 等，2003）。一种可能的机制是类二十烷酸受体对 n-3 PUFA 衍生介体的亲和力低于对 n-6 PUFA 衍生介体的亲和力（Wada 等，2007）。据报道，由 EPA 和 DHA 产生的分解素和保护素也具有抗炎作用（Schwab 等，2007）。核因子-kappaB (NF-jB) 是最重要的转录因子之一，在各种炎症信号通路中发挥着至关重要的作用。 n-3 FA 的预处理通过降低 IjB 磷酸化抑制脂多糖刺激的巨噬细胞肿瘤坏死因子 -a 的产生（Novak 等，2003），这意味着 n-3 FA 对 NF-jB 活性具有抑制作用。

LA 向 AA (n-6) 的转化与 ALA 向 EPA (n-3) 的转化是竞争的，因为使用相同的延伸酶和去饱和酶。然而，LA 在大多数人类饮食中比 ALA 更普遍，因此从数量上讲，向 AA 的转化比 EPA 的转化更活跃（Calder，2013）。因此，n-6 与 n-3 PUFA 比例的增加可能会增强子宫内膜炎症并最终促进成功妊娠。此外，n-3 PUFA 的抗炎作用可以保护胎儿免受进一步加剧的炎症影响（图 2）。与此相一致的是，与给予 n-3 PUFA 的小鼠相比，补充 n-6 PUFA 的小鼠的胚胎着床率更高（Fattahi 等人，2018）。小鼠子宫组织中总 n-6 PUFA、AA 和 LA 水平与胚胎着床率呈正相关 (Fattahi et al., 2018)。

前列腺素信号传导的参与

PUFA 是 PG 的直接前体（Wathes 等，2007）。 PUFA 的饮食变化可能会影响动物模型中的子宫内膜 PG 信号传导，这被认为是另一种可能的机制

脂质和子宫内膜容受性

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哪些 FA 有助于植入（Cheng 等人，2005 年；Coyne 等人，2008 年；Shahnazi 等人，2018 年）。尽管关于每种 PG 的确切作用存在相互矛盾的报道，但子宫环境内的 PG 成分被认为对于成功着床至关重要（Salleh，2014）。

在接受阶段，PGE2 和 PGF2a 浓度以及与 PG 合成相关的酶在人子宫腔中积累（Vilella 等，2013b）。复发性着床失败 (RIF) 患者表现出异常的子宫内膜 PG 合成，其特征是 COX-2 和胞质磷脂酶 2a (cPLA2a) 水平显着降低 (Achache 等人，2010)

在 IVF-ET 反复失败的女性中，PG 合成受到干扰，这表明人类子宫内膜中 PG 合成的减少会导致子宫内膜容受性受损。 cPLA2amice 中的延迟植入发生在正常 WOI 之外（即从妊娠第 4 天转移到第 6 天），外源性补充 PGE2 和卡前列环素 (cPGI) 恢复了这种生育缺陷（Song 等，2002）。

除了上述对子宫内膜的促炎作用外，越来越多的证据表明，PG 在胚胎着床中也发挥着直接而关键的作用。 PG 参与 CL 功能的调节已经确定。特别是，PGF2a 是反刍动物和其他具有黄体功能的物种中黄体分解的主要驱动因素。

图 2.脂肪酸代谢和胚胎植入的可能机制。脂肪酸通过 ACS 转化为酰基辅酶 A，并通过线粒体中的 b 氧化转化为乙酰辅酶A。乙酰辅酶A进入TCA循环，产生能量和柠檬酸盐。在细胞质中，柠檬酸被裂解成乙酰辅酶A，用于从头合成 FA。膜磷脂中的 n-3 PUFA 衍生的类二十烷酸具有低促炎或抗炎作用，而 n-6 生成的类二十烷酸则具有促炎作用。 n-6 与 n-3 比率的增加可能会促进子宫内膜炎症以支持妊娠。来自 n-6 的系列 2 PG 通过多种方法参与胚胎植入，包括促进胚胎对子宫内膜的粘附性和局部血管通透性。 AA，花生四烯酸； ACC1，乙酰辅酶A羧化酶1； ACC2，乙酰辅酶A羧化酶2； ACLY，ATP柠檬酸裂解酶； ACS，酰基辅酶A合酶； CPT-1，肉毒碱棕榈酰转移酶1； DHA、二十二碳六烯酸； EPA，二十碳五烯酸； FAS，脂肪酸合酶； FA，脂肪酸； n-3、omega-3 脂肪酸； n-6、omega-6 脂肪酸； PG、前列腺素； PUFA，多不饱和脂肪酸； TCA：三羧酸。该图像包含改编自施维雅医学艺术图像库（施维雅实验室（澳大利亚）有限公司）的一些元素，并根据知识共享署名 3.0 非移植许可证获得许可。

杨等人。

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发情周期（Mondal et al., 2011）。从子宫和孕体释放的 PGE2 通过以促黄体或抗黄体溶解的方式拮抗 PGF2a 参与猪 CL 寿命的控制（Christenson 等，1994；Waclawik 和 Ziecik，2007）。在奶牛中，黄体保护性 PGE2 诱导 LH 受体 mRNA 表达，并防止未占据或占据的 LH 黄体受体减少 (Weems et al., 2011)。

与非灵长类动物相比，人们对 PG 在人类黄体功能调节中的作用了解甚少。黄体内注射 PGF2a 会抑制健康女性的血清 P4 水平并缩短黄体期（Bennega?rd 等，1991）。负责 PGF 产生的基因 AKR1B1 和 AKR1C13 在回归 CL 中增加，表明 PGF 在人类中具有黄体溶解作用 (Nio-Kobayashi et al., 2017)。 PGE 通过诱导类固醇生成酶转录物（例如 STAR、CYP11A1 和 HSD3B1）对人黄素化颗粒细胞发挥类似 hCG 的促黄体作用 (Nio-Kobayashi et al., 2017)。 PGE2 刺激黄体 P4 分泌的一种机制是通过功能性受体 EP1 和 EP2 积累 cAMP（Harris 等，2001）。

直到最近，PGs 在促进滋养层侵袭方面的作用很大程度上还是未知的。在着床期间，从孕体和子宫内膜分泌的 PGE2 通过 EP2 刺激滋养层细胞与细胞外基质 (ECM) 的粘附 (Waclawik et al., 2013)。这种效应是通过 MAPK1/3 信号通路以及细胞粘附蛋白（例如粘着斑激酶 (FAK) 和细胞内粘附分子 1）的上调表达来介导的（Waclawik 等人，2013）。同时，外源性施用 PGE2 上调子宫内膜上皮细胞系 RL95-2 中的整合素表达 (Huang et al, 2017)。与 PGE2 类似，PGF2a 通过激活 FAK 和 MAPK 信号通路促进猪滋养层细胞和人滋养层细胞系 HTR-8/SVneo 与 ECM 的粘附（Kaczynski 等，2018；Baryla 等，2019）。

植入部位子宫内膜血管通透性增加是胚胎植入过程中的另一个关键事件。前列环素 (PGI2) 是一种有效的血管扩张剂，据报道可通过激活其核受体 PPARd 来改善子宫血管通透性和蜕膜化（Lim 等，1999）。外源性施用 PGI2 激动剂（即 cPGI）可显着提高 COX-2 缺陷小鼠的着床率和蜕膜反应的发生率（Lim 等，1999）。迄今为止，没有直接证据表明跨膜G蛋白偶联受体（PTGIR）的激活与子宫内膜血管通透性相关。在猪子宫内膜着床期间观察到 PTGIR 表达增加 (Blitek et al., 2015)。基质细胞与伊洛前列素（PGI2 类似物）一起孵育可激活 PTGIR，导致细胞内 cAMP 升高并增加血管生成基因的表达，包括成纤维细胞生长因子 2 (FGF2) 和血管内皮生长因子 (VEGF) (Blitek et al., 2015) 。在子宫内膜上皮细胞系中，伊洛前列素-PTGIR相互作用通过与表皮生长因子受体的串扰诱导碱性FGF、血管生成素-1（Ang-1）和Ang-2的基因表达（Smith等，2006）。

研究发现，PGE2 比 PGI2 和 PPARd 及其专性伙伴视黄醇 x 受体 a 的激动剂更有效地诱导子宫内膜血管通透性和蜕膜化（Gillio-Meina 等，2009）。通过其受体 EP4，PGE2 被证明可通过内皮一氧化氮合酶 (eNOS) 激活诱导血管舒张 (Hristovska et al., 2007)

表明 PGE2 参与子宫卵巢血液循环的调节。在猪子宫内膜基质细胞中检测到 PGE2 增强了 VEGF164 mRNA 表达和 VEGF 分泌（Kaczmarek 等，2008）。在 PGF2a 刺激的猪子宫内膜外植体中观察到类似的结果（Kaczynski 等人，2016）。 PGF2a 以自分泌/旁分泌的方式参与子宫血管重塑和胚胎-母体界面的血管生成 (Kaczynski et al., 2016)。与猪子宫内膜（Kaczynski 等，2016）或人子宫内膜腺癌细胞（Sales 等，2005）一样，PGF2a-PTGFR 相互作用通过激活 MAPK 信号通路增强 VEGF 的合成和分泌（图 2）。

磷脂

磷脂是两亲性分子，具有一个磷酸酯部分的亲水性头部和两个与醇或甘油分子酯化的脂肪酰基链的疏水性尾部（Li et al., 2015）。根据存在的醇，磷脂分为两类：甘油磷脂（其中醇为甘油）和鞘脂（其中醇为鞘氨醇）。磷脂作为细胞膜的结构成分，作为各种信使分子的前体参与信号转导，例如二酰甘油、三磷酸肌醇和 1-磷酸鞘氨醇 (S1P)（Sunshine 和 Iruela-Arispe，2017；Fakhr 等，2017）。 ，2021）。

与子宫内膜容受性相关的子宫磷脂谱

植入事件与磷脂代谢产生的代谢物之间的相关性，例如eCB 和溶血磷脂酸 (LPA) 已得到广泛研究。然而，关于 WOI 期间子宫磷脂谱的信息有限。通过采用质谱 (MS) 的分子特异性，Burnum 等人。 (2009) 首次绘制了围植入期小鼠子宫中的全球时空磷脂分布图。大多数磷脂在植入部位周围的基质中显着增加，揭示了胚胎植入和植入后生长所涉及的生物过程的复杂性（Burnum 等，2009）。几年后，同一团队通过使用另一种光谱测定技术（即液相色谱-离子淌度光谱测定-MS）重复实验来量化脂质分布。与之前的结果一致，主要定位于中层（顶部）极的磷脂是磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE），其比例为 18:1； PE 和磷脂酰肌醇 (PI) 以 20:4 作为 PUFA（Burnum-Johnson 等，2017）。在抗体（底部）位点，PC 和 PI 的比例为 18:2；电脑20:4； 22:6 的 PC 和 PI 显示出更高的强度（Burnum-Johnson 等人，2017）。

特定的子宫磷脂谱可能受到不同的排卵期内分泌环境的调节。在牛子宫中观察到了以丰富的神经酰胺 (Cer) (42:1) 和三种 PC（31:0、32:1 和 34:4）为特征的独特磷脂谱，这与较高的胚胎接受度（即大卵泡）相关。大 CL，LF-LCL 组）在 D4（Belaz 等人，2016）。相比之下，与较高分子量PC相关的六种离子在接受性表型较低的子宫中更为丰富（即小卵泡-小CL、SF-SCL组）（Belaz等人，2016）。

对磷脂底物不断增长的需求对于胎儿的营养至关重要。总 PC、PI、磷脂酰甘油和

脂质和子宫内膜容受性

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