Outcomes with volume-based dose specification in CT-planned high-dose-rate brachytherapy for stage I-II cervical carcinoma: A 10-year institutional experience Αποτελέσματα με τον προσδιορισμό της δόσης με βάση τον όγκο σε βραχυθεραπεία υψηλής δόσης με CT για καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας σταδίου Ι-ΙΙΙ: 10ετής ιδρυματική εμπειρία
Linda P. Cho, BA ^("a "){ }^{\text {a }}, Matthias Manuel, MD ^("a "){ }^{\text {a }}, Paul Catalano, ScD ^("a,c "){ }^{\text {a,c }}, Larissa Lee, MD ^("a,b "){ }^{\text {a,b }}, Antonio L. Damato, PhD ^("a,b "){ }^{\text {a,b }}, Robert A. Cormack, PhD ^(ab,b){ }^{\mathrm{ab}, \mathrm{b}}, Ivan Buzurovic, PhD^(a,b)\mathrm{PhD}^{\mathrm{a}, \mathrm{b}}, Mandar Bhagwat, PhD^(a)\mathrm{PhD}^{\mathrm{a}}, Desmond O'Farrell, MSc ^(a){ }^{\mathrm{a}}, Phillip M. Devlin, MD ^("a,b "){ }^{\text {a,b }}, Akila N. Viswanathan, MD, MPH ^("a,b, ",", "){ }^{\text {a,b, }, \text {, }}^("a "){ }^{\text {a }} Department of Radiation Oncology, Brigham and Women's Hospital and Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, United States ^("a "){ }^{\text {a }} Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Νοσοκομείο Brigham and Women's και Ινστιτούτο Καρκίνου Dana-Farber, Βοστώνη, ΜΑ, Ηνωμένες Πολιτείες^("b "){ }^{\text {b }} Harvard Medical School, Boston, MA, United States ^("b "){ }^{\text {b }} Ιατρική Σχολή Χάρβαρντ, Βοστώνη, ΜΑ, Ηνωμένες Πολιτείες^("c "){ }^{\text {c }} Harvard T.H. Chan School of Public Health, Boston, MA, United States
H I G H L I G H T S Χ Ι Γ Ι Α Λ Ι Γ Ι Κ Έ Σ Ε Π Ι Χ Ε Ι Ρ Ή Σ Ε Ι Σ
Large tumor size was associated with an increased risk of any recurrence Το μεγάλο μέγεθος του όγκου σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής
Overall, there was an overall decrease in point A dose over 5 fractions Συνολικά, υπήρξε συνολική μείωση της δόσης στο σημείο Α σε 5 κλάσματα
Point A dose was lower for those without relapse than those with relapse Η δόση του σημείου Α ήταν χαμηλότερη για όσους δεν είχαν υποτροπιάσει σε σχέση με όσους είχαν υποτροπιάσει
CT-based rather than point A based BT results in outstanding local control Η ΒΤ με βάση την αξονική τομογραφία και όχι με βάση το σημείο Α οδηγεί σε εξαιρετικό τοπικό έλεγχο
A R T I C L E I N F O Α Ρ Τ Ι Κ Ή Ε Π Ι Χ Ε Ί Ρ Η Σ Η Σ Τ Η Ν Ε Π Ι Χ Ε Ί Ρ Η Σ Η
Article history: Ιστορικό του άρθρου:
Received 26 July 2016 Ελήφθη στις 26 Ιουλίου 2016
Received in revised form 13 September 2016 Ελήφθη σε αναθεωρημένη μορφή 13 Σεπτεμβρίου 2016
Accepted 16 September 2016 Αποδεκτή 16 Σεπτεμβρίου 2016
Available online xxxx Διαθέσιμο online xxxx
Keywords: Λέξεις-κλειδιά:
CT-guided Καθοδηγούμενη με αξονική τομογραφία
High-dose-rate Υψηλός ρυθμός δόσης
Brachytherapy Βραχυθεραπεία
Cervical cancer Καρκίνος του τραχήλου της μήτρας
Radiation oncology Ακτινοθεραπευτική ογκολογία
Prognostic factors Προγνωστικοί παράγοντες
Abstract Περίληψη
Objective. To determine prognostic factors for progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) for stage I-II cervical-cancer patients treated using computed-tomography (CT)-planned high-dose-rate (HDR) intracavitary brachytherapy (BT). Στόχος. Ο προσδιορισμός προγνωστικών παραγόντων για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) για ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου Ι-ΙΙΙ, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υπολογιστική τομογραφία (CT) και προγραμματισμένη ενδοκαυτηριακή βραχυθεραπεία υψηλής δόσης (HDR).
Methods. A total of 150 patients were treated for Stage I-II cervical cancer using CT-planned BT between 4/ 2004 and 10/2014. Of these, 128 were eligible for inclusion. Kaplan-Meier local control (LC), pelvic control (PC), overall survival (OS), and PFS estimates were calculated. Μέθοδοι. Συνολικά 150 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου Ι-ΙΙΙ με προγραμματισμένη με CT ΒΤ μεταξύ 4/2004 και 10/2014. Από αυτές, 128 ήταν επιλέξιμες για ένταξη. Υπολογίστηκαν οι εκτιμήσεις Kaplan-Meier για τον τοπικό έλεγχο (LC), τον πυελικό έλεγχο (PC), τη συνολική επιβίωση (OS) και την PFS.
Results. After a median follow-up of 30 months, the 2 -year LC rate was 96%96 \%, PFS was 88%88 \%, and OS was 88%88 \%. Overall, 18 patients (14%) experienced any recurrence (AR), 8 had distant recurrence only and 10 had a combination of local, pelvic, regional, and distant recurrence. No patients had LR only. A prognostic factor for AR was tumor size > 4cm(p=0.01)>4 \mathrm{~cm}(p=0.01). Patients with tumors > 4cm>4 \mathrm{~cm} were 3.3 times more likely to have ARA R than those with tumors <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm} (hazard ratio [HR] =3.3;95%=3.3 ; 95 \% confidence interval [CI] 1.28-9.47). Point A was 85%85 \% of prescription for tumors < 4cm<4 \mathrm{~cm} and decreased approximately 3%3 \% over 5 fractions compared to 90%90 \% of prescription for tumors > 4cm>4 \mathrm{~cm} that decreased approximately 4%4 \% over 5 fractions. Two patients ( 2%2 \% ) experienced grade >= 2\geq 2 late toxicity. There were no acute or late grade >= 3\geq 3 toxicities. Αποτελέσματα. Μετά από διάμεση παρακολούθηση 30 μηνών, το ποσοστό ΛΚ 2 ετών ήταν 96%96 \% , το PFS ήταν 88%88 \% και το OS ήταν 88%88 \% . Συνολικά, 18 ασθενείς (14%) παρουσίασαν οποιαδήποτε υποτροπή (AR), 8 είχαν μόνο απομακρυσμένη υποτροπή και 10 είχαν συνδυασμό τοπικής, πυελικής, περιφερειακής και απομακρυσμένης υποτροπής. Κανένας ασθενής δεν είχε μόνο LR. Προγνωστικός παράγοντας για την AR ήταν το μέγεθος του όγκου > 4cm(p=0.01)>4 \mathrm{~cm}(p=0.01) . Οι ασθενείς με όγκους > 4cm>4 \mathrm{~cm} είχαν 3,3 φορές περισσότερες πιθανότητες να έχουν ARA R από εκείνους με όγκους <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm} (λόγος κινδύνου [HR] =3.3;95%=3.3 ; 95 \% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 1,28-9,47). Το σημείο Α ήταν 85%85 \% της συνταγογράφησης για όγκους < 4cm<4 \mathrm{~cm} και μειώθηκε περίπου 3%3 \% σε 5 κλάσματα σε σύγκριση με 90%90 \% της συνταγογράφησης για όγκους > 4cm>4 \mathrm{~cm} που μειώθηκε περίπου 4%4 \% σε 5 κλάσματα. Δύο ασθενείς ( 2%2 \% ) εμφάνισαν όψιμη τοξικότητα βαθμού >= 2\geq 2 . Δεν υπήρξαν οξείες ή όψιμες τοξικότητες >= 3\geq 3 βαθμού.
Conclusion. CT-planned BT resulted in excellent local control and survival. Large tumor size was associated with an increased risk of recurrence outside the radiation field and worse PFS and OS. A volume-optimized plan treated a smaller area than a point A standard plan for patients with Stage I-II cervical cancer that have received chemoradiation. Given the outstanding LC achieved with modern therapy including chemoradiation, HDR, and image-based BT , further efforts to combat spread outside the radiation field with novel therapies is warranted. Συμπέρασμα. Η προγραμματισμένη με CT ΒΤ είχε ως αποτέλεσμα εξαιρετικό τοπικό έλεγχο και επιβίωση. Το μεγάλο μέγεθος του όγκου συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής εκτός του πεδίου ακτινοβολίας και χειρότερη PFS και OS. Ένα πλάνο βελτιστοποιημένου όγκου αντιμετώπισε μικρότερη περιοχή από ένα τυπικό πλάνο σημείου Α για ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου I-II που έχουν λάβει χημειοακτινοβολία. Δεδομένης της εξαιρετικής ΑΕ που επιτυγχάνεται με τη σύγχρονη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της χημειοακτινοβολίας, της HDR και της ΒΤ με βάση την εικόνα , δικαιολογούνται περαιτέρω προσπάθειες για την καταπολέμηση της εξάπλωσης εκτός του πεδίου ακτινοβολίας με νέες θεραπείες.
Since 1999, a trio of advances in the treatment of locally advanced cervical cancer has evolved and increased in utilization. These include the use of concurrent chemotherapy during external beam radiation Από το 1999, έχει εξελιχθεί και έχει αυξηθεί η χρήση μιας τριάδας εξελίξεων στη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Αυτές περιλαμβάνουν τη χρήση ταυτόχρονης χημειοθεραπείας κατά τη διάρκεια της εξωτερικής ακτινοβολίας
therapy (EBRT) [1], the use of image-based brachytherapy (BT) with dose specified to a contoured volume rather than to point A [2], and the use of optimized treatment planning with either high-dose-rate (HDR) or pulsed-dose-rate (PDR) rather than low-dose-rate BT [3-4]. Concomitant with the changes in chemotherapy and HDR use in the U.S., the use of image-based BT also increased, due to the increased presence of dedicated CT simulators in Radiation Oncology facilities [5]. Standardized guidelines for contouring and treatment planning were published including MR- and CT-based contouring recommendations [6-8]. The use of magnetic resonance (MR)-based BT in the U.S. began as early as 2004 in a 0.5 Tesla intraoperative MRT (magnetic resonance therapy) unit [9]. The adoption of MR-guided BT in the U.S. and worldwide has been hampered by difficulty in access, expense, and time requirements [10]. Nonetheless, MR-guided BT in the U.S. has increased, with the most recent survey in 2014 showing 34%34 \% utilization compared to 2%2 \% in a similar 2007 survey [11]. In the 2014 survey, 95%95 \% reported using CT-based imaging for BT planning compared to 55%55 \% in the 2007 survey. θεραπεία (EBRT) [1], η χρήση βραχυθεραπείας (BT) με βάση την εικόνα, με τη δόση να καθορίζεται σε έναν περιγεγραμμένο όγκο και όχι στο σημείο Α [2], και η χρήση βελτιστοποιημένου σχεδιασμού θεραπείας με υψηλή δόση (HDR) ή παλμική δόση (PDR) αντί για χαμηλή δόση BT [3-4]. Παράλληλα με τις αλλαγές στη χημειοθεραπεία και τη χρήση HDR στις ΗΠΑ, αυξήθηκε επίσης η χρήση της ΒΤ με βάση την εικόνα, λόγω της αυξημένης παρουσίας ειδικών προσομοιωτών αξονικής τομογραφίας στις εγκαταστάσεις ακτινοθεραπευτικής ογκολογίας [5]. Δημοσιεύθηκαν τυποποιημένες κατευθυντήριες γραμμές για τη διαμόρφωση του περιγράμματος και τον σχεδιασμό της θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων συστάσεων για τη διαμόρφωση του περιγράμματος με βάση την μαγνητική τομογραφία και την αξονική τομογραφία [6-8]. Η χρήση της ΒΤ με βάση τον μαγνητικό συντονισμό (MR) στις ΗΠΑ ξεκίνησε ήδη από το 2004 σε μια μονάδα ενδοεγχειρητικής MRT (μαγνητική θεραπεία συντονισμού) 0,5 Tesla [9]. Η υιοθέτηση της καθοδηγούμενης με μαγνητική τομογραφία ΒΤ στις ΗΠΑ και παγκοσμίως έχει παρεμποδιστεί από τη δυσκολία πρόσβασης, το κόστος και τις απαιτήσεις χρόνου [10]. Παρ' όλα αυτά, η καθοδηγούμενη με μαγνητική τομογραφία BT στις ΗΠΑ έχει αυξηθεί, με την πιο πρόσφατη έρευνα του 2014 να δείχνει 34%34 \% χρήση σε σύγκριση με 2%2 \% σε παρόμοια έρευνα του 2007 [11]. Στην έρευνα του 2014, 95%95 \% ανέφεραν τη χρήση απεικόνισης με CT για τον σχεδιασμό της BT σε σύγκριση με 55%55 \% στην έρευνα του 2007.
In this report, we present clinical outcomes and identify important prognostic factors in patients with stage I-II cervical cancer treated with HDR image-based BT. We sought to determine prognostic factors in the era of image-guided brachytherapy. Finally, we analyzed the relative change in dose using CT (3-dimensional)-planning instead of point A (2-D)-based planning. Στην παρούσα έκθεση, παρουσιάζουμε τα κλινικά αποτελέσματα και προσδιορίζουμε σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου Ι-ΙΙΙ που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με HDR ΒΤ με βάση την εικόνα. Επιδιώξαμε να προσδιορίσουμε προγνωστικούς παράγοντες στην εποχή της καθοδηγούμενης με εικόνα βραχυθεραπείας. Τέλος, αναλύσαμε τη σχετική μεταβολή της δόσης με τη χρήση σχεδιασμού με CT (τρισδιάστατο) αντί σχεδιασμού με βάση το σημείο Α (δισδιάστατο).
2. Materials and methods 2. Υλικά και μέθοδοι
A total of 150 patients were treated for stage I-II cervical cancer using HDR CT-planned BT between 4/2004 and 10/2014 at Brigham and Women’s Hospital. Of these, 21 patients were excluded for being treated with a combination of CT- and MR-guided BT and 1 patient with adenoma malignum histology. Therefore, a total of 128 met the eligibility criteria, i.e., they had stage I-II disease treated with CT-based BT and were not treated with interstitial BT. Patients were staged based on the International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) guidelines. Patients with stage III-IV disease were excluded to better establish local control rates in a population less likely to have micrometastatic disease at initial presentation and most stage III-IVA patients had MRbased brachytherapy at our center. Two patients who did not receive EBRT (BT only) were excluded from RT dose analyses. Tumor size (largest dimension) was abstracted from clinical examination reports and confirmed using CT or MR. Small and large tumor size were defined as <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm} and > 4cm>4 \mathrm{~cm}, respectively. Dosimetric information was collected from original radiation planning documents. Clinical data were abstracted from the medical and radiation therapy (RT) records with approval of the Institutional Review Board. Συνολικά 150 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου Ι-ΙΙΙ με HDR CT-σχεδιασμένη ΒΤ μεταξύ 4/2004 και 10/2014 στο Brigham and Women's Hospital. Από αυτές, 21 ασθενείς εξαιρέθηκαν επειδή υποβλήθηκαν σε θεραπεία με συνδυασμό CT- και MR-καθοδηγούμενης ΒΤ και 1 ασθενής με ιστολογία κακοήθους αδενώματος. Επομένως, συνολικά 128 πληρούσαν τα κριτήρια επιλεξιμότητας, δηλαδή είχαν νόσο σταδίου Ι-ΙΙΙ που αντιμετωπίστηκε με ΒΤ με CT και δεν αντιμετωπίστηκαν με διάμεση ΒΤ. Η σταδιοποίηση των ασθενών έγινε με βάση τις κατευθυντήριες γραμμές της Διεθνούς Ομοσπονδίας Γυναικολογίας και Μαιευτικής (FIGO). Οι ασθενείς με νόσο σταδίου ΙΙΙ-IV αποκλείστηκαν για να καθοριστούν καλύτερα τα ποσοστά τοπικού ελέγχου σε έναν πληθυσμό με λιγότερες πιθανότητες να έχει μικρομεταστατική νόσο κατά την αρχική παρουσίαση και οι περισσότεροι ασθενείς σταδίου ΙΙΙ-IVA έκαναν βραχυθεραπεία με μαγνητική τομογραφία στο κέντρο μας. Δύο ασθενείς που δεν έλαβαν EBRT (μόνο BT) αποκλείστηκαν από τις αναλύσεις δόσεων RT. Το μέγεθος του όγκου (μεγαλύτερη διάσταση) αφαιρέθηκε από τις αναφορές κλινικής εξέτασης και επιβεβαιώθηκε με τη χρήση CT ή MR. Το μικρό και το μεγάλο μέγεθος του όγκου ορίστηκαν ως <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm} και > 4cm>4 \mathrm{~cm} , αντίστοιχα. Οι δοσιμετρικές πληροφορίες συλλέχθηκαν από τα πρωτότυπα έγγραφα σχεδιασμού ακτινοβολίας. Τα κλινικά δεδομένα αντλήθηκαν από τα ιατρικά αρχεία και τα αρχεία ακτινοθεραπείας (RT) με την έγκριση του Συμβουλίου Ιδρυματικής Επανεξέτασης.
2.1. Brachytherapy procedure 2.1. Διαδικασία βραχυθεραπείας
Procedural details have been previously described [12]. Patients were placed under general anesthesia and immobilized for applicator insertion, CT scanning and treatment. Patients underwent an examination under anesthesia with physician assessment of the location, size and firmness of residual disease at the time of brachytherapy. Applicator insertion is carried out under general or spinal anesthesia. A Foley catheter is inserted and the bladder is filled with 300cm^(3)300 \mathrm{~cm}^{3} of sterile saline. The uterus is sounded under transabdominal ultrasound to assist with accurate tandem placement. The selected ovoid, ring, and/or cylinder are positioned and confirmed using CT on the sagittal and axial views to ensure proper placement. Contouring per previously published guidelines [8] included a clinical tumor volume (CTV) that encompassed the palpable disease, the contoured cervix to at least a height of approximately 3 cm along the tandem and laterally to the edge of the visualized cervix and parametrial regions, and the organs at risk (OAR) (bladder, rectum, and sigmoid). All contouring was performed by the treating physician. Point A was recorded but not used for dose Οι λεπτομέρειες της διαδικασίας έχουν περιγραφεί προηγουμένως [12]. Οι ασθενείς τέθηκαν υπό γενική αναισθησία και ακινητοποιήθηκαν για την τοποθέτηση του εφαρμοστή, την αξονική τομογραφία και τη θεραπεία. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε εξέταση υπό αναισθησία με αξιολόγηση από τον ιατρό της θέσης, του μεγέθους και της σταθερότητας της υπολειπόμενης νόσου κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας. Η τοποθέτηση του εφαρμοστή πραγματοποιείται υπό γενική ή νωτιαία αναισθησία. Τοποθετείται καθετήρας Foley και η ουροδόχος κύστη γεμίζει με 300cm^(3)300 \mathrm{~cm}^{3} αποστειρωμένο φυσιολογικό ορό. Η μήτρα βολιδοσκοπείται υπό διακοιλιακό υπερηχογράφημα για να βοηθηθεί η ακριβής τοποθέτηση του tandem. Το επιλεγμένο ωοειδές, ο δακτύλιος και/ή ο κύλινδρος τοποθετούνται και επιβεβαιώνονται με τη χρήση αξονικής τομογραφίας στην πτυχιακή και αξονική όψη για να διασφαλιστεί η σωστή τοποθέτηση. Η διαμόρφωση του περιγράμματος σύμφωνα με τις προηγουμένως δημοσιευμένες κατευθυντήριες γραμμές [8] περιελάμβανε έναν κλινικό όγκο όγκου (CTV) που περιλάμβανε την ψηλαφητή νόσο, τον περιγεγραμμένο τράχηλο σε ύψος τουλάχιστον περίπου 3 cm κατά μήκος του tandem και πλευρικά προς το άκρο του απεικονιζόμενου τραχήλου και των παραμετρικών περιοχών, καθώς και τα όργανα κινδύνου (OAR) (ουροδόχος κύστη, ορθό και σιγμοειδές). Όλη η διαμόρφωση του περιγράμματος πραγματοποιήθηκε από τον θεράποντα ιατρό. Το σημείο Α καταγράφηκε αλλά δεν χρησιμοποιήθηκε για τη δόση
specification. Treatment planning was performed using PLATO or Oncentra Brachy (Nucletron, an Elekta company, Veenendahl, the Netherlands). The physician performed the final treatment plan evaluation in order to maximize dose coverage and minimize dose to the organs at risk. προδιαγραφές. Ο σχεδιασμός της θεραπείας πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του PLATO ή του Oncentra Brachy (Nucletron, εταιρεία Elekta, Veenendahl, Κάτω Χώρες). Ο ιατρός πραγματοποίησε την τελική αξιολόγηση του σχεδίου θεραπείας προκειμένου να μεγιστοποιηθεί η κάλυψη της δόσης και να ελαχιστοποιηθεί η δόση στα όργανα που διατρέχουν κίνδυνο.
Pelvic recurrence sites were split into ‘true pelvis’ (cervix, uterine corpus, vagina, and parametria) and ‘pelvic nodes’ (external and internal iliac, obturator, and perivesical nodes). Regional recurrence (RR) was defined as failure in the para-aortic and inguinal nodes. Distant recurrence (DR) was defined as metastasis outside of the loco-regional sites as evidenced through PET-CT or MRI. Οι πυελικές περιοχές υποτροπής χωρίστηκαν σε "αληθινή πύελο" (τράχηλος, σώμα μήτρας, κόλπος και παραμέτρους) και "πυελικούς κόμβους" (εξωτερικοί και εσωτερικοί λαγόνιοι, οβελιαίοι και περιεδρικοί κόμβοι). Ως περιφερειακή υποτροπή (RR) ορίστηκε η αποτυχία στους παρααορτικούς και βουβωνικούς κόμβους. Η απομακρυσμένη υποτροπή (DR) ορίστηκε ως μετάσταση εκτός των τοπικών περιοχών, όπως αποδεικνύεται μέσω PET-CT ή MRI.
2.3. Endpoints 2.3. Τελικά σημεία
Progression-free survival (PFS) was defined as no evidence of disease progression after tumor biopsy. PFS was subdivided into PFS true pelvis, defined as local control [13], and PFS pelvic nodes, defined as local and regional control (or pelvic control, PC). Overall survival (OS) was defined as the period from the date of biopsy until the date of death from any cause. Actuarial estimates of LC, PC, PFS, and OS were calculated using the Kaplan-Meier [14] method and compared by means of the log-rank test. In calculating survival time, live patients were censored at the date of last follow-up. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ορίστηκε ως η μη ύπαρξη ενδείξεων εξέλιξης της νόσου μετά από βιοψία όγκου. Η PFS υποδιαιρέθηκε σε PFS αληθινής πυέλου, που ορίζεται ως τοπικός έλεγχος [13], και PFS πυελικών κόμβων, που ορίζεται ως τοπικός και περιφερειακός έλεγχος (ή πυελικός έλεγχος, PC). Η συνολική επιβίωση (OS) ορίστηκε ως η περίοδος από την ημερομηνία βιοψίας έως την ημερομηνία θανάτου από οποιαδήποτε αιτία. Οι αναλογιστικές εκτιμήσεις των LC, PC, PFS και OS υπολογίστηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier [14] και συγκρίθηκαν με το τεστ log-rank. Κατά τον υπολογισμό του χρόνου επιβίωσης, οι ζωντανοί ασθενείς λογοκρίθηκαν κατά την ημερομηνία της τελευταίας παρακολούθησης.
Late complication was defined as toxicity occurring >90 days after the completion of BT and was graded using the Common Toxicity Criteria, Version 4. Statistical analysis was performed using the software JMP PRO, Version 12.0.1 (SAS Institute, Cary, NC). Statistical tests were two-sided and considered significant for p -values < 0.05<0.05. Ως όψιμη επιπλοκή ορίστηκε η τοξικότητα που εμφανίστηκε >90 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της ΒΤ και βαθμολογήθηκε με βάση τα Κοινά Κριτήρια Τοξικότητας, Έκδοση 4. Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του λογισμικού JMP PRO, έκδοση 12.0.1 (SAS Institute, Cary, NC). Οι στατιστικοί έλεγχοι ήταν αμφίπλευροι και θεωρήθηκαν σημαντικοί για p -τιμές < 0.05<0.05 .
For continuous variables, the tt-test [15] was used to compare groups and standard least squares regression [16] was used for modeling. Univariate Cox proportional hazards models [17] were generated to analyze prognostic factors (stage, histology, tumor grade, tumor size, race, gravid status, smoking history, lymphovascular invasion, lymph node involvement, length of follow-up, age at diagnosis, use of chemotherapy, and radiation doses) for patients with any recurrence (AR) and no recurrence (NR). Two factor models were created though no standard multivariable analysis could be performed due to the small number of events. Για τις συνεχείς μεταβλητές, χρησιμοποιήθηκε το tt -test [15] για τη σύγκριση των ομάδων και η τυπική παλινδρόμηση ελαχίστων τετραγώνων [16] για τη μοντελοποίηση. Δημιουργήθηκαν μονομεταβλητά μοντέλα αναλογικών κινδύνων Cox [17] για την ανάλυση των προγνωστικών παραγόντων (στάδιο, ιστολογία, βαθμός όγκου, μέγεθος όγκου, φυλή, κατάσταση κύησης, ιστορικό καπνίσματος, λεμφαγγειακή διείσδυση, συμμετοχή λεμφαδένων, διάρκεια παρακολούθησης, ηλικία κατά τη διάγνωση, χρήση χημειοθεραπείας και δόσεις ακτινοβολίας) για ασθενείς με οποιαδήποτε υποτροπή (AR) και χωρίς υποτροπή (NR). Δημιουργήθηκαν μοντέλα δύο παραγόντων, αν και δεν ήταν δυνατή η διεξαγωγή τυπικής πολυμεταβλητής ανάλυσης λόγω του μικρού αριθμού συμβάντων.
3. Results 3. Αποτελέσματα
3.1. Patient and treatment characteristics 3.1. Χαρακτηριστικά ασθενών και θεραπείας
Detailed characteristics of the 128 included patients are listed in Table 1. Thirty-eight patients (30%) had Stage I and 90 (70%) had Stage II disease. The median age was 53 years (range [rg], 18-90 years). Overall median tumor size at diagnosis was 3.8 cm (rg, 06 cm ). Stage I tumors had a smaller median tumor size ( 2.9 cm ; rg, 07.6 cm ) than Stage II tumors ( 4.0 cm ; rg, 0-10 cm). Lymph node involvement was documented in 40 women (31%), 32 of whom ( 80%80 \% ) had Stage II disease. Τα λεπτομερή χαρακτηριστικά των 128 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν παρατίθενται στον πίνακα 1. Τριάντα οκτώ ασθενείς (30%) είχαν στάδιο Ι και 90 (70%) είχαν στάδιο ΙΙ. Η διάμεση ηλικία ήταν 53 έτη (εύρος [rg], 18-90 έτη). Το συνολικό διάμεσο μέγεθος του όγκου κατά τη διάγνωση ήταν 3,8 cm (rg, 06 cm ). Οι όγκοι σταδίου Ι είχαν μικρότερο διάμεσο μέγεθος όγκου ( 2,9 cm ; rg, 07,6 cm ) από τους όγκους σταδίου ΙΙ ( 4,0 cm ; rg, 0-10 cm ). Συμμετοχή λεμφαδένων τεκμηριώθηκε σε 40 γυναίκες (31%), 32 από τις οποίες ( 80%80 \% ) είχαν νόσο σταδίου ΙΙ.
Chemotherapy was delivered in 114 patients (89%), most commonly a platinum-based regimen of concurrent cisplatin or carboplatin was used. BT started as early as the fourth week of EBRT and was delivered in a dedicated BT suite with CT imaging done immediately after insertion. A total of 630 fractions were analyzed. BT devices used for treatment were tandem-ovoid ( n=20,15.6%\mathrm{n}=20,15.6 \% ), tandem-ring ( n=60\mathrm{n}=60, 46.9%46.9 \% ), tandem-cylinder ( n=6,4.7%n=6,4.7 \% ), or a combination of these ( n=42,32.8%\mathrm{n}=42,32.8 \% ). Each patient received a median of 5 fractions ( rg,3-\mathrm{rg}, 3- 5). Median per-fraction prescription (Rx) dose was 5.5 Gy (rg, 5.0- Χημειοθεραπεία χορηγήθηκε σε 114 ασθενείς (89%), με συνηθέστερη χρήση ενός σχήματος με βάση την πλατίνα με ταυτόχρονη χορήγηση σισπλατίνης ή καρβοπλατίνης. Η ΒΤ άρχισε ήδη από την τέταρτη εβδομάδα της EBRT και χορηγήθηκε σε ειδική σουίτα ΒΤ με αξονική τομογραφία αμέσως μετά την τοποθέτηση. Αναλύθηκαν συνολικά 630 κλάσματα. Οι συσκευές BT που χρησιμοποιήθηκαν για τη θεραπεία ήταν tandem-ovoid ( n=20,15.6%\mathrm{n}=20,15.6 \% ), tandem-ring ( n=60\mathrm{n}=60 , 46.9%46.9 \% ), tandem-cylinder ( n=6,4.7%n=6,4.7 \% ) ή συνδυασμός αυτών ( n=42,32.8%\mathrm{n}=42,32.8 \% ). Κάθε ασθενής έλαβε κατά μέσο όρο 5 κλάσματα ( rg,3-\mathrm{rg}, 3- 5). Η διάμεση ανά κλάσμα συνταγογραφούμενη δόση (Rx) ήταν 5,5 Gy (rg, 5,0-
Table 1 Πίνακας 1
Patient and tumor characteristics. Χαρακτηριστικά ασθενών και όγκων.
Category Κατηγορία
Subcategory Υποκατηγορία
All patients ( n=128\mathrm{n}=128 ) Όλοι οι ασθενείς ( n=128\mathrm{n}=128 )
NR ( n=110\mathrm{n}=110 )
AR ( n=18\mathrm{n}=18 )
p-Value
Median age at diagnosis (yrs) Διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση (έτη)
-
53 (18-90)
53 (18-90)
49 (31-79)
0.19
Median length of follow-up (mo) Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης (mo)
NR=N R= No recurrence, AR=A R= Any recurrence, mo=m o= months, yrs == years. NR=N R= Καμία υποτροπή, AR=A R= Οποιαδήποτε υποτροπή, mo=m o= μήνες, έτη == έτη. ^("a "){ }^{\text {a }} Not enough count in each cell to be considered significant. ^("a "){ }^{\text {a }} Δεν υπάρχει αρκετός αριθμός σε κάθε κελί για να θεωρηθεί σημαντικός.
7.0), median average of point A (fraction 1) was 5.0 Gy (rg, 2.9-9.0), cumulative EBRT plus BT dose to 90%90 \% of the tumor volume (D90) in EQD2 was 83.7 Gy (rg, 66.7-114.7), and median cumulative doses (Gy3) to 2cm^(3)(D_(2cc))2 \mathrm{~cm}^{3}\left(\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}}\right) were 75.1 Gy for bladder, 63.9 Gy for rectum, and 59.4 Gy for sigmoid. 7,0), ο διάμεσος μέσος όρος του σημείου Α (κλάσμα 1) ήταν 5,0 Gy (rg, 2,9-9,0), η αθροιστική δόση EBRT συν BT στο 90%90 \% του όγκου (D90) στο EQD2 ήταν 83,7 Gy (rg, 66,7-114,7) και οι διάμεσες αθροιστικές δόσεις (Gy3) στο 2cm^(3)(D_(2cc))2 \mathrm{~cm}^{3}\left(\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}}\right) ήταν 75,1 Gy για την ουροδόχο κύστη, 63,9 Gy για το ορθό και 59,4 Gy για το σιγμοειδές.
3.2. Clinical outcomes 3.2. Κλινικά αποτελέσματα
Median follow-up time was 30 months (rg, 3.8-129.7). Disease recurrence or progression was documented in 18 of 128 patients (14%), 15 of whom had Stage II disease at diagnosis. No patients relapsed in the true pelvis (LR) only. Six patients (5%) experienced LR + PR, RR and/or DR. Of these 6, 3 had concomitant LR + PR (pelvic sidewall, pelvic node, and pelvic mass), 1 had LR+PR+DR,1\mathrm{LR}+\mathrm{PR}+\mathrm{DR}, 1 had LR+PR+\mathrm{LR}+\mathrm{PR}+RR+DRR R+D R, and 1 patient, who had a 6-cm6-\mathrm{cm} primary lesion at the time of diagnosis, had residual disease at the end of treatment. This patient underwent anterior pelvic exenterative surgery 4 months after RT; 1 month later she developed lung metastases and was treated with chemotherapy. One patient ( 1%1 \% ) had PR +RR and 3 (2%) had RR + DR. Eight patients ( 6%6 \% ) had DR only, 5 of whom had tumors > 4cm>4 \mathrm{~cm}. In summary, of the 18 patients who experienced a relapse, 14 (78%) had DR. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 30 μήνες (rg, 3,8-129,7). Υποτροπή ή εξέλιξη της νόσου τεκμηριώθηκε σε 18 από τους 128 ασθενείς (14%), 15 από τους οποίους είχαν νόσο σταδίου ΙΙ κατά τη διάγνωση. Κανένας ασθενής δεν υποτροπίασε μόνο στην αληθή πύελο (LR). Έξι ασθενείς (5%) παρουσίασαν LR + PR, RR και/ή DR. Από αυτούς τους 6, 3 είχαν ταυτόχρονη LR + PR (πυελικό πλευρικό τοίχωμα, πυελικός κόμβος και πυελική μάζα), 1 είχε LR+PR+DR,1\mathrm{LR}+\mathrm{PR}+\mathrm{DR}, 1 είχε LR+PR+\mathrm{LR}+\mathrm{PR}+RR+DRR R+D R , και 1 ασθενής, ο οποίος είχε 6-cm6-\mathrm{cm} πρωτοπαθή βλάβη κατά τη διάγνωση, είχε υπολειμματική νόσο στο τέλος της θεραπείας. Η ασθενής αυτή υποβλήθηκε σε πρόσθια πυελική εξωνεφρική χειρουργική επέμβαση 4 μήνες μετά την RT. 1 μήνα αργότερα εμφάνισε πνευμονικές μεταστάσεις και υποβλήθηκε σε χημειοθεραπεία. Ένας ασθενής ( 1%1 \% ) είχε PR +RRR και 3 (2%) είχαν RR + DR. Οκτώ ασθενείς ( 6%6 \% ) είχαν μόνο DR, 5 από τους οποίους είχαν όγκους > 4cm>4 \mathrm{~cm} . Συνοπτικά, από τους 18 ασθενείς που παρουσίασαν υποτροπή, οι 14 (78%) είχαν DR.
The overall 2 -year rate of LC was 96%96 \%, PFS was 88%88 \%, and OS was 88%88 \%. When broken down by tumor size ( <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm} vs. > 4cm>4 \mathrm{~cm} ), the 2 -year LC rates were 98%98 \% versus 93%93 \% ( p=p= NS); PFS rates were 95%95 \% versus 76%76 \% Το συνολικό 2ετές ποσοστό ΛΚ ήταν 96%96 \% , το PFS ήταν 88%88 \% και το OS ήταν 88%88 \% . Όταν αναλύεται με βάση το μέγεθος του όγκου ( <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm} έναντι > 4cm>4 \mathrm{~cm} ), τα 2 -ετή ποσοστά LC ήταν 98%98 \% έναντι 93%93 \% ( p=p= NS), τα ποσοστά PFS ήταν 95%95 \% έναντι 76%76 \% .
( p=0.01p=0.01 ); and OS rates were 91%91 \% versus 84%84 \% ( p=NSp=\mathrm{NS} ), respectively (Fig. 1a-d). Overall there were 28 deaths (22%). Causes of death were recurrence or metastasis ( n=14,11%\mathrm{n}=14,11 \% ), respiratory failure ( n=1\mathrm{n}=1, 1%1 \% ), metastasis of secondary cancer ( n=6,5%n=6,5 \% ), sepsis ( n=1,1%n=1,1 \% ), cardiac arrest ( n=1,1%\mathrm{n}=1,1 \% ), and unknown ( n=5,4%\mathrm{n}=5,4 \% ). ( p=0.01p=0.01 ) και τα ποσοστά OS ήταν 91%91 \% έναντι 84%84 \% ( p=NSp=\mathrm{NS} ), αντίστοιχα (Εικ. 1α-δ). Συνολικά υπήρξαν 28 θάνατοι (22%). Οι αιτίες θανάτου ήταν υποτροπή ή μετάσταση ( n=14,11%\mathrm{n}=14,11 \% ), αναπνευστική ανεπάρκεια ( n=1\mathrm{n}=1 , 1%1 \% ), μετάσταση δευτερογενούς καρκίνου ( n=6,5%n=6,5 \% ), σήψη ( n=1,1%n=1,1 \% ), καρδιακή ανακοπή ( n=1,1%\mathrm{n}=1,1 \% ) και άγνωστο ( n=5,4%\mathrm{n}=5,4 \% ).
On univariate analysis, no differences were found in median age at diagnosis, median length of follow-up, median gravid status, stage, lymphovascular invasion (LVI), lymph node (LN) positivity (biopsy or PET), tumor grade, use of chemotherapy, histology, race, and smoking history between patients with AR and those with NR (all p > 0.1p>0.1 ). However, large tumor size was significantly associated with AR (unadjusted hazard ratio [HR] = 3.3; 95% confidence interval [CI] 1.28-9.47). There were no significant prognostic factors associated with OS (all p > 0.7p>0.7 ) (Table 2). The complete lack of localonly events precluded Cox analysis and there were too few AR to conduct multivariable analyses. Κατά τη μονοπαραγοντική ανάλυση, δεν βρέθηκαν διαφορές στη διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση, στη διάμεση διάρκεια παρακολούθησης, στη διάμεση κατάσταση της κύησης, στο στάδιο, στη λεμφοαγγειακή διείσδυση (LVI), στη θετικότητα των λεμφαδένων (LN) (βιοψία ή PET), στον βαθμό του όγκου, στη χρήση χημειοθεραπείας, στην ιστολογία, στη φυλή και στο ιστορικό καπνίσματος μεταξύ των ασθενών με AR και εκείνων με NR (όλα p > 0.1p>0.1 ). Ωστόσο, το μεγάλο μέγεθος του όγκου συσχετίστηκε σημαντικά με την AR (μη προσαρμοσμένος λόγος κινδύνου [HR] = 3,3, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 1,28-9,47). Δεν υπήρχαν σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες που να σχετίζονται με την OS (όλοι p > 0.7p>0.7 ) (Πίνακας 2). Η παντελής έλλειψη τοπικών μόνο συμβάντων απέκλεισε την ανάλυση Cox και υπήρχαν πολύ λίγοι AR για τη διεξαγωγή πολυμεταβλητών αναλύσεων.
3.3. Chemotherapy and outcome 3.3. Χημειοθεραπεία και έκβαση
We compared outcome at 2 years by receipt of chemotherapy. For women treated with ( n=114\mathrm{n}=114 ) or without ( n=14\mathrm{n}=14 ) chemotherapy, LC rates were 97%97 \% versus 91%91 \%, PFS rates were 88%88 \% versus 85%85 \%, and OS rates were 93%93 \% versus 87%87 \%, respectively (all p=NSp=\mathrm{NS} ). Among those treated without chemotherapy, 3//14(21%)3 / 14(21 \%) experienced a relapse; 2 of Συγκρίναμε την έκβαση στα 2 έτη ανάλογα με τη λήψη χημειοθεραπείας. Για τις γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με ( n=114\mathrm{n}=114 ) ή χωρίς ( n=14\mathrm{n}=14 ) χημειοθεραπεία, τα ποσοστά LC ήταν 97%97 \% έναντι 91%91 \% , τα ποσοστά PFS ήταν 88%88 \% έναντι 85%85 \% και τα ποσοστά OS ήταν 93%93 \% έναντι 87%87 \% , αντίστοιχα (όλα p=NSp=\mathrm{NS} ). Μεταξύ των ατόμων που έλαβαν θεραπεία χωρίς χημειοθεραπεία, 3//14(21%)3 / 14(21 \%) παρουσίασαν υποτροπή. 2 από τους
Table 2 Πίνακας 2
Univariate cox proportional hazards model for overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). Μονοπαραγοντικό μοντέλο αναλογικών κινδύνων cox για τη συνολική επιβίωση (OS) και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS).
Category Κατηγορία
Subcategory Υποκατηγορία
OS HR (95% CI)
PFS HR ( 95%CI95 \% \mathrm{CI} )
Median age at diagnosis (years) Διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση (έτη)
3.4. Radiation dose and outcome 3.4. Δόση ακτινοβολίας και αποτέλεσμα
We investigated whether there were differences in radiation parameters between patients who had NR and those who had AR. No differences were found between these groups in terms of median total brachytherapy D90 dose (EQD2), BT dose (EQD2), V100 target coverage, cumulative D90, or cumulative EBRT and BT dose (EQD2) (all p > 0.1p>0.1 ). The median fraction-1 Point A dose was significantly lower for those with NR than for those with AR ( 5.0+-1.0vs.5.5+-1.0Gy5.0 \pm 1.0 \mathrm{vs} .5 .5 \pm 1.0 \mathrm{~Gy}, respectively; p=0.001p=0.001 ). On univariate analysis of RT doses, tumor volume receiving 100%100 \% of prescribed dose (V100) target coverage ( p=0.049p=0.049 ), point A dose ( p=0.002p=0.002 ), and total EBRT + BT dose ( p=0.025p=0.025 ) were predictors of AR. However, after adjusting for tumor size (categorically) the effect of V100 target coverage on AR lost significance (p=0.07)(p=0.07) and tumor size remained as the only predictor for AR(p=0.016,HR=3.71,95%\mathrm{AR}(p=0.016, \mathrm{HR}=3.71,95 \%CI=1.27-13.45\mathrm{CI}=1.27-13.45 ). Similarly, when tumor size was accounted for, the association between EBRT + BT (EQD2) dose and AR became less significant ( p=0.07p=0.07 ), and tumor size was the only predictor for AR ( p=p=0.038,HR=2.80,95%CI=1.06-8.160.038, \mathrm{HR}=2.80,95 \% \mathrm{CI}=1.06-8.16 ). Also, after adjusting for tumor size, point A dose was significant predictor for AR ( p=0.01,HR=p=0.01, \mathrm{HR}=1.005,95%CI=1.001-1.0091.005,95 \% \mathrm{CI}=1.001-1.009 ). Radiation dose was not analyzed as a predictor for LR due to the low number of events. Διερευνήσαμε εάν υπήρχαν διαφορές στις παραμέτρους ακτινοβολίας μεταξύ των ασθενών που είχαν NR και εκείνων που είχαν AR. Δεν βρέθηκαν διαφορές μεταξύ αυτών των ομάδων όσον αφορά τη διάμεση συνολική δόση βραχυθεραπείας D90 (EQD2), τη δόση ΒΤ (EQD2), την κάλυψη του στόχου V100, τη σωρευτική δόση D90 ή τη σωρευτική δόση EBRT και ΒΤ (EQD2) (όλα p > 0.1p>0.1 ). Η διάμεση δόση του κλάσματος-1 σημείο Α ήταν σημαντικά χαμηλότερη για τα άτομα με NR από ό,τι για τα άτομα με AR ( 5.0+-1.0vs.5.5+-1.0Gy5.0 \pm 1.0 \mathrm{vs} .5 .5 \pm 1.0 \mathrm{~Gy} , αντίστοιχα- p=0.001p=0.001 ). Στη μονοπαραγοντική ανάλυση των δόσεων RT, ο όγκος του όγκου που έλαβε 100%100 \% της συνταγογραφούμενης δόσης (V100), η κάλυψη του στόχου ( p=0.049p=0.049 ), η δόση σημείου Α ( p=0.002p=0.002 ) και η συνολική δόση EBRT + BT ( p=0.025p=0.025 ) ήταν προγνωστικοί παράγοντες της AR. Ωστόσο, μετά την προσαρμογή για το μέγεθος του όγκου (κατηγορηματικά) η επίδραση της κάλυψης στόχου V100 στην AR έχασε τη σημασία της (p=0.07)(p=0.07) και το μέγεθος του όγκου παρέμεινε ως ο μόνος προγνωστικός παράγοντας για AR(p=0.016,HR=3.71,95%\mathrm{AR}(p=0.016, \mathrm{HR}=3.71,95 \%CI=1.27-13.45\mathrm{CI}=1.27-13.45 ). Ομοίως, όταν λήφθηκε υπόψη το μέγεθος του όγκου, η συσχέτιση μεταξύ της δόσης EBRT + BT (EQD2) και της AR έγινε λιγότερο σημαντική ( p=0.07p=0.07 ) και το μέγεθος του όγκου ήταν ο μόνος προγνωστικός παράγοντας για την AR ( p=p=0.038,HR=2.80,95%CI=1.06-8.160.038, \mathrm{HR}=2.80,95 \% \mathrm{CI}=1.06-8.16 ). Επίσης, μετά την προσαρμογή για το μέγεθος του όγκου, η δόση του σημείου Α ήταν σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για την AR ( p=0.01,HR=p=0.01, \mathrm{HR}=1.005,95%CI=1.001-1.0091.005,95 \% \mathrm{CI}=1.001-1.009 ). Η δόση ακτινοβολίας δεν αναλύθηκε ως προγνωστικός παράγοντας για το LR λόγω του χαμηλού αριθμού συμβάντων.
We also analyzed whether, in this CT-planned cohort, point A dose would change during the course of BT. A least squares regression analysis showed an overall decrease in point A dose over 5 fractions ( pp for trend =0.049=0.049 ). Using the linear equation obtained from the model, we calculated an overall 3.5%3.5 \% decrease in dose from fraction 1 to fraction 5 (Table 3). For tumors <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm} and > 4cm>4 \mathrm{~cm}, we found a 3.1%3.1 \% decrease ( p=0.2p=0.2 ) and 4.2%4.2 \% decrease (p=0.12)(p=0.12), respectively, in median point A dose over 5 fractions. There was an overall 26% decrease in V100 over 5 fractions ( p=0.035p=0.035 ). With the median dose per fraction of 550 cGy specified to a volume, point A was 89%89 \% of prescription dose for fraction 1 , with a 3.5%3.5 \% change over the course of 5 fractions. Point A was 85%85 \% of prescription for tumors < 4cm<4 \mathrm{~cm} and decreased approximately 3%3 \% over 5 fractions compared to 90%90 \% of prescription for tumors > 4cm>4 \mathrm{~cm} that decreased approximately 4%4 \% over 5 fractions. There was no significant change in D90 BT dose, dose to 2cm^(3)(D_(2cc))2 \mathrm{~cm}^{3}\left(\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}}\right) or 0.1cm^(3)0.1 \mathrm{~cm}^{3} ( D_(0.1cm)^(3)\mathrm{D}_{0.1 \mathrm{~cm}}^{3} ) to bladder, rectum, or sigmoid (all p > 0.2p>0.2 ). Αναλύσαμε επίσης κατά πόσον, σε αυτή την ομάδα που σχεδιάστηκε με αξονική τομογραφία, η δόση του σημείου Α θα μεταβαλλόταν κατά τη διάρκεια της ΒΤ. Μια ανάλυση παλινδρόμησης ελαχίστων τετραγώνων έδειξε συνολική μείωση της δόσης του σημείου Α σε 5 κλάσματα ( pp για τάση =0.049=0.049 ). Χρησιμοποιώντας τη γραμμική εξίσωση που προέκυψε από το μοντέλο, υπολογίσαμε μια συνολική 3.5%3.5 \% μείωση της δόσης από το κλάσμα 1 έως το κλάσμα 5 (Πίνακας 3). Για τους όγκους <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm} και > 4cm>4 \mathrm{~cm} , διαπιστώσαμε μείωση 3.1%3.1 \% ( p=0.2p=0.2 ) και 4.2%4.2 \% μείωση (p=0.12)(p=0.12) , αντίστοιχα, στη διάμεση δόση του σημείου Α σε 5 κλάσματα. Υπήρξε μια συνολική μείωση κατά 26 % στο V100 σε 5 κλάσματα ( p=0.035p=0.035 ). Με τη διάμεση δόση ανά κλάσμα 550 cGy που καθορίστηκε σε έναν όγκο, το σημείο Α ήταν 89%89 \% της συνταγογραφούμενης δόσης για το κλάσμα 1 , με μια 3.5%3.5 \% μεταβολή κατά τη διάρκεια των 5 κλασμάτων. Το σημείο Α ήταν 85%85 \% της συνταγογραφούμενης δόσης για όγκους < 4cm<4 \mathrm{~cm} και μειώθηκε περίπου 3%3 \% σε διάστημα 5 κλασμάτων σε σύγκριση με 90%90 \% της συνταγογραφούμενης δόσης για όγκους > 4cm>4 \mathrm{~cm} που μειώθηκε περίπου 4%4 \% σε διάστημα 5 κλασμάτων. Δεν υπήρξε σημαντική μεταβολή στη δόση D90 BT, στη δόση σε 2cm^(3)(D_(2cc))2 \mathrm{~cm}^{3}\left(\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}}\right) ή 0.1cm^(3)0.1 \mathrm{~cm}^{3} ( D_(0.1cm)^(3)\mathrm{D}_{0.1 \mathrm{~cm}}^{3} ) στην ουροδόχο κύστη, στο ορθό ή στο σιγμοειδές (όλα p > 0.2p>0.2 ).
The median ( D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} ) doses for bladder, rectum, and sigmoid in EQD2 ( Gyalpha//beta3\mathrm{Gy} \alpha / \beta 3 ) were 75.1Gy(rg,54.7-106.0),63.9Gy(rg,50.6-94.5)75.1 \mathrm{~Gy}(\mathrm{rg}, 54.7-106.0), 63.9 \mathrm{~Gy}(\mathrm{rg}, 50.6-94.5), and 59.4 Gy (rg, 43.2-77.8), respectively. Οι διάμεσες ( D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} ) δόσεις για την ουροδόχο κύστη, το ορθό και το σιγμοειδές στο EQD2 ( Gyalpha//beta3\mathrm{Gy} \alpha / \beta 3 ) ήταν 75.1Gy(rg,54.7-106.0),63.9Gy(rg,50.6-94.5)75.1 \mathrm{~Gy}(\mathrm{rg}, 54.7-106.0), 63.9 \mathrm{~Gy}(\mathrm{rg}, 50.6-94.5) , και 59,4 Gy (rg, 43,2-77,8), αντίστοιχα.
3.5. Toxicity 3.5. Τοξικότητα
Genitourinary (GU) toxicities observed included bladder spasm, incontinence, stenosis, urinary frequency and urgency, and dysuria. Gastrointestinal (GU) toxicities included diarrhea without prior Οι τοξικότητες που παρατηρήθηκαν στο ουροποιογεννητικό σύστημα (GU) περιλάμβαναν σπασμό της ουροδόχου κύστης, ακράτεια, στένωση, συχνουρία και επείγουσα ούρηση και δυσουρία. Οι γαστρεντερικές (GU) τοξικότητες περιελάμβαναν διάρροια χωρίς προηγούμενη
Table 3 Πίνακας 3
Point a dose by tumor size ( <= 4vs. > 4cm\leq 4 \mathrm{vs} .>4 \mathrm{~cm} ) and brachytherapy fraction - least squares model. Σημειακή δόση α ανάλογα με το μέγεθος του όγκου ( <= 4vs. > 4cm\leq 4 \mathrm{vs} .>4 \mathrm{~cm} ) και το κλάσμα βραχυθεραπείας - μοντέλο ελαχίστων τετραγώνων.
Fraction Κλάσμα
Median overall point A dose (cGy) Διάμεση συνολική δόση σημείου Α (cGy)
Tumor <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm} median point A dose (cGy) Όγκος <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm} διάμεση δόση σημείου Α (cGy)
Tumor > 4 cm median point A dose (cGy) Όγκος > 4 cm διάμεση δόση σημείου Α (cGy)
Fraction Median overall point A dose (cGy) Tumor <= 4cm median point A dose (cGy) Tumor > 4 cm median point A dose (cGy)
1 488.86 467.20 521.86
2 484.80 463.68 516.63
3 480.70 460.16 511.40
4 476.60 456.64 506.17
5 472.50 453.13 500.93
Overall percent change -3.46 -3.11 -4.18
p-Value 0.049 0.2 0.12
Least squares model equation y= 493-4.1(fxn#) y=470.7-3.5 (fxn#) y=527-5.23(fxn#)| Fraction | Median overall point A dose (cGy) | Tumor $\leq 4 \mathrm{~cm}$ median point A dose (cGy) | Tumor > 4 cm median point A dose (cGy) |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| 1 | 488.86 | 467.20 | 521.86 |
| 2 | 484.80 | 463.68 | 516.63 |
| 3 | 480.70 | 460.16 | 511.40 |
| 4 | 476.60 | 456.64 | 506.17 |
| 5 | 472.50 | 453.13 | 500.93 |
| Overall percent change | -3.46 | -3.11 | -4.18 |
| p-Value | 0.049 | 0.2 | 0.12 |
| Least squares model equation | $\mathrm{y}=$ 493-4.1(fxn#) | $\mathrm{y}=470.7-3.5$ (fxn#) | $\mathrm{y}=527-5.23(\mathrm{fxn} \mathrm{\#})$ |
cGy=\mathrm{cGy}= centigray, fxn=\mathrm{fxn}= fraction (brachytherapy). cGy=\mathrm{cGy}= centigray, fxn=\mathrm{fxn}= κλάσμα (βραχυθεραπεία).
colostomy, hemorrhoid pain, constipation, nausea, and ulcer. Twentyone patients ( 16%16 \% ) experienced grade >= 2\geq 2 acute toxicity after BT. Of these, 6 (5%) were GI, 12 (9%) were GU, and 3 ( 2%2 \% ) were vaginal toxicities. In addition, 2 patients ( 2%2 \% ) experienced grade >= 2\geq 2 late toxicity; 1 ( 1%1 \% ) was gastrointestinal (GI) and 1 (1%) was genitourinary (GU). There were no acute or late grade >= 3\geq 3 toxicities. κολοστομία, πόνος από αιμορροΐδες, δυσκοιλιότητα, ναυτία και έλκος. Είκοσι ένας ασθενείς ( 16%16 \% ) εμφάνισαν οξεία τοξικότητα βαθμού >= 2\geq 2 μετά τη ΒΤ. Από αυτές, 6 (5%) ήταν γαστρεντερικές, 12 (9%) ήταν γαστρεντερικές και 3 ( 2%2 \% ) ήταν κολπικές τοξικότητες. Επιπλέον, 2 ασθενείς ( 2%2 \% ) εμφάνισαν όψιμη τοξικότητα βαθμού >= 2\geq 2 . 1 ( 1%1 \% ) ήταν γαστρεντερική (GI) και 1 (1%) ήταν ουρογεννητική (GU). Δεν υπήρξαν οξείες ή όψιμες τοξικότητες βαθμού >= 3\geq 3 .
4. Discussion 4. Συζήτηση
In the past decade, the use of three-dimensional (3D) imaging modalities for BT planning and guidance has greatly increased. Three-dimensional imaging during BT allows dose optimization to the primary cervical tumor and OAR, thereby reducing high per-fraction doses to the normal tissues that might potentially cause undesirable side effects. Unlike the historical standard fixed points in the pelvis (points A//BA / B ), volumetric structures produced by CT or MR during BT permits delineation of tumor and OARs using dose-volume histogram (DVH) parameters according to various tumor sizes. This allows individualized planning of the delivered treatment with the possibility of keeping the dose to critical organs below certain limits. Nevertheless, many practitioners still largely base their BT dose on a point system (points A//BA / B ) [11]. Whereas several reports from the Groupe Européen de Curiethérapie/European Society for Radiotherapy & Oncology (GECESTRO) support MRI-based BT, fewer series exist evaluating CT-based planning, particularly without reliance on point A[2,6,18-20]\mathrm{A}[2,6,18-20]. This is one the largest report to date on clinical outcomes in stage I-II cervi-cal-cancer patients treated with CT-based BT with standard recording of point AA with dose specification based on a volume rather than point A. Την τελευταία δεκαετία, η χρήση τρισδιάστατων (3D) απεικονιστικών μεθόδων για τον σχεδιασμό και την καθοδήγηση της ΒΤ έχει αυξηθεί σημαντικά. Η τρισδιάστατη απεικόνιση κατά τη διάρκεια της ΒΤ επιτρέπει τη βελτιστοποίηση της δόσης στον πρωτοπαθή όγκο του τραχήλου της μήτρας και στο OAR, μειώνοντας έτσι τις υψηλές ανά κλάσμα δόσεις στους φυσιολογικούς ιστούς που ενδέχεται να προκαλέσουν ανεπιθύμητες παρενέργειες. Σε αντίθεση με τα ιστορικά τυποποιημένα σταθερά σημεία στην πύελο (σημεία A//BA / B ), οι ογκομετρικές δομές που παράγονται με CT ή MR κατά τη διάρκεια της BT επιτρέπουν την οριοθέτηση του όγκου και των OAR χρησιμοποιώντας παραμέτρους ιστογράμματος δόσης-όγκου (DVH) σύμφωνα με διάφορα μεγέθη όγκου. Αυτό επιτρέπει τον εξατομικευμένο σχεδιασμό της παρεχόμενης θεραπείας με τη δυνατότητα διατήρησης της δόσης στα κρίσιμα όργανα κάτω από ορισμένα όρια. Παρ' όλα αυτά, πολλοί επαγγελματίες εξακολουθούν να βασίζουν σε μεγάλο βαθμό τη δόση ΒΤ σε ένα σύστημα σημείων (σημεία A//BA / B ) [11]. Ενώ αρκετές εκθέσεις από την Groupe Européen de Curiethérapie/European Society for Radiotherapy & Oncology (GECESTRO) υποστηρίζουν τη ΒΤ με βάση τη μαγνητική τομογραφία, υπάρχουν λιγότερες σειρές που αξιολογούν τον σχεδιασμό με βάση την αξονική τομογραφία, ιδίως χωρίς να βασίζονται σε σημεία A[2,6,18-20]\mathrm{A}[2,6,18-20] . Αυτή είναι μία από τις μεγαλύτερες μέχρι σήμερα εκθέσεις σχετικά με τα κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου I-II που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ΒΤ με βάση την αξονική τομογραφία με τυπική καταγραφή του σημείου AA με προσδιορισμό της δόσης βάσει όγκου και όχι βάσει του σημείου Α.
With a median follow-up time of 30 months, none of the 128 patients had local-only recurrence though one patient had persistent disease. Consequently, analysis focused on AR, PFS and OS. We found that, of nine patient characteristics and various RT prognostic factors tested in a univariate analysis, tumor size and total EBRT + BT dose were initially the most significant prognostic factors for predicting AR. However, in a bivariate model, total EBRT + BT dose became no longer significant when adjusted for tumor size. Compared to patients with tumors <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm}, those with tumors > 4cm>4 \mathrm{~cm} had a three times higher risk for regional or distant recurrence. Investigators at Princess Margaret Hospital similarly determined that, in a group of 276 stage I-II cervical cancer patients treated with 45.0-52.5 Gy EBRT and 35.0-40.0 Gy BT, tumor size was the most powerful prognostic factor for PFS in a multivariate analysis ( p=0.0001,HR=1.39,95%CI=1.19-1.61p=0.0001, \mathrm{HR}=1.39,95 \% \mathrm{CI}=1.19-1.61 ) [21]. In that series, BT was tandem-only and did not utilize imaging. Με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 30 μηνών, κανένας από τους 128 ασθενείς δεν παρουσίασε τοπική υποτροπή, αν και ένας ασθενής είχε επίμονη νόσο. Κατά συνέπεια, η ανάλυση επικεντρώθηκε στην AR, την PFS και την OS. Διαπιστώσαμε ότι, από τα εννέα χαρακτηριστικά των ασθενών και τους διάφορους προγνωστικούς παράγοντες της RT που εξετάστηκαν σε μονοπαραγοντική ανάλυση, το μέγεθος του όγκου και η συνολική δόση EBRT + BT ήταν αρχικά οι πιο σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες για την πρόβλεψη της AR. Ωστόσο, σε ένα διμεταβλητό μοντέλο, η συνολική δόση EBRT + BT δεν ήταν πλέον σημαντική όταν προσαρμόστηκε για το μέγεθος του όγκου. Σε σύγκριση με τους ασθενείς με όγκους <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm} , οι ασθενείς με όγκους > 4cm>4 \mathrm{~cm} είχαν τριπλάσιο κίνδυνο για περιφερειακή ή απομακρυσμένη υποτροπή. Οι ερευνητές του Princess Margaret Hospital διαπίστωσαν ομοίως ότι, σε μια ομάδα 276 ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου I-II που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με EBRT 45,0-52,5 Gy και BT 35,0-40,0 Gy, το μέγεθος του όγκου ήταν ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας για την PFS σε μια πολυπαραγοντική ανάλυση ( p=0.0001,HR=1.39,95%CI=1.19-1.61p=0.0001, \mathrm{HR}=1.39,95 \% \mathrm{CI}=1.19-1.61 ) [21]. Στην εν λόγω σειρά, η ΒΤ ήταν μόνο με τάντες και δεν χρησιμοποιήθηκε απεικόνιση.
For those who did not receive chemotherapy, tumor size may be particularly important when looking at relapse outcomes. Among the small subset of patients treated without chemotherapy in the current study ( n=14\mathrm{n}=14 ), all 3 relapses ( 2LR+PR2 \mathrm{LR}+\mathrm{PR} and 1 DR ) were in women who had tumors > 4cm>4 \mathrm{~cm} at the time of diagnosis. For patients with large tumors treated without chemotherapy, dose escalation may be necessary to deliver more aggressive treatment and decrease the likelihood of micrometastatic spread. All patients in this series received HDR brachytherapy, with the majority receiving concurrent chemotherapy, and dose specification was to a defined CT-based tumor volume with treating physician’s assessment of the plan prior to treatment. Για όσους δεν έλαβαν χημειοθεραπεία, το μέγεθος του όγκου μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντικό όταν εξετάζονται τα αποτελέσματα της υποτροπής. Μεταξύ του μικρού υποσυνόλου ασθενών που έλαβαν θεραπεία χωρίς χημειοθεραπεία στην παρούσα μελέτη ( n=14\mathrm{n}=14 ), και οι 3 υποτροπές ( 2LR+PR2 \mathrm{LR}+\mathrm{PR} και 1 DR ) αφορούσαν γυναίκες που είχαν όγκους > 4cm>4 \mathrm{~cm} κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Για ασθενείς με μεγάλους όγκους που αντιμετωπίζονται χωρίς χημειοθεραπεία, η κλιμάκωση της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη για την παροχή πιο επιθετικής θεραπείας και τη μείωση της πιθανότητας μικρομεταστατικής εξάπλωσης. Όλοι οι ασθενείς σε αυτή τη σειρά έλαβαν βραχυθεραπεία HDR, με την πλειονότητα να λαμβάνει ταυτόχρονα χημειοθεραπεία, και ο καθορισμός της δόσης έγινε σε καθορισμένο όγκο όγκου βάσει CT με αξιολόγηση του σχεδίου από τον θεράποντα ιατρό πριν από τη θεραπεία.
In comparison with previously published reports [22-29] on clinical outcomes of CT-guided BT in cervical cancer (Table 4), the rates of local control in the current study are higher than most of the previously published reports, however it is important to note that this series includes Stage I and II disease only. LR historically for stage I-II disease range from 10 to 30%30 \%. The complete absence of LR-only events indicates that for stage I and II cervical cancer, CT-based treatment should be used if at all possible, especially if MRI is not routinely available. Σε σύγκριση με τις προηγουμένως δημοσιευμένες αναφορές [22-29] σχετικά με τα κλινικά αποτελέσματα της καθοδηγούμενης με αξονική τομογραφία ΒΤ στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (Πίνακας 4), τα ποσοστά τοπικού ελέγχου στην παρούσα μελέτη είναι υψηλότερα από τις περισσότερες προηγουμένως δημοσιευμένες αναφορές, ωστόσο είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτή η σειρά περιλαμβάνει μόνο νόσους σταδίων Ι και ΙΙ. Η LR ιστορικά για τη νόσο σταδίου I-II κυμαίνεται από 10 έως 30%30 \% . Η πλήρης απουσία περιστατικών μόνο με LR υποδεικνύει ότι για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου Ι και ΙΙ θα πρέπει να χρησιμοποιείται, εάν είναι δυνατόν, θεραπεία με αξονική τομογραφία, ιδίως εάν δεν είναι συνήθως διαθέσιμη μαγνητική τομογραφία.
Point A dose has been shown to be a poor surrogate for HR-CTV dose, and MR-based planning improved target coverage [30]. Despite the promising clinical outcomes achieved using 3D image-based BT, a Έχει αποδειχθεί ότι η δόση του σημείου Α είναι φτωχό υποκατάστατο της δόσης HR-CTV και ο σχεδιασμός με βάση την μαγνητική τομογραφία βελτίωσε την κάλυψη του στόχου [30]. Παρά τα πολλά υποσχόμενα κλινικά αποτελέσματα που επιτεύχθηκαν με τη χρήση τρισδιάστατης ΒΤ με βάση την εικόνα, ένα
Table 4 Πίνακας 4
Clinical outcomes of non-interstitial CT-based brachytherapy for cervical cancer. Κλινικές εκβάσεις της βραχυθεραπείας με μη διασωληνωτή CT για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.
RT = Radiation Therapy, Ch = Chemotherapy, HDR = High-Dose-Rate, T&R=\mathrm{T} \& \mathrm{R}= Tandem and Ring, T&O=\mathrm{T} \& \mathrm{O}= Tandem and Ovoid, T&C=\mathrm{T} \& \mathrm{C}= Tandem and Cylinder, GI=Gastrointestinal\mathrm{GI}=\mathrm{Gastrointestinal}. RT = Ακτινοθεραπεία, Ch = Χημειοθεραπεία, HDR = High-Dose-Rate, T&R=\mathrm{T} \& \mathrm{R}= Tandem και δακτύλιος, T&O=\mathrm{T} \& \mathrm{O}= Tandem και ωοειδές, T&C=\mathrm{T} \& \mathrm{C}= Tandem και κύλινδρος, GI=Gastrointestinal\mathrm{GI}=\mathrm{Gastrointestinal} .
NCC == National Cancer Center, NIRS == National Institute of Radiological Sciences, UCSD == University of California at San Diego. NCC == Εθνικό Κέντρο Καρκίνου, NIRS == Εθνικό Ινστιτούτο Ακτινολογικών Επιστημών, UCSD == Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Ντιέγκο. ^(a)2y,^(b)3y,^("c ")5y,^(e){ }^{\mathrm{a}} 2 \mathrm{y},{ }^{\mathrm{b}} 3 \mathrm{y},{ }^{\text {c }} 5 \mathrm{y},{ }^{\mathrm{e}} Pelvic control reported ^(a)2y,^(b)3y,^("c ")5y,^(e){ }^{\mathrm{a}} 2 \mathrm{y},{ }^{\mathrm{b}} 3 \mathrm{y},{ }^{\text {c }} 5 \mathrm{y},{ }^{\mathrm{e}} Αναφέρθηκε έλεγχος της πυέλου
recent 2014 survey by the American Brachytherapy Society (ABS) of its members and other radiation oncologists showed that, although 97%97 \% use 3D imaging in some way, 46%46 \% still use point A to make the final decision on dose specification after optimization. The slow transition from point- to volume-based BT may in part be due to physician training, comfort level, and concerns for possible relapse in the parametrial regions [31]. We measured whether the dose to point A changed as treatment progressed under the CT-based system. At our institution, we specify dose to a CT-contoured volume but also record point A dose for each fraction. We observed overall an approximate 26%26 \% shrinkage in V100 over 5 fractions. As a result, a median 3.5% decrease in dose to what would be point A was noted over five fractions. By using a CTbased contour, the dose delivered to tissues surrounding the cervix could be decreased based on decreasing tumor volume, while still maintaining an outstanding local control rate of 96%96 \%. In addition, we found that the median fraction-1 Point A dose was significantly lower for those with NR than for those with AR, likely indicating a good response to EBRT and smaller tumor size at BT in those with NR. πρόσφατη έρευνα του 2014 από την Αμερικανική Εταιρεία Βραχυθεραπείας (ABS) στα μέλη της και σε άλλους ακτινοθεραπευτές ογκολόγους έδειξε ότι, αν και 97%97 \% χρησιμοποιούν με κάποιο τρόπο την τρισδιάστατη απεικόνιση, 46%46 \% εξακολουθούν να χρησιμοποιούν το σημείο Α για να λάβουν την τελική απόφαση σχετικά με τον καθορισμό της δόσης μετά τη βελτιστοποίηση. Η αργή μετάβαση από τη ΒΤ με βάση το σημείο στην ΒΤ με βάση τον όγκο μπορεί εν μέρει να οφείλεται στην εκπαίδευση των ιατρών, στο επίπεδο άνεσης και στις ανησυχίες για πιθανή υποτροπή στις παραμετρικές περιοχές [31]. Μετρήσαμε κατά πόσον η δόση στο σημείο Α άλλαξε καθώς προχωρούσε η θεραπεία στο πλαίσιο του συστήματος που βασίζεται στην αξονική τομογραφία. Στο ίδρυμά μας, καθορίζουμε τη δόση σε έναν όγκο με CT-σχήμα, αλλά καταγράφουμε επίσης τη δόση στο σημείο Α για κάθε κλάσμα. Παρατηρήσαμε συνολικά μια κατά προσέγγιση 26%26 \% συρρίκνωση του V100 σε 5 κλάσματα. Ως αποτέλεσμα, παρατηρήθηκε μια μέση μείωση της δόσης κατά 3,5 % σε αυτό που θα ήταν το σημείο Α σε πέντε κλάσματα. Με τη χρήση ενός περιγράμματος με βάση την αξονική τομογραφία, η δόση που παρέχεται στους ιστούς που περιβάλλουν τον τράχηλο της μήτρας μπορούσε να μειωθεί με βάση τη μείωση του όγκου του όγκου, διατηρώντας παράλληλα ένα εξαιρετικό ποσοστό τοπικού ελέγχου 96%96 \% . Επιπλέον, διαπιστώσαμε ότι η διάμεση δόση του κλάσματος 1 Point A ήταν σημαντικά χαμηλότερη για τα άτομα με NR από ό,τι για τα άτομα με AR, γεγονός που πιθανώς υποδηλώνει καλή ανταπόκριση στην EBRT και μικρότερο μέγεθος όγκου κατά τη ΒΤ στα άτομα με NR.
Historically, at the Institut Goustave Roussy, patients received chemoradiation followed by hysterectomy in order to maximize LC. After the routine implementation of MR-based BT, patients no longer required a hysterectomy, due to significantly improved LC with imagebased BT [32]. The LC rate was 97%97 \% for tumors <= 5cm,91%\leq 5 \mathrm{~cm}, 91 \% for tumors > 5cm>5 \mathrm{~cm} to < 6cm<6 \mathrm{~cm}, and 81%81 \% for tumors > 6cm(p=0.036)>6 \mathrm{~cm}(p=0.036), adding to the evidence that most patients with stage I-II cervical cancer treated with chemoradiation have a significant response and that image-based BT adequately covers the tumor volume. It remains to be seen if patients with larger tumors ( > 5cm>5 \mathrm{~cm} ) may benefit more from the use of MR than CT or perhaps should be selected for intracavitary/interstitialbased BT. Ιστορικά, στο Ινστιτούτο Goustave Roussy, οι ασθενείς λάμβαναν χημειοακτινοβολία ακολουθούμενη από υστερεκτομή προκειμένου να μεγιστοποιηθεί η ΛΚ. Μετά τη συνήθη εφαρμογή της ΒΤ με βάση την μαγνητική τομογραφία, οι ασθενείς δεν χρειάζονταν πλέον υστερεκτομή, λόγω της σημαντικά βελτιωμένης LC με τη ΒΤ με βάση την εικόνα [32]. Το ποσοστό LC ήταν 97%97 \% για όγκους <= 5cm,91%\leq 5 \mathrm{~cm}, 91 \% για όγκους > 5cm>5 \mathrm{~cm} έως < 6cm<6 \mathrm{~cm} , και 81%81 \% για όγκους > 6cm(p=0.036)>6 \mathrm{~cm}(p=0.036) , προσθέτοντας στα στοιχεία ότι οι περισσότερες ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου I-II που αντιμετωπίζονται με χημειοακτινοβολία έχουν σημαντική ανταπόκριση και ότι η ΒΤ βάσει εικόνας καλύπτει επαρκώς τον όγκο του όγκου. Μένει να διαπιστωθεί εάν οι ασθενείς με μεγαλύτερους όγκους ( > 5cm>5 \mathrm{~cm} ) μπορεί να ωφεληθούν περισσότερο από τη χρήση της μαγνητικής τομογραφίας από την αξονική τομογραφία ή ίσως θα πρέπει να επιλέγονται για ΒΤ με βάση την ενδοκοιλιακή/διαμεσοκοιλιακή ακτινοβολία.
CT is more accessible and is less expensive than MR imaging. Most practices in the U.S. have ready access to CT simulation and its Η αξονική τομογραφία είναι πιο προσιτή και λιγότερο δαπανηρή από την μαγνητική τομογραφία. Τα περισσότερα ιατρεία στις ΗΠΑ έχουν εύκολη πρόσβαση σε προσομοίωση αξονικής τομογραφίας και την
availability within the institution may make it preferable to MRI-based BT and clearly preferable to 2D imaging. MRI is the “gold standard” imaging modality, as it provides the best visualization of the tumor and the cervix due to its ability to provide better soft-tissue delineation. However, differences between the two modalities in the high-risk (HR) CTV and OAR shapes obtained may depend on tumor extension into the parametria [7]. When tumors are small and/or patients have a near/complete response to concurrent chemoradiation, such as in this study of patients with stage I/II cervical cancer, volume optimization can result in similar doses comparing CT to MR. Nevertheless, in two reports, CT contours tended to overestimate the width of the tumor compared to MR, resulting in an apparent reduction in D_(90)\mathrm{D}_{90}, though these series included patients with parametrial extension [7,34]. η διαθεσιμότητα εντός του ιδρύματος μπορεί να την καταστήσει προτιμότερη από τη ΒΤ με μαγνητική τομογραφία και σαφώς προτιμότερη από τη δισδιάστατη απεικόνιση. Η μαγνητική τομογραφία είναι ο "χρυσός κανόνας" απεικόνισης, καθώς παρέχει την καλύτερη απεικόνιση του όγκου και του τραχήλου της μήτρας λόγω της ικανότητάς της να παρέχει καλύτερη οριοθέτηση των μαλακών μορίων. Ωστόσο, οι διαφορές μεταξύ των δύο μεθόδων όσον αφορά τα σχήματα του CTV υψηλού κινδύνου (HR) και του OAR που λαμβάνονται μπορεί να εξαρτώνται από την επέκταση του όγκου στα παραμέτρια [7]. Όταν οι όγκοι είναι μικροί και/ή οι ασθενείς έχουν σχεδόν/πλήρη ανταπόκριση στην ταυτόχρονη χημειοθεραπεία, όπως σε αυτή τη μελέτη ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου Ι/ΙΙΙ, η βελτιστοποίηση του όγκου μπορεί να οδηγήσει σε παρόμοιες δόσεις συγκρίνοντας την αξονική τομογραφία με την μαγνητική τομογραφία. Παρ' όλα αυτά, σε δύο αναφορές, τα περιγράμματα της CT έτειναν να υπερεκτιμούν το πλάτος του όγκου σε σύγκριση με την MR, με αποτέλεσμα μια φαινομενική μείωση της D_(90)\mathrm{D}_{90} , αν και αυτές οι σειρές περιλάμβαναν ασθενείς με παραμετρική επέκταση [7,34].
The results of this study must be interpreted with caution, as this was a single-institution retrospective analysis. Strengths include the consistent utilization of a dedicated CT brachytherapy suite, resulting in limited patient movement and therefore a high level of consistency between treatment plan and treatment administration. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, καθώς επρόκειτο για αναδρομική ανάλυση ενός μόνο ιδρύματος. Στα δυνατά σημεία περιλαμβάνεται η συνεπής χρήση μιας αποκλειστικής σουίτας CT βραχυθεραπείας, με αποτέλεσμα την περιορισμένη μετακίνηση των ασθενών και, ως εκ τούτου, υψηλό επίπεδο συνέπειας μεταξύ του σχεδίου θεραπείας και της χορήγησης της θεραπείας.
In conclusion, chemoradiation followed by CT-based HDR brachytherapy with dose specified to a 3-D rather than 2-D volume for cervical cancer results in outstanding local control. Future trials may compare CT to MR to identify areas of benefit for one versus the other imaging modality. Συμπερασματικά, η χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από HDR βραχυθεραπεία με CT με δόση καθορισμένη σε τρισδιάστατο και όχι δισδιάστατο όγκο για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας οδηγεί σε εξαιρετικό τοπικό έλεγχο. Μελλοντικές μελέτες μπορούν να συγκρίνουν την CT με την MR για να προσδιορίσουν τις περιοχές με όφελος για τη μία έναντι της άλλης απεικονιστικής μεθόδου.
Disclosure Αποκάλυψη
Conflict of interest statement: Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων:
The authors declare that there are no conflicts of interest. Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν συγκρούσεις συμφερόντων.
Acknowledgements Ευχαριστίες
Dr. Viswanathan receives support from NIH CA167800. We wish to thank nursing (Mary Consalvo, Katie Duggan, Una Randall, Regina Tsanotellis), therapists (Susan Finucane, Erin Randazzo, Marianne Weiler), surgical technician (Alecia Ofiong), physics planning staff (Ivan Buzurovic, Mandar Bhagwat and Desmond O’Farrell), anesthesiologists (Drs. Eileen Lynch and Nada Hart), Barbara Silver and all of the staff working with us over the past decade that made this project feasible. Research support was provided by the Epstein, St. Laurent and Boerner Family Funds. Ο Dr. Viswanathan λαμβάνει υποστήριξη από το NIH CA167800. Θέλουμε να ευχαριστήσουμε τη νοσηλευτική (Mary Consalvo, Katie Duggan, Una Randall, Regina Tsanotellis), τους θεραπευτές (Susan Finucane, Erin Randazzo, Marianne Weiler), τη χειρουργική τεχνικό (Alecia Ofiong), το προσωπικό σχεδιασμού φυσικής (Ivan Buzurovic, Mandar Bhagwat και Desmond O'Farrell), τους αναισθησιολόγους (Drs. Eileen Lynch και Nada Hart), την Barbara Silver και όλο το προσωπικό που συνεργάστηκε μαζί μας την τελευταία δεκαετία και έκανε εφικτό αυτό το έργο. Η ερευνητική υποστήριξη δόθηκε από τα κεφάλαια Epstein, St. Laurent και Boerner Family.
References Αναφορές
[1] P.J. Eifel, K. Winter, M. Morris, C. Levenback, P.W. Grigsby, J. Cooper, et al., Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic irradiation for high-risk cervical cancer: an update of radiation therapy oncology group trial (RTOG) 90-01, J. Clin. Oncol. 22 (5) (2004) 872-880.
[2] R. Potter, P. Georg, J.C. Dimopoulos, M. Grimm, D. Berger, N. Nesvacil, et al., Clinical outcome of protocol based image (MRI) guided adaptive brachytherapy combined with 3D conformal radiotherapy with or without chemotherapy in patients with locally advanced cervical cancer, Radiotherapy and Oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 100 (1) (2011) 116-123.
[3] K. Han, A.N. Viswanathan, Brachytherapy in gynecologic cancers: why is it underused? Curr. Oncol. Rep. 18 (4) (2016) 26.
[4] A.N. Viswanathan, B. Thomadsen, American brachytherapy society cervical cancer recommendations Committee, American brachytherapy society consensus guidelines for locally advanced carcinoma of the cervix. Part I: General Principles, Brachytherapy 11 (1) (2012) 33-46. [4] A.N. Viswanathan, B. Thomadsen, American brachytherapy society cervical cancer recommendations Committee, American brachytherapy society consensus guidelines for locally advanced carcinoma of the cervix. Μέρος I: Γενικές αρχές, Βραχυθεραπεία 11 (1) (2012) 33-46.
[5] S.H. Levitt, Technical basis of Radiation Therapy : Practical Clinical Applications, 5th ed. Springer, Heidelberg; New York, 20121148. [5] S.H. Levitt, Technical basis of Radiation Therapy : Practical Clinical Applications, 5η έκδοση. Springer, Heidelberg, Νέα Υόρκη, 20121148.
[6] R. Potter, C. Haie-Meder, E. Van Limbergen, I. Barillot, M. De Brabandere, J. Dimopoulos, et al., Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology, Radiother. Oncol.: J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 78 (1) (2006) 67-77. [6] R. Potter, C. Haie-Meder, E. Van Limbergen, I. Barillot, M. De Brabandere, J. Dimopoulos, et al., Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology, Radiother. Oncol: J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 78 (1) (2006) 67-77.
[7] A.N. Viswanathan, J. Dimopoulos, C. Kirisits, D. Berger, R. Potter, Computed tomography versus magnetic resonance imaging-based contouring in cervical cancer brachytherapy: results of a prospective trial and preliminary guidelines for standardized contours, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 68 (2) (2007) 491-498.
[8] A.N. Viswanathan, B. Erickson, D.K. Gaffney, S. Beriwal, S.K. Bhatia, O. Lee Burnett 3rd, et al., Comparison and consensus guidelines for delineation of clinical target volume for CT- and MR-based brachytherapy in locally advanced cervical cancer, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 90 (2) (2014) 320-328.
[9] A.N. Viswanathan, R. Cormack, C.L. Holloway, C. Tanaka, D. O’Farrell, P.M. Devlin, et al., Magnetic resonance-guided interstitial therapy for vaginal recurrence of endometrial cancer, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 66 (1) (2006) 91-99. [9] A.N. Viswanathan, R. Cormack, C.L. Holloway, C. Tanaka, D. O'Farrell, P.M. Devlin, et al., Magnetic resonance-guided interstitial therapy for vaginal recurrence of endometrial cancer, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 66 (1) (2006) 91-99.
[10] K. Tanderup, A.N. Viswanathan, C. Kirisits, S.J. Frank, Magnetic resonance image guided brachytherapy, Semin. Radiat. Oncol. 24 (3) (2014) 181-191.
[11] S. Grover, M.M. Harkenrider, L.P. Cho, B. Erickson, C. Small, W. Small Jr., et al., Image guided cervical brachytherapy: 2014 survey of the American brachytherapy society, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 94 (3) (2016) 598-604.
[12] A. Viswanathan, J. Hansen, R. Cormack, Part IV institutional experiences: practical approaches to image-guided brachytherapy; USA: Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, in: A. N., V. CK, B.E. Erickson, R. Pötter (Eds.), Gynecologic Radiation Therapy: Novel Approaches to Image-Guidance and Management, Springer, Berlin Heidelberg 2011, pp. 225-230. [12] A. Viswanathan, J. Hansen, R. Cormack, Part IV institutional experiences: practical approaches to image-guided brachytherapy- USA: Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, in: A. N., V. CK, B.E. Erickson, R. Pötter (Eds.), Gynecologic Radiation Therapy: Novel Approaches to Image-Guidance and Management, Springer, Berlin Heidelberg 2011, σ. 225-230.
[13] Y. Collins, K. Holcomb, E. Chapman-Davis, D. Khabele, J.H. Farley, Gynecologic cancer disparities: a report from the health disparities taskforce of the Society of Gynecologic Oncology, Gynecol. Oncol. 133 (2) (2014) 353-361.
[14] E.L. Kaplan, P. Meier, Nonparametric estimation from incomplete observations, J. Am. Stat. Assoc. 53 (282) (1958) 457-481.
[15] J.F. Box, Guinness, Gosset, fisher, and small samples, Stat. Sci. 2 (1) (1987) 45-52.
[16] S.M. Stigler, Gauss and the Invention of Least Squares, 1981 465-474.
[17] D.R. Cox, Regression models and life-tables, J. R. Stat. Soc. Ser. B Methodol. 34 (2) (1972) 187-220.
[18] C. Haie-Meder, R. Potter, E. Van Limbergen, E. Briot, M. De Brabandere, J. Dimopoulos, et al., Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO working group (I): concepts and terms in 3D image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV, Radiother. Oncol.: J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 74 (3) (2005) 235-245. [18] C. Haie-Meder, R. Potter, E. Van Limbergen, E. Briot, M. De Brabandere, J. Dimopoulos, et al., Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO working group (I): concepts and terms in 3D image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV, Radiother. Oncol: J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 74 (3) (2005) 235-245.
[19] J.C. Dimopoulos, S. Lang, C. Kirisits, E.F. Fidarova, D. Berger, P. Georg, et al., Dose-volume histogram parameters and local tumor control in magnetic resonance imageguided cervical cancer brachytherapy, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 75 (1) (2009) 56-63.
[20] T. Kapur, J. Egger, A. Damato, E.J. Schmidt, A.N. Viswanathan, 3-T MR-guided brachytherapy for gynecologic malignancies, Magn. Reson. Imaging 30 (9) (2012) 1279-1290.
[21] A.W. Fyles, M. Pintilie, P. Kirkbride, W. Levin, L.A. Manchul, G.A. Rawlings, Prognostic factors in patients with cervix cancer treated by radiation therapy: results of a multiple regression analysis, Radioth. Oncol.: J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 35 (2) (1995) 107-117. [21] A.W. Fyles, M. Pintilie, P. Kirkbride, W. Levin, L.A. Manchul, G.A. Rawlings, Prognostic factors in patients with cervix cancer treated by radiation therapy: results of a multiple regression analysis, Radioth. Oncol: J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 35 (2) (1995) 107-117.
[22] R. Potter, T.H. Knocke, C. Fellner, M. Baldass, A. Reinthaller, H. Kucera, Definitive radiotherapy based on HDR brachytherapy with iridium 192 in uterine cervix carcinoma : report on the Vienna University hospital findings (1993-1997) compared to the preceding period in the context of ICRU 38 recommendations, Cancer Radiotherapie: Journal de la Societe francaise de radiotherapie oncologique. 4 (2) (2000) 159-172.
[23] L.T. Tan, C.E. Coles, C. Hart, E. Tait, Clinical impact of computed tomography-based image-guided brachytherapy for cervix cancer using the tandem-ring applicator the Addenbrooke’s experience, Clin. Oncol. 21 (3) (2009) 175-182. [23] L.T. Tan, C.E. Coles, C. Hart, E. Tait, Clinical impact of computed tomography-based image-guided brachytherapy for cervix cancer using the tandem-ring applicator the Addenbrooke's experience, Clin. Oncol. 21 (3) (2009) 175-182.
[24] L.T. Tan, DWDaCC. Long term outcome of CT-based image-guided brachytherapy for cervix cancer using the Tandem-Ring Applicator, OMICS J. Radiol. (2014) Special Issue 1-003: Image Guided Radiotherapy. [24] L.T. Tan, DWDaCC. Long term outcome of CT-based image-guided brachytherapy for cervix cancer using the Tandem-Ring Applicator, OMICS J. Radiol. (2014) Ειδικό τεύχος 1-003: Image Guided Radiotherapy.
[25] H.C. Kang, K.H. Shin, S.Y. Park, J.Y. Kim, 3D CT-based high-dose-rate brachytherapy for cervical cancer: clinical impact on late rectal bleeding and local control, Radiother. Oncol.: J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 97 (3) (2010) 507-513. [25] H.C. Kang, K.H. Shin, S.Y. Park, J.Y. Kim, 3D CT-based high-dose-rate brachytherapy for cervical cancer: clinical impact on late rectal bleeding and local control, Radiother. Oncol: J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 97 (3) (2010) 507-513.
[26] S. Kato, D.N. Tran, T. Ohno, T. Nakano, H. Kiyohara, Y. Ohkubo, et al., CT-based 3D dose-volume parameter of the rectum and late rectal complication in patients with cervical cancer treated with high-dose-rate intracavitary brachytherapy, J. Radiat. Res. 51 (2) (2010) 215-221.
[27] A. Hallock, K. Surry, D. Batchelar, L. Vanderspek, J. Yuen, A. Hammond, et al., An early report on outcomes from computed tomographic-based high-dose-rate brachytherapy for locally advanced cervix cancer: a single institution experience, Prac. Radiat. Oncol. 1 (3) (2011) 173-181.
[28] D.R. Simpson, D.J. Scanderbeg, R. Carmona, R.M. McMurtrie, J. Einck, L.K. Mell, et al., Clinical outcomes of computed tomography-based volumetric brachytherapy planning for cervical cancer, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 93 (1) (2015) 150-157.
[29] N. Murakami, T. Kasamatsu, A. Wakita, S. Nakamura, H. Okamoto, K. Inaba, et al., CT based three dimensional dose-volume evaluations for high-dose rate intracavitary brachytherapy for cervical cancer, BMC Cancer 14 (2014) 447.
[30] K. Tanderup, S.K. Nielsen, G.B. Nyvang, E.M. Pedersen, L. Rohl, T. Aagaard, et al., From point a to the sculpted pear: MR image guidance significantly improves tumour dose and sparing of organs at risk in brachytherapy of cervical cancer, Radiother. Oncol.: J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 94 (2) (2010) 173-180. [30] K. Tanderup, S.K. Nielsen, G.B. Nyvang, E.M. Pedersen, L. Rohl, T. Aagaard, et al., From point a to the sculpted pear: MR image guidance significantly improves tumour dose and sparing of organs at risk in brachytherapy of cervical cancer, Radiother. Oncol: J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 94 (2) (2010) 173-180.
[31] A.N. Viswanathan, B.A. Erickson, Three-dimensional imaging in gynecologic brachytherapy: a survey of the American brachytherapy society, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 76 (1) (2010) 104-109.
[32] R. Mazeron, J. Gilmore, I. Dumas, J. Champoudry, J. Goulart, B. Vanneste, et al., Adaptive 3D image-guided brachytherapy: a strong argument in the debate on systematic radical hysterectomy for locally advanced cervical cancer, Oncologist 18 (4) (2013) 415-422.
[33] C. Charra-Brunaud, D. Peiffert, Preliminary results of a French prospectivemulticentric study of 3D pulsed dose-rate brachytherapy for cervix carcinoma, Cancer radiotherapie: Journal de la Societe francaise de radiotherapie oncologique. 12 (6-7) (2008) 527-531.
[34] R.N. Eskander, D. Scanderbeg, C.C. Saenz, M. Brown, C. Yashar, Comparison of computed tomography and magnetic resonance imaging in cervical cancer brachytherapy target and normal tissue contouring, Int. J. Gynecol. Cancer: Off. J. Int. Gynecol. Cancer Soc. 20 (1) (2010) 47-53.
Corresponding author formerly at: Department of Radiation Oncology, Brigham and Women’s Hospital, 75 Francis Street, ASBI-L2, Boston, MA 02115, United States. Συγγραφέας που ανταποκρίθηκε προηγουμένως στο: Brigham and Women's Hospital, 75 Francis Street, ASBI-L2, Boston, MA 02115, Ηνωμένες Πολιτείες.
E-mail addresses: lcho7@jhu.edu (L.P. Cho), anv@jhu.edu (A.N. Viswanathan). Διευθύνσεις ηλεκτρονικού ταχυδρομείου: lcho7@jhu.edu (L.P. Cho), anv@jhu.edu (A.N. Viswanathan). ^(1){ }^{1} Present address: Johns Hopkins Medicine, Department of Radiation Oncology and Molecular Radiation Sciences, 401 North Broadway, Baltimore, MD 21287, United States. ^(1){ }^{1} Παρούσα διεύθυνση: Johns Hopkins Medicine, Department of Radiation Oncology and Molecular Radiation Sciences, 401 North Broadway, Baltimore, MD 21287, United States: Johns Hopkins Medicine, Department of Radiation Oncology and Molecular Radiation Sciences, 401 North Broadway, Baltimore, MD 21287, United States.
CI=\mathrm{CI}= confidence interval, HR=\mathrm{HR}= hazard ratio, Ref == reference group. CI=\mathrm{CI}= διάστημα εμπιστοσύνης, HR=\mathrm{HR}= λόγος κινδύνου, Ref == ομάδα αναφοράς. †\dagger Not enough count in each cell to be considered significant. †\dagger Δεν υπάρχει αρκετός αριθμός σε κάθε κελί για να θεωρηθεί σημαντικός.
