Editorial  Σύνταξη

Image guided adaptive brachytherapy based on 3D volumetric imaging has been implemented into clinical practice in an increasing number of institutions during the last decade [1-5], and this advanced technique is gradually replacing radiography-based brachytherapy. In particular, with the use of MRI guidance [6], it is possible to individually tailor the brachytherapy dose according to an adaptive approach taking the EBRT tumour response into account as well as the initial tumour extension as defined in GEC ESTRO recommendations [7]. With the introduction of 3D volumetric image based brachytherapy it became possible to report doses in terms of DVH parameters according to GEC ESTRO recommendations [8]. New ICRU/GEC ESTRO recommendations on intracavitary brachytherapy in cervix cancer define further developments within volumetric imaging reporting (under publication). Further efforts are related to refining target definition with the incorporation of functional imaging [9,10]. CT and MR image based brachytherapy has significantly improved the precision of dose reporting for tumour and OARs. 2D and radiography-based reporting has relied on point A and ICRU bladder and rectum point doses in most institutions [11,12]. These points have significant limitations as surrogates for target and OAR [13], and the relation between point doses and DVH parameters is associated with significant variations of $40\mathrm{\%}$$40\mathrm{\%}$40%40 \% (SD) and $20\mathrm{\%}$$20\mathrm{\%}$20%20 \% (SD) for target (HR CTV) and OARs (rectum, bladder), respectively [14]. Improved assessment of dose has significantly improved the possibilities to assess dose response for tumour and OARs in cervix cancer [15-18].
Η προσαρμοστική βραχυθεραπεία με καθοδήγηση εικόνας που βασίζεται στην τρισδιάστατη ογκομετρική απεικόνιση έχει εφαρμοστεί στην κλινική πρακτική σε όλο και περισσότερα ιδρύματα κατά την τελευταία δεκαετία [1-5], και αυτή η προηγμένη τεχνική αντικαθιστά σταδιακά τη βραχυθεραπεία που βασίζεται στην ακτινογραφία. Ειδικότερα, με τη χρήση της καθοδήγησης με μαγνητική τομογραφία [6], είναι δυνατή η εξατομικευμένη προσαρμογή της δόσης βραχυθεραπείας σύμφωνα με μια προσαρμοστική προσέγγιση που λαμβάνει υπόψη την ανταπόκριση του όγκου στην EBRT καθώς και την αρχική επέκταση του όγκου, όπως ορίζεται στις συστάσεις της GEC ESTRO [7]. Με την εισαγωγή της τρισδιάστατης ογκομετρικής βραχυθεραπείας με βάση την εικόνα κατέστη δυνατή η αναφορά δόσεων σε όρους παραμέτρων DVH σύμφωνα με τις συστάσεις της GEC ESTRO [8]. Οι νέες συστάσεις της ICRU/GEC ESTRO για την ενδοκαυτηριακή βραχυθεραπεία στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας καθορίζουν περαιτέρω εξελίξεις στο πλαίσιο της αναφοράς με ογκομετρική απεικόνιση (υπό δημοσίευση). Περαιτέρω προσπάθειες σχετίζονται με την τελειοποίηση του ορισμού του στόχου με την ενσωμάτωση της λειτουργικής απεικόνισης [9,10]. Η βραχυθεραπεία με βάση την εικόνα CT και MR έχει βελτιώσει σημαντικά την ακρίβεια της αναφοράς της δόσης για τον όγκο και τα OAR. Η υποβολή εκθέσεων με βάση τη δισδιάστατη ακτινογραφία και την ακτινογραφία βασίστηκε στις δόσεις σημείου Α και στα σημεία ICRU της ουροδόχου κύστης και του ορθού στα περισσότερα ιδρύματα [11,12]. Αυτά τα σημεία έχουν σημαντικούς περιορισμούς ως υποκατάστατα για τον στόχο και το OAR [13], και η σχέση μεταξύ των δόσεων των σημείων και των παραμέτρων DVH σχετίζεται με σημαντικές διακυμάνσεις $40\mathrm{\%}$$40\mathrm{\%}$40%40 \% (SD) και $20\mathrm{\%}$$20\mathrm{\%}$20%20 \% (SD) για τον στόχο (HR CTV) και τα OAR (ορθό, ουροδόχος κύστη), αντίστοιχα [14]. Η βελτιωμένη εκτίμηση της δόσης έχει βελτιώσει σημαντικά τις δυνατότητες εκτίμησης της απόκρισης στη δόση για τον όγκο και τα OARs στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [15-18].

While uncertainties related to 3D image based EBRT have been investigated in detail during decades [19-26], there has so far been a limited overview of uncertainties related to 3D volumetric image guided brachytherapy. There have been “dogmas” that uncertainties in brachytherapy are negligible based on the observation that the applicator, tumour and surrounding tissues represent a stable system. However, brachytherapy dose gradients are significant and geometric uncertainties can potentially lead to significant uncertainties which cannot be neglected. This issue of Radiother-
Ενώ οι αβεβαιότητες που σχετίζονται με την τρισδιάστατη EBRT με βάση την εικόνα έχουν διερευνηθεί λεπτομερώς κατά τη διάρκεια δεκαετιών [19-26], έχει υπάρξει μέχρι στιγμής περιορισμένη επισκόπηση των αβεβαιοτήτων που σχετίζονται με την τρισδιάστατη ογκομετρική καθοδηγούμενη με εικόνα βραχυθεραπεία. Υπήρχαν "δόγματα" ότι οι αβεβαιότητες στη βραχυθεραπεία είναι αμελητέες με βάση την παρατήρηση ότι ο εφαρμογέας, ο όγκος και οι περιβάλλοντες ιστοί αποτελούν ένα σταθερό σύστημα. Ωστόσο, οι κλίσεις της δόσης της βραχυθεραπείας είναι σημαντικές και οι γεωμετρικές αβεβαιότητες μπορούν δυνητικά να οδηγήσουν σε σημαντικές αβεβαιότητες που δεν μπορούν να παραμεληθούν. Αυτό το τεύχος του Radiother-

apy and Oncology presents for the first time a comprehensive collection of papers focussing on uncertainties in image guided gynaecological brachytherapy. The papers represent an important step forward in terms of understanding the magnitude and importance of various uncertainties. This is the prerequisite for moving forward with focus on decreasing the most relevant variations for the improvement of clinical outcome.
apy and Oncology παρουσιάζει για πρώτη φορά μια ολοκληρωμένη συλλογή άρθρων που εστιάζουν στις αβεβαιότητες στην καθοδηγούμενη με εικόνα γυναικολογική βραχυθεραπεία. Οι εργασίες αποτελούν σημαντικό βήμα προς τα εμπρός όσον αφορά την κατανόηση του μεγέθους και της σημασίας των διαφόρων αβεβαιοτήτων. Αυτό αποτελεί προϋπόθεση για να προχωρήσουμε με έμφαση στη μείωση των πιο σημαντικών αποκλίσεων για τη βελτίωση του κλινικού αποτελέσματος.

A complete description of variations and uncertainties in brachytherapy takes into account every step in the brachytherapy procedure from calibration to dose delivery. Uncertainties in cervix cancer brachytherapy are mainly related to: source calibration, dose and DVH calculation, reconstruction of applicators, contouring, intra- and inter-fraction uncertainties, and dose delivery (Table 1). Source calibration and dose calculation uncertainties are extensively evaluated and recently described in a comprehensive review [27]. Dose calculation in the pelvic region with high energy sources does not suffer from heterogeneity considerations and has high accuracy. Including DVH calculation [28] this is expected to be within $3\mathrm{\%}$$3\mathrm{\%}$3%3 \% (SD). Further calculation uncertainties are related to the calculation of biological equivalent dose [29]. Geometric uncertainties originating from afterloader source positioning as well as reconstruction of the applicator have been dealt with in numerous papers, and dosimetric uncertainties related to applicator reconstruction and source positioning have been evaluated to be less than $4\mathrm{\%}$$4\mathrm{\%}$4%4 \% (SD) [30-35]. Uncertainties related to dose accumulation across several brachytherapy fractions have not previously been evaluated in brachytherapy, but are now addressed in two papers in this journal issue $[36,37]$$[36,37]$[36,37][36,37]. In clinical practice, dose accumulation across several fractions is currently done by DVH addition (previously called the “worst case scenario”) which is known to result in potential overestimation of dose [8]. However, this overestimation seems to be of minor importance in the bladder and likely also in the rectum [37]. More challenging, large inter-fraction deformations have been found in the sigmoid colon $[36,38]$$[36,38]$[36,38][36,38]. This currently imposes significant problems to perform reliable dose accumulation in this organ. Inter- and intra-fraction motion may be part of the explanation that dose response relationships for sigmoid related morbidity have not yet been established [16].
Μια πλήρης περιγραφή των διακυμάνσεων και των αβεβαιοτήτων στη βραχυθεραπεία λαμβάνει υπόψη κάθε βήμα της διαδικασίας βραχυθεραπείας από τη βαθμονόμηση έως τη χορήγηση της δόσης. Οι αβεβαιότητες στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας σχετίζονται κυρίως με: βαθμονόμηση της πηγής, υπολογισμό της δόσης και της DVH, ανακατασκευή των εφαρμογέων, διαμόρφωση του περιγράμματος, αβεβαιότητες εντός και μεταξύ των κλασμάτων και χορήγηση της δόσης (Πίνακας 1). Οι αβεβαιότητες βαθμονόμησης της πηγής και υπολογισμού της δόσης αξιολογούνται εκτενώς και περιγράφονται πρόσφατα σε μια ολοκληρωμένη ανασκόπηση [27]. Ο υπολογισμός της δόσης στην περιοχή της πυέλου με πηγές υψηλής ενέργειας δεν πάσχει από εκτιμήσεις ετερογένειας και έχει υψηλή ακρίβεια. Συμπεριλαμβανομένου του υπολογισμού DVH [28], αυτή αναμένεται να είναι εντός $3\mathrm{\%}$$3\mathrm{\%}$3%3 \% (SD). Περαιτέρω αβεβαιότητες υπολογισμού σχετίζονται με τον υπολογισμό της βιολογικής ισοδύναμης δόσης [29]. Οι γεωμετρικές αβεβαιότητες που προέρχονται από την τοποθέτηση της πηγής του μεταφορτιστή καθώς και από την ανακατασκευή του εφαρμοστή έχουν εξεταστεί σε πολυάριθμες εργασίες και οι δοσιμετρικές αβεβαιότητες που σχετίζονται με την ανακατασκευή του εφαρμοστή και την τοποθέτηση της πηγής έχουν εκτιμηθεί ότι είναι μικρότερες από $4\mathrm{\%}$$4\mathrm{\%}$4%4 \% (SD) [30-35]. Οι αβεβαιότητες που σχετίζονται με τη συσσώρευση δόσης σε διάφορα κλάσματα βραχυθεραπείας δεν έχουν αξιολογηθεί προηγουμένως στη βραχυθεραπεία, αλλά εξετάζονται τώρα σε δύο εργασίες στο παρόν τεύχος του περιοδικού $[36,37]$$[36,37]$[36,37][36,37] . Στην κλινική πρακτική, η συσσώρευση δόσης σε διάφορα κλάσματα γίνεται επί του παρόντος με την πρόσθεση DVH (που παλαιότερα ονομαζόταν "χειρότερο σενάριο"), η οποία είναι γνωστό ότι οδηγεί σε πιθανή υπερεκτίμηση της δόσης [8]. Ωστόσο, αυτή η υπερεκτίμηση φαίνεται να είναι ήσσονος σημασίας στην ουροδόχο κύστη και πιθανώς και στο ορθό [37]. Πιο προκλητικές, μεγάλες παραμορφώσεις μεταξύ των κλασμάτων έχουν βρεθεί στο σιγμοειδές κόλον $[36,38]$$[36,38]$[36,38][36,38] . Το γεγονός αυτό δημιουργεί επί του παρόντος σημαντικά προβλήματα για την πραγματοποίηση αξιόπιστης συσσώρευσης δόσεων σε αυτό το όργανο. Η κίνηση μεταξύ και εντός των κλασμάτων μπορεί να αποτελεί μέρος της εξήγησης που δεν έχουν ακόμη καθοριστεί σχέσεις απόκρισης δόσης για τη νοσηρότητα που σχετίζεται με το σιγμοειδές [16].

The dosimetric impact of contouring uncertainties in gynaecological brachytherapy is for the first time evaluated in this journal
Οι δοσιμετρικές επιπτώσεις των αβεβαιοτήτων διαμόρφωσης του περιγράμματος στη γυναικολογική βραχυθεραπεία αξιολογούνται για πρώτη φορά σε αυτό το περιοδικό.

Table 1  Πίνακας 1
Uncertainty budget (SD) for one intracavitary brachytherapy fraction. The overall uncertainty for the entire treatment course is depending on the fractionation schedule and level of verification.
Προϋπολογισμός αβεβαιότητας (SD) για ένα κλάσμα ενδοκοιλιακής βραχυθεραπείας. Η συνολική αβεβαιότητα για ολόκληρη την πορεία θεραπείας εξαρτάται από το πρόγραμμα κλασματοποίησης και το επίπεδο επαλήθευσης.

${}^{\text{a}}$${}^{\text{a }}$^("a "){ }^{\text {a }} For the bladder and likely rectum, whereas it has not been evaluated for sigmoid.
${}^{\text{a}}$${}^{\text{a }}$^("a "){ }^{\text {a }} Για την ουροδόχο κύστη και πιθανότατα το ορθό, ενώ δεν έχει αξιολογηθεί για το σιγμοειδές.
${}^{\mathrm{b}}$${}^{\mathrm{b}}$^(b){ }^{\mathrm{b}} Per se including intra-and inter-observer contouring variations.
${}^{\mathrm{b}}$${}^{\mathrm{b}}$^(b){ }^{\mathrm{b}} Από μόνη της, συμπεριλαμβανομένων των διακυμάνσεων του περιγράμματος εντός και μεταξύ των παρατηρητών.
${}^{\text{c}}$${}^{\text{c }}$^("c "){ }^{\text {c }} Contouring uncertainties included through intra- and inter-fraction uncertainties.
${}^{\text{c}}$${}^{\text{c }}$^("c "){ }^{\text {c }} Οι αβεβαιότητες διαμόρφωσης περιγράμματος συμπεριλαμβάνονται μέσω των αβεβαιοτήτων εντός και μεταξύ των κλάσεων.
issue $[39,40]$$[39,40]$[39,40][39,40]. Uncertainties of $9\mathrm{\%}$$9\mathrm{\%}$9%9 \% (target) and $5-11\mathrm{\%}$$5-11\mathrm{\%}$5-11%5-11 \% (OARs) are presented [40], and this new knowledge points to the fact that contouring is a most essential component in the brachytherapy uncertainty budget. Furthermore, the first comprehensive overview of the impact of anatomical variations on DVH parameters is for the first time presented in this journal in a cervix BT multicentre study [41]. Intra- and inter-fraction uncertainties related to organ and applicator changes taking place in between imaging and dose delivery have been analysed in a number of institutions [31,4246]. In the study of Nesvacil et al. [41] these raw data have been pooled and analysed according to a common methodology. Contouring uncertainties are inevitably included in any intra- and in-ter-fraction analysis, and as such, contouring uncertainties (9%) account for almost the entire “intra-and inter-fraction uncertainties” for the target (11%). This indicates that target and intracavitary applicator normally constitutes a stable system even over 24 h and beyond. With perineal interstitial brachytherapy applications this is different due to a systematic drift of needles which is seen both in gynaecological [47] and prostate brachytherapy [48] which has significant impact on dose. For OARs the contouring uncertainties ( $5-11\mathrm{\%}$$5-11\mathrm{\%}$5-11%5-11 \% ) represent only a smaller fraction of the in-tra- and inter-fraction uncertainties ( $20-25\mathrm{\%}$$20-25\mathrm{\%}$20-25%20-25 \% ). This indicates that organ motion is the major contribution to OAR dose uncertainties. Similar magnitude of OAR dose variations are found in 48 h interstitial prostate PDR treatment for OARs [48]. In summary, physics uncertainties related to dosimetry and geometry are in general more limited as compared to the pronounced clinical uncertainties related to contouring and organ motion. Contouring is by far the largest contributor to uncertainties for target, whereas organ motion has the major impact on uncertainties in OARs.
θέμα $[39,40]$$[39,40]$[39,40][39,40] . Παρουσιάζονται οι αβεβαιότητες των $9\mathrm{\%}$$9\mathrm{\%}$9%9 \% (στόχος) και $5-11\mathrm{\%}$$5-11\mathrm{\%}$5-11%5-11 \% (OARs) [40], και αυτή η νέα γνώση υποδεικνύει το γεγονός ότι το περίγραμμα είναι ένα πιο ουσιαστικό συστατικό στον προϋπολογισμό αβεβαιότητας της βραχυθεραπείας. Επιπλέον, η πρώτη ολοκληρωμένη επισκόπηση της επίδρασης των ανατομικών παραλλαγών στις παραμέτρους DVH παρουσιάζεται για πρώτη φορά σε αυτό το περιοδικό σε μια πολυκεντρική μελέτη ΒΤ τραχήλου της μήτρας [41]. Οι αβεβαιότητες εντός και μεταξύ των κλασμάτων που σχετίζονται με τις μεταβολές οργάνων και εφαρμοστή που λαμβάνουν χώρα μεταξύ της απεικόνισης και της χορήγησης δόσης έχουν αναλυθεί σε διάφορα ιδρύματα [31,4246]. Στη μελέτη των Nesvacil και συν. [41] αυτά τα ακατέργαστα δεδομένα συγκεντρώθηκαν και αναλύθηκαν σύμφωνα με μια κοινή μεθοδολογία. Οι αβεβαιότητες περιγράμματος συμπεριλαμβάνονται αναπόφευκτα σε κάθε ανάλυση εντός και μεταξύ των κλασμάτων και ως εκ τούτου, οι αβεβαιότητες περιγράμματος (9%) αντιπροσωπεύουν σχεδόν το σύνολο των "αβεβαιοτήτων εντός και μεταξύ των κλασμάτων" για τον στόχο (11%). Αυτό υποδηλώνει ότι ο στόχος και ο ενδοκοιλιακός εφαρμογέας αποτελούν κανονικά ένα σταθερό σύστημα ακόμη και για 24 ώρες και πέραν αυτών. Στις εφαρµογές της διατοµικής βραχυθεραπείας του περινέου αυτό είναι διαφορετικό λόγω της συστηµατικής µετατόπισης των βελόνων που παρατηρείται τόσο στη γυναικολογική [47] όσο και στη βραχυθεραπεία του προστάτη [48], η οποία έχει σηµαντικό αντίκτυπο στη δόση. Για τα OAR οι αβεβαιότητες περιγράμματος ( $5-11\mathrm{\%}$$5-11\mathrm{\%}$5-11%5-11 \% ) αντιπροσωπεύουν μόνο ένα μικρότερο κλάσμα των εντός και μεταξύ των κλάσεων αβεβαιοτήτων ( $20-25\mathrm{\%}$$20-25\mathrm{\%}$20-25%20-25 \% ). Αυτό υποδεικνύει ότι η κίνηση των οργάνων αποτελεί τη σημαντικότερη συμβολή στις αβεβαιότητες της δόσης OAR. Παρόμοιο μέγεθος των διακυμάνσεων της δόσης OAR βρέθηκε σε 48ωρη διαθερμική θεραπεία PDR του προστάτη για OAR [48]. Συνοπτικά, οι φυσικές αβεβαιότητες που σχετίζονται με τη δοσιμετρία και τη γεωμετρία είναι γενικά πιο περιορισμένες σε σύγκριση με τις έντονες κλινικές αβεβαιότητες που σχετίζονται με τη διαμόρφωση του περιγράμματος και την κίνηση των οργάνων. Η διαμόρφωση του περιγράμματος συμβάλλει μακράν περισσότερο στις αβεβαιότητες για τον στόχο, ενώ η κίνηση του οργάνου έχει τον μεγαλύτερο αντίκτυπο στις αβεβαιότητες των OAR.

Radiotherapy dose specification involves 3 concepts: planning aim, prescribed dose and delivered dose as described in the ICRU report 83 on IMRT [49]. These concepts are adapted to brachytherapy in the upcoming ICRU recommendations on intracavitary brachytherapy (under publication). The “planning aim” is a set of dosimetric goals used to develop the treatment plan. Planning aims may be global for an entire patient population (e.g. $>85\mathrm{Gy}$$>85\mathrm{Gy}$> 85Gy>85 \mathrm{~Gy} for HR CTV or $<70\mathrm{Gy}$$<70\mathrm{Gy}$< 70Gy<70 \mathrm{~Gy} for rectum), but may also be risk adapted to the individual patient or groups of patients. The second step of dose specification is the “dose prescription” which is applied at the end of the treatment planning process. With the dose prescription, the physician decides on a specific balance between target and OAR dose. The third step is “delivered dose”. Deviations between prescribed and delivered dose reflect the physics and clinical uncertainties which are discussed above. Whereas planning aim and prescription dose are often identical in EBRT [49], the dose prescription in brachytherapy is characterised by significant variation
Ο προσδιορισμός της δόσης ακτινοθεραπείας περιλαμβάνει 3 έννοιες: στόχος σχεδιασμού, προβλεπόμενη δόση και παρεχόμενη δόση, όπως περιγράφεται στην έκθεση 83 της ICRU για την IMRT [49]. Οι έννοιες αυτές προσαρμόζονται στη βραχυθεραπεία στις επερχόμενες συστάσεις της ICRU για την ενδοκαυτηριακή βραχυθεραπεία (υπό δημοσίευση). Ο "στόχος σχεδιασμού" είναι ένα σύνολο δοσιμετρικών στόχων που χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη του σχεδίου θεραπείας. Οι στόχοι σχεδιασμού μπορεί να είναι σφαιρικοί για ολόκληρο τον πληθυσμό των ασθενών (π.χ. $>85\mathrm{Gy}$$>85\mathrm{Gy}$> 85Gy>85 \mathrm{~Gy} για HR CTV ή $<70\mathrm{Gy}$$<70\mathrm{Gy}$< 70Gy<70 \mathrm{~Gy} για το ορθό), αλλά μπορεί επίσης να είναι προσαρμοσμένοι ως προς τον κίνδυνο στον μεμονωμένο ασθενή ή σε ομάδες ασθενών. Το δεύτερο βήμα του καθορισμού της δόσης είναι η "συνταγή δόσης" που εφαρμόζεται στο τέλος της διαδικασίας σχεδιασμού της θεραπείας. Με τη συνταγή δόσης, ο ιατρός αποφασίζει για μια συγκεκριμένη ισορροπία μεταξύ της δόσης στόχου και της δόσης OAR. Το τρίτο βήμα είναι η "παρεχόμενη δόση". Οι αποκλίσεις μεταξύ της συνταγογραφούμενης και της παρεχόμενης δόσης αντικατοπτρίζουν τις φυσικές και κλινικές αβεβαιότητες που συζητήθηκαν παραπάνω. Ενώ ο στόχος σχεδιασμού και η συνταγογραφούμενη δόση συχνά ταυτίζονται στην EBRT [49], η συνταγογράφηση δόσης στη βραχυθεραπεία χαρακτηρίζεται από σημαντική απόκλιση
across patients [14]. The individual patient topography and the specific brachytherapy application have substantial influence on the possibilities to deliver a target dose which is as high as possible. For example, for small tumours it is generally possible to prescribe higher doses due to the more favourable relation between sources and target in small tumours [14]. Furthermore, the choice of brachytherapy application can also have significant influence on dose prescription. Combined interstitial-intracavitary applicators allow for higher target dose prescription in large volume tumours as compared to purely intracavitary ones [50-53]. Altogether, the prescription process in brachytherapy is highly individualised according to the possibilities in the individual patients, and there are significant variations in prescribed dose both within and between institutions [2,3,14,51,52]. A similar practice of individualised dose prescription is also seen in HDR and LDR prostate cancer. Examples of dose prescription variations within single institutions are 7-13 Gy (SD) for cervix [1,14,52], 7 Gy (SD) for HDR prostate [48], and 22 Gy (SD) for LDR prostate cancer patients [54]. A recent cervix cancer study has shown that inter-institution variations in dose prescription are reduced significantly when moving from standard loading patterns to 3D brachytherapy, when dose planning is performed with a joint protocol for planning aims [55].
σε όλους τους ασθενείς [14]. Η ατομική τοπογραφία του ασθενούς και η συγκεκριμένη εφαρμογή βραχυθεραπείας επηρεάζουν σημαντικά τις δυνατότητες παροχής όσο το δυνατόν υψηλότερης δόσης στόχου. Για παράδειγμα, για μικρούς όγκους είναι γενικά δυνατό να συνταγογραφούνται υψηλότερες δόσεις λόγω της ευνοϊκότερης σχέσης μεταξύ πηγών και στόχου σε μικρούς όγκους [14]. Επιπλέον, η επιλογή της εφαρμογής της βραχυθεραπείας μπορεί επίσης να έχει σημαντική επίδραση στη συνταγογράφηση της δόσης. Συνδυασμένες διατοιχωματικές-ενδοκοιλιακές εφαρμογές επιτρέπουν τη συνταγογράφηση υψηλότερης δόσης στόχου σε όγκους μεγάλου όγκου σε σύγκριση με τις αμιγώς ενδοκοιλιακές [50-53]. Συνολικά, η διαδικασία συνταγογράφησης στη βραχυθεραπεία εξατομικεύεται σε μεγάλο βαθμό ανάλογα με τις δυνατότητες των μεμονωμένων ασθενών και υπάρχουν σημαντικές διαφορές στη συνταγογραφούμενη δόση τόσο εντός όσο και μεταξύ των ιδρυμάτων [2,3,14,51,52]. Παρόμοια πρακτική εξατομικευμένης συνταγογράφησης της δόσης παρατηρείται και στον καρκίνο του προστάτη με HDR και LDR. Παραδείγματα παραλλαγών στη συνταγογράφηση της δόσης εντός μεμονωμένων ιδρυμάτων είναι 7-13 Gy (SD) για τον τράχηλο της μήτρας [1,14,52], 7 Gy (SD) για τον προστάτη HDR [48] και 22 Gy (SD) για ασθενείς με καρκίνο του προστάτη LDR [54]. Μια πρόσφατη μελέτη για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας έδειξε ότι οι διακυμάνσεις μεταξύ των ιδρυμάτων στη συνταγογράφηση της δόσης μειώνονται σημαντικά κατά τη μετάβαση από τα τυπικά πρότυπα φόρτισης στην τρισδιάστατη βραχυθεραπεία, όταν ο σχεδιασμός της δόσης πραγματοποιείται με ένα κοινό πρωτόκολλο για τους στόχους σχεδιασμού [55].

With brachytherapy there are limited possibilities to account for uncertainties by the application of geometric margins [56]. Non-isotropic margins can only be applied in selected directions, and it is not possible to perform an overall compensation for target uncertainties [56]. However, in many cases the target dose prescription is larger than the planning aim, and a “dosimetric margin” is obtained. A “dosimetric margin” means that dose delivery is more robust towards uncertainties, and this may compensate for the difficulties in brachytherapy to apply geometric margins. A “dosimetric margin” can also be considered for OARs, where prescribed dose, whenever possible, is smaller than the dose constraint indicated by the planning aim.
Με τη βραχυθεραπεία υπάρχουν περιορισμένες δυνατότητες να ληφθούν υπόψη οι αβεβαιότητες με την εφαρμογή γεωμετρικών περιθωρίων [56]. Τα μη ισοτροπικά περιθώρια μπορούν να εφαρμοστούν μόνο σε επιλεγμένες κατευθύνσεις και δεν είναι δυνατή η συνολική αντιστάθμιση των αβεβαιοτήτων του στόχου [56]. Ωστόσο, σε πολλές περιπτώσεις η συνταγή δόσης στόχου είναι μεγαλύτερη από τον στόχο σχεδιασμού και λαμβάνεται ένα "δοσιμετρικό περιθώριο". Ένα "δοσιμετρικό περιθώριο" σημαίνει ότι η παροχή δόσης είναι πιο ανθεκτική έναντι των αβεβαιοτήτων, και αυτό μπορεί να αντισταθμίσει τις δυσκολίες στη βραχυθεραπεία για την εφαρμογή γεωμετρικών περιθωρίων. Ένα "δοσιμετρικό περιθώριο" μπορεί επίσης να ληφθεί υπόψη για τα OAR, όπου η συνταγογραφούμενη δόση, όποτε είναι δυνατόν, είναι μικρότερη από τον περιορισμό της δόσης που υποδεικνύεται από τον στόχο σχεδιασμού.

According to the discussion above, total BT uncertainties are $12\mathrm{\%}$$12\mathrm{\%}$12%12 \% and $21-26\mathrm{\%}$$21-26\mathrm{\%}$21-26%21-26 \% for target and OARs, respectively (Table 1). These numbers are standard deviations for a single fraction. The overall uncertainty taking into account the entire treatment course is usually smaller. If major variations are independent in-between fractions compensation will result in smaller overall uncertainties. If 4 HDR fractions are performed, repeating source positioning, reconstruction, contouring and including organ variations, the overall uncertainty is only $1/\sqrt{}4$$1/\sqrt{}4$1//sqrt()41 / \sqrt{ } 4. In addition the summation with the homogenous external beam dose will further reduce uncertainty for the total dose. However, still the magnitude of these uncertainties seems to be beyond what is believed to be acceptable in EBRT, in particular with regard to the target dose variation. This
Σύμφωνα με την παραπάνω συζήτηση, οι συνολικές αβεβαιότητες ΒΤ είναι $12\mathrm{\%}$$12\mathrm{\%}$12%12 \% και $21-26\mathrm{\%}$$21-26\mathrm{\%}$21-26%21-26 \% για τον στόχο και τα OAR, αντίστοιχα (Πίνακας 1). Οι αριθμοί αυτοί είναι τυπικές αποκλίσεις για ένα μόνο κλάσμα. Η συνολική αβεβαιότητα λαμβάνοντας υπόψη ολόκληρη την πορεία της θεραπείας είναι συνήθως μικρότερη. Εάν οι μεγάλες διακυμάνσεις είναι ανεξάρτητες μεταξύ των κλασμάτων, η αντιστάθμιση θα οδηγήσει σε μικρότερες συνολικές αβεβαιότητες. Εάν εκτελούνται 4 κλάσματα HDR, επαναλαμβάνοντας την τοποθέτηση της πηγής, την ανακατασκευή, το περίγραμμα και συμπεριλαμβάνοντας τις μεταβολές των οργάνων, η συνολική αβεβαιότητα είναι μόνο $1/\sqrt{}4$$1/\sqrt{}4$1//sqrt()41 / \sqrt{ } 4 . Επιπλέον, η άθροιση με την ομοιογενή δόση εξωτερικής δέσμης θα μειώσει περαιτέρω την αβεβαιότητα για τη συνολική δόση. Ωστόσο, εξακολουθεί να φαίνεται ότι το μέγεθος αυτών των αβεβαιοτήτων υπερβαίνει αυτό που θεωρείται αποδεκτό στην EBRT, ιδίως όσον αφορά τη μεταβολή της δόσης στόχου. Αυτή η

Fig. 1. Schematic dose response curve with indications of dose variations ( $20\mathrm{\%}$$20\mathrm{\%}$20%20 \% for OAR and $10\mathrm{\%}$$10\mathrm{\%}$10%10 \% for target per fraction, total EQD2 is based on 4 independent brachytherapy fractions and external beam treatment) for different levels of prescription dose. The impact of dosimetric uncertainties on the probability of morbidity or local control is highly dependent on the prescription dose level.
Σχήμα 1. Σχηματική καμπύλη απόκρισης δόσης με ενδείξεις των μεταβολών της δόσης ( $20\mathrm{\%}$$20\mathrm{\%}$20%20 \% για OAR και $10\mathrm{\%}$$10\mathrm{\%}$10%10 \% για στόχο ανά κλάσμα, η συνολική EQD2 βασίζεται σε 4 ανεξάρτητα κλάσματα βραχυθεραπείας και θεραπεία με εξωτερική δέσμη) για διαφορετικά επίπεδα συνταγογραφούμενης δόσης. Ο αντίκτυπος των δοσιμετρικών αβεβαιοτήτων στην πιθανότητα νοσηρότητας ή τοπικού ελέγχου εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το επίπεδο συνταγογραφούμενης δόσης.
could appear as a pitfall of image guided brachytherapy since it might be feared that uncertainties could impair planned treatment intentions and result in unpredictable outcome. However, gynaecological brachytherapy is well known for excellent results with regard to tumour control and morbidity. This ambiguity that large uncertainties exist in parallel with excellent clinical outcome can only be understood by considering in more detail the dose response relationships for target and OARs in combined EBRT and BT in cervix cancer. The impact of dosimetric uncertainties on clinical outcome depends on the prescribed dose level for a specific target or OAR. Uncertainties on doses which are close to clinical threshold level or which are in the steep part of the dose effectcurve have a higher impact on clinical dose effects in terms of probability of local control and/or probability of developing a side effect. Fig. 1 schematically shows that the impact of uncertainties is more severe for a patient in whom the prescribed OAR dose is high or target dose is low. Efforts to reduce uncertainties should therefore be focussed on relevant clinical scenarios where uncertainties have the largest clinical impact.
θα μπορούσε να εμφανιστεί ως παγίδα της καθοδηγούμενης από την εικόνα βραχυθεραπείας, δεδομένου ότι μπορεί να υπάρχει ο φόβος ότι οι αβεβαιότητες θα μπορούσαν να επηρεάσουν τις προγραμματισμένες προθέσεις θεραπείας και να οδηγήσουν σε απρόβλεπτο αποτέλεσμα. Ωστόσο, η γυναικολογική βραχυθεραπεία είναι γνωστή για τα άριστα αποτελέσματα όσον αφορά τον έλεγχο του όγκου και τη νοσηρότητα. Αυτή η ασάφεια ότι υπάρχουν μεγάλες αβεβαιότητες παράλληλα με τα άριστα κλινικά αποτελέσματα μπορεί να γίνει κατανοητή μόνο αν εξεταστούν λεπτομερέστερα οι σχέσεις απόκρισης στη δόση για τους στόχους και τα OARs στη συνδυασμένη EBRT και BT στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Ο αντίκτυπος των δοσιμετρικών αβεβαιοτήτων στην κλινική έκβαση εξαρτάται από το συνταγογραφούμενο επίπεδο δόσης για έναν συγκεκριμένο στόχο ή OAR. Οι αβεβαιότητες σχετικά με τις δόσεις που βρίσκονται κοντά στο κλινικό επίπεδο κατωφλίου ή που βρίσκονται στο απότομο τμήμα της καμπύλης επίδρασης της δόσης έχουν μεγαλύτερο αντίκτυπο στα κλινικά αποτελέσματα της δόσης όσον αφορά την πιθανότητα τοπικού ελέγχου και/ή την πιθανότητα εμφάνισης παρενέργειας. Το Σχήμα 1 δείχνει σχηματικά ότι ο αντίκτυπος των αβεβαιοτήτων είναι σοβαρότερος για έναν ασθενή στον οποίο η συνταγογραφούμενη δόση OAR είναι υψηλή ή η δόση-στόχος είναι χαμηλή. Οι προσπάθειες για τη μείωση των αβεβαιοτήτων θα πρέπει επομένως να επικεντρωθούν στα σχετικά κλινικά σενάρια όπου οι αβεβαιότητες έχουν τις μεγαλύτερες κλινικές επιπτώσεις.

The final aim of improving accuracy in radiotherapy is to improve local control and reduce morbidity. For the purpose of improved local control, target dose improvement can be achieved by reducing the uncertainties on the target dose to avoid underdosage, but also by reducing uncertainties on the organ dose, which will then allow higher prescription doses. Improved accuracy in estimating OAR dose can reduce the probability, and also the severity of morbidity. Outcome has already significantly improved with the transition from radiograph-based brachytherapy to 3D volumetric image guided brachytherapy [1,5,57,58]. This is likely related to the improvements in the accuracy of target and OAR dose which has improved the possibilities for prescription of higher doses to large tumours and for organ sparing in small tumours as compared to radiograph-based brachytherapy [14,55,59].
Ο τελικός στόχος της βελτίωσης της ακρίβειας στην ακτινοθεραπεία είναι η βελτίωση του τοπικού ελέγχου και η μείωση της νοσηρότητας. Για τον σκοπό της βελτίωσης του τοπικού ελέγχου, η βελτίωση της δόσης στόχου μπορεί να επιτευχθεί με τη μείωση των αβεβαιοτήτων σχετικά με τη δόση στόχου για την αποφυγή της υποδοσολογίας, αλλά και με τη μείωση των αβεβαιοτήτων σχετικά με τη δόση οργάνου, η οποία θα επιτρέψει στη συνέχεια υψηλότερες δόσεις συνταγογράφησης. Η βελτιωμένη ακρίβεια στην εκτίμηση της δόσης ΟΑΡ μπορεί να μειώσει την πιθανότητα, αλλά και τη σοβαρότητα της νοσηρότητας. Η έκβαση έχει ήδη βελτιωθεί σημαντικά με τη μετάβαση από τη βραχυθεραπεία με βάση την ακτινογραφία στη βραχυθεραπεία με καθοδηγούμενη εικόνα 3D [1,5,57,58]. Αυτό πιθανότατα σχετίζεται με τις βελτιώσεις στην ακρίβεια της δόσης στόχου και της δόσης OAR, οι οποίες έχουν βελτιώσει τις δυνατότητες για τη συνταγογράφηση υψηλότερων δόσεων σε μεγάλους όγκους και για την εξοικονόμηση οργάνων σε μικρούς όγκους σε σύγκριση με τη βραχυθεραπεία με βάση την ακτινογραφία [14,55,59].

In the optimal case of “no uncertainties” we would be able to avoid any dosimetric margins which would result in a wide therapeutic window. However, reducing uncertainties involves costs. Infrastructure is needed to perform the optimum imaging procedure, also during brachytherapy delivery. Personnel are needed to perform verification and adaptive planning procedures. Before starting optimization of the overall process it is important to rank the different types of uncertainties for the individual procedure as
Στη βέλτιστη περίπτωση "χωρίς αβεβαιότητες" θα μπορούσαμε να αποφύγουμε οποιαδήποτε δοσιμετρικά περιθώρια που θα οδηγούσαν σε ένα ευρύ θεραπευτικό παράθυρο. Ωστόσο, η μείωση των αβεβαιοτήτων συνεπάγεται κόστος. Απαιτείται υποδομή για την εκτέλεση της βέλτιστης διαδικασίας απεικόνισης, επίσης κατά τη διάρκεια της χορήγησης βραχυθεραπείας. Απαιτείται προσωπικό για την εκτέλεση των διαδικασιών επαλήθευσης και προσαρμοστικού σχεδιασμού. Πριν από την έναρξη της βελτιστοποίησης της συνολικής διαδικασίας είναι σημαντικό να κατατάξουμε τους διάφορους τύπους αβεβαιοτήτων για την επιμέρους διαδικασία ως εξής
performed in a centre. This could result in an overview as shown in Table 1. Note that the values given in this table are from multicenter studies, analysis presenting mean values and expert opinion. They could be different in each individual centre according to procedures, QA and experience. However, the general trend that mainly intra- and inter-fraction variation and contouring uncertainties contribute to the overall uncertainties is likely true for any centre. Dwell position uncertainties are lower compared to the two other types, but the numbers given in the table are already for an optimal procedure. Two main aspects have to be considered to achieve that: 1 . State of the art quality assurance of the dose delivery device and 2 . State of the art reconstruction using appropriate imaging and manual or software integrated procedures to define the dwell positions (seed or applicator reconstruction). Contouring uncertainties are mainly depending on imaging and disease assessment as well as the status of experience. High quality MR images and appropriate documentation of clinical findings significantly reduce uncertainties. Furthermore, contouring variations can be reduced by appropriate training, but also by appropriate time to perform the contouring in the treatment planning process. The highest impact on the overall uncertainty for OARs comes at the moment from inter- and intra-fraction variation. These values are highly dependent on how often verification and adaptive replanning are performed during the course of the treatment: during dose delivery, before each fraction, for each applicator insertion [ $43,53,60,61]$$43,53,60,61]$43,53,60,61]43,53,60,61]. Verification can be performed with simple clinical examinations, sophisticated in vivo dosimetry methods [62], radiograph based techniques, CT, MR or US. The combination of appropriate imaging techniques with fast, reproducible and accurate verification and off- or on-line adaptive re-planning remains one of the most interesting and promising areas of research in brachytherapy for the moment.
σε ένα κέντρο. Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε μια επισκόπηση όπως φαίνεται στον πίνακα 1. Σημειώστε ότι οι τιμές που δίνονται σε αυτόν τον πίνακα προέρχονται από πολυκεντρικές μελέτες, αναλύσεις που παρουσιάζουν μέσες τιμές και γνώμες εμπειρογνωμόνων. Θα μπορούσαν να διαφέρουν σε κάθε μεμονωμένο κέντρο ανάλογα με τις διαδικασίες, τη διασφάλιση ποιότητας και την εμπειρία. Ωστόσο, η γενική τάση ότι κυρίως οι ενδο- και δια-φραγματικές διακυμάνσεις και οι αβεβαιότητες περιγράμματος συμβάλλουν στις συνολικές αβεβαιότητες είναι πιθανότατα αληθής για κάθε κέντρο. Οι αβεβαιότητες της θέσης παραμονής είναι χαμηλότερες σε σύγκριση με τους δύο άλλους τύπους, αλλά οι αριθμοί που αναφέρονται στον πίνακα είναι ήδη για μια βέλτιστη διαδικασία. Για να επιτευχθεί αυτό πρέπει να ληφθούν υπόψη δύο βασικές πτυχές: 1 . Διασφάλιση της ποιότητας της συσκευής χορήγησης της δόσης και 2 . Ανακατασκευή τελευταίας τεχνολογίας με χρήση κατάλληλης απεικόνισης και χειροκίνητων ή ενσωματωμένων στο λογισμικό διαδικασιών για τον καθορισμό των θέσεων παραμονής (ανακατασκευή σπόρου ή εφαρμοστή). Οι αβεβαιότητες διαμόρφωσης εξαρτώνται κυρίως από την απεικόνιση και την αξιολόγηση της νόσου καθώς και από την κατάσταση της εμπειρίας. Οι υψηλής ποιότητας εικόνες μαγνητικής τομογραφίας και η κατάλληλη τεκμηρίωση των κλινικών ευρημάτων μειώνουν σημαντικά τις αβεβαιότητες. Επιπλέον, οι αποκλίσεις του περιγράμματος μπορούν να μειωθούν με την κατάλληλη εκπαίδευση, αλλά και με τον κατάλληλο χρόνο για την εκτέλεση του περιγράμματος κατά τη διαδικασία σχεδιασμού της θεραπείας. Ο μεγαλύτερος αντίκτυπος στη συνολική αβεβαιότητα για τα OAR προέρχεται προς το παρόν από τη δια- και ενδοκλασματική διακύμανση. Οι τιμές αυτές εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το πόσο συχνά πραγματοποιείται επαλήθευση και προσαρμοστικός επανασχεδιασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας: κατά τη διάρκεια της χορήγησης δόσης, πριν από κάθε κλάσμα, για κάθε εισαγωγή εφαρμοστή [ $43,53,60,61]$$43,53,60,61]$43,53,60,61]43,53,60,61] . Η επαλήθευση μπορεί να πραγματοποιηθεί με απλές κλινικές εξετάσεις, εξελιγμένες μεθόδους δοσιμετρίας in vivo [62], τεχνικές που βασίζονται σε ακτινογραφίες, CT, MR ή US. Ο συνδυασμός κατάλληλων τεχνικών απεικόνισης με γρήγορη, αναπαραγώγιμη και ακριβή επαλήθευση και προσαρμοστικό επανασχεδιασμό εκτός ή εντός του δικτύου παραμένει προς το παρόν ένας από τους πιο ενδιαφέροντες και πολλά υποσχόμενους τομείς έρευνας στη βραχυθεραπεία.

In conclusion, the knowledge and overview of brachytherapy variations and uncertainties have significantly improved with several recent investigations. Particular progress has been made within evaluations of clinical uncertainties related to contouring and intra- and inter-fraction variations. The clinical impact of uncertainties depends significantly on prescription dose levels. Future progress in the reduction of uncertainties should focus on those variations which are most likely to lead to more accurate dose delivery which will have clinical impact in terms of disease control and development of side effects.
Συμπερασματικά, η γνώση και η επισκόπηση των παραλλαγών και των αβεβαιοτήτων της βραχυθεραπείας έχουν βελτιωθεί σημαντικά με αρκετές πρόσφατες έρευνες. Ιδιαίτερη πρόοδος έχει σημειωθεί στο πλαίσιο των αξιολογήσεων των κλινικών αβεβαιοτήτων που σχετίζονται με τη διαμόρφωση του περιγράμματος και τις διακυμάνσεις εντός και μεταξύ των κλασμάτων. Ο κλινικός αντίκτυπος των αβεβαιοτήτων εξαρτάται σημαντικά από τα επίπεδα της συνταγογραφούμενης δόσης. Η μελλοντική πρόοδος στη μείωση των αβεβαιοτήτων θα πρέπει να επικεντρωθεί στις παραλλαγές που είναι πιθανότερο να οδηγήσουν σε ακριβέστερη χορήγηση δόσης, η οποία θα έχει κλινικό αντίκτυπο όσον αφορά τον έλεγχο της νόσου και την ανάπτυξη παρενεργειών.

[1] Pötter R, Georg P, Dimopoulos JC, et al. Clinical outcome of protocol based image (MRI) guided adaptive brachytherapy combined with 3D conformal radiotherapy with or without chemotherapy in patients with locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2011;100:116-23.
[2] Pötter R, Kirisits C, Fidarova EF, et al. Present status and future of highprecision image guided adaptive brachytherapy for cervix carcinoma. Acta Oncol 2008;47:1325-36.
[3] Tanderup K, Georg D, Pötter R, et al. Adaptive management of cervical cancer radiotherapy. Semin Radiat Oncol 2010;20:121-9.
[4] Haie-Meder C, Siebert FA, Potter R. Image guided, adaptive, accelerated, high dose brachytherapy as model for advanced small volume radiotherapy. Radiother Oncol 2011;100:333-43.
[5] Levitchi M, Charra-Brunaud C, Quetin P, et al. Impact of dosimetric and clinical parameters on clinical side effects in cervix cancer patients treated with 3D pulse-dose-rate intracavitary brachytherapy. Radiother Oncol 2012;103:314-21.
[5] Levitchi M, Charra-Brunaud C, Quetin P, et al. Επίδραση δοσιμετρικών και κλινικών παραμέτρων στις κλινικές παρενέργειες σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ενδοκαυτηριακή βραχυθεραπεία με ρυθμό παλμικής δόσης 3D. Radiother Oncol 2012;103:314-21.
[6] Dimopoulos JC, Petrow P, Tanderup K, et al. Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Group (IV): basic principles and parameters for MR imaging within the frame of image based adaptive cervix cancer brachytherapy. Radiother Oncol 2012;103:113-22.
[7] Haie-Meder C, Potter R, Van Limbergen E, et al. Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Group (I): concepts and terms in 3D image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV. Radiother Oncol 2005;74:235-45.
[8] Potter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol 2006;78:67-77.
[9] Kidd EA, Thomas M, Siegel BA, et al. Changes in cervical cancer FDG uptake during chemoradiation and association with response. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85:116-22.
[9] Kidd EA, Thomas M, Siegel BA, et al. Μεταβολές στην πρόσληψη FDG στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας κατά τη διάρκεια της χημειοακτινοβολίας και συσχέτιση με την ανταπόκριση. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85:116-22.
[10] Haack S, Pedersen EM, Jespersen SN, et al. Apparent diffusion coefficients in GEC ESTRO target volumes for image guided adaptive brachytherapy of locally advanced cervical cancer. Acta Oncol 2010;49:978-83.
[10] Haack S, Pedersen EM, Jespersen SN, et al. Φαινόμενοι συντελεστές διάχυσης σε όγκους-στόχους GEC ESTRO για προσαρμοστική βραχυθεραπεία με καθοδήγηση εικόνας σε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Acta Oncol 2010;49:978-83.
[11] ICRU Report 38. Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynaecology. Bethesda (MD): International Commission on Radiation Units and Measurements; 1985.
[11] ICRU Report 38. Προδιαγραφές δόσης και όγκου για την αναφορά ενδοκοιλιακής θεραπείας στη γυναικολογία. Bethesda (MD): International Commission on Radiation Units and Measurements, 1985.
[12] Pötter R, Van Limbergen E, Gerstner N, et al. Survey of the use of the ICRU 38 in recording and reporting cervical cancer brachytherapy. Radiother Oncol 2001;58:11-8.
[13] Pelloski CE, Palmer M, Chronowski GM, et al. Comparison between CT-based volumetric calculations and ICRU reference-point estimates of radiation doses delivered to bladder and rectum during intracavitary radiotherapy for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:131-7.
[13] Pelloski CE, Palmer M, Chronowski GM, et al. Σύγκριση μεταξύ ογκομετρικών υπολογισμών με βάση την αξονική τομογραφία και εκτιμήσεων σημείου αναφοράς της ICRU για τις δόσεις ακτινοβολίας που παρέχονται στην ουροδόχο κύστη και το ορθό κατά τη διάρκεια ενδοκοιλιακής ακτινοθεραπείας για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:131-7.
[14] Tanderup K, Nielsen SK, Nyvang GB, et al. From point A to the sculpted pear: MR image guidance significantly improves tumour dose and sparing of organs at risk in brachytherapy of cervical cancer. Radiother Oncol 2010;94:173-80.
[14] Tanderup K, Nielsen SK, Nyvang GB, et al: Η καθοδήγηση με εικόνα MR βελτιώνει σημαντικά τη δόση του όγκου και τη διάσωση των οργάνων σε κίνδυνο στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2010;94:173-80.
[15] Schmid MP, Kirisits C, Nesvacil N, et al. Local recurrences in cervical cancer patients in the setting of image-guided brachytherapy: a comparison of spatial dose distribution within a matched-pair analysis. Radiother Oncol 2012;100:468-72.
[16] Georg P, Lang S, Dimopoulos J, et al. Dose-volume histogram parameters and late side effects in magnetic resonance image-guided adaptive cervical cancer brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79:356-62.
[17] Koom WS, Sohn DK, Kim JY, et al. Computed tomography-based high-dose-rate intracavitary brachytherapy for uterine cervical cancer: preliminary demonstration of correlation between dose-volume parameters and rectal mucosal changes observed by flexible sigmoidoscopy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:1446-54.
[18] Dimopoulos J, Pötter R, Lang S, et al. Dose-effect relationship for local control of cervical cancer by magnetic resonance image-guided brachytherapy. Radiother Oncol 2009;93:311-5.
[19] Ahmad R, Hoogeman MS, Quint S, et al. Residual setup errors caused by rotation and non-rigid motion in prone-treated cervical cancer patients after online CBCT image-guidance. Radiother Oncol 2012;103:322-6.
[19] Ahmad R, Hoogeman MS, Quint S, et al. Υπολειπόμενα σφάλματα ρύθμισης που προκαλούνται από περιστροφή και μη άκαμπτη κίνηση σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που υποβάλλονται σε πρηνισμό μετά από διαδικτυακή καθοδήγηση εικόνας CBCT. Radiother Oncol 2012;103:322-6.
[20] Laursen LV, Elstrom UV, Vestergaard A, et al. Residual rotational set-up errors after daily cone-beam CT image guided radiotherapy of locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2012;105:220-5.
[21] van Herk M, Remeijer P, Rasch C, et al. The probability of correct target dosage: dose-population histograms for deriving treatment margins in radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47:1121-35.
[22] Ahmad R, Hoogeman MS, Bondar M, et al. Increasing treatment accuracy for cervical cancer patients using correlations between bladder-filling change and cervix uterus displacements: proof of principle. Radiother Oncol 2011;98:340-6.
[22] Ahmad R, Hoogeman MS, Bondar M, et al. Αύξηση της ακρίβειας της θεραπείας για ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας με τη χρήση συσχετίσεων μεταξύ της αλλαγής πλήρωσης της ουροδόχου κύστης και των μετατοπίσεων του τραχήλου της μήτρας: απόδειξη της αρχής. Radiother Oncol 2011;98:340-6.
[23] Beadle BM, Jhingran A, Salehpour M, et al. Cervix regression and motion during the course of external beam chemoradiation for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:235-41.
[23] Beadle BM, Jhingran A, Salehpour M, et al. Παλινδρόμηση και κίνηση του τραχήλου της μήτρας κατά τη διάρκεια της χημειοακτινοβολίας εξωτερικής δέσμης για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:235-41.
[24] Buchali A, Koswig S, Dinges S, et al. Impact of the filling status of the bladder and rectum on their integral dose distribution and the movement of the uterus
[24] Buchali A, Koswig S, Dinges S, et al. Επίδραση της κατάστασης πλήρωσης της ουροδόχου κύστης και του ορθού στην ολοκληρωτική κατανομή της δόσης τους και στην κίνηση της μήτρας
in the treatment planning of gynaecological cancer. Radiother Oncol 1999;52:29-34.
στο σχεδιασμό της θεραπείας του γυναικολογικού καρκίνου. Radiother Oncol 1999;52:29-34.
[25] Kerkhof EM, van der Put RW, Raaymakers BW, et al. Intrafraction motion in patients with cervical cancer: the benefit of soft tissue registration using MRI. Radiother Oncol 2009;93:115-21.
[26] Lim K, Kelly V, Stewart J, et al. Pelvic radiotherapy for cancer of the cervix: is what you plan actually what you deliver? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74:304-12.
[27] DeWerd LA, Ibbott GS, Meigooni AS, et al. A dosimetric uncertainty analysis for photon-emitting brachytherapy sources: Report of AAPM Task Group No. 138 and GEC-ESTRO. Med Phys 2011;38:782-801.
[27] DeWerd LA, Ibbott GS, Meigooni AS, et al. A dosimetric uncertainty analysis for photon-emitting brachytherapy sources: AAPM Task Group No. 138 και GEC-ESTRO. Med Phys 2011;38:782-801.
[28] Kirisits C, Siebert FA, Baltas D, et al. Accuracy of volume and DVH parameters determined with different brachytherapy treatment planning systems. Radiother Oncol 2007;84:290-7.
[29] De Leeuw AA, Van de Kamer JB, Moerland MA, et al. The effect of alternative biological modelling parameters (alpha/beta and half time of repair $\mathrm{T}(1/2)$$\mathrm{T}(1/2)$T(1//2)\mathrm{T}(1 / 2) ) on reported EQD2 values in the treatment of advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2011;101:337-42.
[29] De Leeuw AA, Van de Kamer JB, Moerland MA, et al. Η επίδραση των εναλλακτικών παραμέτρων βιολογικής μοντελοποίησης (άλφα/β και χρόνος ημίσειας επιδιόρθωσης $\mathrm{T}(1/2)$$\mathrm{T}(1/2)$T(1//2)\mathrm{T}(1 / 2) ) στις αναφερόμενες τιμές EQD2 στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2011;101:337-42.
[30] Haack S, Nielsen SK, Lindegaard JC, et al. Applicator reconstruction in MRI 3D image-based dose planning of brachytherapy for cervical cancer. Radiother Oncol 2009;91:187-93.
[31] De Leeuw AA, Moerland MA, Nomden C, et al. Applicator reconstruction and applicator shifts in 3D MR-based PDR brachytherapy of cervical cancer. Radiother Oncol 2009;93:341-6.
[31] De Leeuw AA, Moerland MA, Nomden C, et al. Ανακατασκευή εφαρμογέα και μετατοπίσεις εφαρμογέα στην τρισδιάστατη MR-βασισμένη σε PDR βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2009;93:341-6.
[32] Wills R, Lowe G, Inchley D, et al. Applicator reconstruction for HDR cervix treatment planning using images from 0.35 T open MR scanner. Radiother Oncol 2010;94:346-52.
[32] Wills R, Lowe G, Inchley D, et al. Ανακατασκευή εφαρμογέα για το σχεδιασμό της θεραπείας του τραχήλου της μήτρας με HDR χρησιμοποιώντας εικόνες από ανοικτό μαγνητικό τομογράφο 0,35 T. Radiother Oncol 2010;94:346-52.
[33] Tanderup K, Hellebust TP, Lang S, et al. Consequences of random and systematic reconstruction uncertainties in 3D image based brachytherapy in cervical cancer. Radiother Oncol 2008;89:156-63.
[34] Hellebust TP, Tanderup K, Bergstrand ES, et al. Reconstruction of a ring applicator using CT imaging: impact of the reconstruction method and applicator orientation. Phys Med Biol 2007;52:4893-904.
[34] Hellebust TP, Tanderup K, Bergstrand ES, et al. Ανακατασκευή ενός δακτυλιοειδούς εφαρμοστή με χρήση αξονικής τομογραφίας: επίδραση της μεθόδου ανακατασκευής και του προσανατολισμού του εφαρμοστή. Phys Med Biol 2007;52:4893-904.
[35] Hellebust TP, Kirisits C, Berger D, et al. Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Group (III): considerations and pitfalls in commissioning and applicator reconstruction in 3D image-based treatment planning of cervix cancer brachytherapy. Radiother Oncol 2010;96:153-60.
[36] Swamidas J, Mahantshetty U, Tanderup K, et al. Inter-application variation of dose and spatial location of D2 ${\mathrm{cm}}^3$${\mathrm{cm}}^3$cm^(3)\mathrm{cm}^{3} volumes of OARs during MR image based cervix brachytherapy. Radiother Oncol 2013;107:58-62.
[37] Andersen SE, Noe KØ, Sørensen TS, et al. Simple DVH parameter addition as compared to deformable registration for bladder dose accumulation in cervix cancer brachytherapy. Radiother Oncol 2013;107:52-7.
[38] Holloway CL, Racine ML, Cormack RA, et al. Sigmoid dose using 3D imaging in cervical-cancer brachytherapy. Radiother Oncol 2009;93:307-10.
[39] Petrič P, Hudej R, Rogeli P, et al. Uncertainties of target volume delineation in MRI guided adaptive brachytherapy of cervix cancer: a multi-institutional study. Radiother Oncol 2013;107:6-12.
[40] Hellebust TP, Tanderup K, Lervåg C, et al. Dosimetric impact of inter-observer variability in MRI-based delineation for cervical cancer brachytherapy. Radiother Oncol 2013;107:13-9.
[40] Hellebust TP, Tanderup K, Lervåg C, et al. Δοσιμετρικός αντίκτυπος της μεταβλητότητας μεταξύ των παρατηρητών στην οριοθέτηση με μαγνητική τομογραφία για τη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2013;107:13-9.
[41] Nesvacil N, Tanderup K, Hellebust TP, et al. A multicentre comparison of the dosimetric impact of inter- and intra-fractional anatomical variations in fractionated cervix cancer brachytherapy. Radiother Oncol 2013;107:20-5.
[42] Lang S, Nesvacil N, Kirisits C, et al. Uncertainty analysis for 3D image-based cervix cancer brachytherapy by repetitive MR imaging: assessment of DVHvariations between two HDR fractions within one applicator insertion and their clinical relevance. Radiother Oncol 2013;107:26-31.
[43] Mohamed S, Nielsen SK, Fokdal LU, et al. Feasibility of applying a single treatment plan for both fractions in PDR image guided brachytherapy in cervix cancer. Radiother Oncol 2013;107:32-8.
[44] Anderson C, Lowe G, Wills R, et al. Critical structure movement in cervix brachytherapy. Radiother Oncol 2013;107:39-45.
[45] Hellebust TP, Dale E, Skjonsberg A, et al. Inter fraction variations in rectum and bladder volumes and dose distributions during high dose rate brachytherapy treatment of the uterine cervix investigated by repetitive CT-examinations. Radiother Oncol 2001;60:273-80.
[46] Beriwal S, Kim H, Coon D, et al. Single magnetic resonance imaging vs magnetic resonance imaging/computed tomography planning in cervical cancer brachytherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2009;21:483-7.
[47] Rey F, Chang C, Mesina C, et al. Dosimetric impact of interfraction catheter movement and organ motion on MRI/CT guided HDR interstitial brachytherapy for Gynecologic Cancer. Radiother Oncol 2013;107:112-6.
[47] Rey F, Chang C, Mesina C, et al. Δοσιμετρικές επιπτώσεις της κίνησης του καθετήρα και της κίνησης του οργάνου στην καθοδηγούμενη με MRI/CT διάμεση βραχυθεραπεία HDR για γυναικολογικό καρκίνο. Radiother Oncol 2013;107:112-6.
[48] Dinkla AM, Pieters BR, Koedooder K, et al. Deviations from the planned dose during 48 hours of stepping source prostate brachytherapy caused by anatomical variations. Radiother Oncol 2013;107:106-11.
[48] Dinkla AM, Pieters BR, Koedooder K, et al. Αποκλίσεις από την προγραμματισμένη δόση κατά τη διάρκεια 48 ωρών βραχυθεραπείας προστάτη με βηματική πηγή που προκαλείται από ανατομικές παραλλαγές. Radiother Oncol 2013;107:106-11.
[49] ICRU Report 83: prescribing, recording, and reporting photon-beam intensitymodulated radiation therapy (IMRT). J ICRU 2010;10.
[49] ICRU Report 83: συνταγογράφηση, καταγραφή και υποβολή εκθέσεων ακτινοθεραπείας με φωτονική δέσμη διαμορφωμένης έντασης (IMRT). J ICRU 2010;10.
[50] Dimopoulos JC, Kirisits C, Petric P, et al. The Vienna applicator for combined intracavitary and interstitial brachytherapy of cervical cancer: clinical feasibility and preliminary results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:83-90.
[51] Kirisits C, Lang S, Dimopoulos J, et al. The Vienna applicator for combined intracavitary and interstitial brachytherapy of cervical cancer: design, application, treatment planning, and dosimetric results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65:624-30.
[52] Jürgenliemk-Schulz IM, Tersteeg RJ, Roesink JM, et al. MRI-guided treatmentplanning optimisation in intracavitary or combined intracavitary/interstitial PDR brachytherapy using tandem ovoid applicators in locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2009;93:322-30.
[53] Fokdal L, Tanderup K, Hokland SB, et al. Clinical feasibility of combined intracavitary/interstitial brachytherapy in locally advanced cervical cancer employing MRI with a tandem/ring applicator in situ and virtual preplanning of the interstitial component. Radiother Oncol 2013;107:63-8.
[54] Zelefsky MJ, Yamada Y, Cohen GN, et al. Five-year outcome of intraoperative conformal permanent I-125 interstitial implantation for patients with clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67: 65-70.
[54] Zelefsky MJ, Yamada Y, Cohen GN, et al. Πενταετής έκβαση της διεγχειρητικής διαμορφούμενης μόνιμης διαθερμικής εμφύτευσης I-125 σε ασθενείς με κλινικά εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67: 65-70.
[55] Jürgenliemk-Schulz IM, Lang S, Tanderup K, et al. Variation of treatment planning parameters (D90 HR-CTV, D 2cc for OAR) for cervical cancer tandem ring brachytherapy in a multicentre setting: comparison of standard planning and 3D image guided optimisation based on a joint protocol for dose-volume constraints. Radiother Oncol 2010;94:339-45.
[56] Tanderup K, Potter R, Lindegaard JC, et al. PTV margins should not be used to compensate for uncertainties in 3D image guided intracavitary brachytherapy. Radiother Oncol 2010;97:495-500.
[57] Pötter R, Dimopoulos J, Georg P, et al. Clinical impact of MRI assisted dose volume adaptation and dose escalation in brachytherapy of locally advanced cervix cancer. Radiother Oncol 2007;83:148-55.
[58] Charra-Brunaud C, Harter V, Delannes M, et al. Impact of 3D image-based PDR brachytherapy on outcome of patients treated for cervix carcinoma in France: results of the French STIC prospective study. Radiother Oncol 2012;103:305-13.
[59] Nomden CN, de Leeuw AA, Van Limbergen E, et al. Multicentre treatment planning study of MRI-guided brachytherapy for cervical cancer: Comparison between tandem-ovoid applicator users. Radiother Oncol 2013;107:82-7.
[59] Nomden CN, de Leeuw AA, Van Limbergen E, et al. Multicentre treatment planning study of MRI-guided brachytherapy for cervical cancer: Σύγκριση μεταξύ των χρηστών εφαρμογέων tandem-ovoid. Radiother Oncol 2013;107:82-7.
[60] Nesvacil N, Potter R, Sturdza A, et al. Adaptive image guided brachytherapy for cervical cancer: a combined MRI-/CT-planning technique with MRI only at first fraction. Radiother Oncol 2013;107:75-81.
[61] Kirisits C, Lang S, Dimopoulos J, et al. Uncertainties when using only one MRIbased treatment plan for subsequent high-dose-rate tandem and ring applications in brachytherapy of cervix cancer. Radiother Oncol 2006;81: 269-75.
[62] Kertzscher G, Andersen CE, Siebert FA, et al. Identifying afterloading PDR and HDR brachytherapy errors using real-time fiber-coupled $\mathrm{Al}(2)\mathrm{O}(3):\mathrm{C}$$\mathrm{Al}(2)\mathrm{O}(3):\mathrm{C}$Al(2)O(3):C\mathrm{Al}(2) \mathrm{O}(3): \mathrm{C} dosimetry and a novel statistical error decision criterion. Radiother Oncol 2011;100:456-62.
[62] Kertzscher G, Andersen CE, Siebert FA, et al. Εντοπισμός σφαλμάτων βραχυθεραπείας PDR και HDR μετά τη φόρτιση με τη χρήση δοσιμετρίας σε πραγματικό χρόνο με σύνδεση ινών $\mathrm{Al}(2)\mathrm{O}(3):\mathrm{C}$$\mathrm{Al}(2)\mathrm{O}(3):\mathrm{C}$Al(2)O(3):C\mathrm{Al}(2) \mathrm{O}(3): \mathrm{C} και ενός νέου στατιστικού κριτηρίου απόφασης σφάλματος. Radiother Oncol 2011;100:456-62.