Intensity-Modulated Arc Therapy with Simultaneous Integrated Boost in the Treatment of Primary Irresectable Cervical Cancer Θεραπεία τόξου με διαμόρφωση έντασης με ταυτόχρονη ολοκληρωμένη ενίσχυση στη θεραπεία του πρωτοπαθούς ανεγχείρητου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας
Treatment Planning, Quality Control, and Clinical Implementation Σχεδιασμός θεραπείας, έλεγχος ποιότητας και κλινική εφαρμογή
Katrien Vandecasteele ^(1){ }^{1}, Wilfried De Neve¹, Werner De Gersem¹, Louke Delrue ^(2){ }^{2}, Leen Paelinck¹, Amin Makar³, Valérie Fonteyne', Carlos De Wagter', Geert Villeirs², Gert De Meerleer ^(1){ }^{1}
Purpose: To report on the planning procedure, quality control, and clinical implementation of intensity-modulated arc therapy (IMAT) delivering a simultaneous integrated boost (SIB) in patients with primary irresectable cervix carcinoma. Σκοπός: Να αναφερθεί η διαδικασία σχεδιασμού, ο ποιοτικός έλεγχος και η κλινική εφαρμογή της θεραπείας με τόξο διαμορφωμένης έντασης (IMAT) με ταυτόχρονη ολοκληρωμένη ενίσχυση (SIB) σε ασθενείς με πρωτοπαθές ανεγχείρητο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας.
Patients and Methods: Six patients underwent PET-CT (positron emission tomography-computed tomography) and MRI (magnetic resonance imaging) before treatment planning. Prescription ( 25 fractions) was Ασθενείς και μέθοδοι: Έξι ασθενείς υποβλήθηκαν σε PET-CT (τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων-υπολογιστική τομογραφία) και MRI (μαγνητική τομογραφία) πριν από τον σχεδιασμό της θεραπείας. Η συνταγογράφηση ( 25 κλάσματα) ήταν
(1) a median dose ( D_(50)\mathrm{D}_{50} ) of 62,58 and 56 Gy to the primary tumor (GTV_cervix), primary clinical target volume (CTV_cervix) and its planning target volume (PTV_cervix), respectively; (1) διάμεση δόση ( D_(50)\mathrm{D}_{50} ) 62,58 και 56 Gy στον πρωτοπαθή όγκο (GTV_cervix), στον πρωτοπαθή όγκο κλινικό στόχο (CTV_cervix) και στον όγκο στόχο σχεδιασμού του (PTV_cervix), αντίστοιχα,
(2) a D_(50)D_{50} of 60 Gy to the PET-positive lymph nodes (GTV_nodes); (2) μια D_(50)D_{50} των 60 Gy στους θετικούς λεμφαδένες PET (GTV_nodes),
(3) a minimal dose ( D_(98)\mathrm{D}_{98} ) of 45 Gy to the planning target volume of the elective lymph nodes (PTV_nodes). (3) ελάχιστη δόση ( D_(98)\mathrm{D}_{98} ) 45 Gy στον όγκο-στόχο σχεδιασμού των εκλεκτικών λεμφαδένων (PTV_nodes).
IMAT plans were generated using an anatomy-based exclusion tool with the aid of weight and leaf position optimization. The dosimetric delivery of IMAT was validated preclinically using radiochromic film dosimetry. Τα σχέδια IMAT δημιουργήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα εργαλείο αποκλεισμού με βάση την ανατομία με τη βοήθεια βελτιστοποίησης του βάρους και της θέσης των φύλλων. Η δοσιμετρική παροχή του IMAT επικυρώθηκε προκλινικά με τη χρήση δοσιμετρίας ραδιοχρωματικού φιλμ.
Results: Five to nine arcs were needed to create valid IMAT plans. Dose constraints on D_(50)D_{50} were not met in two patients (both GTV_cervix: 1 Gy and 3 Gy less). D_(98)\mathrm{D}_{98} for PTV_nodes was not met in three patients ( 1 Gy each). Film dosimetry showed excellent gamma evaluation. There were no treatment interruptions. Αποτελέσματα: Χρειάστηκαν πέντε έως εννέα τόξα για τη δημιουργία έγκυρων σχεδίων IMAT. Οι περιορισμοί δόσης για D_(50)D_{50} δεν τηρήθηκαν σε δύο ασθενείς (και οι δύο GTV_cervix: 1 Gy και 3 Gy λιγότερο). Οι D_(98)\mathrm{D}_{98} για τους κόμβους PTV_nodes δεν τηρήθηκαν σε τρεις ασθενείς ( 1 Gy ο καθένας). Η δοσιμετρία φιλμ έδειξε εξαιρετική αξιολόγηση γάμμα. Δεν υπήρξαν διακοπές της θεραπείας.
Conclusion: IMAT allows delivering an SIB to the macroscopic tumor without compromising the dose to the elective lymph nodes or the organs at risk. The clinical implementation is feasible. Συμπέρασμα: Η IMAT επιτρέπει τη χορήγηση SIB στον μακροσκοπικό όγκο χωρίς να διακυβεύεται η δόση στους εκλεκτικούς λεμφαδένες ή στα όργανα που διατρέχουν κίνδυνο. Η κλινική εφαρμογή είναι εφικτή.
Intensitätsmodulierte Radiotherapie mit simultanem integriertem Boost zur primären Behandlung des inoperablen Zervixkarzinoms. Planung, Qualitätssicherung und klinische Umsetzung Ακτινοθεραπεία διαμορφωμένης έντασης με ταυτόχρονη ολοκληρωμένη ενίσχυση για την πρωτογενή θεραπεία του ανεγχείρητου καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. Σχεδιασμός, διασφάλιση ποιότητας και κλινική εφαρμογή
Ziel: Evaluation einer intensitätsmodulierten Rotationsbestrahlung (IMAT) mit Applikation eines simultanen integrierten Boosts (SIB) zur primären Behandlung des fortgeschrittenen Zervixkarzinoms. Σκοπός: Αξιολόγηση της περιστροφικής ακτινοβόλησης με διαμόρφωση έντασης (IMAT) με εφαρμογή ταυτόχρονης ολοκληρωμένης ενίσχυσης (SIB) για την πρωτογενή θεραπεία του προχωρημένου καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας.
Patienten und Methodik: Sechs Patientinnen mit einem fortgeschrittenen Zervixkarzinom wurden einer MRT- (Magnetresonanztomographie) und PET-CT-basierten (Positronenemissionstomographie-Computertomographie) Bestrahlungsplanung für eine IMAT unterzogen und bestrahlt. Das Dosis-Zeit-Muster wurde, bezogen auf die entsprechenden Zielvolumina für 25 Fraktionen, wie folgt festgelegt: Ασθενείς και μεθοδολογία: Έξι ασθενείς με προχωρημένο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας υποβλήθηκαν σε μαγνητική τομογραφία (MRI) και τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET-CT) με βάση τον σχεδιασμό ακτινοθεραπείας για IMAT και ακτινοβολήθηκαν. Το μοτίβο δόσης-χρόνου προσδιορίστηκε ως εξής σε σχέση με τους αντίστοιχους όγκους-στόχους για 25 κλάσματα:
Eine mediane Dosis ( D_(50)\mathrm{D}_{50} ) von 62 Gy , 58 Gy und 56 Gy wurde für das makroskopische Zervixkarzinom (GTV), das klinische Zielvolumen (CTV) und das Planungszielvolumen (PTV) verschrieben. Για το μακροσκοπικό καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας (GTV), τον κλινικό όγκο-στόχο (CTV) και τον όγκο-στόχο σχεδιασμού (PTV) χορηγήθηκε διάμεση δόση ( D_(50)\mathrm{D}_{50} ) 62 Gy , 58 Gy και 56 Gy.
Eine mediane Dosis von 60 Gy wurde für die PET-positiven regionären Lymphknoten festgelegt. Για τους θετικούς με PET περιφερειακούς λεμφαδένες ορίστηκε διάμεση δόση 60 Gy.
Elektiv zu bestrahlende regionäre Lymphknoten sollten eine minimale Dosis (D_(98))\left(\mathrm{D}_{98}\right) von 45 Gy erhalten. Οι εκλεκτικά ακτινοβολούμενοι περιφερειακοί λεμφαδένες θα πρέπει να λαμβάνουν ελάχιστη δόση (D_(98))\left(\mathrm{D}_{98}\right) 45 Gy.
Die IMAT-Pläne wurden mit Hilfe eines anatomiebasierten Ausschlussalgorithmus durch Optimierung und Wichtung von Leafpositionen erzeugt. Die präklinische Dosimetrie erfolgte mittels Filmdosimetrie. Τα σχέδια IMAT δημιουργήθηκαν χρησιμοποιώντας έναν αλγόριθμο αποκλεισμού με βάση την ανατομία, βελτιστοποιώντας και σταθμίζοντας τις θέσεις των φύλλων. Η προκλινική δοσιμετρία πραγματοποιήθηκε με δοσιμετρία μεμβράνης.
Ergebnisse: Insgesamt fünf bis neun Rotationsfelder waren zur Erzeugung geeigneter IMAT-Pläne erforderlich. Bei zwei Patientinnen war die angestrebte Dosis für das makroskopische Zervixkarzinom (GTV) 1 Gy und 3 Gy zu niedrig. In drei Fällen wurde die minimale Dosis ( D_(98)D_{98} ) an den elektiv zu behandelnden Lymphknoten um je 1 Gy unterschritten. Die Daten der Filmdosimetrie zeigten eine ausgezeichnete Gammabewertung. Die Bestrahlung konnte in allen Fällen ohne Unterbrechung appliziert werden. Αποτελέσματα: Απαιτήθηκαν συνολικά πέντε έως εννέα πεδία εναλλαγής για τη δημιουργία κατάλληλων σχεδίων IMAT. Σε δύο ασθενείς, η στοχευόμενη δόση για το μακροσκοπικό καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας (GTV) 1 Gy και 3 Gy ήταν πολύ χαμηλή. Σε τρεις περιπτώσεις, η ελάχιστη δόση ( D_(98)D_{98} ) στους λεμφαδένες που υποβλήθηκαν σε εκλεκτική θεραπεία υπολείφθηκε κατά 1 Gy σε κάθε περίπτωση. Τα δεδομένα δοσιμετρίας του φιλμ έδειξαν εξαιρετική αξιολόγηση γάμμα. Η ακτινοθεραπεία μπορούσε να εφαρμοστεί χωρίς διακοπή σε όλες τις περιπτώσεις.
Schlussfolgerung: Die klinische Umsetzung der IMAT mit SIB des Zervixkarzinoms ist ohne Dosiskompromisse an elektiven Lymphknotenstationen und Risikoorganen möglich. Συμπέρασμα: Η κλινική εφαρμογή της IMAT με SIB του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας είναι δυνατή χωρίς συμβιβασμό της δόσης στις περιοχές των λεμφαδένων και των οργάνων που βρίσκονται σε κίνδυνο.
Schlüsselwörter: IMAT • Gebärmutterhalskrebs • SIB • Nicht resezierbar Λέξεις-κλειδιά: IMAT - Καρκίνος τραχήλου της μήτρας - SIB - Μη εξαιρέσιμος
Introduction Εισαγωγή
Based on randomized trials [34, 36, 41, 45, 46, 52] and me-ta-analyses [19, 30], the standard treatment for irresectable cervical cancer is concurrent cisplatin-based chemoradiation. The survival benefit above radiotherapy alone is 10%[19,30]10 \%[19,30]. Local recurrence is present in 6-14% and 20-25%20-25 \% of the patients with and without additional hysterectomy, respectively [ 25,30,34,41,45,46,52]25,30,34,41,45,46,52]. The largest advantage for additional hysterectomy is observed for tumors >= 4cm\geq 4 \mathrm{~cm} [25]. The rate of residual tumor in hysterectomy specimens after chemoradiation followed by “conventional” brachytherapy is 45-61%45-61 \% [1, 5,25,32,44]5,25,32,44]. Residual tumor increases the rate of pelvic recurrence [5, 22, 39] and reduces progression-free survival [25]. Με βάση τυχαιοποιημένες μελέτες [34, 36, 41, 45, 46, 52] και me-ta-αναλύσεις [19, 30], η συνήθης θεραπεία για τον ανεγχείρητο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας είναι η ταυτόχρονη χημειοακτινοβολία με βάση τη σισπλατίνη. Το όφελος επιβίωσης έναντι της ακτινοθεραπείας μόνο είναι 10%[19,30]10 \%[19,30] . Τοπική υποτροπή υπάρχει στο 6-14% και 20-25%20-25 \% των ασθενών με και χωρίς πρόσθετη υστερεκτομή, αντίστοιχα [ 25,30,34,41,45,46,52]25,30,34,41,45,46,52] . Το μεγαλύτερο πλεονέκτημα της πρόσθετης υστερεκτομής παρατηρείται για όγκους >= 4cm\geq 4 \mathrm{~cm} [25]. Το ποσοστό υπολειμματικού όγκου σε δείγματα υστερεκτομής μετά από χημειοακτινοβολία ακολουθούμενη από "συμβατική" βραχυθεραπεία είναι 45-61%45-61 \% [1, 5,25,32,44]5,25,32,44] . Ο υπολειπόμενος όγκος αυξάνει το ποσοστό πυελικής υποτροπής [5, 22, 39] και μειώνει την επιβίωση χωρίς εξέλιξη [25].
With conventional technology, late toxicity >=\geq grade 3 is present in up to 23%23 \% of the patients. Cisplatin does not increase late toxicity [27, 31], suggesting that radiotherapy is the major determinant. Concerning brachytherapy (after external therapy), image guidance and magnetic resonance imaging-(MRI-)guided target volume adaptation have led to acceptable toxicity and better local control [16, 43]. However, efforts to improve the external-beam radiotherapy (EBRT) are needed. Με τη συμβατική τεχνολογία, η όψιμη τοξικότητα >=\geq βαθμού 3 είναι παρούσα σε έως και 23%23 \% των ασθενών. Η σισπλατίνη δεν αυξάνει την όψιμη τοξικότητα [27, 31], γεγονός που υποδηλώνει ότι η ακτινοθεραπεία είναι ο κύριος καθοριστικός παράγοντας. Όσον αφορά τη βραχυθεραπεία (μετά από εξωτερική θεραπεία), η καθοδήγηση μέσω εικόνας και η καθοδηγούμενη από την απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI) προσαρμογή του όγκου στόχου έχουν οδηγήσει σε αποδεκτή τοξικότητα και καλύτερο τοπικό έλεγχο [16, 43]. Ωστόσο, απαιτούνται προσπάθειες για τη βελτίωση της εξωτερικής ακτινοθεραπείας (EBRT).
Intensity-modulated radiotherapy (IMRT) results in a better therapeutic ratio concerning pelvic tumors [2,3,10, 21, 23,35,42,51]23,35,42,51]. In case of cervical cancer, the planning target volume (PTV) has a concave shape with a large internal radius (small intestine and bladder are positioned within). In such situations, a large number of intensity-modulated beams are needed to ensure adequate PTV coverage and sufficient sparing of the organs at risk (OARs) [10, 12]. Η ακτινοθεραπεία διαμορφωμένης έντασης (IMRT) οδηγεί σε καλύτερη θεραπευτική αναλογία όσον αφορά τους πυελικούς όγκους [2,3,10, 21, 23,35,42,51]23,35,42,51] . Στην περίπτωση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, ο όγκος-στόχος σχεδιασμού (PTV) έχει κοίλο σχήμα με μεγάλη εσωτερική ακτίνα (το λεπτό έντερο και η ουροδόχος κύστη τοποθετούνται εντός). Σε τέτοιες περιπτώσεις, απαιτείται μεγάλος αριθμός ακτίνων διαμορφωμένης έντασης για να εξασφαλιστεί επαρκής κάλυψη του PTV και επαρκής εξοικονόμηση των οργάνων σε κίνδυνο (OAR) [10, 12].
Intensity-modulated arc therapy (IMAT) is a new means to deliver IMRT and is implemented for several tumor sites [12,53]. IMAT has an infinite number of beams and is therefore, theoretically, a good solution to treat locally advanced cervical cancer. We developed a schedule of preoperative radiochemotherapy ( RCT ) that delivers a higher dose to the primary tumor and involved lymph nodes without compromising the dose to the rest of the clinical target volume (CTV) or OARs. This article reports on the planning procedure, prescription levels, quality control, and feasibility of IMAT in this indication. Η θεραπεία με τόξο διαμορφωμένης έντασης (IMAT) είναι ένα νέο μέσο για την εφαρμογή της IMRT και εφαρμόζεται σε διάφορες περιοχές όγκων [12,53]. Η IMAT διαθέτει άπειρο αριθμό ακτίνων και επομένως, θεωρητικά, αποτελεί μια καλή λύση για τη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Αναπτύξαμε ένα πρόγραμμα προεγχειρητικής ραδιοχημειοθεραπείας ( RCT ) που παρέχει υψηλότερη δόση στον πρωτοπαθή όγκο και στους εμπλεκόμενους λεμφαδένες χωρίς να διακυβεύεται η δόση στον υπόλοιπο κλινικό όγκο-στόχο (CTV) ή στους OARs. Αυτό το άρθρο αναφέρει τη διαδικασία σχεδιασμού, τα επίπεδα συνταγογράφησης, τον ποιοτικό έλεγχο και τη σκοπιμότητα της IMAT σε αυτή την ένδειξη.
Patients and Methods Ασθενείς και μέθοδοι
This study involves six patients with irresectable cervical cancer. Staging and resectability were determined by gynecologic examination and imaging (MRI and ^(18){ }^{18} FDG PET-CT [fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography]) [ 9,20,409,20,40 ]. If bladder or rectal invasion was suspected, cystoscopy and/or rectoscopy were performed. Στη μελέτη αυτή συμμετέχουν έξι ασθενείς με ανεγχείρητο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Η σταδιοποίηση και η δυνατότητα εκτομής καθορίστηκαν με γυναικολογική εξέταση και απεικόνιση (μαγνητική τομογραφία και ^(18){ }^{18} FDG PET-CT [τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων φθοριοδεοξυγλυκόζης-υπολογιστική τομογραφία]) [ 9,20,409,20,40 ]. Εάν υπήρχε υποψία εισβολής στην ουροδόχο κύστη ή στο ορθό, διενεργήθηκε κυστεοσκόπηση ή/και ορθοσκόπηση.
For planning, an ^(18){ }^{18} FDG PET-CT (Gemini, Philips, Eindhoven, The Netherlands) was performed in treatment position. The CT images were considered the primary image dataset. CT slice thickness and interslice distance were 5 mm . No attempts were made to reduce bladder and rectal filling. Intravenous contrast (Visipaque ^("TM "){ }^{\text {TM }}, GE Healthcare, Diegem, Belgium) was used to improve the visibility of the vessels. PET images were acquired 50-60min50-60 \mathrm{~min} after injection of ^(18)FDG{ }^{18} \mathrm{FDG}. The dose was calculated using the formula: [(body weight/10) +1]xx] \times 37 MBq . The PET images were online fused with the CT images. All images were transferred through a local network to the Pinnacle planning system, version 6.2b (Philips Medical Systems, Andover, MA, USA). Για τον προγραμματισμό, πραγματοποιήθηκε μια ^(18){ }^{18} FDG PET-CT (Gemini, Philips, Eindhoven, Κάτω Χώρες) σε θέση θεραπείας. Οι εικόνες της αξονικής τομογραφίας θεωρήθηκαν το πρωταρχικό σύνολο δεδομένων εικόνας. Το πάχος φέτας CT και η απόσταση μεταξύ των τομών ήταν 5 mm . Δεν έγιναν προσπάθειες μείωσης της πλήρωσης της ουροδόχου κύστης και του ορθού. Χρησιμοποιήθηκε ενδοφλέβια σκιαγραφική ουσία (Visipaque ^("TM "){ }^{\text {TM }} , GE Healthcare, Diegem, Βέλγιο) για τη βελτίωση της ορατότητας των αγγείων. Οι εικόνες ΡΕΤ αποκτήθηκαν 50-60min50-60 \mathrm{~min} μετά την έγχυση ^(18)FDG{ }^{18} \mathrm{FDG} . Η δόση υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τον τύπο: [(σωματικό βάρος/10) +1 ]xx] \times 37 MBq . Οι εικόνες ΡΕΤ συγχωνεύθηκαν σε απευθείας σύνδεση με τις εικόνες αξονικής τομογραφίας. Όλες οι εικόνες μεταφέρθηκαν μέσω τοπικού δικτύου στο σύστημα σχεδιασμού Pinnacle, έκδοση 6.2b (Philips Medical Systems, Andover, MA, ΗΠΑ).
MR images were acquired on a 1.5-T MRI scanner (Magnetom Symphony, Siemens, Erlangen, Germany) using T1-weighted gradient-echo localizer sequences, followed by 4 mm thick transverse, sagittal and coronal T2-weighted tur-bo-spin-echo (TSE) images and T1 TSE images in the transverse plane. Together with a specialized radiologist (G.V.), the PET-CT and MR images were co-registered. This method has previously been implemented for prostate cancer [50]. Οι εικόνες μαγνητικής τομογραφίας αποκτήθηκαν σε σαρωτή μαγνητικής τομογραφίας 1,5 Τ (Magnetom Symphony, Siemens, Erlangen, Γερμανία) με τη χρήση ακολουθιών εντοπισμού T1-βαρυμένης ακολουθίας βαθμωτής ηχούς, ακολουθούμενων από εγκάρσιες, σαγματικές και στεφανιαίες εικόνες T2-βαρυμένης tur-bo-spin-echo (TSE) πάχους 4 mm και εικόνες T1 TSE στο εγκάρσιο επίπεδο. Μαζί με έναν εξειδικευμένο ακτινολόγο (G.V.), οι εικόνες PET-CT και MR συγχρονίστηκαν. Η μέθοδος αυτή έχει εφαρμοστεί στο παρελθόν για τον καρκίνο του προστάτη [50].
Target Volume Delineation Οριοθέτηση όγκου στόχου
Primary Tumor Πρωτοπαθής όγκος
The gross tumor volume of the primary tumor (GTV_cervix) was defined as the union of the PET-positive cervical lesion and the MRI-defined cervical tumor. The clinical target volume (CTV_cervix) was defined as the GTV_cervix, uterus, both parametria, and vaginal upper third. In cases with vaginal involvement, the CTV_cervix was caudally extended with 2 cm below the vaginal involvement. The planning target volume of the CTV_cervix (PTV_cervix) was created using a three-dimensional anisotropic expansion of 10,7 , and 7 mm in the anteroposterior, left-right, and superoinferior direction, respectively. Ο ακαθάριστος όγκος όγκου του πρωτοπαθούς όγκου (GTV_cervix) ορίστηκε ως η ένωση της θετικής στην PET τραχηλική αλλοίωσης και του όγκου του τραχήλου της μήτρας που προσδιορίστηκε με μαγνητική τομογραφία. Ο κλινικός όγκος-στόχος (CTV_cervix) ορίστηκε ως ο GTV_cervix, η μήτρα, τα δύο παραμέτρους και το ανώτερο τρίτο του κόλπου. Σε περιπτώσεις με κολπική εμπλοκή, ο CTV_cervix επεκτάθηκε ουραία με 2 cm κάτω από την κολπική εμπλοκή. Ο όγκος-στόχος σχεδιασμού του CTV_cervix (PTV_cervix) δημιουργήθηκε με τρισδιάστατη ανισοτροπική επέκταση 10,7 και 7 mm στην προσθιοπίσθια, αριστερή-δεξιά και υπεροπτική κατεύθυνση, αντίστοιχα.
Table 1. Volume and dose results of the different organs at risk. The results are presented as median (25th-75th percentile). V_(35),V_(40),V_(45),V_(50)V_{35}, V_{40}, V_{45}, V_{50} : volume receiving 35,40,4535,40,45, and 50 Gy, expressed as percentage (%) and absolute volume ( cm^(3)\mathrm{cm}^{3} ). Πίνακας 1. Αποτελέσματα όγκου και δόσης για τα διάφορα όργανα που διατρέχουν κίνδυνο. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως διάμεσος (25η-75η εκατοστιαία θέση). V_(35),V_(40),V_(45),V_(50)V_{35}, V_{40}, V_{45}, V_{50} : όγκος που έλαβε 35,40,4535,40,45 , και 50 Gy, εκφρασμένος ως ποσοστό (%) και απόλυτος όγκος ( cm^(3)\mathrm{cm}^{3} ).
Tabelle 1. Volumen- und Dosisergebnisse der verschiedenen Risikoorgane. Die Ergebnisse werden als Medianwerte (25.-75. Perzentile) wiedergegeben. V_(35),V_(40),V_(45),V_(50):V_(0)V_{35}, V_{40}, V_{45}, V_{50}: V_{0}. 40, 45 und 50 Gy erhalten, jeweils normiert aufgetragen über dem absoluten Volumen (in cm^(3)\mathrm{cm}^{3} ). Πίνακας 1: Αποτελέσματα όγκου και δόσης για τα διάφορα όργανα που διατρέχουν κίνδυνο. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως διάμεσες τιμές (25ο-75ο εκατοστημόριο). V_(35),V_(40),V_(45),V_(50):V_(0)V_{35}, V_{40}, V_{45}, V_{50}: V_{0} . 40, 45 και 50 Gy, το καθένα κανονικοποιημένο και απεικονισμένο σε σχέση με τον απόλυτο όγκο (σε cm^(3)\mathrm{cm}^{3} ).
FDG-avid lymph nodes were considered malignant and delineated as GTV_nodes. The elective lymph node areas (nodes) included the common, internal and external iliac nodes, the obturator and presacral region. Using a three-dimensional expansion of 2 mm and 7 mm around nodes, respectively, the CTV_nodes and PTV_nodes were created. For planning reasons, PTV_nodes and PTV_cervix were summed: PTV_all. Οι λεμφαδένες με FDG θεωρήθηκαν κακοήθεις και οριοθετήθηκαν ως GTV_nodes. Οι εκλεκτικές περιοχές λεμφαδένων (κόμβοι) περιλάμβαναν τους κοινούς, εσωτερικούς και εξωτερικούς λαγόνιους κόμβους, την οβελιαία και την προσακρική περιοχή. Χρησιμοποιώντας τρισδιάστατη επέκταση 2 mm και 7 mm γύρω από τους κόμβους, αντίστοιχα, δημιουργήθηκαν οι CTV_nodes και PTV_nodes. Για λόγους σχεδιασμού, οι PTV_nodes και PTV_cervix αθροίστηκαν: PTV_all.
Organs at Risk Όργανα σε κίνδυνο
The rectum, sigmoid, small bowel, bladder, and femoral heads were defined as OARs. Το ορθό, το σιγμοειδές, το λεπτό έντερο, η ουροδόχος κύστη και οι κεφαλές των μηριαίων ορίστηκαν ως OAR.
Optimization Aid Volumes Όγκοι ενίσχυσης βελτιστοποίησης
To avoid dose deposit at distance, we created three optimization aid volumes (OAVs) [7]: Για να αποφύγουμε την εναπόθεση δόσης από απόσταση, δημιουργήσαμε τρεις όγκους βοήθειας βελτιστοποίησης (OAV) [7]:
(1) a rim of 3 cm around the PTV_all (rim3_el); (1) ένα χείλος 3 cm γύρω από το PTV_all (rim3_el),
(2) a rim between 3 and 6 cm away from the PTV_all (rim6_el); (2) ένα χείλος σε απόσταση μεταξύ 3 και 6 cm από το PTV_all (rim6_el),
(3) the tissue between rim6_el and skin: sur6. (3) ο ιστός μεταξύ του χείλους και του δέρματος: sur6.
Constraints for the OAVs are presented in Table 1. Οι περιορισμοί για τα OAV παρουσιάζονται στον πίνακα 1.
Dose Objectives for Planning Στόχοι δόσης για τον προγραμματισμό
Details are presented in Tables 1 and 3. The prescribed median dose ( D_(50)\mathrm{D}_{50} ) to the GTV_cervix, GTV_nodes, CTV_cervix and PTV_cervix was 62,60,5862,60,58, and 56 Gy , respectively. D 98 (dose exceeded by 98%98 \% of the volume) in the PTV_nodes was 45 Gy . The treatment was delivered in 25 fractions. Consequently, the GTV_cervix, GTV_nodes, CTV_cervix, and PTV_cervix received 2.48,2.40,2.322.48,2.40,2.32, and 2.24 Gy per fraction, respectively, resulting in a simultaneous integrated boost (SIB). Λεπτομέρειες παρουσιάζονται στους πίνακες 1 και 3. Η συνταγογραφούμενη διάμεση δόση ( D_(50)\mathrm{D}_{50} ) στο GTV_cervix, στο GTV_nodes, στο CTV_cervix και στο PTV_cervix ήταν 62,60,5862,60,58 , και 56 Gy , αντίστοιχα. Το D 98 (δόση που υπερβαίνει το 98%98 \% του όγκου) στον PTV_nodes ήταν 45 Gy . Η θεραπεία χορηγήθηκε σε 25 κλάσματα. Κατά συνέπεια, το GTV_cervix, το GTV_nodes, το CTV_cervix και το PTV_cervix έλαβαν 2.48,2.40,2.322.48,2.40,2.32 , και 2,24 Gy ανά κλάσμα, αντίστοιχα, με αποτέλεσμα την ταυτόχρονη ολοκληρωμένη ενίσχυση (SIB).
Physical and Dosimetric Quality Assurance Aspects Φυσικές και δοσιμετρικές πτυχές διασφάλισης ποιότητας
We developed an IMAT class solution for rectum carcinoma and whole abdominopelvic radiotherapy [11]. The arcs for PTV_cervix were generated using an anatomy-based segmentation tool [6] with the rectum as exclusion structure. The arcs for PTV_all were created using a manually delineated exclusion structure (large parts of the small intestine and bladder). All arcs used a zero couch isocenter rotation and a single isocenter. Αναπτύξαμε μια λύση της κατηγορίας IMAT για το καρκίνωμα του ορθού και την ακτινοθεραπεία ολόκληρης της κοιλιακής πυέλου [11]. Τα τόξα για το PTV_cervix δημιουργήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα εργαλείο τμηματοποίησης με βάση την ανατομία [6] με το ορθό ως δομή αποκλεισμού. Τα τόξα για το PTV_all δημιουργήθηκαν χρησιμοποιώντας μια χειροκίνητα οριοθετημένη δομή αποκλεισμού (μεγάλα τμήματα του λεπτού εντέρου και της ουροδόχου κύστης). Όλα τα τόξα χρησιμοποίησαν περιστροφή ισοκέντρου μηδενικού καναπέ και ένα ενιαίο ισοκέντρο.
Three-dimensional polymer gel dosimetry as validation method was described elsewhere [8,49][8,49]. Following the strate- Η τρισδιάστατη δοσιμετρία πολυμερικής γέλης ως μέθοδος επικύρωσης περιγράφηκε αλλού [8,49][8,49] . Μετά τη στράτευση...
Table 3. Data on volume, dose objectives, and dose results of the target volumes. Results are presented as median ( 25 th- 75 th percentile). D_(98),D_(50)\mathrm{D}_{98}, \mathrm{D}_{50}, D_(O_(2))D_{\mathrm{O}_{2}} : dose received by 98%,50%98 \%, 50 \%, and 2%2 \% of the volume, respectively. D_("mean ")D_{\text {mean }} : mean dose. GTV_cervix, CTV_cervix, PTV_cervix: gross tumor volume, clinical target volume, and planning target volume of the primary tumor, respectively. GTV_nodes, CTV_nodes, PTV_nodes: gross tumor volume, clinical target volume, and planning target volume of the lymph nodes, respectively. Πίνακας 3. Δεδομένα σχετικά με τον όγκο, τους στόχους δόσης και τα αποτελέσματα δόσης των όγκων-στόχων. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως διάμεσος ( 25ο - 75ο εκατοστημόριο). D_(98),D_(50)\mathrm{D}_{98}, \mathrm{D}_{50} , D_(O_(2))D_{\mathrm{O}_{2}} : δόση που έλαβε το 98%,50%98 \%, 50 \% , και το 2%2 \% του όγκου, αντίστοιχα. D_("mean ")D_{\text {mean }} : μέση δόση. GTV_cervix, CTV_cervix, PTV_cervix: ακαθάριστος όγκος όγκου, κλινικός όγκος στόχος και όγκος στόχος σχεδιασμού του πρωτοπαθούς όγκου, αντίστοιχα. GTV_nodes, CTV_nodes, PTV_nodes: ακαθάριστος όγκος όγκου, κλινικός όγκος-στόχος και όγκος-στόχος σχεδιασμού των λεμφαδένων, αντίστοιχα.
Tabelle 3. Daten zu Volumen, Dosiszielen und Dosisergebnissen der Zielvolumina. Die Ergebnisse werden als Medianwerte (25.-75. Perzentile) wiedergegeben. D_(98),D_(50),D_(02)\mathrm{D}_{98}, \mathrm{D}_{50}, \mathrm{D}_{02} : Dosis, die in 98%,50%98 \%, 50 \% und 2%2 \% des Volumens absorbiert wurde. D_("mean ")\mathrm{D}_{\text {mean }} : mittlere Dosis. GTV_cervix, CTV_cervix, PTV_cervix: makroskopisches Tumorvolumen, klinisches Zielvolumen und Planungszielvolumen des Primärtumors. GTV_nodes, CTV_nodes, PTV_nodes: makroskopisches Tumorvolumen, klinisches Zielvolumen und Planungszielvolumen der Lymphknoten. Πίνακας 3: Δεδομένα σχετικά με τους όγκους, τους στόχους δόσης και τα αποτελέσματα της δόσης των όγκων-στόχων. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως διάμεσες τιμές (25ο-75ο εκατοστημόριο). D_(98),D_(50),D_(02)\mathrm{D}_{98}, \mathrm{D}_{50}, \mathrm{D}_{02} : Δόση που απορροφάται στα 98%,50%98 \%, 50 \% και 2%2 \% του όγκου. D_("mean ")\mathrm{D}_{\text {mean }} : μέση δόση. GTV_cervix, CTV_cervix, PTV_cervix: μακροσκοπικός όγκος όγκου, κλινικός όγκος στόχος και όγκος στόχος σχεδιασμού του πρωτοπαθούς όγκου. GTV_nodes, CTV_nodes, PTV_nodes: μακροσκοπικός όγκος όγκου, κλινικός όγκος-στόχος και όγκος-στόχος σχεδιασμού των λεμφαδένων.
All patients were treated in supine position using a knee and ankle fix (Cablon Medical, Leusden, The Netherlands), arms above the head. Treatment was done with 18-MV photons of an Elekta SL18 series linear accelerator (SliPlus, Elekta, Crawley, UK) equipped with standard multileaf collimator (MLC) and prototype dynamic control software to deliver IMAT in local service mode [11]. Patient positioning was verified using daily electronic portal imaging (EPI) with online adaptations for the first 4 days. At the 5th treatment day, the mean isocenter correction in all directions was used for patient’s setup. If the mean correction Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε ύπτια θέση με τη χρήση ενός συστήματος σταθεροποίησης γόνατος και αστραγάλου (Cablon Medical, Leusden, Κάτω Χώρες), με τα χέρια πάνω από το κεφάλι. Η θεραπεία έγινε με φωτόνια 18-MV ενός γραμμικού επιταχυντή της σειράς SL18 της Elekta (SliPlus, Elekta, Crawley, Ηνωμένο Βασίλειο), εξοπλισμένου με τυπικό συμβολόμετρο πολλαπλών φύλλων (MLC) και πρωτότυπο λογισμικό δυναμικού ελέγχου για την παροχή IMAT σε λειτουργία τοπικής εξυπηρέτησης [11]. Η τοποθέτηση του ασθενούς επαληθεύτηκε με καθημερινή ηλεκτρονική απεικόνιση πύλης (EPI) με online προσαρμογές για τις πρώτες 4 ημέρες. Την 5η ημέρα θεραπείας χρησιμοποιήθηκε η μέση διόρθωση του ισοκέντρου σε όλες τις κατευθύνσεις για τη ρύθμιση του ασθενούς. Εάν η μέση διόρθωση
was <= 2mm\leq 2 \mathrm{~mm}, EPI was repeated weekly. If not, daily EPI was repeated until <= 2\leq 2 mm was reached. ήταν <= 2mm\leq 2 \mathrm{~mm} , η EPI επαναλήφθηκε εβδομαδιαίως. Εάν όχι, η EPI επαναλαμβανόταν καθημερινά έως ότου επιτευχθούν <= 2\leq 2 mm.
Results Αποτελέσματα
The patient and tumor characteristics are presented in Table 2. All tumors were FDG-avid. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών και των όγκων παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Όλοι οι όγκοι ήταν FDG-ραβδωτοί.
Four to nine arcs were needed. Figure 1 depicts transverse and sagittal dose distributions of patient 4. Χρειάστηκαν τέσσερα έως εννέα τόξα. Στο Σχήμα 1 απεικονίζεται η εγκάρσια και η οριζόντια κατανομή της δόσης του ασθενούς 4.
Table 3 summarizes the obtained physical doses for the different target volumes. Considering the whole patient group, constraints on D_(50)\mathrm{D}_{50} of the GTV_ cervix, GTV_nodes, PTV_cervix, and PTV_nodes were met. On individual patient base, the dose constraints on D_(50)\mathrm{D}_{50} for GTV_cervix were not fulfilled in two patients (deviation of 1 and 3 Gy ). The constraint on D_(98)\mathrm{D}_{98} of the PTV_nodes was not met in three patients (1 Gy difference). Ο πίνακας 3 συνοψίζει τις φυσικές δόσεις που ελήφθησαν για τους διάφορους όγκους στόχων. Λαμβάνοντας υπόψη ολόκληρη την ομάδα ασθενών, τηρήθηκαν οι περιορισμοί για D_(50)\mathrm{D}_{50} του GTV_ τραχήλου της μήτρας, των GTV_κόμβων, του PTV_τραχήλου της μήτρας και των PTV_κόμβων. Σε ατομική βάση ασθενών, οι περιορισμοί δόσης για το D_(50)\mathrm{D}_{50} για το GTV_cervix δεν πληρούνται σε δύο ασθενείς (απόκλιση 1 και 3 Gy ). Ο περιορισμός για το D_(98)\mathrm{D}_{98} του PTV_nodes δεν τηρήθηκε σε τρεις ασθενείς (απόκλιση 1 Gy).
Table 1 depicts the physical dosevolume data concerning the OARs. For bladder, also D_(20)\mathrm{D}_{20} and D_(33)\mathrm{D}_{33} were considered. The results were 57 Gy (56-57 Gy; 25th-75th percentile) and 55 Gy (54-56 Gy; 25th-75th percentile), respectively. Ο πίνακας 1 απεικονίζει τα δεδομένα φυσικής δόσης-όγκου που αφορούν τις OAR. Για την ουροδόχο κύστη, εξετάστηκαν επίσης τα D_(20)\mathrm{D}_{20} και D_(33)\mathrm{D}_{33} . Τα αποτελέσματα ήταν 57 Gy (56-57 Gy- 25η-75η εκατοστιαία θέση) και 55 Gy (54-56 Gy- 25η-75η εκατοστιαία θέση), αντίστοιχα.
Figure 2 depicts the dose-volume histograms (DVHs) for OARs. Στο Σχήμα 2 απεικονίζονται τα ιστογράμματα δόσης-όγκου (DVHs) για τα OARs.
Table 4 shows the results of the gamma evaluation of patient 4. For a gamma [ 3mm,3%3 \mathrm{~mm}, 3 \% ] criterion, 93%93 \% of the measured points showed a value < 1, > 98%<1,>98 \% showed a gamma value < 1.4<1.4. For a gamma [ 3mm,5%3 \mathrm{~mm}, 5 \% ] criterion, the results were 98%98 \% and > 99%>99 \%, respectively. Figure 3 depicts the results of the radiochromic film dosimetry, Pinnacle calculation and gamma evaluations. This quality control was performed for every patient showing similar results (not shown). Ο πίνακας 4 παρουσιάζει τα αποτελέσματα της αξιολόγησης γάμμα του ασθενούς 4. Για ένα κριτήριο γάμμα [ 3mm,3%3 \mathrm{~mm}, 3 \% ], 93%93 \% των μετρούμενων σημείων έδειξαν τιμή < 1, > 98%<1,>98 \% έδειξαν τιμή γάμμα < 1.4<1.4 . Για ένα κριτήριο γάμμα [ 3mm,5%3 \mathrm{~mm}, 5 \% ], τα αποτελέσματα ήταν 98%98 \% και > 99%>99 \% , αντίστοιχα. Στο Σχήμα 3 απεικονίζονται τα αποτελέσματα της δοσιμετρίας ραδιοχρωματικής μεμβράνης, του υπολογισμού Pinnacle και των αξιολογήσεων γάμμα. Αυτός ο ποιοτικός έλεγχος διενεργήθηκε για κάθε ασθενή και έδειξε παρόμοια αποτελέσματα (δεν παρουσιάζεται).
Clinical Implementation Κλινική εφαρμογή
All treatments were delivered without discontinuation. Except for one patient, daily delivery time was < 15min<15 \mathrm{~min}. Όλες οι θεραπείες πραγματοποιήθηκαν χωρίς διακοπή. Εκτός από έναν ασθενή, ο ημερήσιος χρόνος χορήγησης ήταν < 15min<15 \mathrm{~min} .
Discussion Συζήτηση
IMAT is an extension of arc therapy using a combination of rotating gantry and dynamic MLC. From a treatment-planning perspective, IMAT is closer to IMRT wherein the elementary beam segments are designed and sequentially organized to synthesize a number of dynamic arcs. In our approach, each arc is decomposed into multiple segments at 8^(@)8^{\circ} intervals. The segment shapes and weights are quasi-simultaneously optimized [6] taking the machine and MLC constraints of the SL18 series linear accelerator into account. IMAT is an excellent solution Το IMAT είναι μια επέκταση της θεραπείας τόξου που χρησιμοποιεί ένα συνδυασμό περιστρεφόμενης γερανογέφυρας και δυναμικού MLC. Από την άποψη του σχεδιασμού της θεραπείας, η IMAT είναι πιο κοντά στην IMRT όπου τα στοιχειώδη τμήματα της δέσμης σχεδιάζονται και οργανώνονται διαδοχικά για να συνθέσουν έναν αριθμό δυναμικών τόξων. Στην προσέγγισή μας, κάθε τόξο αναλύεται σε πολλαπλά τμήματα σε διαστήματα 8^(@)8^{\circ} . Τα σχήματα και τα βάρη των τμημάτων βελτιστοποιούνται οιονεί ταυτόχρονα [6] λαμβάνοντας υπόψη τους περιορισμούς της μηχανής και του MLC του γραμμικού επιταχυντή της σειράς SL18. Το IMAT είναι μια εξαιρετική λύση
for pelvic cancers because of the large internal radius of the PTV and the presence of OARs within this concavity [11]. για τους πυελικούς καρκίνους λόγω της μεγάλης εσωτερικής ακτίνας του PTV και της παρουσίας OARs εντός αυτής της κοίλης περιοχής [11].
Combined cisplatin-based RCT is the standard treatment for these tumors [24, 41, 45, 46]. Two meta-analyses expressed concern regarding an excess in acute grade 3-4 toxicity [27, 30], which is due to the cisplatin [45, 47] but also to the conventional radiotherapy technique that was used. To reduce the volume of OARs treated, modern radiotherapy techniques such as IMRT or IMAT are needed [2, 3, 10, 15, 35, 42, 53]. Previous work demonstrated the superiority of IMAT over conventional technology for rectal cancer [12]. Because of the high similarity between the target volume of rectal and cervi- Η συνδυασμένη RCT με βάση τη σισπλατίνη είναι η συνήθης θεραπεία για αυτούς τους όγκους [24, 41, 45, 46]. Δύο μετα-αναλύσεις εξέφρασαν ανησυχία σχετικά με την υπέρβαση της οξείας τοξικότητας βαθμού 3-4 [27, 30], η οποία οφείλεται στη σισπλατίνη [45, 47] αλλά και στη συμβατική τεχνική ακτινοθεραπείας που χρησιμοποιήθηκε. Για τη μείωση του όγκου των ΟΑΡ που υποβάλλονται σε θεραπεία, απαιτούνται σύγχρονες τεχνικές ακτινοθεραπείας, όπως η IMRT ή η IMAT [2, 3, 10, 15, 35, 42, 53]. Προηγούμενες εργασίες κατέδειξαν την υπεροχή της IMAT έναντι της συμβατικής τεχνολογίας για τον καρκίνο του ορθού [12]. Λόγω της μεγάλης ομοιότητας μεταξύ του όγκου-στόχου του ορθού και του τραχήλου της μήτρας-
cal cancer, repeating such a comparison would be a waste of time. cal καρκίνου, η επανάληψη μιας τέτοιας σύγκρισης θα ήταν χάσιμο χρόνου.
IMAT requires an adequate delineation of target volume(s) and OARs. The delineation of the pelvic lymph nodes was done according to the suggestions of other research groups [10, 48]. Η IMAT απαιτεί επαρκή οριοθέτηση του όγκου-στόχου και των OAR. Η οριοθέτηση των πυελικών λεμφαδένων έγινε σύμφωνα με τις προτάσεις άλλων ερευνητικών ομάδων [10, 48].
Several dose-volume constraints have been proposed for the OARs. Concerning rectum, data on mean dose ( D_("mean ") <= 44\mathrm{D}_{\text {mean }} \leq 44 Gy), maximal dose ( D_("max ") <= 54Gy\mathrm{D}_{\text {max }} \leq 54 \mathrm{~Gy} ) and rectal volume receiving 40Gy( <= 40%)40 \mathrm{~Gy}(\leq 40 \%) and 45Gy(78-85cm^(3))45 \mathrm{~Gy}\left(78-85 \mathrm{~cm}^{3}\right) were proposed [3, 10,17]10,17]. Our D_("mean ")\mathrm{D}_{\text {mean }} and D_("max ")\mathrm{D}_{\text {max }} are higher because of the higher IMAT prescription dose. In other series, brachytherapy is Έχουν προταθεί διάφοροι περιορισμοί δόσης-όγκου για τα OAR. Όσον αφορά το ορθό, προτάθηκαν δεδομένα για τη μέση δόση ( D_("mean ") <= 44\mathrm{D}_{\text {mean }} \leq 44 Gy), τη μέγιστη δόση ( D_("max ") <= 54Gy\mathrm{D}_{\text {max }} \leq 54 \mathrm{~Gy} ) και τον όγκο του ορθού που λαμβάνουν 40Gy( <= 40%)40 \mathrm{~Gy}(\leq 40 \%) και 45Gy(78-85cm^(3))45 \mathrm{~Gy}\left(78-85 \mathrm{~cm}^{3}\right) [3, 10,17]10,17] . Τα δικά μας D_("mean ")\mathrm{D}_{\text {mean }} και D_("max ")\mathrm{D}_{\text {max }} είναι υψηλότερα λόγω της υψηλότερης συνταγογραφούμενης δόσης IMAT. Σε άλλες σειρές, η βραχυθεραπεία είναι
For small bowel, data on D_("max ")( <= 50Gy),D_("mean ")( <= 33Gy)\mathrm{D}_{\text {max }}(\leq 50 \mathrm{~Gy}), \mathrm{D}_{\text {mean }}(\leq 33 \mathrm{~Gy}) and volume receiving 35Gy(SB_(35) <= 35%)35 \mathrm{~Gy}\left(\mathrm{SB}_{35} \leq 35 \%\right) and 45Gy(SB_(45) <= :}45 \mathrm{~Gy}\left(\mathrm{SB}_{45} \leq\right.14%14 \% and <= 360cm^(3)\leq 360 \mathrm{~cm}^{3} ) were proposed [3, 10, 17, 42]. Concerning D_("mean ")\mathrm{D}_{\text {mean }} and D_("max ")\mathrm{D}_{\text {max }}, the same conclusions as for the rectum can be drawn. Figure 2c shows that the constraint on SB_(35)\mathrm{SB}_{35} was easily met as well as the data of Emami et al. [13]. Concerning SB _(45)_{45}, the 14%14 \% that Portelance et al. proposed [42] was not met in two patients (positive lymph nodes). Για το λεπτό έντερο, προτάθηκαν δεδομένα για το D_("max ")( <= 50Gy),D_("mean ")( <= 33Gy)\mathrm{D}_{\text {max }}(\leq 50 \mathrm{~Gy}), \mathrm{D}_{\text {mean }}(\leq 33 \mathrm{~Gy}) και τον όγκο που λαμβάνουν 35Gy(SB_(35) <= 35%)35 \mathrm{~Gy}\left(\mathrm{SB}_{35} \leq 35 \%\right) και 45Gy(SB_(45) <= :}45 \mathrm{~Gy}\left(\mathrm{SB}_{45} \leq\right.14%14 \% και <= 360cm^(3)\leq 360 \mathrm{~cm}^{3} ) [3, 10, 17, 42]. Όσον αφορά τα D_("mean ")\mathrm{D}_{\text {mean }} και D_("max ")\mathrm{D}_{\text {max }} , μπορούν να εξαχθούν τα ίδια συμπεράσματα όπως και για το ορθό. Το σχήμα 2γ δείχνει ότι ο περιορισμός για το SB_(35)\mathrm{SB}_{35} ικανοποιήθηκε εύκολα, καθώς και τα δεδομένα των Emami et al. [13]. Όσον αφορά το ΣΒ _(45)_{45} , ο 14%14 \% που πρότειναν οι Portelance και συν. [42] δεν πληρούται σε δύο ασθενείς (θετικοί λεμφαδένες).
Fonteyne et al. found dose-volume data concerning sigmoid. From Figure 2b, it is clear that IMAT generated safe DVHs [14]. Οι Fonteyne et al. βρήκαν δεδομένα δόσης-όγκου σχετικά με το σιγμοειδές. Από το σχήμα 2β, είναι σαφές ότι η IMAT παρήγαγε ασφαλείς DVH [14].
Concerning bladder, D_("max ")\mathrm{D}_{\text {max }} and D_(50) <= 50\mathrm{D}_{50} \leq 50 Gy were proposed [17]. The higher IMAT prescription dose combined with the close vicinity of the bladder and the GTV_cervix explains our higher D_(max)\mathrm{D}_{\max }. The dose-volume constraints proposed by Emami et al. [13] and Marks et al. [33] were easily met (Figure 3d)3 \mathrm{~d}). The D_(20)\mathrm{D}_{20} and D_(33)\mathrm{D}_{33} proposed by the latter were 8 Gy and 2 Gy lower in our patients. Όσον αφορά την ουροδόχο κύστη, προτάθηκαν τα D_("max ")\mathrm{D}_{\text {max }} και D_(50) <= 50\mathrm{D}_{50} \leq 50 Gy [17]. Η υψηλότερη συνταγογραφούμενη δόση IMAT σε συνδυασμό με τη στενή γειτνίαση της ουροδόχου κύστης και του GTV_cervix εξηγεί το υψηλότερο D_(max)\mathrm{D}_{\max } μας . Οι περιορισμοί δόσης-όγκου που προτάθηκαν από τους Emami et al. [13] και τους Marks et al. [33] τηρήθηκαν εύκολα (Σχήμα 3d)3 \mathrm{~d}) . Τα D_(20)\mathrm{D}_{20} και D_(33)\mathrm{D}_{33} που πρότειναν οι τελευταίοι ήταν 8 Gy και 2 Gy χαμηλότερα στους ασθενείς μας.
Concerning the OARs, we also provided data on real volume ( cm^(3)\mathrm{cm}^{3}; Table 1). Όσον αφορά τις OAR, παραθέσαμε επίσης στοιχεία για τον πραγματικό όγκο ( cm^(3)\mathrm{cm}^{3} ; Πίνακας 1).
Whitney et al. suggested that local control might be increased with higher dose. They concluded that radiotherapy failure rate for stage IIB and III was 20-50%20-50 \% and 50-76%50-76 \%, respectively [5,52]. EBRT doses varied from 40.8 to 61 Gy [52]. This dose-response relationship was confirmed by others [4, 28, 37]. To improve local control, EBRT followed by MRI-guided brachytherapy including adaptive planning is a valid option with local control rates of 90%90 \% at 3 years [43]. However, local control drops to 80%80 \% in case of tumors > 5cm>5 \mathrm{~cm}. Secondly, MRI-guided brachytherapy needs specialized logistics and is not possible everywhere. With less advanced brachytherapy techniques, 3-year local control of only 65%65 \% for tumors > 5cm>5 \mathrm{~cm} was achieved. Isn’t it therefore worth the effort to look for alternatives such as a radical hysterectomy after chemoradiation? Οι Whitney et al. πρότειναν ότι ο τοπικός έλεγχος μπορεί να αυξηθεί με υψηλότερη δόση. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το ποσοστό αποτυχίας της ακτινοθεραπείας για τα στάδια IIB και III ήταν 20-50%20-50 \% και 50-76%50-76 \% , αντίστοιχα [5,52]. Οι δόσεις της EBRT κυμαίνονταν από 40,8 έως 61 Gy [52]. Αυτή η σχέση δόσης-απόκρισης επιβεβαιώθηκε και από άλλους [4, 28, 37]. Για τη βελτίωση του τοπικού ελέγχου, η EBRT ακολουθούμενη από βραχυθεραπεία καθοδηγούμενη με μαγνητική τομογραφία, συμπεριλαμβανομένου του προσαρμοστικού σχεδιασμού, είναι μια έγκυρη επιλογή με ποσοστά τοπικού ελέγχου 90%90 \% στα 3 έτη [43]. Ωστόσο, ο τοπικός έλεγχος πέφτει σε 80%80 \% στην περίπτωση όγκων > 5cm>5 \mathrm{~cm} . Δεύτερον, η καθοδηγούμενη με μαγνητική τομογραφία βραχυθεραπεία χρειάζεται εξειδικευμένη υλικοτεχνική υποδομή και δεν είναι δυνατή παντού. Με λιγότερο προηγμένες τεχνικές βραχυθεραπείας, επιτεύχθηκε 3ετής τοπικός έλεγχος μόνο 65%65 \% για όγκους > 5cm>5 \mathrm{~cm} . Επομένως, δεν αξίζει τον κόπο να αναζητηθούν εναλλακτικές λύσεις, όπως η ριζική υστερεκτομή μετά από χημειοθεραπεία;
A postchemoradiation extrafascial hysterectomy was part of the treatment in GOG123 [46], the work by Keys et al. [24], and in single-institution studies [1,5,22,25,32,44][1,5,22,25,32,44]. The concern that this leads to an excess in toxicity was not confirmed in recent series [5,25] while a significant benefit toward local control [24, 25, 32], progression-free survival [25] and a favorable trend toward overall survival were suggested [5, 25]. Η εξωσωματική υστερεκτομή μετά τη χημειοθεραπεία ήταν μέρος της θεραπείας στο GOG123 [46], στην εργασία των Keys και συν [24] και σε μελέτες ενός ιδρύματος [1,5,22,25,32,44][1,5,22,25,32,44] . Η ανησυχία ότι αυτό οδηγεί σε υπερβολική τοξικότητα δεν επιβεβαιώθηκε σε πρόσφατες σειρές [5,25], ενώ προτάθηκε σημαντικό όφελος προς τον τοπικό έλεγχο [24, 25, 32], την επιβίωση χωρίς εξέλιξη [25] και μια ευνοϊκή τάση προς τη συνολική επιβίωση [5, 25].
Table 4. Results of the gamma evaluation. Column 2 shows the percentage of points per gamma interval for a [ 3mm,3%3 \mathrm{~mm}, 3 \% ] criterion. Column 3 shows the same for a [ 3mm,5%3 \mathrm{~mm}, 5 \% ] criterion. Πίνακας 4. Αποτελέσματα της αξιολόγησης γάμμα. Η στήλη 2 δείχνει το ποσοστό των σημείων ανά διάστημα γάμμα για ένα κριτήριο [ 3mm,3%3 \mathrm{~mm}, 3 \% ]. Η στήλη 3 δείχνει το ίδιο για ένα κριτήριο [ 3mm,5%3 \mathrm{~mm}, 5 \% ].
Tabelle 4. Ergebnisse der Gammabewertung. Spalte 2 zeigt den Prozentsatz der Punkte pro Gammaintervall für ein [ 3mm,3%3 \mathrm{~mm}, 3 \% ]-Kriterium. Spalte 3 zeigt das Gleiche für ein [ 3mm,5%3 \mathrm{~mm}, 5 \% ]-Kriterium. Πίνακας 4: Αποτελέσματα της αξιολόγησης γάμμα. Η στήλη 2 δείχνει το ποσοστό των σημείων ανά διάστημα γάμμα για ένα κριτήριο [ 3mm,3%3 \mathrm{~mm}, 3 \% ]. Η στήλη 3 δείχνει το ίδιο για ένα κριτήριο [ 3mm,5%3 \mathrm{~mm}, 5 \% ].
Gamma value Τιμή γάμμα
Number of points (%) 3 mm, 3% Αριθμός σημείων (%) 3 mm, 3%
IMAT copes with the “dose-escalation” question and the concern regarding safety of post-RCT hysterectomy. IMAT performs dose escalation by means of an SIB to the GTV_cervix and GTV_nodes. The D_(50)\mathrm{D}_{50} to the GTV_cervix in our study was 62 Gy. Hypothesizing that the alpha//beta\alpha / \beta ratio of cervix carcinoma is 10 [21], this corresponds to a normalized isoeffective dose of 64 Gy at 2 Gy per fraction. Since a prolongation of overall treatment time worsens disease-free survival [26], we kept the total number of fractions (25) unchanged [21]. Although we consider this SIB boost to be safe as no critical doses are given to the surrounding tissues, we are aware of the fact that no late toxicity data are known concerning this regimen. Therefore, toxicity is scored meticulously and will be discussed in a separate paper. Το IMAT αντιμετωπίζει το ζήτημα της "κλιμάκωσης της δόσης" και την ανησυχία σχετικά με την ασφάλεια της υστερεκτομής μετά την ΕΧΕ. Το IMAT πραγματοποιεί κλιμάκωση της δόσης μέσω ενός SIB στον τράχηλο GTV_ και στους κόμβους GTV_. Η D_(50)\mathrm{D}_{50} στο GTV_cervix στη μελέτη μας ήταν 62 Gy. Υποθέτοντας ότι ο λόγος alpha//beta\alpha / \beta του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας είναι 10 [21], αυτό αντιστοιχεί σε κανονικοποιημένη ισοδύναμη δόση 64 Gy σε 2 Gy ανά κλάσμα. Δεδομένου ότι η παράταση του συνολικού χρόνου θεραπείας επιδεινώνει την επιβίωση χωρίς νόσο [26], διατηρήσαμε αμετάβλητο τον συνολικό αριθμό κλασμάτων (25) [21]. Παρόλο που θεωρούμε ότι αυτή η ενίσχυση SIB είναι ασφαλής, καθώς δεν χορηγούνται κρίσιμες δόσεις στους περιβάλλοντες ιστούς, γνωρίζουμε ότι δεν είναι γνωστά δεδομένα όψιμης τοξικότητας σχετικά με αυτό το σχήμα. Ως εκ τούτου, η τοξικότητα βαθμολογείται σχολαστικά και θα συζητηθεί σε ξεχωριστή εργασία.
Previously, the gamma evaluation of IMAT showed a high correlation between planning and treatment [11]. In the present study, > 98%>98 \% of the measured points showed a gamma evaluation > 98%>98 \%, independent of the criterion. This feature demonstrates the safety of delivering IMAT clinically. No treatment interruption occurred; this was in contradiction to other reports [26, 32]. Προηγουμένως, η αξιολόγηση του IMAT με γάμμα έδειξε υψηλή συσχέτιση μεταξύ σχεδιασμού και θεραπείας [11]. Στην παρούσα μελέτη, > 98%>98 \% των μετρούμενων σημείων εμφάνισαν αξιολόγηση γάμμα > 98%>98 \% , ανεξάρτητα από το κριτήριο. Αυτό το χαρακτηριστικό αποδεικνύει την ασφάλεια της κλινικής χορήγησης του IMAT. Δεν σημειώθηκε διακοπή της θεραπείας- αυτό έρχεται σε αντίθεση με άλλες αναφορές [26, 32].
This research only involves the IMAT planning procedure, quality control, and clinical implementation. It is beyond the scope of the current article to make an evaluation/comparison of the different treatment modalities (IMRT/IMAT/VMAT = volumetric modulated arc therapy) available to deliver an SIB or to describe the clinical aspects of this treatment. Both aspects, however, are very important and interesting and will be the subject of future papers. Η παρούσα έρευνα αφορά μόνο τη διαδικασία σχεδιασμού IMAT, τον ποιοτικό έλεγχο και την κλινική εφαρμογή. Η αξιολόγηση/σύγκριση των διαφορετικών μεθόδων θεραπείας (IMRT/IMAT/VMAT = ογκομετρικά διαμορφωμένη θεραπεία τόξου) που είναι διαθέσιμες για την παροχή SIB ή η περιγραφή των κλινικών πτυχών αυτής της θεραπείας είναι εκτός του πεδίου εφαρμογής του παρόντος άρθρου. Και οι δύο πτυχές, ωστόσο, είναι πολύ σημαντικές και ενδιαφέρουσες και θα αποτελέσουν αντικείμενο μελλοντικών εργασιών.
Conclusion Συμπέρασμα
In primary irresectable cervix carcinoma, IMAT is able to create an SIB to the primary tumor and invaded lymph nodes combined with sparing of the OARs. The gamma evaluation shows a high correlation with planning. The clinical delivery is feasible. No treatment interruptions occurred. Στο πρωτοπαθές ανεγχείρητο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας, η IMAT είναι σε θέση να δημιουργήσει ένα SIB στον πρωτοπαθή όγκο και στους προσβεβλημένους λεμφαδένες σε συνδυασμό με τη διατήρηση των ΟΑΡ. Η αξιολόγηση γάμμα παρουσιάζει υψηλή συσχέτιση με τον προγραμματισμό. Η κλινική εφαρμογή είναι εφικτή. Δεν υπήρξαν διακοπές της θεραπείας.
Figures 3a\mathbf{3 a} and 3b. Transverse dose distribution on radiochromic film dosimetry (row 1), Pinnacle (row 2) and gamma evaluations (rows 3 and 4) of patient 4, at the level of the common iliac lymph nodes (a) and primary tumor (b). The gamma maps at rows 3 and 4 show differences between Pinnacle and radiochromic film for a 3%3 \% and 5%5 \% dose gamma criterion, respectively. The computed and measured isodoses have been superimposed. Σχήματα 3a\mathbf{3 a} και 3β. Εγκάρσια κατανομή της δόσης στη δοσιμετρία ραδιοχρωματικού φιλμ (σειρά 1), στις αξιολογήσεις Pinnacle (σειρά 2) και στις αξιολογήσεις γάμμα (σειρές 3 και 4) του ασθενούς 4, στο επίπεδο των κοινών λαγόνιων λεμφαδένων (α) και του πρωτοπαθούς όγκου (β). Οι χάρτες γάμμα στις σειρές 3 και 4 δείχνουν διαφορές μεταξύ του Pinnacle και του ραδιοχρωματικού φιλμ για ένα κριτήριο γάμμα δόσης 3%3 \% και 5%5 \% , αντίστοιχα. Οι υπολογιζόμενες και οι μετρούμενες ισοδώσεις έχουν επικαλυφθεί.
Abbildungen 3a und 3b. Transversale Dosisverteilung bei radiochromer Filmdosimetrie (Reihe 1), Pinnacle (Reihe 2) und Gammabewertungen (Reihen 3 und 4) von Patientin 4 in Höhe der Lymphknoten der A. iliaca communis (a) und des Primärtumors (b). Die Gammaverteilungen in den Reihen 3 und 4 zeigen Unterschiede zwischen Pinnacle und der Filmdosimetrie für ein 3%-bzw. 5%-Gammakriterium. Die berechneten und gemessenen Isodosen wurden überlagert. Σχήματα 3α και 3β. Εγκάρσια κατανομή της δόσης για τη δοσιμετρία ραδιοχρωματικού φιλμ (σειρά 1), την αξιολόγηση με κορυφές (σειρά 2) και τις αξιολογήσεις γάμμα (σειρές 3 και 4) του ασθενούς 4 στο επίπεδο των λεμφαδένων της κοινής λαγόνιας αρτηρίας (α) και του πρωτοπαθούς όγκου (β). Οι κατανομές γάμμα στις σειρές 3 και 4 δείχνουν διαφορές μεταξύ της δοσιμετρίας Pinnacle και της δοσιμετρίας με φιλμ για κριτήριο γάμμα 3% και 5%, αντίστοιχα. Οι υπολογιζόμενες και οι μετρούμενες ισοδυνάμεις τοποθετήθηκαν επάλληλα.
References Αναφορές
Carcopino X, Houvenaeghel G, Buttarelli M, et al. Equivalent survival in patients with advanced stage IB-II and III-IVA cervical cancer treated by adjuvant surgery following chemoradiotherapy. Eur J Surg Oncol 2008;34:569-75. Carcopino X, Houvenaeghel G, Buttarelli M, et al. Ισοδύναμη επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σε προχωρημένο στάδιο IB-II και III-IVA που αντιμετωπίστηκαν με επικουρική χειρουργική επέμβαση μετά από χημειοακτινοθεραπεία. Eur J Surg Oncol 2008;34:569-75.
Chan P, Yeo I, Perkins G, et al. Dosimetric comparison of intensity-modulated, conformal, and four-field pelvic radiotherapy boost plans for gynecologic cancer: a retrospective planning study. Radiat Oncol 2006;1:13. Chan P, Yeo I, Perkins G, et al. Δοσιμετρική σύγκριση των σχεδίων ενίσχυσης της ακτινοθεραπείας πυέλου με διαμόρφωση έντασης, της σύμμορφης ακτινοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας τεσσάρων πεδίων για γυναικολογικό καρκίνο: μια αναδρομική μελέτη σχεδιασμού. Radiat Oncol 2006;1:13.
Chen MF, Tseng CJ, Tseng CC, et al. Clinical outcome in posthysterectomy cervical cancer patients treated with concurrent cisplatin and intensity-modulated pelvic radiotherapy: comparison with conventional radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67:1438-44. Chen MF, Tseng CJ, Tseng CC, et al. Κλινική έκβαση σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας μετά από υστερεκτομή που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ταυτόχρονη σισπλατίνη και ακτινοθεραπεία πυέλου με διαμόρφωση έντασης: σύγκριση με τη συμβατική ακτινοθεραπεία. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67:1438-44.
Choy D, Wong LC, Sham J, et al. Dose-tumor response of carcinoma of cervix: an analysis of 594 patients treated by radiotherapy. Gynecol Oncol 1993;49:311-7. Choy D, Wong LC, Sham J, et al. Απόκριση δόσης-όγκου στο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας: ανάλυση 594 ασθενών που υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία. Gynecol Oncol 1993;49:311-7.
Classe JM, Rauch P, Rodier JF, et al. Surgery after concurrent chemoradiotherapy and brachytherapy for the treatment of advanced cervical cancer: morbidity and outcome: results of a multicenter study of the GCCLCC (Groupe des Chirurgiens de Centre de Lutte Contre le Cancer). Gynecol Oncol 2006;102:523-9. Classe JM, Rauch P, Rodier JF, et al. Χειρουργική επέμβαση μετά από ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία και βραχυθεραπεία για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: νοσηρότητα και έκβαση: αποτελέσματα πολυκεντρικής μελέτης του GCCLCC (Groupe des Chirurgiens de Centre de Lutte Contre le Cancer). Gynecol Oncol 2006;102:523-9.
De Gersem W, Claus F, De Wagter C, et al. Leaf position optimization for step-and-shoot IMRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:137188. De Gersem W, Claus F, De Wagter C, et al. Βελτιστοποίηση της θέσης του φύλλου για step-and-shoot IMRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:137188.
de Neve W, Duthoy W, Claus F, et al. Dose conformation in IMRT for head and neck tumors: which solution to apply? Cancer Radiother 2002;6:Suppl 1:32s-6s. de Neve W, Duthoy W, Claus F, et al. Dose conformation in IMRT for head and neck tumors: ποια λύση πρέπει να εφαρμοστεί; Cancer Radiother 2002;6:Suppl 1:32s-6s.
De Wagter C. QA-QC of IMRT: European perspective. In: Bortfeld T, Schmidt-Ullrich R, De Neve W, et al., eds. Image-guided IMRT. Berlin: Springer, 2005:117-28. De Wagter C. QA-QC της IMRT: ευρωπαϊκή προοπτική. In: Bortfeld T, Schmidt-Ullrich R, De Neve W, et al. Image-guided IMRT. Βερολίνο: Springer, 2005:117-28.
Dimopoulos JC, Schirl G, Baldinger A, et al. MRI assessment of cervical cancer for adaptive radiotherapy. Strahlenther Onkol 2009;185:282-7.
D’Souza WD, Ahamad AA, Iyer RB, et al. Feasibility of dose escalation using intensity-modulated radiotherapy in posthysterectomy cervical carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:1062-70. D'Souza WD, Ahamad AA, Iyer RB, et al. Σκοπιμότητα κλιμάκωσης της δόσης με ακτινοθεραπεία διαμορφωμένης έντασης σε καρκίνωμα τραχήλου μήτρας μετά από υστερεκτομή. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:1062-70.
Duthoy W, De Gersem W, Vergote K, et al. Whole abdominopelvic radiotherapy (WAPRT) using intensity-modulated arc therapy (IMAT): first clinical experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:1019-32. Duthoy W, De Gersem W, Vergote K, et al. Ακτινοθεραπεία ολόκληρης της κοιλιάς και της λεκάνης (WAPRT) με χρήση θεραπείας τόξου διαμορφωμένης έντασης (IMAT): πρώτη κλινική εμπειρία. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:1019-32.
Duthoy W, De Gersem W, Vergote K, et al. Clinical implementation of intensity-modulated arc therapy (IMAT) for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:794-806.
Emami B, Lyman J, Brown A, et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:109-22. Emami B, Lyman J, Brown A, et al. Ανοχή του φυσιολογικού ιστού στη θεραπευτική ακτινοβολία. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:109-22.
Fonteyne V, De Neve W, Villeirs G, et al. Late radiotherapy-induced lower intestinal toxicity (RILIT) of intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: the need for adapting toxicity scales and the appearance of the sigmoid colon as co-responsible organ for lower intestinal toxicity. Radiother Oncol 2007;84:156-63.
Georg D, Georg P, Hillbrand M, et al. Assessment of improved organ at risk sparing for advanced cervix carcinoma utilizing precision radiotherapy techniques. Strahlenther Onkol 2008;184:586-91. Georg D, Georg P, Hillbrand M, et al. Assessment of improved organ at risk sparing for advanced cervix carcinoma using precision radiotherapy techniques. Strahlenther Onkol 2008;184:586-91.
Georg D, Kirisits C, Hillbrand M, et al. Preliminary results of a comparison between high-tech external beam and high-tech brachytherapy for cervix carcinoma. Strahlenther Onkol 2007;183:Special Issue 2:19-20. Georg D, Kirisits C, Hillbrand M, et al. Προκαταρκτικά αποτελέσματα μιας σύγκρισης μεταξύ υψηλής τεχνολογίας εξωτερικής δέσμης και υψηλής τεχνολογίας βραχυθεραπείας για το καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Strahlenther Onkol 2007;183:Ειδικό τεύχος 2:19-20.
Gerszten K, Colonello K, Heron DE, et al. Feasibility of concurrent cisplatin and extended field radiation therapy (EFRT) using intensity-modulated radiotherapy (IMRT) for carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol 2006;102:182-8.
Gillis S, De Wagter C, Bohsung J, et al. An inter-centre quality assurance network for IMRT verification: results of the ESTRO QUASIMODO project. Radiother Oncol 2005;76:340-53.
Green J, Kirwan J, Tierney J, et al. Concomitant chemotherapy and radiation therapy for cancer of the uterine cervix. Cochrane Database Syst Rev 2005;3:CD002225. Green J, Kirwan J, Tierney J, et al. Συνδυαστική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Cochrane Database Syst Rev 2005;3:CD002225.
Grosu AL, Piert M, Weber WA, et al. Positron emission tomography for radiation treatment planning. Strahlenther Onkol 2005;181:483-99. Grosu AL, Piert M, Weber WA, et al. Strahlenther Onkol 2005;181:483-99.
Guerrero M, Li XA, Ma L, et al. Simultaneous integrated intensity-modulated radiotherapy boost for locally advanced gynecological cancer: radiobiological and dosimetric considerations. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:933-9. Guerrero M, Li XA, Ma L, et al. Ταυτόχρονη ολοκληρωμένη ενίσχυση ακτινοθεραπείας με διαμόρφωση έντασης για τοπικά προχωρημένο γυναικολογικό καρκίνο: ραδιοβιολογικές και δοσιμετρικές εκτιμήσεις. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:933-9.
Houvenaeghel G, Lelievre L, Buttarelli M, et al. Contribution of surgery in patients with bulky residual disease after chemoradiation for advanced cervical carcinoma. Eur J Surg Oncol 2007;33:498-503. Houvenaeghel G, Lelievre L, Buttarelli M, et al. Συμβολή της χειρουργικής επέμβασης σε ασθενείς με ογκώδη υπολειμματική νόσο μετά από χημειοακτινοβολία για προχωρημένο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Eur J Surg Oncol 2007;33:498-503.
Kavanagh BD, Schefter TE, Wu Q, et al. Clinical application of intensi-ty-modulated radiotherapy for locally advanced cervical cancer. Semin Radiat Oncol 2002;12:260-71.
Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 1999;340:1154-61. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, et al. Σισπλατίνη, ακτινοβολία και επικουρική υστερεκτομή σε σύγκριση με ακτινοβολία και επικουρική υστερεκτομή για ογκώδες καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας σταδίου ΙΒ. N Engl J Med 1999;340:1154-61.
Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, et al. Radiation therapy with and without extrafascial hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2003;89:343-53. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, et al. Ακτινοθεραπεία με και χωρίς εξωσωματική υστερεκτομή για ογκώδες καρκίνωμα τραχήλου της μήτρας σταδίου ΙΒ: τυχαιοποιημένη δοκιμή της Ομάδας Γυναικολογικής Ογκολογίας. Gynecol Oncol 2003;89:343-53.
King M, McConkey C, Latief TN, et al. Improved survival after concurrent weekly cisplatin and radiotherapy for cervical carcinoma with assessment of acute and late side-effects. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006;18:38-45. King M, McConkey C, Latief TN, et al. Βελτιωμένη επιβίωση μετά από ταυτόχρονη εβδομαδιαία σισπλατίνη και ακτινοθεραπεία για καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας με αξιολόγηση των οξέων και όψιμων παρενεργειών. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006;18:38-45.
Kirwan JM, Symonds P, Green JA, et al. A systematic review of acute and late toxicity of concomitant chemoradiation for cervical cancer. Radiother Oncol 2003;68:217-26. Kirwan JM, Symonds P, Green JA, et al. Συστηματική ανασκόπηση της οξείας και όψιμης τοξικότητας της ταυτόχρονης χημειοακτινοβολίας για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2003;68:217-26.
Lanciano RM, Martz K, Coia LR, et al. Tumor and treatment factors improving outcome in stage III-B cervix cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20:95-100.
Low DA, Harms WB, Mutic SS, et al. A technique for the quantitative evaluation of dose distributions. Med Phys 1998;25:656-61.
Lukka H, Hirte H, Fyles A, et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancer - a meta-analysis. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2002;14:203-12.
Maduro JH, Pras E, Willemse PH, et al. Acute and long-term toxicity following radiotherapy alone or in combination with chemotherapy for locally advanced cervical cancer. Cancer Treat Rev 2003;29:471-88. Maduro JH, Pras E, Willemse PH, et al. Οξεία και μακροχρόνια τοξικότητα μετά από ακτινοθεραπεία μόνη της ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Cancer Treat Rev 2003;29:471-88.
Mancuso S, Smaniotto D, Benedetti Panici P, et al. Phase I-II trial of preoperative chemoradiation in locally advanced cervical carcinoma. Gynecol Oncol 2000;78:324-8.
Marks LB, Carroll PR, Dugan TC, et al. The response of the urinary bladder, urethra, and ureter to radiation and chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:1257-80.
Morris M, Eifel PJ, Lu J, et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1137-43. Morris M, Eifel PJ, Lu J, et al. Πυελική ακτινοβολία με ταυτόχρονη χημειοθεραπεία σε σύγκριση με πυελική και παρααορτική ακτινοβολία για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας υψηλού κινδύνου. N Engl J Med 1999;340:1137-43.
Mundt AJ, Lujan AE, Rotmensch J, et al. Intensity-modulated whole pelvic radiotherapy in women with gynecologic malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:1330-7.
Nagy V, Coza 0, Ordeanu C, et al. Radiotherapy versus concurrent 5-day cisplatin and radiotherapy in locally advanced cervical carcinoma. Long-term results of a phase III randomized trial. Strahlenther Onkol 2009;185:177-83. Nagy V, Coza 0, Ordeanu C, et al. Ακτινοθεραπεία έναντι ταυτόχρονης 5ήμερης σισπλατίνης και ακτινοθεραπείας σε τοπικά προχωρημένο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Μακροπρόθεσμα αποτελέσματα μιας τυχαιοποιημένης δοκιμής φάσης ΙΙΙ. Strahlenther Onkol 2009;185:177-83.
Niibe Y, Hayakawa K, Kanai T, et al. Optimal dose for stage IIIB adenocarcinoma of the uterine cervix on the basis of biological effective dose. Eur J Gynaecol Oncol 2006;27:47-9. Niibe Y, Hayakawa K, Kanai T, et al. Βέλτιστη δόση για το αδενοκαρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας σταδίου IIIB με βάση τη βιολογικά αποτελεσματική δόση. Eur J Gynaecol Oncol 2006;27:47-9.
Paelinck L, De Neve W, De Wagter C. Precautions and strategies in using a commercial flatbed scanner for radiochromic film dosimetry. Phys Med Biol 2007;52:231-42. Paelinck L, De Neve W, De Wagter C. Προφυλάξεις και στρατηγικές κατά τη χρήση ενός εμπορικού σαρωτή επίπεδης επιφάνειας για τη δοσιμετρία ραδιοχρωμικών ταινιών. Phys Med Biol 2007;52:231-42.
Paley PJ, Goff BA, Minudri R, et al. The prognostic significance of radiation dose and residual tumor in the treatment of barrel-shaped endophytic cervical carcinoma. Gynecol Oncol 2000;76:373-9.
Pandit-Taskar N. Oncologic imaging in gynecologic malignancies. J Nucl Med 2005;46:1842-50. Pandit-Taskar N. Ογκολογική απεικόνιση στις γυναικολογικές κακοήθειες. J Nucl Med 2005;46:1842-50.
Peters WA 3rd, Liu PY, Barrett RJ 2nd, et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 2000;18:1606-13.
Portelance L, Chao KS, Grigsby PW, et al. Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) reduces small bowel, rectum, and bladder doses in patients with cervical cancer receiving pelvic and para-aortic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:261-6. Portelance L, Chao KS, Grigsby PW, et al. Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) reduces thin bowel, rectum, and bladder doses in patients with cervical cancer receiving pelvic and para-aortic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:261-6.
Potter R, Dimopoulos J, Georg P, et al. Clinical impact of MRI assisted dose volume adaptation and dose escalation in brachytherapy of locally advanced cervix cancer. Radiother Oncol 2007;83:148-55.
Resbeut M, Cowen D, Viens P, et al. Concomitant chemoradiation prior to surgery in the treatment of advanced cervical carcinoma. Gynecol Oncol 1994;54:68-75. Resbeut M, Cowen D, Viens P, et al. Συνοδευτική χημειοακτινοβολία πριν από τη χειρουργική επέμβαση στη θεραπεία του προχωρημένου καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. Gynecol Oncol 1994;54:68-75.
Rose PG, Ali S, Watkins E, et al. Long-term follow-up of a randomized trial comparing concurrent single agent cisplatin, cisplatin-based combination chemotherapy, or hydroxyurea during pelvic irradiation for locally advanced cervical cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2007;25:2804-10. Rose PG, Ali S, Watkins E, et al. Μακροχρόνια παρακολούθηση μιας τυχαιοποιημένης μελέτης που συνέκρινε την ταυτόχρονη μονοθεραπεία με σισπλατίνη, συνδυασμένη χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη ή υδροξυουρία κατά τη διάρκεια της πυελικής ακτινοβολίας για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: μελέτη της Ομάδας Γυναικολογικής Ογκολογίας. J Clin Oncol 2007;25:2804-10.
Stehman FB, Ali S, Keys HM, et al. Radiation therapy with or without weekly cisplatin for bulky stage 1B cervical carcinoma: follow-up of a Gynecologic Oncology Group trial. Am J Obstet Gynecol 2007;197:503 e1-6. Stehman FB, Ali S, Keys HM, et al. Ακτινοθεραπεία με ή χωρίς εβδομαδιαία σισπλατίνη για ογκώδες καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας σταδίου 1Β: παρακολούθηση μιας δοκιμής της Ομάδας Γυναικολογικής Ογκολογίας. Am J Obstet Gynecol 2007;197:503 e1-6.
Sterzing F, Grehn C, Dinkel J, et al. Severe reversible toxic encephalopathy induced by cisplatin in a patient with cervical carcinoma receiving combined radiochemotherapy. Strahlenther Onkol 2007;183:487-9. Sterzing F, Grehn C, Dinkel J, et al. Σοβαρή αναστρέψιμη τοξική εγκεφαλοπάθεια που προκαλείται από τη σισπλατίνη σε ασθενή με καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας που λαμβάνει συνδυασμένη ραδιοχημειοθεραπεία. Strahlenther Onkol 2007;183:487-9.
Taylor A, Rockall AG, Reznek RH, et al. Mapping pelvic lymph nodes: guidelines for delineation in intensity-modulated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1604-12. Taylor A, Rockall AG, Reznek RH, et al. Χαρτογράφηση πυελικών λεμφαδένων: κατευθυντήριες γραμμές για την οριοθέτηση στην ακτινοθεραπεία με διαμόρφωση έντασης. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1604-12.
Vergote K, De Deene Y, Duthoy W, et al. Validation and application of polymer gel dosimetry for the dose verification of an intensity-modulated arc therapy (IMAT) treatment. Phys Med Biol 2004;49:287-305.
Villeirs GM, Van Vaerenbergh K, Vakaet L, et al. Interobserver delineation variation using CT versus combined CT + MRI in intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer. Strahlenther Onkol 2005;181:424-30.
Vorwerk H, Wagner D, Christiansen H, et al. An easy irradiation technique (partial half-beam) to reduce renal dose in radiotherapy of cervical cancer including paraaortic lymph nodes. Strahlenther Onkol 2008;184:473-7. Vorwerk H, Wagner D, Christiansen H, et al. Μια εύκολη τεχνική ακτινοβόλησης (μερική ημι-ακτίνα) για τη μείωση της νεφρικής δόσης στην ακτινοθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, συμπεριλαμβανομένων των παρααορτικών λεμφαδένων. Strahlenther Onkol 2008;184:473-7.
Whitney CW, Sause W, Bundy BN, et al. Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1999;17:1339-48. Whitney CW, Sause W, Bundy BN, et al. Τυχαιοποιημένη σύγκριση της φθοριοουρακίλης συν σισπλατίνη έναντι της υδροξυουρίας ως συμπλήρωμα της ακτινοθεραπείας σε καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας σταδίου IIB-IVA με αρνητικούς παρααορτικούς λεμφαδένες: μελέτη της Ομάδας Γυναικολογικής Ογκολογίας και της Νοτιοδυτικής Ομάδας Ογκολογίας. J Clin Oncol 1999;17:1339-48.
Wong E, D’Souza DP, Chen JZ, et al. Intensity-modulated arc therapy for treatment of high-risk endometrial malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:830-41. Wong E, D'Souza DP, Chen JZ, et al. Intensity-modulated arc therapy for treatment of high-risk endometrial malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:830-41.
Address for Correspondence Διεύθυνση αλληλογραφίας
Katrien Vandecasteele, MD
Department of Radiotherapy Ghent University Hospital Τμήμα Ακτινοθεραπείας Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Γάνδης
De Pintelaan 185
9000 Gent 9000 Γάνδη
Belgium Βέλγιο
Phone (+32/9) 332-5974, Fax -3040 Τηλέφωνο (+32/9) 332-5974, Fax -3040
e-mail: Katrien.Vandecasteele@uzgent.be
^(1){ }^{1} Department of Radiotherapy, Ghent University Hospital, Belgium, ^(1){ }^{1} Τμήμα Ακτινοθεραπείας, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Γάνδης, Βέλγιο, ^(2){ }^{2} Department of Radiology, Ghent University Hospital, Belgium, ^(2){ }^{2} Τμήμα Ακτινολογίας, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Γάνδης, Βέλγιο, ^(3){ }^{3} Department of Gynecology, Ghent University Hospital, Belgium. ^(3){ }^{3} Τμήμα Γυναικολογίας, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Γάνδης, Βέλγιο.
