TSH 的后代 GRS 与母体 TSH 水平相关，FT4 的后代 GRS 与母体 FT4 水平相关（补充图 1）。

讨论

在这项针对健康母子对的大型人群前瞻性队列研究中

我们调查了哪些围产期母体和出生特征与后代出生时和儿童后期的甲状腺功能相关。我们证明，母体 TSH 和 FT4 水平分别是新生儿和儿童 TSH 和 FT4 水平的最强预测因子。母体 FT4 也与新生儿 TSH 水平相关。各种压力相关因素与新生儿 TSH 和 FT4 相关，但这些关联并未持续到儿童期。我们还展示了证据表明，后代甲状腺功能可能因与甲状腺功能相关的遗传 SNP 而异。

胎儿宫内对外部环境的适应是胎儿出生后茁壮成长机会增加的重要机制。动物研究和病例报告表明，暴露于非常高的母体 TH 水平的后代患有中枢性甲状腺功能减退症、TSH 降低和/或垂体水平对 TH 的抵抗力增强 （4 – 8）。我们在健康人群中的研究结果表明，怀孕期间母体 TSH 和 FT4 分别与后代 TSH 和 FT4 呈强正相关，这表明母体甲状腺功能是正常生理中后代 HPT 轴发育的最强决定因素。有趣的是，在这项研究中，随着母体 TSH 或 FT4 水平的增加，妊娠期母体甲状腺功能与后代甲状腺功能的相关性减弱，这表明天花板效应保护后代免受

HPT 轴设定点太极端。虽然这纯粹是推测性的，但孕期母体甲状腺功能与后代甲状腺功能之间的真正关联呈 U 形 （TSH） 或倒 U 形 （FT4） 也可能是合理的，因为非常高水平的 FT4 已被证明会导致中枢性先天性甲状腺功能减退症和甲状腺形态完整性丧失 （3， 5， 6）。

对于母体甲状腺功能，我们发现 TSH 与儿童 TSH 相关，母体 FT4 与儿童 FT4 相关。母体 TSH 与儿童 FT4 之间没有关联，反之亦然。这表明 TSH 或 FT4 设定点的特定建立中存在重要的遗传成分。或者，这可能表明 TSH 和 FT4 的设定点发展并不像预期的那样交织在一起，而是单独确定的

图 3.图显示妊娠期间母体 FT4 水平与出生时儿童 TSH 之间的关联，作为预测平均值和 95% 置信区间。

图 4.GRS 与新生儿或儿童 TSH 和 FT4 之间的关联。图显示出生时或儿童期 TSH 或 FT4 的 GRS 与 TSH 或 FT4 的相关性，作为预测平均值和 95% 置信区间。

Korevaar 等人

儿童甲状腺功能的围产期决定因素

临床内分泌代谢杂志，2016 年 1 月，101（1）：206 –213

内分泌学会。由 [${individualUser.displayName}] 于 2016 年 1 月 6 日从 press.endocrine.org 下载。于 21：07 仅供个人使用。未经许可，不得用于其他用途。.保留所有权利。

分别通过基因和母体 TSH 和 FT4 等因素。有趣的是，我们确实发现已知可以穿过胎盘的母体 FT4 与新生儿的 TSH 相关。尽管通过母体 T 的经胎盘运输可以达到最多 30-50% 的新生儿 T 水平，但在健康新生儿中，这个数字可能更低 （20， 21）。校正新生儿 FT4 和 FT4 GRS 后，母体 FT4 与新生儿 TSH 的关联保持相似。虽然我们不能排除结合蛋白、未发现的遗传变异或其他残留混杂因素的影响，但我们的数据证实，在怀孕晚期通过胎盘的 T 会影响新生儿 HPT 轴。

许多研究工作集中在妊娠早期母体甲状腺（功能障碍）与儿童发育的关系上。与母体甲状腺功能障碍相关的不良健康结果（即认知发育）的部分可能是由长期暴露于略高或略低的 TH 水平介导的。我们之前表明，在儿童 TSH 和 FT4 进行额外校正后，妊娠期母体甲状腺功能与儿童 IQ 和磁共振成像结果的关联没有改变 （22）。然而

需要进一步的研究来阐明母亲的妊娠甲状腺功能与后代甲状腺功能之间的强烈关联在多大程度上会混淆妊娠期间母亲甲状腺功能和其他儿童结局的关联。

与其他血清甲状腺功能测量相比，脐带血 TH 测量被认为更不可靠，因为新生儿甲状腺功能受压力相关因素的影响。在本研究中，压力相关标志物（包括母体胎次、胎儿窘迫、出生胎龄、出生体重和分娩方式）与脐带血 TSH 和/或 FT4 的关联证实了压力对新生儿甲状腺功能的影响。我们还表明，与儿童 TSH 和 FT4 水平相比，甲状腺 SNP 对新生儿 TSH 和 FT4 的影响分别低 60% 和 62%。再加上脐带血 TSH 和 FT4 的 GRS 的解释变异性要低得多，这些发现再次强调了压力作为新生儿甲状腺功能决定因素的作用。然而，由于我们能够在两个时间点研究甲状腺功能，我们证明了新生儿 TSH 和 FT4 与压力相关的变化是短暂的，不会持续到儿童早期。

我们表明，先前确定的与成人甲状腺功能相关的 SNP 分别解释了儿童 TSH 和 FT4 的 5.3-5.5% 和 1.9-3.6% 的变异性。在类似的方法中，Taylor 等人 （23） 最近对来自英国的儿童和成人混合人群进行的一项研究发现，基于 67 个已知甲状腺功能相关 SNP 的 GRS 解释了 TSH 的 7.1% 的变异性，但仅解释了 FT4 水平的 1.9% 的变异性。最有可能的是，两项研究中报告的解释变异性之间的差异是由于 GRS 方法的差异，因为基于与 TSH 或 FT4 关联的相似方向，与它们被鉴定的人群相似，并在高度连锁不平衡中排除了 SNP。这克服了等位基因效应的共线性和高估。此外，我们使用了来自其他人群的成人 beta 抗体，而不是来自我们自己人群的 beta 细胞。或者，荷兰和英国人口之间的差异也可能是由人口特征（如碘状况）的差异引起的。有趣的是，这项研究

表 1.与 TSH 或 FT4 相关的基因与新生儿或儿童甲状腺功能相关的综合影响

新生儿

童年

区别

新生儿和

童年

水平，%

硒

标准化 SE

标准化

TSH 成人 GRS TSH 0.218 0.43 .0001 0.091 0.407 0.040 .0001 0.230 60 FT4 成人 GRS FT4 0.055 0.019 .005 0.051 0.097 0.017 .0001 0.136 62

分析显示 TSH 或 FT4 的 GRS 与新生儿或儿童 TSH 或 FT4 之间关联的标准误差系数和标准化系数（用于比较不同结局的效应估计值）。

表 2.母体甲状腺功能和 GRS 对新生儿或儿童甲状腺功能的单独和联合影响

解释变异性，%

总

重叠，%

产妇

产妇

GRS

新生儿

童年

新生儿

童年

分析显示单独母体 TSH/FT4、单独 TSH/FT4 的 GRS 和TSH/FT4 的母体 TSH/FT4 GRS 的线性回归模型的 r 平方值。总重叠计算为 [列

（第 1 列 第 2 列）]/第 3 列。

doi： 10.1210/jc.2015-3559

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Taylor 等人 （23） 还证明，他们的儿童/成人混合人群（基于所有独立的 SNP）中遗传解释的总变异性约为 TSH 的 24% 和 FT4 的 20%。Taylor 等人 （23） 的结果和本研究中报告的相当低的解释变异性表明，甲状腺功能的大多数遗传决定因素仍有待确定。潜在地，这些未被发现的遗传决定因素可能是母体和后代甲状腺功能之间关联的基础和/或母体甲状腺功能和 GRS 的解释变异性 5.1-7.8% 的低重叠。需要进一步的研究来确定甲状腺功能的更多遗传决定因素，并调查儿童和成人之间遗传甲状腺功能决定因素的重叠程度。

母体 TPOAb 阳性，尤其是在怀孕期间，与脐带血中的 TPOAb 水平和后代 TPOAb 阳性风险增加有关 （10， 24， 25）。在 Päkkilä 等人 （10） 对 16 岁后代进行的一项研究中，TPOAb 阳性与 TPOAb 阴性母亲的孩子之间 TPOAb 水平的差异，尤其是 TPOAb 阳性（男孩 9.0 对 3.7%，女孩 22.7 对 7.5;两者，P .001）显示，但这种差异不会导致 TSH 或 FT4 水平的差异 （10）。这与我们的研究一致，在这项研究中，我们也没有发现 TPOAb 阳性母亲的孩子与 TPOAb 阴性母亲的孩子在 TSH 或 FT4 水平上有任何差异 （10）。结合 TPOAb 本身具有生物活性的事实，母体 TPOAb 很可能对儿童的甲状腺功能没有临床相关影响。综上所述，这些数据表明，TPOAb 阳性的明确遗传联系不会导致成年前甲状腺功能发生变化。

这是第一项调查胎儿编程对新生儿和儿童甲状腺功能影响的研究。我们能够研究大量母子对，这些母子对具有广泛的妊娠、表型和甲状腺功能数据，这使我们能够测试许多潜在的胎儿编程因素。我们保留了适当的多重测试校正，并使用了灵活的建模技术，与其他研究相比，这使我们能够更好地捕捉母体甲状腺功能与后代甲状腺功能之间关联的生理阈值。尽管母体甲状腺功能对儿童甲状腺功能的解释变异性仅为 1.5-4%，但重要的是要注意，母体和儿童甲状腺功能的变化和测量误差会导致模型次优和效应大小的低估。尽管如此，这些数字也可能表明许多决定因素仍有待确定。尽管数据可用性组（母亲、新生儿、孩子重叠）之间没有相关差异，但我们受到怀孕期间甲状腺功能数据、分娩期间甲状腺功能数据的限制

和童年并不完全重叠。另一个潜在的局限性是，我们没有任何关于女性在纳入研究后是否接受甲状腺药物治疗的数据。鉴于所有测量都是在怀孕后进行的，并且没有怀孕期间甲状腺功能障碍的筛查计划，这不太可能影响我们的结果。我们还受到子 TPOAb 水平数据不可用这一事实的限制。然而，在 Päkkilä 等人 （10） 的研究中，TPOAb 阳性不会影响 16 岁儿童的 TSH 或 FT4 水平，因此在我们年轻的样本中，这不太可能影响我们的结果。最后，没有来自母亲的遗传数据。这使得无法研究母体和儿童遗传学之间的重叠在多大程度上影响了母体和后代甲状腺功能之间的关联。

总之，这项研究表明，怀孕期间母亲的甲状腺功能与后代出生时和儿童期的甲状腺功能之间存在一致的关联。与压力相关的因素是新生儿甲状腺功能的重要决定因素，但这些影响不会持续到儿童期。胎儿编程的更典型标志物，例如出生体重和母亲吸烟，与后代甲状腺功能无关。需要进一步的研究来调查妊娠期母体甲状腺功能与儿童甲状腺功能之间的密切关联是否可能混淆或介导妊娠期母体甲状腺功能与不良儿童结局的关联。

确认

内分泌实验室技术人员的贡献受到高度赞赏。我们非常感谢 Herbert Hooijkaas 教授执行 TPOAb 测量。我们衷心感谢鹿特丹的儿童和家长、全科医生、医院、助产士和药房的贡献。

将所有信件和重印请求寄至：Robin P. Peeters，医学博士，博士，伊拉斯谟医学中心内分泌科 D-430 室，Postbus 2040,3000 CA，鹿特丹，荷兰。电子邮件：r.peeters@erasmusmc.nl。

这项工作得到了荷兰卫生研究与发展组织 （ZonMw）、Project 90700412 （to RPP.） 和 Schildklierorganisatie Nederland （SON） 的临床奖学金的支持。

R 世代研究由伊拉斯谟医学中心（鹿特丹）与鹿特丹伊拉斯谟大学法学院和社会科学学院密切合作进行;鹿特丹市卫生局鹿特丹地区;鹿特丹家庭护理基金会（Rotterdam Homecare Foundation）;以及鹿特丹的 Stichting Trombosedienst 和 Artsenlaboratorium Rijnmond。R 世代研究的总体设计得到了鹿特丹伊拉斯谟医学中心的财政支持;鹿特丹伊拉斯谟大学;荷兰卫生研究与发展组织;荷兰组织

Korevaar 等人

儿童甲状腺功能的围产期决定因素

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科学研究;卫生、福利和体育部;以及青年和家庭部。

伦理批准：R 世代研究中的总体设计、所有研究目标和具体测量均已获得鹿特丹伊拉斯谟医学中心医学伦理委员会的批准。已获得所有参与者的书面知情同意书。

披露摘要：作者没有什么可披露的。

引用

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