Ultrasound-Guided Interstitial Brachytherapy in the Treatment of Advanced Vaginal Recurrences from Cervical and Endometrial Carcinoma Υπερηχογραφικά καθοδηγούμενη διάμεση βραχυθεραπεία στη θεραπεία προχωρημένων κολπικών υποτροπών από καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και του ενδομητρίου
Hajo Dirk Weitmann, Tomas Hendrik Knocke, Claudia Waldhäusl, Richard Pötter¹
Abstract Περίληψη
Background: In advanced vaginal recurrences of cervical and endometrial carcinomas therapeutic options are rare because of preceding therapy. Patients and Methods: 23 patients developing advanced vaginal recurrences of cervical and endometrial carcinomas were included. 15 patients started with external-beam therapy to the pelvis and eight patients after preceding radiotherapy underwent brachytherapy alone. All patients had ultrasound-guided implantation of transvaginal or transperineal interstitial needles for brachytherapy. Median prescribed total dose was 64 Gy . Results: 18 patients (78%) achieved complete remission. Six patients are alive without tumor and one with tumor after a median follow-up of 64 months. 14 patients died of tumor and two of intercurrent disease. 5-year disease-specific survival and local control rate were 43%43 \% and 47%47 \%, respectively, in patients with complete remission. Univariate analysis found time to relapse > 2>2 years, initial diameter <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm}, initial volume < 15cm^(3)<15 \mathrm{~cm}^{3}, no extension to the pelvic side wall, volume before brachytherapy < 7.5cm^(3)<7.5 \mathrm{~cm}^{3}, brachytherapy coverage index > 0.8>0.8, and prescribed total dose > 64Gy>64 \mathrm{~Gy} being positive predictors for local control and survival. Conclusion: The use of ultrasound guidance for placement of interstitial needles in template-based brachytherapy of advanced recurrent gynecologic malignancies is a feasible, safe, and cheap method with encouraging results. Today, ultrasound imaging can be also used to some extent for treatment planning which requires further development. Patient- and treatment-related prognostic factors can be defined. Ιστορικό: Σε προχωρημένες κολπικές υποτροπές καρκινωμάτων τραχήλου της μήτρας και ενδομητρίου οι θεραπευτικές επιλογές είναι σπάνιες λόγω της προηγούμενης θεραπείας. Ασθενείς και μέθοδοι: Συμπεριλήφθηκαν 23 ασθενείς που εμφάνισαν προχωρημένες κολπικές υποτροπές καρκινωμάτων τραχήλου μήτρας και ενδομητρίου. 15 ασθενείς ξεκίνησαν με θεραπεία εξωτερικής δέσμης στην πύελο και οκτώ ασθενείς μετά από προηγούμενη ακτινοθεραπεία υποβλήθηκαν μόνο σε βραχυθεραπεία. Σε όλες τις ασθενείς έγινε εμφύτευση διακολπικών ή διαπεριτοναϊκών διατοιχωματικών βελονών για βραχυθεραπεία υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση. Η διάμεση συνταγογραφούμενη συνολική δόση ήταν 64 Gy . Αποτελέσματα: 18 ασθενείς (78%) πέτυχαν πλήρη ύφεση. Έξι ασθενείς είναι εν ζωή χωρίς όγκο και μία με όγκο μετά από διάμεση παρακολούθηση 64 μηνών. 14 ασθενείς πέθαναν από όγκο και δύο από συνυπάρχουσα νόσο. Η 5ετής ειδική για τη νόσο επιβίωση και το ποσοστό τοπικού ελέγχου ήταν 43%43 \% και 47%47 \% , αντίστοιχα, στους ασθενείς με πλήρη ύφεση. Η μονοπαραγοντική ανάλυση διαπίστωσε ότι ο χρόνος μέχρι την υποτροπή > 2>2 έτη, η αρχική διάμετρος <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm} , ο αρχικός όγκος < 15cm^(3)<15 \mathrm{~cm}^{3} , η μη επέκταση στο πλευρικό τοίχωμα της πυέλου, ο όγκος πριν από τη βραχυθεραπεία < 7.5cm^(3)<7.5 \mathrm{~cm}^{3} , ο δείκτης κάλυψης της βραχυθεραπείας > 0.8>0.8 και η συνταγογραφούμενη συνολική δόση > 64Gy>64 \mathrm{~Gy} ήταν θετικοί προγνωστικοί παράγοντες για τον τοπικό έλεγχο και την επιβίωση. Συμπέρασμα: Η χρήση υπερηχογραφικής καθοδήγησης για την τοποθέτηση των διάμεσων βελονών στην πρότυπη βραχυθεραπεία των προχωρημένων υποτροπιάζουσων γυναικολογικών κακοηθειών είναι μια εφικτή, ασφαλής και φθηνή μέθοδος με ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Σήμερα, η απεικόνιση με υπερήχους μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε κάποιο βαθμό για τον σχεδιασμό της θεραπείας, ο οποίος απαιτεί περαιτέρω ανάπτυξη. Μπορούν να καθοριστούν προγνωστικοί παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή και τη θεραπεία.
Strahlenther Onkol 2006;182:86-95 Radiation Oncol 2006;182:86-95
DOI 10.1007/s00066-006-1420-4
Ultraschallgestützte interstitielle Brachytherapie in der Behandlung fortgeschrittener vaginaler Rezidive von Zervix- und Korpuskarzinomen Υπερηχογραφικά καθοδηγούμενη διάμεση βραχυθεραπεία στη θεραπεία προχωρημένων κολπικών υποτροπών καρκινωμάτων του τραχήλου της μήτρας και του σώματος
Hintergrund: Bei fortgeschrittenen vaginalen Rezidiven von Zervix- und Korpuskarzinomen sind therapeutische Optionen aufgrund vorangegangener Behandlungen rar. Ιστορικό: Στις προχωρημένες κολπικές υποτροπές των καρκινωμάτων του τραχήλου της μήτρας και του σώματος, οι θεραπευτικές επιλογές είναι ελάχιστες λόγω των προηγούμενων θεραπειών.
Patienten und Methodik: 23 Patientinnen mit fortgeschrittenen vaginalen Rezidiven wurden eingeschlossen. 15 Patientinnen starteten mit Beckenbestrahlung, während acht vorbestrahlte Patientinnen nur brachytherapiert wurden. Interstitielle Nadeln für die Brachytherapie wurden allen Patientinnen ultraschallunterstützt transvaginal oder transperineal implantiert. Die mediane vorgeschriebene Dosis betrug 64 Gy . Ασθενείς και μεθοδολογία: Συμπεριλήφθηκαν 23 ασθενείς με προχωρημένη κολπική υποτροπή. 15 ασθενείς ξεκίνησαν με πυελική ακτινοβολία, ενώ οκτώ ασθενείς με προ-ακτινοβολία έλαβαν μόνο βραχυθεραπεία. Σε όλες τις ασθενείς εμφυτεύθηκαν διακολπικά ή διαπεριτοναϊκά με υπερηχογραφική καθοδήγηση διάμεσες βελόνες για βραχυθεραπεία. Η διάμεση συνταγογραφούμενη δόση ήταν 64 Gy .
Ergebnisse: 18 Patientinnen (78%) kamen in komplette Remission. Nach 64 Monaten medianer Nachbeobachtung leben sechs Patientinnen ohne Tumor und eine mit Tumor. 14 Patientinnen starben tumorbedingt und zwei wegen interkurrenter Erkrankungen. Das krankheitsspezifische Überleben und die lokale Tumorkontrolle betrugen nach 5 Jahren 43% bzw. 47% bei den Patientinnen in kompletter Remission. Die univariate Analyse erbrachte eine rezidivfreie Zeit > 2 Jahre, einen initialen Tumordurchmesser <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm}, ein initiales Tumorvolumen < 15cm^(3)<15 \mathrm{~cm}^{3}, keine Beteiligung der Beckenwand, ein Volumen bei Brachytherapie < 7,5cm^(3)<7,5 \mathrm{~cm}^{3}, einen Abdeckungsindex der Brachytherapie > 0,8>0,8 und eine vorgeschriebene Gesamtdosis > 64Gy>64 \mathrm{~Gy} als positive Prädiktoren für lokale Tumorkontrolle und Überleben. Αποτελέσματα: 18 ασθενείς (78%) πέτυχαν πλήρη ύφεση. Μετά από διάμεση παρακολούθηση 64 μηνών, έξι ασθενείς είναι εν ζωή χωρίς όγκο και ένας με όγκο. 14 ασθενείς πέθαναν λόγω όγκου και δύο λόγω συνυπάρχουσας νόσου. Η ειδική για την ασθένεια επιβίωση και ο τοπικός έλεγχος του όγκου μετά από 5 έτη ήταν 43% και 47% αντίστοιχα για τους ασθενείς σε πλήρη ύφεση. Η μονοπαραγοντική ανάλυση ανέδειξε τον χρόνο χωρίς υποτροπή > 2 έτη, την αρχική διάμετρο του όγκου <= 4cm\leq 4 \mathrm{~cm} , τον αρχικό όγκο του όγκου < 15cm^(3)<15 \mathrm{~cm}^{3} , τη μη συμμετοχή του πυελικού τοιχώματος, τον όγκο κατά τη βραχυθεραπεία < 7,5cm^(3)<7,5 \mathrm{~cm}^{3} , τον δείκτη κάλυψης της βραχυθεραπείας > 0,8>0,8 και τη συνολική συνταγογραφούμενη δόση > 64Gy>64 \mathrm{~Gy} ως θετικούς προγνωστικούς παράγοντες του τοπικού ελέγχου του όγκου και της επιβίωσης.
Schlussfolgerung: Die ultraschallgezielte interstitielle Nadelimplantation bei der Brachytherapie fortgeschrittener vaginaler Rezidive mit Templates ist eine machbare, sichere und kostengünstige Methode mit viel versprechenden Ergebnissen. Heutzutage kann Ultraschall zur Bestrahlungsplanung eingesetzt werden, was weiterer Entwicklung bedarf. Patienten- und therapieabhängige Prognosefaktoren können definiert werden. Συμπέρασμα: Η καθοδηγούμενη με υπερήχους διαδερμική εμφύτευση με βελόνα στη βραχυθεραπεία της προχωρημένης κολπικής υποτροπής με πρότυπα είναι μια εφικτή, ασφαλής και οικονομικά αποδοτική μέθοδος με πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα. Σήμερα, οι υπέρηχοι μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον σχεδιασμό της ακτινοθεραπείας, ο οποίος απαιτεί περαιτέρω ανάπτυξη. Μπορούν να καθοριστούν προγνωστικοί παράγοντες που εξαρτώνται από την ασθενή και τη θεραπεία.
After surgery and radiotherapy for endometrial or cervical carcinoma, pelvic failure rates of 10%10 \% up to more than 50%50 \% for advanced disease are reported in the literature [13,18,27[13,18,27, 28,34,38,47,48]28,34,38,47,48]. When considering the treatment options of a patient with recurrent pelvic malignancy, only few promising alternatives, including surgery, radiotherapy, and combined treatment modalities, exist. Radiation therapy is the treatment of choice in post-radical hysterectomy recurrences confined to the pelvis [34]. Μετά από χειρουργική επέμβαση και ακτινοθεραπεία για καρκίνο του ενδομητρίου ή του τραχήλου της μήτρας, στη βιβλιογραφία αναφέρονται ποσοστά πυελικής αποτυχίας από 10%10 \% έως και πάνω από 50%50 \% για προχωρημένη νόσο [13,18,27[13,18,27 , 28,34,38,47,48]28,34,38,47,48] . Κατά την εξέταση των θεραπευτικών επιλογών ενός ασθενούς με υποτροπιάζουσα κακοήθεια της πυέλου, υπάρχουν μόνο λίγες υποσχόμενες εναλλακτικές λύσεις, συμπεριλαμβανομένων της χειρουργικής επέμβασης, της ακτινοθεραπείας και των συνδυασμένων θεραπευτικών μεθόδων. Η ακτινοθεραπεία είναι η θεραπεία εκλογής σε υποτροπές μετά από ριζική υστερεκτομή που περιορίζονται στην πύελο [34].
Small-sized isolated vaginal recurrences treated by intracavitary brachytherapy alone or in combination with exter-nal-beam therapy (EBT) have a good chance of long-time remission and survival [13, 16, 22]. For centrally located deeply invading tumors and for deep-seated lesions brachytherapy with interstitial implants offers the possibility to apply radiation to the recurrent tumor with a more appropriate dose distribution than with intravaginal applications [3, 21, 35, 41]. For advanced recurrences after primary radiotherapy it is the only potentially curative radiotherapeutic modality [35]. Local pelvic control depends on site and size of recurrence and radiation therapy modality and dose [44]. Οι μικρού μεγέθους απομονωμένες κολπικές υποτροπές που αντιμετωπίζονται με ενδοκολπική βραχυθεραπεία μόνες τους ή σε συνδυασμό με θεραπεία με εξωτερική δέσμη (EBT) έχουν καλές πιθανότητες μακροχρόνιας ύφεσης και επιβίωσης [13, 16, 22]. Για κεντρικά τοποθετημένους βαθιά εισβάλλοντες όγκους και για βαθιά εδραζόμενες βλάβες η βραχυθεραπεία με ενδοκολπικά εμφυτεύματα προσφέρει τη δυνατότητα εφαρμογής ακτινοβολίας στον υποτροπιάζοντα όγκο με καταλληλότερη κατανομή της δόσης απ' ό,τι με ενδοκολπικές εφαρμογές [3, 21, 35, 41]. Για προχωρημένες υποτροπές μετά από πρωτογενή ακτινοθεραπεία αποτελεί τη μόνη δυνητικά θεραπευτική ακτινοθεραπευτική μέθοδο [35]. Ο τοπικός πυελικός έλεγχος εξαρτάται από την περιοχή και το μέγεθος της υποτροπής και τον τρόπο και τη δόση της ακτινοθεραπείας [44].
However, the necessity for interstitial brachytherapy in treating patients with recurrent endometrial and recurrent cervical carcinoma has not been firmly established. There are no generally accepted selection criteria and appropriate application techniques, dose, and fractionation are not well defined, although some series have been published recently [3, 7, 23,26,31,43]23,26,31,43]. Starting with freehand applications, numerous techniques with regard to different transperineal templates, different brachytherapy modalities including low-dose-rate (LDR), high-dose-rate (HDR), pulsed-dose-rate (PDR), and permanent implants and different guidance methods including computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), and fluoroscopy have been developed during the last decades [1,4,7,8,11,14,20,21,23-25,29,30,33,40-43][1,4,7,8,11,14,20,21,23-25,29,30,33,40-43]. Until now, little experience with transrectal ultrasound for brachytherapy of gynecologic malignancies has been reported and only one author used ultrasound for interstitial brachytherapy [ 9,12,36,39]9,12,36,39]. Ωστόσο, η αναγκαιότητα της διάμεσης βραχυθεραπείας στη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζον ενδομήτριο και υποτροπιάζον καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας δεν έχει τεκμηριωθεί με σαφήνεια. Δεν υπάρχουν γενικώς αποδεκτά κριτήρια επιλογής και οι κατάλληλες τεχνικές εφαρμογής, η δόση και η κλασματοποίηση δεν είναι σαφώς καθορισμένες, αν και έχουν δημοσιευθεί πρόσφατα ορισμένες σειρές [3, 7, 23,26,31,43]23,26,31,43] . Ξεκινώντας από τις ελεύθερες εφαρμογές, τις τελευταίες δεκαετίες έχουν αναπτυχθεί πολυάριθμες τεχνικές όσον αφορά διαφορετικά διαπεριτοναϊκά πρότυπα, διαφορετικές μεθόδους βραχυθεραπείας, συμπεριλαμβανομένων των μεθόδων χαμηλού ρυθμού δόσης (LDR), υψηλού ρυθμού δόσης (HDR), ρυθμού παλμικής δόσης (PDR) και μόνιμων εμφυτευμάτων, καθώς και διαφορετικές μέθοδοι καθοδήγησης, συμπεριλαμβανομένης της υπολογιστικής τομογραφίας (CT), της απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (MRI) και της ακτινοσκόπησης [1,4,7,8,11,14,20,21,23-25,29,30,33,40-43][1,4,7,8,11,14,20,21,23-25,29,30,33,40-43] . Μέχρι σήμερα, έχει αναφερθεί ελάχιστη εμπειρία με τη χρήση διαρθρικών υπερήχων για τη βραχυθεραπεία γυναικολογικών κακοηθειών και μόνο ένας συγγραφέας χρησιμοποίησε υπερήχους για τη διάμεση βραχυθεραπεία [ 9,12,36,39]9,12,36,39] .
During a time period of 5 years we treated 23 patients with deeply infiltrating central recurrences of cervical and endometrial carcinoma with interstitial implants alone or in combination with EBT. The purpose of this study is to define risk factors which predict outcome and to analyze treatment strategy regarding local control, survival, and complications. Κατά τη διάρκεια μιας χρονικής περιόδου 5 ετών αντιμετωπίσαμε 23 ασθενείς με βαθιά διηθητικά κεντρικά υπολείμματα καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και του ενδομητρίου με διατοιχωματικά εμφυτεύματα μόνο ή σε συνδυασμό με EBT. Σκοπός αυτής της μελέτης είναι να καθοριστούν οι παράγοντες κινδύνου που προβλέπουν την έκβαση και να αναλυθεί η στρατηγική θεραπείας όσον αφορά τον τοπικό έλεγχο, την επιβίωση και τις επιπλοκές.
Patients and Methods Ασθενείς και μέθοδοι
Between 1993 and 1997, 51 patients with pelvic recurrences of cervical and endometrial carcinoma were treated at our institution. 28 patients were excluded from this study for the following reasons: pelvic side wall recurrences ( n=10\mathrm{n}=10 ); initial distant metastases ( n=5\mathrm{n}=5 ); intracervical tandem applications of cervical recurrences (n=5)(\mathrm{n}=5); vaginal cylinder applications of Μεταξύ 1993 και 1997, 51 ασθενείς με πυελικές υποτροπές καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και του ενδομητρίου υποβλήθηκαν σε θεραπεία στο ίδρυμά μας. Από τη μελέτη αυτή αποκλείστηκαν 28 ασθενείς για τους ακόλουθους λόγους: υποτροπές του πυελικού πλευρικού τοιχώματος ( n=10\mathrm{n}=10 ), αρχικές απομακρυσμένες μεταστάσεις ( n=5\mathrm{n}=5 ), ενδοτραχηλικές εφαρμογές tandem των υποτροπών του τραχήλου της μήτρας (n=5)(\mathrm{n}=5) , κολπικές κυλινδρικές εφαρμογές του
superficial tumors of < 5mm<5 \mathrm{~mm} infiltration ( n=5\mathrm{n}=5 ); surgery of central recurrences with macroscopically total tumor removal ( n=3\mathrm{n}=3 ). επιφανειακοί όγκοι < 5mm<5 \mathrm{~mm} διήθησης ( n=5\mathrm{n}=5 ) χειρουργική επέμβαση κεντρικών υποτροπών με μακροσκοπικά ολική αφαίρεση του όγκου ( n=3\mathrm{n}=3 ).
23 patients were included into this study. The age at presentation ranged from 29 to 83 years (median: 66 years) and the median interval between primary treatment and relapse was 16 months (range: 3-588 months). Στη μελέτη αυτή συμπεριλήφθηκαν 23 ασθενείς. Η ηλικία κατά την παρουσίαση κυμαινόταν από 29 έως 83 έτη (διάμεσος: 66 έτη) και το διάμεσο διάστημα μεταξύ της πρωτογενούς θεραπείας και της υποτροπής ήταν 16 μήνες (εύρος: 3-588 μήνες).
Patient History Ιστορικό ασθενούς
17 patients had a history of cervical carcinoma. According to the 1989 FIGO classification of cervical carcinoma three patients had had stage Ia, six stage Ib, five stage IIb, and three stage IIIb. Eleven patients had been treated by radical hysterectomy with pelvic lymphonodectomy. Three of them received additional adjuvant chemotherapy, one of them had adjuvant vaginal HDR brachytherapy and one of them receiving adjuvant EBT to the pelvis refused further radiotherapy after 26 Gy. Two patients had total abdominal hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomy (TAH-BSO) with adjuvant EBT to the pelvis and four patients were treated by primary radiotherapy with combined EBT to the pelvis and either intracavitary radium application or HDR brachytherapy. 17 ασθενείς είχαν ιστορικό καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. Σύμφωνα με την ταξινόμηση του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας κατά FIGO του 1989, τρεις ασθενείς είχαν στάδιο Ia, έξι στάδιο Ib, πέντε στάδιο IIb και τρεις στάδιο IIIb. Έντεκα ασθενείς είχαν υποβληθεί σε ριζική υστερεκτομή με πυελική λεμφονεκτομή. Τρεις από αυτές έλαβαν πρόσθετη επικουρική χημειοθεραπεία, μία από αυτές έκανε επικουρική κολπική HDR βραχυθεραπεία και μία από αυτές που έλαβε επικουρική ΕΒΤ στην πύελο αρνήθηκε περαιτέρω ακτινοθεραπεία μετά από 26 Gy. Δύο ασθενείς υποβλήθηκαν σε ολική κοιλιακή υστερεκτομή με αμφοτερόπλευρη σαλπιγγο-οφορεκτομή (TAH-BSO) με επικουρική EBT στην πύελο και τέσσερις ασθενείς υποβλήθηκαν σε πρωτογενή ακτινοθεραπεία με συνδυασμένη EBT στην πύελο και είτε ενδοκολπική εφαρμογή ραδίου είτε HDR βραχυθεραπεία.
Six patients had a history of endometrial carcinoma. According to the 1989 FIGO classification of endometrial carcinoma, one patient had had stage Ia, three stage Ic, one stage II, and one stage IIIc. All patients had been treated by TAH-BSO. Three patients received combined adjuvant EBT to the pelvis and vaginal HDR brachytherapy. Έξι ασθενείς είχαν ιστορικό καρκινώματος του ενδομητρίου. Σύμφωνα με την ταξινόμηση FIGO του 1989 για το καρκίνωμα του ενδομητρίου, μία ασθενής είχε στάδιο Ia, τρεις στάδιο Ic, μία στάδιο II και μία στάδιο IIIc. Όλες οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με TAH-BSO. Τρεις ασθενείς έλαβαν συνδυασμένη επικουρική EBT στην πύελο και κολπική HDR βραχυθεραπεία.
Restaging Επανασχεδιασμός
Restaging at presentation was based on clinical examination, biopsy, abdominal CT, rectoscopy, cystoscopy, chest X-ray, and transabdominal ultrasound in all cases. Assessment of tumor extension was made primarily by clinical examination and transvaginal ultrasound. Η επανασταδιοποίηση κατά την παρουσίαση βασίστηκε στην κλινική εξέταση, τη βιοψία, την αξονική τομογραφία κοιλίας, την ορθοσκόπηση, την κυστεοσκόπηση, την ακτινογραφία θώρακα και το διακοιλιακό υπερηχογράφημα σε όλες τις περιπτώσεις. Η εκτίμηση της επέκτασης του όγκου έγινε κυρίως με κλινική εξέταση και διακολπικό υπερηχογράφημα.
Maximum palpable initial tumor diameter ranged from 2.0 to 8.0 cm with a median of 4.0 cm . Tumor volume was given by half of the product of maximum length, width, and height measured either with ultrasound or with MRI when ultrasound did not reveal the true extension of tumor to the pelvic side wall. Initial tumor volume ranged between 0.9 and 73.5cm^(3)73.5 \mathrm{~cm}^{3} with a median of 9.0cm^(3).159.0 \mathrm{~cm}^{3} .15 patients had initial tumor volumes < 15cm^(3)<15 \mathrm{~cm}^{3}. Η μέγιστη ψηλαφητή αρχική διάμετρος του όγκου κυμαινόταν από 2,0 έως 8,0 cm με διάμεσο 4,0 cm . Ο όγκος του όγκου δόθηκε με το ήμισυ του γινομένου του μέγιστου μήκους, πλάτους και ύψους που μετρήθηκε είτε με υπερηχογράφημα είτε με μαγνητική τομογραφία όταν το υπερηχογράφημα δεν αποκάλυπτε την πραγματική επέκταση του όγκου στο πλευρικό τοίχωμα της πυέλου. Ο αρχικός όγκος του όγκου κυμαινόταν μεταξύ 0,9 και 73.5cm^(3)73.5 \mathrm{~cm}^{3} με διάμεσο 9.0cm^(3).159.0 \mathrm{~cm}^{3} .15 Οι ασθενείς είχαν αρχικό όγκο όγκου < 15cm^(3)<15 \mathrm{~cm}^{3} .
Ten patients had tumor relapses at the vaginal vault after hysterectomy with either cranial (n=5)(\mathrm{n}=5) or lateral (n=5)(\mathrm{n}=5) pelvic extension. Ten patients had relapses to the vaginal wall with involvement of the upper third ( n=5\mathrm{n}=5 ), the middle third ( n=1\mathrm{n}=1 ), the lower third (n=3)(\mathrm{n}=3), or the whole vagina (n=1)(\mathrm{n}=1). Three patients had suburethral metastases located at the inferior margins of the EBT portals of previous radiotherapy. Δέκα ασθενείς παρουσίασαν υποτροπή του όγκου στον κολπικό θόλο μετά από υστερεκτομή είτε με κρανιακή (n=5)(\mathrm{n}=5) είτε με πλάγια (n=5)(\mathrm{n}=5) πυελική επέκταση. Δέκα ασθενείς είχαν υποτροπές στο κολπικό τοίχωμα με προσβολή του άνω τριτημορίου ( n=5\mathrm{n}=5 ), του μέσου τριτημορίου ( n=1\mathrm{n}=1 ), του κάτω τριτημορίου (n=3)(\mathrm{n}=3) , ή ολόκληρου του κόλπου (n=1)(\mathrm{n}=1) . Τρεις ασθενείς είχαν υποουρηθρικές μεταστάσεις που εντοπίστηκαν στα κατώτερα όρια των θυρίδων EBT της προηγούμενης ακτινοθεραπείας.
All patients were staged according to the modification of the FIGO classification of primary vaginal carcinoma described by Perez & Camel for staging of recurrent gynecologic malignancies: stage I confined to the vaginal mucosa, Όλες οι ασθενείς σταδιοποιήθηκαν σύμφωνα με την τροποποίηση της ταξινόμησης FIGO του πρωτοπαθούς καρκινώματος του κόλπου που περιγράφηκε από τους Perez & Camel για τη σταδιοποίηση των υποτροπιάζουσων γυναικολογικών κακοηθειών: στάδιο Ι που περιορίζεται στον κολπικό βλεννογόνο,
stage IIA subvaginal infiltration, but not into the parametrium, stage IIB parametrial infiltration, not extending to the pelvic side wall, and stage III tumor extending to the pelvic side wall [32]. 17 patients had stage IIB and six patients stage III. The stage III tumors were located either at the apex (n=5)(\mathrm{n}=5) or upper third (n=1)(\mathrm{n}=1) of vaginal vault and had diameters of >= 5cm\geq 5 \mathrm{~cm}. στάδιο IIA υποκολπική διήθηση, αλλά όχι στο παραμήτριο, στάδιο IIB παραμετρική διήθηση, που δεν επεκτείνεται στο πλευρικό τοίχωμα της πυέλου, και στάδιο III όγκος που επεκτείνεται στο πλευρικό τοίχωμα της πυέλου [32]. 17 ασθενείς είχαν στάδιο IIB και έξι ασθενείς στάδιο III. Οι όγκοι σταδίου ΙΙΙ εντοπίστηκαν είτε στην κορυφή (n=5)(\mathrm{n}=5) είτε στο ανώτερο τρίτο (n=1)(\mathrm{n}=1) του κολπικού θόλου και είχαν διάμετρο >= 5cm\geq 5 \mathrm{~cm} .
External-Beam Therapy Θεραπεία με εξωτερικές ακτίνες
Eight patients with history of EBT were treated by brachytherapy alone and 15 patients started treatment with EBT to the pelvis (Table 1). Three of them had radiotherapy before: one patient had been treated 49 years before, one patient had refused further EBT after 26 Gy , and one patient had been Οκτώ ασθενείς με ιστορικό ΕΒΤ αντιμετωπίστηκαν μόνο με βραχυθεραπεία και 15 ασθενείς ξεκίνησαν θεραπεία με ΕΒΤ στην πύελο (Πίνακας 1). Τρεις από αυτούς είχαν κάνει ακτινοθεραπεία στο παρελθόν: ένας ασθενής είχε υποβληθεί σε θεραπεία 49 χρόνια πριν, ένας ασθενής είχε αρνηθεί περαιτέρω EBT μετά από 26 Gy , και ένας ασθενής είχε
treated with vaginal vault brachytherapy. Daily fractions of 1.6-2.01.6-2.0 Gy were administered with photons of 25 MV at a linear accelerator in a 3-D-planned four-field box technique up to a total dose of 43.2-50 Gy prescribed to the ICRU reference point. After EBT, tumor diameter and volume were examined again by clinical examination and transvaginal ultrasound. Reduction of tumor volume ranged from 18%18 \% to 92%92 \% with a median of 34%34 \%. που αντιμετωπίστηκαν με βραχυθεραπεία κολπικού θόλου. Χορηγήθηκαν καθημερινά κλάσματα των 1.6-2.01.6-2.0 Gy με φωτόνια 25 MV σε γραμμικό επιταχυντή σε τεχνική box τεσσάρων πεδίων με τρισδιάστατο σχεδιασμό μέχρι συνολική δόση 43,2-50 Gy που καθορίστηκε στο σημείο αναφοράς ICRU. Μετά την ΕΒΤ, η διάμετρος και ο όγκος του όγκου εξετάστηκαν εκ νέου με κλινική εξέταση και διακολπικό υπερηχογράφημα. Η μείωση του όγκου του όγκου κυμάνθηκε από 18%18 \% έως 92%92 \% με διάμεσο 34%34 \% .
Brachytherapy Βραχυθεραπεία
In 20 patients HDR brachytherapy was performed with weekly fractions of 7 Gy using an iridium source strength of 4.0-9.5 Ci (148-352 GBq). Three patients received PDR brachytherapy with hourly pulses of 0.5-0.80.5-0.8 Gy using an irid- Σε 20 ασθενείς πραγματοποιήθηκε HDR βραχυθεραπεία με εβδομαδιαία κλάσματα των 7 Gy χρησιμοποιώντας πηγή ιριδίου ισχύος 4,0-9,5 Ci (148-352 GBq). Τρεις ασθενείς έλαβαν βραχυθεραπεία PDR με ωριαίους παλμούς των 0.5-0.80.5-0.8 Gy με χρήση ιριδίου-
Table 1. Treatment and outcome. AWD: alive with disease; BT: brachytherapy; CR: complete remission; D_(100)\mathrm{D}_{100} : minimum target BT dose; DIC : dead of intercurrent disease; DOD: dead of oncologic disease; EBT: external-beam therapy; HDR: high-dose-rate; NED: no evidence of disease; PDR: pulsed-dose-rate; Perineal: transperineal implant; PR: partial remission; Ring: ring template; V_(100)\mathrm{V}_{100} : volume surrounded by prescribed BT isodose; Vaginal: transvaginal implant. Πίνακας 1. Θεραπεία και έκβαση. AWD: ζωντανός με νόσο- BT: βραχυθεραπεία- CR: πλήρης ύφεση- D_(100)\mathrm{D}_{100} : ελάχιστη δόση-στόχος BT- DIC: νεκρός από ενδοπαθή νόσο- DOD: νεκρός από ογκολογική νόσο- EBT: θεραπεία με εξωτερική δέσμη- HDR: υψηλή δόση- NED: PDR: pulsed-dose-rate- Perineal: transperineal implant- PR: partial remission- Ring: ring template- V_(100)\mathrm{V}_{100} : όγκος που περιβάλλεται από τη συνταγογραφούμενη ισοδόση BT- Vaginal: transvaginal implant.
Tabelle 1. Behandlung und Ergebnis. Πίνακας 1 Θεραπεία και έκβαση.
Figure 1. Vaginal cylinder with removable transperineal template (used for transvaginal and transperineal applications of tumors at the apex or upper third of vagina as described in the text). Σχήμα 1. Κολπικός κύλινδρος με αφαιρούμενο διακοιλιακό πρότυπο (χρησιμοποιείται για διακολπικές και διακοιλιακές εφαρμογές όγκων στην κορυφή ή στο άνω τρίτο του κόλπου, όπως περιγράφεται στο κείμενο).
Abbildung 1. Vaginalzylinder mit abnehmbarem perinealem Template (für vaginale und perineale Applikationen bei Tumoren im oberen Scheidendrittel oder Apex wie im Text beschrieben). Εικόνα 1: Κολπικός κύλινδρος με αφαιρούμενο περινεϊκό πρότυπο (για κολπικές και περινεϊκές εφαρμογές για όγκους στο άνω τρίτο του κόλπου ή στην κορυφή, όπως περιγράφεται στο κείμενο).
ium source strength of 0.44-0.95Ci(16.3-35.2GBq)0.44-0.95 \mathrm{Ci}(16.3-35.2 \mathrm{GBq}). In 15 patients after EBT two to three fractions of HDR brachytherapy or one application of PDR brachytherapy were performed, and in eight patients with brachytherapy alone four to six fractions of HDR brachytherapy or two applications of PDR brachytherapy were administered. ium source strength of 0.44-0.95Ci(16.3-35.2GBq)0.44-0.95 \mathrm{Ci}(16.3-35.2 \mathrm{GBq}) . Σε 15 ασθενείς μετά από EBT πραγματοποιήθηκαν δύο έως τρία κλάσματα βραχυθεραπείας HDR ή μία εφαρμογή βραχυθεραπείας PDR, ενώ σε οκτώ ασθενείς μόνο με βραχυθεραπεία χορηγήθηκαν τέσσερα έως έξι κλάσματα βραχυθεραπείας HDR ή δύο εφαρμογές βραχυθεραπείας PDR.
All patients had spinal anesthesia for application of brachytherapy [45]. Brachytherapy was performed at remotecontrolled afterloading devices using iridium-192 with a step size of 2.5 mm and bevel-shaped stainless-steel needles with an outer diameter of 1.6 mm . Two different interstitial implant techniques were used for brachytherapy applications: Όλοι οι ασθενείς έκαναν νωτιαία αναισθησία για την εφαρμογή της βραχυθεραπείας [45]. Η βραχυθεραπεία πραγματοποιήθηκε σε τηλεχειριζόμενες συσκευές μεταφόρτωσης με τη χρήση ιριδίου-192 με μέγεθος βήματος 2,5 mm και βελόνες από ανοξείδωτο χάλυβα σε σχήμα φάσας με εξωτερική διάμετρο 1,6 mm . Για τις εφαρμογές βραχυθεραπείας χρησιμοποιήθηκαν δύο διαφορετικές τεχνικές διάμεσης εμφύτευσης:
Transvaginal and transperineal implants with vaginal cylinder. 13 patients with tumors located at the apex (n=10)(\mathrm{n}=10) or at the upper third ( n=3\mathrm{n}=3 ) of the vagina were treated with transvaginal or combined transvaginal and transperineal applications using custom-made acrylic vaginal templates ( n=11\mathrm{n}=11 ) or perineal templates ( n=2\mathrm{n}=2 ) with removable vaginal cylinders similar to the MUPIT system described by Martinez et al. [26] (Figure 1). Depending on the size of template, holes for the needles were positioned in equidistant triangles 1.2-1.6cm1.2-1.6 \mathrm{~cm} apart. After assessment of the tumor extension by transvaginal and transrectal ultrasound and insertion of the template, the optimal angulation of the intravaginal template was chosen with assistance of transrectal ultrasound. Starting laterally and ventrally, as many needles as possible were inserted inside the tumor under guidance of the chosen template. Transrectal ultrasound was used to control that the needle laces reached the cranial tumor border. Due to directly adjacent critical structures needles were never implanted outside the tumor border. Number of implanted needles ranged from two to nine with a median of five. Treatment planning was based on transverse and longitudinal ultrasound images. Due to the tumor shape-related positioning of needles, a standard dose prescription according to the Paris system seemed not to Διακολπικά και διαπερινεϊκά εμφυτεύματα με κολπικό κύλινδρο. 13 ασθενείς με όγκους που εντοπίστηκαν στην κορυφή (n=10)(\mathrm{n}=10) ή στο άνω τρίτο ( n=3\mathrm{n}=3 ) του κόλπου αντιμετωπίστηκαν με διακολπικές ή συνδυασμένες διακολπικές και διαπερινεϊκές εφαρμογές με τη χρήση ειδικά κατασκευασμένων ακρυλικών κολπικών προτύπων ( n=11\mathrm{n}=11 ) ή περινεϊκών προτύπων ( n=2\mathrm{n}=2 ) με αφαιρούμενους κολπικούς κυλίνδρους παρόμοιους με το σύστημα MUPIT που περιγράφηκε από τους Martinez και συν [26] (Εικόνα 1). Ανάλογα με το μέγεθος του προτύπου, οι οπές για τις βελόνες τοποθετούνταν σε ισαπέχοντα τρίγωνα 1.2-1.6cm1.2-1.6 \mathrm{~cm} μεταξύ τους. Μετά την εκτίμηση της επέκτασης του όγκου με διακολπικό και διαορθικό υπερηχογράφημα και την εισαγωγή του προτύπου, επιλέχθηκε η βέλτιστη γωνία του ενδοκολπικού προτύπου με τη βοήθεια του διαορθικού υπερήχου. Ξεκινώντας πλευρικά και κοιλιακά, εισήχθησαν όσο το δυνατόν περισσότερες βελόνες στο εσωτερικό του όγκου υπό την καθοδήγηση του επιλεγμένου προτύπου. Χρησιμοποιήθηκε το διαορθικό υπερηχογράφημα για να ελεγχθεί ότι τα κορδόνια των βελονών έφταναν στο κρανιακό όριο του όγκου. Λόγω των άμεσα παρακείμενων κρίσιμων δομών οι βελόνες δεν εμφυτεύονταν ποτέ εκτός του ορίου του όγκου. Ο αριθμός των εμφυτευμένων βελονών κυμαινόταν από δύο έως εννέα με διάμεσο όρο πέντε. Ο σχεδιασμός της θεραπείας βασίστηκε σε εγκάρσιες και διαμήκεις εικόνες υπερήχων. Λόγω της τοποθέτησης των βελονών που σχετίζεται με το σχήμα του όγκου, μια τυπική συνταγή δόσης σύμφωνα με το σύστημα Paris δεν φάνηκε να
Figure 2. Ring template with removable vaginal cylinder (used for transperineal paravaginal applications of tumors at vaginal wall or suburethral as described in the text). Σχήμα 2. Πρότυπο δακτυλίου με αποσπώμενο κολπικό κύλινδρο (χρησιμοποιείται για διαπερινεϊκή παρακολπική εφαρμογή όγκων στο κολπικό τοίχωμα ή υποουρηθρικά, όπως περιγράφεται στο κείμενο).
Abbildung 2. Ring-Template mit abnehmbarem Vaginalzylinder (für perineale paravaginale Applikationen bei Tumoren der Vaginalwand oder suburethral wie im Text beschrieben). Εικόνα 2: Πρότυπο δακτυλίου με αφαιρούμενο κολπικό κύλινδρο (για περινεϊκή παρακολπική εφαρμογή για όγκους του κολπικού τοιχώματος ή υποουρηθρικά, όπως περιγράφεται στο κείμενο).
be useful in the majority of cases. Anyway, the planning process started with computation of a dose distribution according to the Paris rules and superimposition on ultrasound images. Then a limited adjustment of dose distribution was performed employing different weighting factors to different dwell positions. Dose was prescribed to an isodose covering clinical target volume (CTV) without comprising surrounding tissue. είναι χρήσιμη στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Εν πάση περιπτώσει, η διαδικασία σχεδιασμού ξεκίνησε με τον υπολογισμό της κατανομής της δόσης σύμφωνα με τους κανόνες του Παρισιού και την επικάλυψη σε εικόνες υπερήχων. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε περιορισμένη προσαρμογή της κατανομής της δόσης με τη χρήση διαφορετικών συντελεστών στάθμισης σε διαφορετικές θέσεις παραμονής. Η δόση συνταγογραφήθηκε σε ισοδόση που κάλυπτε τον κλινικό όγκο-στόχο (CTV) χωρίς να περιλαμβάνει τον περιβάλλοντα ιστό.
Ring template with removable vaginal cylinder. Ten patients with tumors located at the vaginal wall (n=7)(\mathrm{n}=7) or suburethral (n=3)(\mathrm{n}=3) were treated with ring templates of 3.5-5 cm diameter with a removable vaginal cylinder which was similar to the modified Syed-Neblett applicator described by Nag et al. [31] (Figure 2). Depending on the size of template, holes for the neeedles were positioned equidistantly in one or two circles 1-1.3cm1-1.3 \mathrm{~cm} apart. After exact assessment of tumor extension by ultrasound, needles were inserted in the inner circle 4-6mm4-6 \mathrm{~mm} below the vaginal surface. After removing the vaginal cylinder, transvaginal ultrasound was performed again to ensure that the needle laces stuck out at least 2 cm above the cranial tumor extension and that outmost needles had a distance of at least 5 mm to the tumor. If tumor invasion into the vaginal wall was deeper than 10 mm , a second circle of needles was implanted and checked again by transvaginal ultrasound as described before. Number of implanted needles ranged from three to eight with a median of five. Treatment planning was based on transverse ultrasound images. The dose was prescribed to the 85%85 \% isodose of the mean central dose according to the Paris system. Superimposing isodose distribution on ultrasound images was used to ensure that the minimal target dose corresponded to the prescribed dose. Πρότυπο δακτυλίου με αφαιρούμενο κολπικό κύλινδρο. Δέκα ασθενείς με όγκους που βρίσκονταν στο κολπικό τοίχωμα (n=7)(\mathrm{n}=7) ή υποουρηθρικά (n=3)(\mathrm{n}=3) αντιμετωπίστηκαν με πρότυπα δακτυλίου διαμέτρου 3,5-5 cm με αφαιρούμενο κολπικό κύλινδρο, ο οποίος ήταν παρόμοιος με τον τροποποιημένο εφαρμοστή Syed-Neblett που περιγράφηκε από τους Nag και συν [31] (Εικόνα 2). Ανάλογα με το μέγεθος του προτύπου, οι οπές για τις βελόνες τοποθετήθηκαν ισαπέχοντα σε έναν ή δύο κύκλους 1-1.3cm1-1.3 \mathrm{~cm} σε απόσταση μεταξύ τους. Μετά την ακριβή εκτίμηση της επέκτασης του όγκου με υπερηχογράφημα, οι βελόνες εισήχθησαν στον εσωτερικό κύκλο 4-6mm4-6 \mathrm{~mm} κάτω από την επιφάνεια του κόλπου. Μετά την αφαίρεση του κολπικού κυλίνδρου, διενεργήθηκε εκ νέου διακολπικό υπερηχογράφημα για να διασφαλιστεί ότι τα κορδόνια των βελονών εξέχουν τουλάχιστον 2 cm πάνω από την κρανιακή επέκταση του όγκου και ότι οι ακραίες βελόνες είχαν απόσταση τουλάχιστον 5 mm από τον όγκο. Εάν η διείσδυση του όγκου στο κολπικό τοίχωμα ήταν βαθύτερη από 10 mm , εμφυτεύθηκε ένας δεύτερος κύκλος βελονών και ελέγχθηκε εκ νέου με διακολπικό υπερηχογράφημα όπως περιγράφηκε προηγουμένως. Ο αριθμός των εμφυτευμένων βελονών κυμαινόταν από τρεις έως οκτώ με διάμεσο όρο πέντε. Ο σχεδιασμός της θεραπείας βασίστηκε σε εγκάρσιες εικόνες υπερήχων. Η δόση συνταγογραφήθηκε στην 85%85 \% ισοδόση της μέσης κεντρικής δόσης σύμφωνα με το σύστημα Paris. Χρησιμοποιήθηκε η υπέρθεση της κατανομής της ισοδόσης στις εικόνες υπερήχων για να διασφαλιστεί ότι η ελάχιστη δόση-στόχος αντιστοιχούσε στη συνταγογραφούμενη δόση.
Brachytherapy Dose Η βραχυθεραπεία μπορεί
At time of brachytherapy tumor volume ranged from 0.6 to 20.5cm^(3)20.5 \mathrm{~cm}^{3} (median: 4.3cm^(3)4.3 \mathrm{~cm}^{3} ) and 17 patients had tumor volumes Κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας ο όγκος του όγκου κυμαινόταν από 0,6 έως 20.5cm^(3)20.5 \mathrm{~cm}^{3} (διάμεσος: 4.3cm^(3)4.3 \mathrm{~cm}^{3} ) και 17 ασθενείς είχαν όγκο όγκου < 7.5cm^(3)<7.5 \mathrm{~cm}^{3}. The gross target volume (GTV) as visible by ultrasound imaging was defined as CTV. The planning target volume (PTV) included the CTV without safety margins. Resulting mean central doses, reference volumes and minimal target doses were reported [19]. < 7.5cm^(3)<7.5 \mathrm{~cm}^{3} . Ο ακαθάριστος όγκος-στόχος (GTV), όπως ήταν ορατός από την απεικόνιση με υπερήχους, ορίστηκε ως CTV. Ο όγκος-στόχος σχεδιασμού (PTV) περιλάμβανε τον CTV χωρίς περιθώρια ασφαλείας. Αναφέρθηκαν οι προκύπτουσες μέσες κεντρικές δόσεις, οι όγκοι αναφοράς και οι ελάχιστες δόσεις στόχου [19].
Minimum target dose ( D_(100)\mathrm{D}_{100} ) ranged from 54%54 \% to 100%100 \% of prescribed dose with a median of 89%89 \%. Volume surrounded by 100%100 \% isodose (V_(100))\left(\mathrm{V}_{100}\right), coverage index and COIN (conformal index) are given in Table 2. In 13 cases of HDR brachytherapy with a prescribed dose of 7 Gy per fraction mean central dose was 8.2 Gy according to the Paris system while in seven cases mean central dose was higher due to limited adjustment of dose distribution by employing different weight factors to the dwell positions but did not exceed 9.1 Gy per fraction. Η ελάχιστη δόση-στόχος ( D_(100)\mathrm{D}_{100} ) κυμαινόταν από 54%54 \% έως 100%100 \% της συνταγογραφούμενης δόσης με διάμεσο 89%89 \% . Ο όγκος που περιβάλλεται από 100%100 \% ισοδόση (V_(100))\left(\mathrm{V}_{100}\right) , ο δείκτης κάλυψης και ο δείκτης συμμόρφωσης COIN (conformal index) δίνονται στον πίνακα 2. Σε 13 περιπτώσεις HDR βραχυθεραπείας με συνταγογραφούμενη δόση 7 Gy ανά κλάσμα η μέση κεντρική δόση ήταν 8,2 Gy σύμφωνα με το σύστημα Paris, ενώ σε επτά περιπτώσεις η μέση κεντρική δόση ήταν υψηλότερη λόγω περιορισμένης προσαρμογής της κατανομής της δόσης με τη χρήση διαφορετικών συντελεστών βαρύτητας στις θέσεις παραμονής, αλλά δεν υπερέβη τα 9,1 Gy ανά κλάσμα.
TRAK and Reference Volume TRAK και όγκος αναφοράς
Total reference air kerma (TRAK) ranged from 0.062 to 0.720 cGy at 1 m with a median of 0.238 cGy at 1 m . TRAK per fraction ranged from 0.029 to 0.545 cGy at 1 m with a median of 0.101 cGy at 1 m . Median TRAK per fraction for HDR brachytherapy applications was 0.098 cGy at 1 m (range: 0.029-0.251cGy0.029-0.251 \mathrm{cGy} at 1 m ) compared to 0.204 cGy at 1 m (range: 0.104-0.5450.104-0.545 cGy at 1 m ) for PDR brachytherapy applications. The 60 Gy reference volume ranged from 1.4 to 32.0cm^(3)32.0 \mathrm{~cm}^{3} (median: 7.6cm^(3)7.6 \mathrm{~cm}^{3} ). Ο συνολικός αέρας αναφοράς (TRAK) κυμάνθηκε από 0,062 έως 0,720 cGy σε 1 m με διάμεσο 0,238 cGy σε 1 m . Η TRAK ανά κλάσμα κυμάνθηκε από 0,029 έως 0,545 cGy σε 1 m με διάμεσο 0,101 cGy σε 1 m . Η διάμεση TRAK ανά κλάσμα για τις εφαρμογές βραχυθεραπείας HDR ήταν 0,098 cGy σε 1 m (εύρος: 0.029-0.251cGy0.029-0.251 \mathrm{cGy} σε 1 m ) σε σύγκριση με 0,204 cGy σε 1 m (εύρος: 0.104-0.5450.104-0.545 cGy σε 1 m ) για τις εφαρμογές βραχυθεραπείας PDR. Ο όγκος αναφοράς των 60 Gy κυμάνθηκε από 1,4 έως 32.0cm^(3)32.0 \mathrm{~cm}^{3} (διάμεσος: 7.6cm^(3)7.6 \mathrm{~cm}^{3} ).
Total Dose Σύνολο κονσέρβας
Median prescribed total dose was 64.0 Gy and median minimum target total dose 58.2 Gy . Biologically weighted (isoeffective) total doses were calculated using the linear-quadratic model for calculation of the biological equivalent dose and normalization to fractions of 2 Gy EBT [10, 46]. Biologically weighted median prescribed total dose was 69.8 Gy and median minimum target total dose 60.9 Gy . Η διάμεση συνταγογραφούμενη συνολική δόση ήταν 64,0 Gy και η διάμεση ελάχιστη συνολική δόση στόχου 58,2 Gy . Οι βιολογικά σταθμισμένες (ισοδύναμες) ολικές δόσεις υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το γραμμικό-τετραγωνικό μοντέλο για τον υπολογισμό της βιολογικής ισοδύναμης δόσης και την κανονικοποίηση σε κλάσματα των 2 Gy EBT [10, 46]. Η βιολογικά σταθμισμένη διάμεση συνταγογραφούμενη συνολική δόση ήταν 69,8 Gy και η διάμεση ελάχιστη συνολική δόση στόχου 60,9 Gy .
Regarding physical dose, biologically weighted dose, prescribed dose, and minimum target dose, patients treated by EBT and brachytherapy received higher total doses than patients with brachytherapy alone. With respect to reference volume, no difference was seen. Όσον αφορά τη φυσική δόση, τη βιολογικά σταθμισμένη δόση, τη συνταγογραφούμενη δόση και την ελάχιστη δόση-στόχο, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με EBT και βραχυθεραπεία έλαβαν υψηλότερες συνολικές δόσεις από τους ασθενείς που έλαβαν μόνο βραχυθεραπεία. Όσον αφορά τον όγκο αναφοράς, δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά.
Follow-Up Παρακολούθηση
During radiotherapy all side effects were registered. After therapy the patients have been seen for follow-up in 3-month Κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας καταγράφηκαν όλες οι παρενέργειες. Μετά τη θεραπεία οι ασθενείς εξετάστηκαν για παρακολούθηση σε 3 μήνες.
Table 2. D_(100),V_(100)\mathrm{D}_{100}, \mathrm{~V}_{100}, and quality indices. D_(100)\mathrm{D}_{100} : minimum target brachytherapy dose; V_(100)\mathrm{V}_{100} : volume surrounded by prescribed brachytherapy isodose. Πίνακας 2. D_(100),V_(100)\mathrm{D}_{100}, \mathrm{~V}_{100} , και δείκτες ποιότητας. D_(100)\mathrm{D}_{100} : ελάχιστη δόση βραχυθεραπείας στόχου- V_(100)\mathrm{V}_{100} : όγκος που περιβάλλεται από την προβλεπόμενη ισοδόση βραχυθεραπείας.
Tabelle 2. Dosis-, Volumen- und Qualitätsindizes. Πίνακας 2 Δείκτες δόσης, όγκου και ποιότητας.
intervals at our outpatient clinic and all late effects have been noted and classified regularly according to the LENT-SOMA Scale [37]. διαστήματα στα εξωτερικά ιατρεία της κλινικής μας και όλες οι όψιμες επιδράσεις έχουν καταγραφεί και ταξινομηθεί τακτικά σύμφωνα με την κλίμακα LENT-SOMA [37].
Statistics Στατιστικά στοιχεία
Analysis of treatment results and evaluation of prognostic factors was performed using commercially available standard software (SPSS 8.0) with Kaplan-Meier actuarial survival method, chi^(2)\chi^{2}-test, and log-rank test. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων της θεραπείας και η αξιολόγηση των προγνωστικών παραγόντων πραγματοποιήθηκε με τη χρήση εμπορικά διαθέσιμου τυποποιημένου λογισμικού (SPSS 8.0) με τη μέθοδο αναλογιστικής επιβίωσης Kaplan-Meier, το chi^(2)\chi^{2} -test και το log-rank test.
Results Αποτελέσματα
18 patients achieved complete remission and five patients had partial remission 3 months after radiotherapy (Table 1). In two patients distant metastases were diagnosed with start of radiotherapy: one with lung metastases and one with paraaortic lymph node metastases. Six patients developed distant metastases after radiotherapy: two with lung metastases, two with paraaortic lymph node metastases, one with inguinal lymph node metastases, and one with both liver and bone metastases. Eight patients developed pelvic recurrences: four in central pelvis, three at pelvic side wall, and one both in central pelvis and at pelvic side wall. The median follow-up after radiotherapy was 64 months in seven patients alive (range: 9-109 months). At time of analysis six patients have no evidence of disease and one patient is alive with oncologic disease. Two patients have died due to intercurrent disease, and 14 patients have died due to oncologic disease. After 5 years overall survival was 29%29 \%, disease-specific survival 33%33 \%, disease-free survival 28%28 \%, local control 37%37 \%, and metastasis-free survival 54%. 18 ασθενείς πέτυχαν πλήρη ύφεση και πέντε ασθενείς είχαν μερική ύφεση 3 μήνες μετά την ακτινοθεραπεία (Πίνακας 1). Σε δύο ασθενείς διαγνώστηκαν απομακρυσμένες μεταστάσεις με την έναρξη της ακτινοθεραπείας: ένας με πνευμονικές μεταστάσεις και ένας με μεταστάσεις στους παρααορτικούς λεμφαδένες. Έξι ασθενείς εμφάνισαν απομακρυσμένες μεταστάσεις μετά την ακτινοθεραπεία: δύο με πνευμονικές μεταστάσεις, δύο με παρααορτικές λεμφαδενικές μεταστάσεις, ένας με μεταστάσεις σε βουβωνικούς λεμφαδένες και ένας με ηπατικές και οστικές μεταστάσεις. Οκτώ ασθενείς εμφάνισαν πυελικές υποτροπές: τέσσερις στην κεντρική πύελο, τρεις στο πλευρικό τοίχωμα της πυέλου και ένας τόσο στην κεντρική πύελο όσο και στο πλευρικό τοίχωμα της πυέλου. Η διάμεση παρακολούθηση μετά την ακτινοθεραπεία ήταν 64 μήνες σε επτά ασθενείς εν ζωή (εύρος: 9-109 μήνες). Κατά τη στιγμή της ανάλυσης έξι ασθενείς δεν έχουν ενδείξεις νόσου και ένας ασθενής είναι εν ζωή με ογκολογική νόσο. Δύο ασθενείς έχουν πεθάνει λόγω συνυπάρχουσας νόσου και 14 ασθενείς έχουν πεθάνει λόγω ογκολογικής νόσου. Μετά από 5 έτη η συνολική επιβίωση ήταν 29%29 \% , η ειδική για τη νόσο επιβίωση 33%33 \% , η επιβίωση χωρίς νόσο 28%28 \% , ο τοπικός έλεγχος 37%37 \% και η επιβίωση χωρίς μεταστάσεις 54%.
The patients not achieving complete remission died within 18 months (median: 8 months). With an overall survival of 38%38 \%, disease-specific survival of 43%43 \%, disease-ree survival of 36%36 \%, local control of 47%47 \%, and metastasis-free survival of 59%,559 \%, 5-year survival rates were better for patients achieving complete remission. Οι ασθενείς που δεν πέτυχαν πλήρη ύφεση πέθαναν εντός 18 μηνών (διάμεση τιμή: 8 μήνες). Με συνολική επιβίωση 38%38 \% , ειδική για τη νόσο επιβίωση 43%43 \% , επιβίωση χωρίς νόσο 36%36 \% , τοπικό έλεγχο 47%47 \% και επιβίωση χωρίς μεταστάσεις 59%,559 \%, 5 -τα ποσοστά ετήσιας επιβίωσης ήταν καλύτερα για τους ασθενείς που πέτυχαν πλήρη ύφεση.
Transient macrohematuria was seen after accidental bladder perforation in four cases. Red blood cell transfusion was never required. One patient developed inflammatory subcutaneous disease after transperineal implant application which required limited surgery. Neither bowel perforation nor thromboembolic complication appeared and severe acute side effects were not registered in this study. Σε τέσσερις περιπτώσεις παρατηρήθηκε παροδική μακροαιματουρία μετά από τυχαία διάτρηση της ουροδόχου κύστης. Ποτέ δεν χρειάστηκε μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων. Ένας ασθενής ανέπτυξε φλεγμονώδη υποδόρια νόσο μετά από διαπερινεϊκή εφαρμογή του εμφυτεύματος, η οποία απαιτούσε περιορισμένη χειρουργική επέμβαση. Δεν εμφανίστηκε ούτε διάτρηση εντέρου ούτε θρομβοεμβολική επιπλοκή και δεν καταγράφηκαν σοβαρές οξείες παρενέργειες σε αυτή τη μελέτη.
Grade 3 late effects were found in two patients: one developing a malabsorption syndrome after urinary diversion with ileum conduit was performed because of tumor progression with a vesicovaginal fistula and one having an ureteral stricture when nephroureterectomy was performed to resect newly diagnosed renal cell cancer. 17 patients developed vaginal late effects: three partial obliteration (grade 3), ten shrinkage and narrowing (grade 2), and four epithelial atrophy (grade 1). Rectal bleedings were noticed in three patients: two with intermittent bleedings (grade 2 ) and one with occasional bleedings (grade 1). One patient developed leg edema. Bladder se- Σε δύο ασθενείς διαπιστώθηκαν όψιμες επιδράσεις 3ου βαθμού: ο ένας εμφάνισε σύνδρομο δυσαπορρόφησης μετά την εκτροπή ούρων με αγωγό ειλεού λόγω εξέλιξης του όγκου με κυστεοκολπικό συρίγγιο και ο άλλος εμφάνισε ουρητηρική στένωση όταν διενεργήθηκε νεφροουρητηρεκτομή για την εκτομή νεοδιαγνωσθέντος νεφροκυτταρικού καρκίνου. 17 ασθενείς εμφάνισαν κολπικές όψιμες επιδράσεις: τρεις μερική απόφραξη (βαθμός 3), δέκα συρρίκνωση και στένωση (βαθμός 2) και τέσσερις επιθηλιακή ατροφία (βαθμός 1). Ορθικές αιμορραγίες παρατηρήθηκαν σε τρεις ασθενείς: δύο με διαλείπουσες αιμορραγίες (βαθμός 2 ) και μία με περιστασιακές αιμορραγίες (βαθμός 1). Ένας ασθενής εμφάνισε οίδημα στα πόδια. Η ουροδόχος κύστη...
quelae were not observed. Three patients developed tumor-related vesicovaginal fistulae. quelae δεν παρατηρήθηκαν. Τρεις ασθενείς ανέπτυξαν συρίγγια που σχετίζονται με τον όγκο. chi^(2)\chi^{2}-test and log-rank test found time to relapse (<vs. > 24>24 months; p=0.0083\mathrm{p}=0.0083 ), initial tumor diameter ( <=\leq vs. > 4cm;p=>4 \mathrm{~cm} ; \mathrm{p}= 0.0016 ), initial tumor volume (< vs. > 15cm^(3);p=0.0005>15 \mathrm{~cm}^{3} ; \mathrm{p}=0.0005 ), tumor volume at time of brachytherapy (< vs. > 7.5cm^(3)7.5 \mathrm{~cm}^{3}; p=0.0019\mathrm{p}=0.0019 ), coverage index ( << vs. > 0.8>0.8; p=0.0343\mathrm{p}=0.0343 ), and combination of prescribed total dose and coverage index ( <= 64\leq 64 Gy or < 0.8<0.8 vs. > 64>64 Gy and > 0.8>0.8; p=0.0121\mathrm{p}=0.0121 ) to be significant prognostic factors for remission status 3 months after radiotherapy. chi^(2)\chi^{2} -test και log-rank test βρέθηκαν ο χρόνος μέχρι την υποτροπή ( μήνες- p=0.0083\mathrm{p}=0.0083 ), η αρχική διάμετρος του όγκου ( <=\leq vs. > 4cm;p=>4 \mathrm{~cm} ; \mathrm{p}= 0.0016 ), αρχικός όγκος όγκου (< vs. > 15cm^(3);p=0.0005>15 \mathrm{~cm}^{3} ; \mathrm{p}=0.0005 ), όγκος όγκου κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας (< vs. > 7.5cm^(3)7.5 \mathrm{~cm}^{3} ; p=0.0019\mathrm{p}=0.0019 ), δείκτης κάλυψης ( << vs. > 0.8>0.8 ; p=0.0343\mathrm{p}=0.0343 ), και ο συνδυασμός της συνταγογραφούμενης συνολικής δόσης και του δείκτη κάλυψης ( <= 64\leq 64 Gy ή < 0.8<0.8 έναντι > 64>64 Gy και > 0.8>0.8 ; p=0.0121\mathrm{p}=0.0121 ) να είναι σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες για την κατάσταση ύφεσης 3 μήνες μετά την ακτινοθεραπεία.
Log-rank test found time to relapse, initial tumor diameter, initial tumor volume, tumor stage, tumor volume at time of brachytherapy, and remission status 3 months after radiotherapy to be significant prognostic factors ( p < 0.05\mathrm{p}<0.05 ) for overall survival, disease-specific survival, dis-ease-free survival, and local relapse-free survival (Table 3 and Figure 3). Age at time of recurrence, primary tumor, therapy modality, and minimum target total dose had no significant influence on the outcome. Time to relapse was found to be the only prognostic factor for distant metastasis-free survival ( p=0.0063\mathrm{p}=0.0063 ). Το τεστ Log-rank διαπίστωσε ότι ο χρόνος μέχρι την υποτροπή, η αρχική διάμετρος του όγκου, ο αρχικός όγκος του όγκου, το στάδιο του όγκου, ο όγκος του όγκου κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας και η κατάσταση ύφεσης 3 μήνες μετά την ακτινοθεραπεία ήταν σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες ( p < 0.05\mathrm{p}<0.05 ) για τη συνολική επιβίωση, την ειδική για την ασθένεια επιβίωση, την επιβίωση χωρίς υποτροπή και την επιβίωση χωρίς τοπική υποτροπή (Πίνακας 3 και Εικόνα 3). Η ηλικία κατά τη στιγμή της υποτροπής, ο πρωτοπαθής όγκος, ο τρόπος θεραπείας και η ελάχιστη στοχευόμενη συνολική δόση δεν είχαν σημαντική επίδραση στην έκβαση. Ο χρόνος μέχρι την υποτροπή βρέθηκε να είναι ο μόνος προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις ( p=0.0063\mathrm{p}=0.0063 ).
Prescribed total dose ( <=\leq vs. > 64Gy>64 \mathrm{~Gy}; p=0.0286\mathrm{p}=0.0286 ) and coverage index ( < vs<\mathrm{vs}. > 0.8;p=0.0443>0.8 ; \mathrm{p}=0.0443 ) were found to be prognostic factors for overall survival while the combination of prescribed total dose and coverage index was found to be a prognostic factor for local control (Figure 4). Four patients receiving a prescribed total dose > 64>64 Gy with a coverage index > 0.8>0.8 achieved complete remission and did not relapse. They had a significant better local control ( p=\mathrm{p}= 0.0419 ) than the other patients either receiving lower prescribed total doses or having lower coverage indices. Dis-ease-free survival was not significantly better because of distant metastases. Seven patients receiving a prescribed total dose <= 64\leq 64 Gy with a coverage index < 0.8<0.8 did not achieve complete remission or relapsed within 1 year. Η συνταγογραφούμενη συνολική δόση ( <=\leq έναντι > 64Gy>64 \mathrm{~Gy} ; p=0.0286\mathrm{p}=0.0286 ) και ο δείκτης κάλυψης ( < vs<\mathrm{vs} . > 0.8;p=0.0443>0.8 ; \mathrm{p}=0.0443 ) βρέθηκαν να είναι προγνωστικοί παράγοντες για τη συνολική επιβίωση, ενώ ο συνδυασμός της συνταγογραφούμενης συνολικής δόσης και του δείκτη κάλυψης βρέθηκε να είναι προγνωστικός παράγοντας για τον τοπικό έλεγχο (Σχήμα 4). Τέσσερις ασθενείς που έλαβαν συνταγογραφούμενη συνολική δόση > 64>64 Gy με δείκτη κάλυψης > 0.8>0.8 πέτυχαν πλήρη ύφεση και δεν υποτροπίασαν. Είχαν σημαντικά καλύτερο τοπικό έλεγχο ( p=\mathrm{p}= 0,0419 ) από τους άλλους ασθενείς που είτε έλαβαν χαμηλότερες συνταγογραφούμενες συνολικές δόσεις είτε είχαν χαμηλότερους δείκτες κάλυψης. Η επιβίωση χωρίς αναιμία δεν ήταν σημαντικά καλύτερη λόγω απομακρυσμένων μεταστάσεων. Επτά ασθενείς που έλαβαν συνταγογραφούμενη συνολική δόση <= 64\leq 64 Gy με δείκτη κάλυψης < 0.8<0.8 δεν πέτυχαν πλήρη ύφεση ή υποτροπίασαν εντός 1 έτους.
Discussion Συζήτηση
This is one of the first series systematically using an ultrasound-guided interstitial implantation technique for brachy- Πρόκειται για μια από τις πρώτες σειρές που χρησιμοποιούν συστηματικά μια τεχνική διαθερμικής εμφύτευσης με υπερήχους για βραχυκυκλική
Table 3. Log-rank test of prognostic factors with regard to survival ( pp-values / p < 0.05p<0.05 ). Πίνακας 3. Έλεγχος Log-rank των προγνωστικών παραγόντων όσον αφορά την επιβίωση ( pp -τιμές / p < 0.05p<0.05 ).
Tabelle 3. Log-Rank-Test für Prognosefaktoren hinsichtlich des Überlebens ( pp-Werte / p < 0,05p<0,05 ). Πίνακας 3: Έλεγχος Log-rank για τους προγνωστικούς παράγοντες όσον αφορά την επιβίωση ( τιμές pp / p < 0,05p<0,05 ).
Factor Παράγοντας
Discrimination Διακρίσεις
Patients (n) Ασθενείς (n)
Overall survival Συνολική επιβίωση
Diseasespecific survival Επιβίωση λόγω νόσου
Disease-free survival Επιβίωση χωρίς νόσο
Local control Τοπικός έλεγχος
Time to relapse Χρόνος υποτροπής
< 24<24 months > 24 months < 24<24 μήνες > 24 μήνες
12 11
0.0005
0.0000
0.0000
0.0007
Remission status 3 months after therapy Κατάσταση ύφεσης 3 μήνες μετά τη θεραπεία
Prescribed total dose and coverage index Συνταγογραφούμενη συνολική δόση και δείκτης κάλυψης
<= 64Gy\leq 64 \mathrm{~Gy} or < 0.8<0.8> 64>64 Gy and >0.8 <= 64Gy\leq 64 \mathrm{~Gy} ή < 0.8<0.8> 64>64 Gy και >0.8
19 4
0.0900
0.5680
0.5063
0.0419
Factor Discrimination Patients (n) Overall survival Diseasespecific survival Disease-free survival Local control
Time to relapse < 24 months > 24 months 12 11 0.0005 0.0000 0.0000 0.0007
Remission status 3 months after therapy Complete remission Partial remission "18
5" 0.0035 0.0003 0.0002 0.0000
Initial tumor volume at time of recurrence < 15cm^(3) > 15cm^(3) 15 8 0.0014 0.0012 0.0027 0.0004
Tumor volume at time of brachytherapy < 7.5cm^(3) > 7.5cm^(3) 17 6 0.0036 0.0003 0.0006 0.0001
Perez modified tumor stage of recurrence IIB III 17 6 0.0105 0.0164 0.0412 0.0160
Prescribed total dose and coverage index <= 64Gy or < 0.8 > 64 Gy and >0.8 19 4 0.0900 0.5680 0.5063 0.0419| Factor | Discrimination | Patients (n) | Overall survival | Diseasespecific survival | Disease-free survival | Local control |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| Time to relapse | $<24$ months > 24 months | 12 11 | 0.0005 | 0.0000 | 0.0000 | 0.0007 |
| Remission status 3 months after therapy | Complete remission Partial remission | 18 <br> 5 | 0.0035 | 0.0003 | 0.0002 | 0.0000 |
| Initial tumor volume at time of recurrence | $<15 \mathrm{~cm}^{3}$ $>15 \mathrm{~cm}^{3}$ | 15 8 | 0.0014 | 0.0012 | 0.0027 | 0.0004 |
| Tumor volume at time of brachytherapy | $<7.5 \mathrm{~cm}^{3}$ $>7.5 \mathrm{~cm}^{3}$ | 17 6 | 0.0036 | 0.0003 | 0.0006 | 0.0001 |
| Perez modified tumor stage of recurrence | IIB III | 17 6 | 0.0105 | 0.0164 | 0.0412 | 0.0160 |
| Prescribed total dose and coverage index | $\leq 64 \mathrm{~Gy}$ or $<0.8$ $>64$ Gy and >0.8 | 19 4 | 0.0900 | 0.5680 | 0.5063 | 0.0419 |
therapy in vaginal recurrences of uterine tumors. The use of transrectal ultrasound guidance in patients with gynecologic malignancies was reported by Stock et al. for interstitial implants in seven patients and by few other authors for placement of tandem applicators or difficult intracavitary implants [9, 12,36,39]12,36,39]. θεραπεία σε κολπικές υποτροπές όγκων της μήτρας. Η χρήση της καθοδήγησης με διαορθικό υπερηχογράφημα σε ασθενείς με γυναικολογικές κακοήθειες αναφέρθηκε από τους Stock και συν. για διατοιχωματικές εμφυτεύσεις σε επτά ασθενείς και από λίγους άλλους συγγραφείς για την τοποθέτηση εφαρμογέων tandem ή δύσκολων ενδοκοιλιακών εμφυτεύσεων [9, 12,36,39]12,36,39] .
Historically, interstitial implants were performed with Ιστορικά, τα διατοιχωματικά εμφυτεύματα εκτελούνταν με
Figure 3. Survival dependency on significant prognostic factors. Σχήμα 3. Εξάρτηση της επιβίωσης από σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες.
Abbildung 3. Signifikante Prognosefaktoren für krankheitsspezifisches Überleben. Εικόνα 3: Σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες για την ειδική για τη νόσο επιβίωση.
Figure 4. Influence of prescribed total dose and coverage index on local control (stratified in two and three prognostic groups). Σχήμα 4. Επίδραση της συνταγογραφούμενης συνολικής δόσης και του δείκτη κάλυψης στον τοπικό έλεγχο (διαστρωμάτωση σε δύο και τρεις προγνωστικές ομάδες).
Abbildung 4. Vorgeschriebene Gesamtdosis und Abdeckungsindex der Brachytherapie beeinflussen die lokale Kontrolle (stratifiziert in zwei und drei Prognosegruppen). Σχήμα 4: Η συνταγογραφούμενη συνολική δόση και ο δείκτης κάλυψης της βραχυθεραπείας επηρεάζουν τον τοπικό έλεγχο (στρωματοποιημένη σε δύο και τρεις προγνωστικές ομάδες).
verse planning techniques, io-dine-125 permanent implants, and combinations with radiosensitizers or hyperthermia have been developed [7,11,20,24,29][7,11,20,24,29]. Since progress in ultrasound technology was made and transrectal ultrasonography was used for prostate cancer, this technique was used for the first time in interstitial implants for brachytherapy of gynecologic malignancies [40]. έχουν αναπτυχθεί τεχνικές σχεδιασμού verse, μόνιμα εμφυτεύματα io-dine-125 και συνδυασμοί με ακτινοευαισθητοποιητές ή υπερθερμία [7,11,20,24,29][7,11,20,24,29] . Από τότε που σημειώθηκε πρόοδος στην τεχνολογία των υπερήχων και η διαορθική υπερηχογραφία χρησιμοποιήθηκε για τον καρκίνο του προστάτη, η τεχνική αυτή χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά σε διάμεσες εμφυτεύσεις για βραχυθεραπεία γυναικολογικών κακοηθειών [40].
Ultrasound-guided interstitial brachytherapy is a feasible and cheap method provided that there is experience in both gynecologic malignancies and ultrasound guidance technique. The use of fluoroscopy or Η καθοδηγούμενη με υπερήχους διάμεση βραχυθεραπεία είναι μια εφικτή και φθηνή μέθοδος, εφόσον υπάρχει εμπειρία τόσο στις γυναικολογικές κακοήθειες όσο και στην τεχνική καθοδήγησης με υπερήχους. Η χρήση της ακτινοσκόπησης ή της
freehand placement of radium needles and later on with use of different templates [1, 25, 42]. All these systems rely on pelvic examination to help guide the location and depth of needle placement. Due to inaccuracies of pelvic examination and the close proximity of the target volume to the organs at risk there exists a significant risk of not placing needles appropriately and consequently underdosing the target volume and overdosing the organs at risk with consecutive morbidity. με την ελεύθερη τοποθέτηση βελόνων ραδίου και αργότερα με τη χρήση διαφόρων προτύπων [1, 25, 42]. Όλα αυτά τα συστήματα βασίζονται στην εξέταση της πυέλου για την καθοδήγηση της θέσης και του βάθους τοποθέτησης της βελόνας. Λόγω των ανακριβειών της πυελικής εξέτασης και της εγγύτητας του όγκου-στόχου με τα όργανα που κινδυνεύουν, υπάρχει σημαντικός κίνδυνος να μην τοποθετηθούν οι βελόνες κατάλληλα και, κατά συνέπεια, να υποδοθεί ο όγκος-στόχος και να υπερδοθούν τα όργανα που κινδυνεύουν με διαδοχική νοσηρότητα.
Recently, different implant and planning techniques including fluoroscopy, laparotomy, laparoscopy, CT, and MRI have been described to improve accuracy of needle placement and treatment planning in interstitial gynecologic brachytherapy [4,7,8,14,30,33][4,7,8,14,30,33]. Different methods using complex in- Πρόσφατα, έχουν περιγραφεί διάφορες τεχνικές εμφύτευσης και σχεδιασμού, συμπεριλαμβανομένων της ακτινοσκόπησης, της λαπαροτομίας, της λαπαροσκόπησης, της αξονικής τομογραφίας και της μαγνητικής τομογραφίας, για τη βελτίωση της ακρίβειας της τοποθέτησης της βελόνας και του σχεδιασμού της θεραπείας στη διάμεση γυναικολογική βραχυθεραπεία [4,7,8,14,30,33][4,7,8,14,30,33] . Διαφορετικές μέθοδοι που χρησιμοποιούν σύνθετες in-
CT-assisted guidance or open MRI necessitates more expensive infrastructure while laparotomy- or laparoscopy-aided implantation of brachytherapy tubes requires intensive cooperation with surgeons [7,8,33,40,43][7,8,33,40,43]. Η καθοδήγηση με αξονική τομογραφία ή η ανοικτή μαγνητική τομογραφία απαιτεί ακριβότερη υποδομή, ενώ η λαπαροτομική ή λαπαροσκοπικά υποβοηθούμενη εμφύτευση σωλήνων βραχυθεραπείας απαιτεί εντατική συνεργασία με τους χειρουργούς [7,8,33,40,43][7,8,33,40,43] .
Comparison of results concerning local control and survival is made difficult by the fact that selection criteria of different groups treating patients with recurrent gynecologic malignancies are inconsistent. A complete remission rate of 78%78 \% in our series is quite comparable to 65-100%65-100 \% reported by other series using interstitial brachytherapy (Table 4). In our series only one out of six patients (83%)(83 \%) receiving a prescribed total dose > 64>64 Gy relapsed locally. This is comparable to local control of 55-100%55-100 \% and overall survival of 56-77%56-77 \% reported for Η σύγκριση των αποτελεσμάτων όσον αφορά τον τοπικό έλεγχο και την επιβίωση δυσχεραίνεται από το γεγονός ότι τα κριτήρια επιλογής των διαφόρων ομάδων που θεραπεύουν ασθενείς με υποτροπιάζουσες γυναικολογικές κακοήθειες είναι ασυνεπή. Το ποσοστό πλήρους ύφεσης 78%78 \% στη σειρά μας είναι αρκετά συγκρίσιμο με 65-100%65-100 \% που αναφέρθηκε από άλλες σειρές που χρησιμοποίησαν διάμεση βραχυθεραπεία (Πίνακας 4). Στη σειρά μας μόνο ένας στους έξι ασθενείς (83%)(83 \%) που έλαβαν την προβλεπόμενη συνολική δόση > 64>64 Gy υποτροπίασε τοπικά. Αυτό είναι συγκρίσιμο με τον τοπικό έλεγχο 55-100%55-100 \% και τη συνολική επιβίωση 56-77%56-77 \% που αναφέρθηκαν για
Table 4. Literature analysis of interstitial brachytherapy in gynecologic malignancies, mostly recurrent tumors [3,7,23,26,31,43][3,7,23,26,31,43]. LDR: low-dose-rate; PDR: pulsed-dose-rate; EBT: external-beam therapy. Πίνακας 4. Βιβλιογραφική ανάλυση της διάμεσης βραχυθεραπείας σε γυναικολογικές κακοήθειες, κυρίως σε υποτροπιάζοντες όγκους [3,7,23,26,31,43][3,7,23,26,31,43] . LDR: χαμηλός ρυθμός δόσης- PDR: ρυθμός παλμικής δόσης- EBT: θεραπεία με εξωτερική δέσμη.
Tabelle 4. Literaturanalyse bezüglich interstitieller Brachytherapie bei gynäkologischen Tumoren, zumeist Rezidiven [3, 7, 23, 26, 31, 43]. Πίνακας 4. Literaturanalyse bezüglich interstitieller Brachytherapie bei gynäkologischen Tumoren, zumeist Rezidiven [3, 7, 23, 26, 31, 43].
interstitial series of infiltrating vaginal recurrences using total doses up to 80 Gy . διάμεση σειρά διηθητικών κολπικών υποτροπών χρησιμοποιώντας συνολικές δόσεις έως 80 Gy .
In the first period of interstitial brachytherapy in advanced vaginal recurrences we were chary to prevent severe side effects. So we forbore from performing EBT in patients previously irradiated by EBT. Total doses <= 64\leq 64 Gy were prescribed according to our clinical experience that majority of these patients had to be regarded as palliative. This resulted in twelve out of 17 patients ( 71%71 \% ) developing local recurrences. Κατά την πρώτη περίοδο της διάμεσης βραχυθεραπείας σε προχωρημένες κολπικές υποτροπές ήμασταν επιφυλακτικοί για να αποφύγουμε σοβαρές παρενέργειες. Έτσι, αποφύγαμε να εκτελέσουμε ΕΒΤ σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως ακτινοβοληθεί με ΕΒΤ. Οι συνολικές δόσεις <= 64\leq 64 Gy συνταγογραφήθηκαν σύμφωνα με την κλινική μας εμπειρία που η πλειονότητα αυτών των ασθενών έπρεπε να θεωρηθεί παρηγορητική. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα δώδεκα από τους 17 ασθενείς ( 71%71 \% ) να εμφανίσουν τοπικές υποτροπές.
However, from our experience with definitive treatment of cervical and endometrial carcinoma we know that biologically weighted total doses of >= 80\geq 80 Gy for CTV resulted in local control in > 80%>80 \% [46]. This experience and the fact that a good targeting technique avoided severe side effects encouraged us to escalate our total dose for treatment of advanced vaginal recurrences. In our series no patient with a prescribed total dose > 64Gy>64 \mathrm{~Gy} and a coverage index > 0.8>0.8 relapsed locally. Due to this fact and to our experience, we today start treatment of recurrences in previously irradiated patients by localized EBT with doses up to 30 Gy and aim a biologically weighted total dose of >= 80Gy\geq 80 \mathrm{~Gy}. Ωστόσο, από την εμπειρία μας με την οριστική θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και του ενδομητρίου γνωρίζουμε ότι οι βιολογικά σταθμισμένες συνολικές δόσεις >= 80\geq 80 Gy για CTV οδήγησαν σε τοπικό έλεγχο σε > 80%>80 \% [46]. Αυτή η εμπειρία και το γεγονός ότι μια καλή τεχνική στόχευσης απέτρεψε σοβαρές παρενέργειες μας ενθάρρυνε να κλιμακώσουμε τη συνολική δόση για τη θεραπεία των προχωρημένων υποτροπών του κόλπου. Στη σειρά μας καμία ασθενής με συνταγογραφούμενη συνολική δόση > 64Gy>64 \mathrm{~Gy} και δείκτη κάλυψης > 0.8>0.8 δεν παρουσίασε τοπική υποτροπή. Λόγω αυτού του γεγονότος και της εμπειρίας μας, σήμερα ξεκινάμε τη θεραπεία των υποτροπών σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως ακτινοβοληθεί με τοπική ΕΒΤ με δόσεις έως 30 Gy και στοχεύουμε σε βιολογικά σταθμισμένη συνολική δόση >= 80Gy\geq 80 \mathrm{~Gy} .
Comparison of more detailed dose and volume specifications as recommended by the International Commission on Radiation Units and Measurement using TRAK data or a reference volume was not possible as this information was lacking in most publications concerning brachytherapy of recurrent gynecologic malignancies [19]. Η σύγκριση λεπτομερέστερων προδιαγραφών δόσης και όγκου, όπως συνιστάται από τη Διεθνή Επιτροπή για τις Μονάδες και τη Μέτρηση της Ακτινοβολίας, με τη χρήση δεδομένων TRAK ή όγκου αναφοράς δεν ήταν δυνατή, καθώς οι πληροφορίες αυτές απουσίαζαν από τις περισσότερες δημοσιεύσεις σχετικά με τη βραχυθεραπεία υποτροπιάζουσας γυναικολογικής κακοήθειας [19].
Side effects and a severe complication rate of 9%9 \% in our series seem to be better than in the majority of interstitial series except the series reported by Martinez et al. [3, 7, 23, 26,31,41]26,31,41]. This can be most likely explained by lower total dose and relatively accurate targeting of brachytherapy in our series. Because of omitting EBT in previously irradiated patients and the overall moderate total doses used in this series no severe side effects and only two grade 3 late effects were seen. Monk et al. reported fistulas, bowel obstructions, and fatal complications occurring only among patients previously irradiated, while Charra et al. found a significantly higher complication rate in patients who had undergone irradiation during initial treatment [3, 29]. In gynecologic malignancies Itami et al. reported a significantly higher incidence of severe late complications in patients with volume > 100cm^(3)>100 \mathrm{~cm}^{3} enclosed by the prescribed dose of HDR interstitial brachytherapy [21]. Οι παρενέργειες και το ποσοστό σοβαρών επιπλοκών 9%9 \% στη δική μας σειρά φαίνεται να είναι καλύτερα από ό,τι στην πλειονότητα των σειρών με διάμεσο, εκτός από τη σειρά που αναφέρθηκε από τους Martinez και συν [3, 7, 23, 26,31,41]26,31,41] . Αυτό εξηγείται πιθανότατα από τη χαμηλότερη συνολική δόση και τη σχετικά ακριβή στόχευση της βραχυθεραπείας στη σειρά μας. Λόγω της παράλειψης της EBT σε ασθενείς που είχαν ακτινοβοληθεί προηγουμένως και των συνολικά μέτριων συνολικών δόσεων που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη σειρά δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές παρενέργειες και μόνο δύο όψιμες επιδράσεις βαθμού 3. Οι Monk και συν. ανέφεραν συρίγγια, αποφράξεις του εντέρου και θανατηφόρες επιπλοκές που εμφανίστηκαν μόνο σε ασθενείς που είχαν ακτινοβοληθεί προηγουμένως, ενώ οι Charra και συν. διαπίστωσαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό επιπλοκών σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ακτινοβόληση κατά την αρχική θεραπεία [3, 29]. Στις γυναικολογικές κακοήθειες οι Itami και συν. ανέφεραν σημαντικά υψηλότερη συχνότητα σοβαρών όψιμων επιπλοκών σε ασθενείς με όγκο > 100cm^(3)>100 \mathrm{~cm}^{3} που περικλείεται από την προβλεπόμενη δόση της HDR διατομικής βραχυθεραπείας [21].
The fact that tumor size and volume were significant prognostic factors for local control and survival was found both in our series and by other authors [ 3,21,22,44,493,21,22,44,49 ]. However, ultrasound imaging seems to be more precise in assessing initial tumor load than clinical estimation of tumor diameter. Tumor extension to the pelvic side wall (stage III) being a negative predictor corresponds to the results reported by other authors with different approaches and to the very unfavorable estimation of recurrences infiltrating the pelvic side wall Το γεγονός ότι το μέγεθος και ο όγκος του όγκου ήταν σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες για τον τοπικό έλεγχο και την επιβίωση διαπιστώθηκε τόσο στη δική μας σειρά όσο και από άλλους συγγραφείς [ 3,21,22,44,493,21,22,44,49 ]. Ωστόσο, η υπερηχογραφική απεικόνιση φαίνεται να είναι πιο ακριβής στην εκτίμηση του αρχικού φορτίου του όγκου από την κλινική εκτίμηση της διαμέτρου του όγκου. Η επέκταση του όγκου στο πλευρικό τοίχωμα της πυέλου (στάδιο III) που αποτελεί αρνητικό προγνωστικό παράγοντα αντιστοιχεί στα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από άλλους συγγραφείς με διαφορετικές προσεγγίσεις και στην πολύ δυσμενή εκτίμηση των υποτροπών που διηθούν το πλευρικό τοίχωμα της πυέλου
[ 3,5,15,17,18,44,49]3,5,15,17,18,44,49]. In our series all stage III tumors were large tumors ( >= 5cm\geq 5 \mathrm{~cm} ) what also could explain the bad outcome of these patients. Time to relapse was a significant prognostic factor in our series and in series concerning surgical treatment but not in other series concerning radiotherapy [5, 22, 43]. Both in our series and in the series of Ito et al. no significant differences were found between brachytherapy alone and combined brachytherapy and EBT, while Virostek et al. reported treatment modality and total dose as prognostic factors [22, 44]. Other authors did not report about coverage index being a significant prognostic factor for achieving complete remission in our series. The achievement of complete remission after radiotherapy was found to be a significant predictive value by Ito et al. and our series [22]. [ 3,5,15,17,18,44,49]3,5,15,17,18,44,49] . Στη σειρά μας όλοι οι όγκοι σταδίου ΙΙΙ ήταν μεγάλοι όγκοι ( >= 5cm\geq 5 \mathrm{~cm} ), γεγονός που θα μπορούσε επίσης να εξηγήσει την κακή έκβαση αυτών των ασθενών. Ο χρόνος μέχρι την υποτροπή ήταν σημαντικός προγνωστικός παράγοντας στη σειρά μας και σε σειρές που αφορούσαν τη χειρουργική θεραπεία αλλά όχι σε άλλες σειρές που αφορούσαν την ακτινοθεραπεία [5, 22, 43]. Τόσο στη σειρά μας όσο και στη σειρά των Ito και συν. δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της βραχυθεραπείας μόνο και της συνδυασμένης βραχυθεραπείας και ΕΒΤ, ενώ οι Virostek και συν. ανέφεραν τον τρόπο θεραπείας και τη συνολική δόση ως προγνωστικούς παράγοντες [22, 44]. Άλλοι συγγραφείς δεν ανέφεραν ότι ο δείκτης κάλυψης αποτελεί σημαντικό προγνωστικό παράγοντα για την επίτευξη πλήρους ύφεσης στη σειρά μας. Η επίτευξη πλήρους ύφεσης μετά από ακτινοθεραπεία βρέθηκε να αποτελεί σημαντική προγνωστική αξία από τους Ito και συν. και τη σειρά μας [22].
In the treatment of recurrent gynecologic malignancies we recommend a stage-adapted approach similar to Monk et al. [29]. Small-sized isolated vaginal recurrences of the mucosa alone (stage I according to Perez modified staging) treated by intracavitary brachytherapy alone or in combination with EBT have good chance of long-time remission and survival [13, 16, 22]. Intracavitary radiotherapy achieved local control of 42-83%42-83 \% and overall survival of 20-60%20-60 \% after 5 years [ 31,43 , 49]. Centrally located deeply invading tumors (stage II according to Perez modified staging) and deep-seated lesions after surgery can be treated by pelvic exenteration or less mutilating by radiotherapy. Brachytherapy with interstitial implants offers the possibility to apply radiation to the recurrent tumor with a more appropriate dose distribution than with intravaginal applications [3, 21, 35, 41]. This is the only potentially curative radiotherapeutic modality for advanced recurrences in previously irradiated patients [35]. Στη θεραπεία των υποτροπιάζουσων γυναικολογικών κακοηθειών συνιστούμε μια προσέγγιση προσαρμοσμένη στο στάδιο, παρόμοια με αυτή των Monk και συν [29]. Οι μικρού μεγέθους απομονωμένες κολπικές υποτροπές μόνο του βλεννογόνου (στάδιο Ι σύμφωνα με την τροποποιημένη σταδιοποίηση κατά Perez) που αντιμετωπίζονται με ενδοκολπική βραχυθεραπεία μόνη της ή σε συνδυασμό με EBT έχουν καλές πιθανότητες μακροχρόνιας ύφεσης και επιβίωσης [13, 16, 22]. Με την ενδοκοιλιακή ακτινοθεραπεία επιτυγχάνεται τοπικός έλεγχος 42-83%42-83 \% και συνολική επιβίωση 20-60%20-60 \% μετά από 5 έτη [ 31,43 , 49]. Οι κεντρικά ευρισκόμενοι βαθιά διεισδυτικοί όγκοι (στάδιο ΙΙ σύμφωνα με την τροποποιημένη σταδιοποίηση κατά Perez) και οι βαθιά εδραζόμενες βλάβες μετά από χειρουργική επέμβαση μπορούν να αντιμετωπιστούν με πυελική εξώθηση ή λιγότερο ακρωτηριαστικά με ακτινοθεραπεία. Η βραχυθεραπεία με ενδοκολπικά εμφυτεύματα προσφέρει τη δυνατότητα εφαρμογής ακτινοβολίας στον υποτροπιάζοντα όγκο με καταλληλότερη κατανομή της δόσης από ό,τι με ενδοκολπικές εφαρμογές [3, 21, 35, 41]. Αυτή είναι η μόνη δυνητικά θεραπευτική ακτινοθεραπευτική μέθοδος για προχωρημένες υποτροπές σε ασθενείς που έχουν ακτινοβοληθεί προηγουμένως [35].
Recurrences at the pelvic side wall (stage III according to Perez modified staging) are generally considered inoperable and very unfavorable [17, 18, 44]. Radiotherapy including EBT and brachytherapy and in selected cases special techniques like, e.g., intraoperative brachytherapy is the treatment of choice in post-radical hysterectomy recurrences confined to the pelvis, but the choice of an appropriate brachytherapy modality and technique is important [8,18,44][8,18,44]. In patients previously treated by radiotherapy, surgery with pelvic exenteration or special techniques can be considered [17, 18, 41]. Other recently used approaches are linac-based stereotactic radiosurgery or intensity-modulated radiotherapy either as radiotherapy alone or in combination with surgery or EBT. Οι υποτροπές στο πλευρικό τοίχωμα της πυέλου (στάδιο ΙΙΙ σύμφωνα με την τροποποιημένη σταδιοποίηση Perez) θεωρούνται γενικά μη εγχειρήσιμες και πολύ δυσμενείς [17, 18, 44]. Η ακτινοθεραπεία συμπεριλαμβανομένης της ΕΒΤ και της βραχυθεραπείας και σε επιλεγμένες περιπτώσεις ειδικές τεχνικές όπως π.χ. η διεγχειρητική βραχυθεραπεία είναι η θεραπεία εκλογής σε υποτροπές μετά από ριζική υστερεκτομή που περιορίζονται στην πύελο, αλλά η επιλογή της κατάλληλης μεθόδου και τεχνικής βραχυθεραπείας είναι σημαντική [8,18,44][8,18,44] . Σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως αντιμετωπιστεί με ακτινοθεραπεία, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χειρουργικής επέμβασης με πυελική εξώθηση ή ειδικές τεχνικές [17, 18, 41]. Άλλες πρόσφατα χρησιμοποιούμενες προσεγγίσεις είναι η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική με χρήση linac ή η ακτινοθεραπεία διαμορφωμένης έντασης είτε ως ακτινοθεραπεία μόνη της είτε σε συνδυασμό με χειρουργική επέμβαση ή ΕΒΤ.
Treatment of recurrent pelvic tumors by pelvic exenteration was first reported in 1948 [2]. Accepting mutilating consequences, selected patients with central recurrences can be treated by pelvic exenteration with a 50%50 \% chance of survival and local control [5, 18]. However, for the majority of patients with either infiltration to the pelvic side wall or multifocal disease no promising surgical treatment has been available so far even if special techniques like, e.g., lateral extended endopelvic resection (LEER), combined operative and radiotherapeutic treatment (CORT), and intraoperative radiotherapy Η θεραπεία των υποτροπιάζοντων πυελικών όγκων με πυελική εξένταξη αναφέρθηκε για πρώτη φορά το 1948 [2]. Αποδεχόμενοι τις ακρωτηριαστικές συνέπειες, επιλεγμένοι ασθενείς με κεντρικές υποτροπές μπορούν να αντιμετωπιστούν με πυελική εξένταξη με 50%50 \% πιθανότητα επιβίωσης και τοπικού ελέγχου [5, 18]. Ωστόσο, για την πλειονότητα των ασθενών είτε με διήθηση στο πλευρικό τοίχωμα της πυέλου είτε με πολυεστιακή νόσο δεν έχει υπάρξει μέχρι σήμερα καμία υποσχόμενη χειρουργική θεραπεία, ακόμη και αν ειδικές τεχνικές, όπως π.χ. η πλάγια εκτεταμένη ενδοπυελική εκτομή (LEER), η συνδυασμένη χειρουργική και ακτινοθεραπευτική θεραπεία (CORT) και η διεγχειρητική ακτινοθεραπεία
after surgical debulkment (IORT) have been developed [6,17, 18,34]18,34]. μετά από χειρουργική απομόνωση (IORT) έχουν αναπτυχθεί [6,17, 18,34]18,34] .
Conclusion Συμπέρασμα
The use of ultrasound guidance for placement of interstitial needles in template-based brachytherapy of advanced recurrent gynecologic malignancies is a feasible, safe, and cheap method with encouraging results. Today, ultrasound imaging can be also used to some extent for treatment planning which requires further development. Long time interval to relapse, small tumor size, and absence of tumor extension to the pelvic side wall are significant patient- and tumor-related predictors for a good prognosis. Treatment-related factors are a sufficient total dose and an appropriate dose distribution and coverage index. Η χρήση υπερηχογραφικής καθοδήγησης για την τοποθέτηση διάμεσων βελονών στην πρότυπη βραχυθεραπεία των προχωρημένων υποτροπιάζουσων γυναικολογικών κακοηθειών είναι μια εφικτή, ασφαλής και φθηνή μέθοδος με ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Σήμερα, η απεικόνιση με υπερήχους μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε κάποιο βαθμό για τον σχεδιασμό της θεραπείας, ο οποίος απαιτεί περαιτέρω ανάπτυξη. Το μεγάλο χρονικό διάστημα μέχρι την υποτροπή, το μικρό μέγεθος του όγκου και η απουσία επέκτασης του όγκου στο πλευρικό τοίχωμα της πυέλου αποτελούν σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή και τον όγκο για καλή πρόγνωση. Οι παράγοντες που σχετίζονται με τη θεραπεία είναι η επαρκής συνολική δόση και η κατάλληλη κατανομή της δόσης και ο δείκτης κάλυψης.
References Αναφορές
Abbe R. The use of radium in malignant disease. Lancet 1913;2:524-7. Abbe R. Η χρήση του ραδίου στην κακοήθη νόσο. Lancet 1913;2:524-7.
Brunschwig A. Complete excision of pelvic viscera for advanced carcinoma. A one-stage abdominoperineal operation with end colostomy and bilateral ureteral implantation into the colon above the colostomy. Cancer 1948; 1:177-83. Brunschwig A. Πλήρης εκτομή των πυελικών σπλάχνων για προχωρημένο καρκίνωμα. Κοιλιοπεριτοναϊκή επέμβαση ενός σταδίου με τελική κολοστομία και αμφίπλευρη εμφύτευση ουρητήρα στο παχύ έντερο πάνω από την κολοστομία. Cancer 1948; 1:177-83.
Charra C, Roy P, Coquard R, et al. Outcome of upper third vaginal recurrences of cervical and endometrial carcinomas with interstitial brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:421-26.
Corn BW, Lanciano RM, Rosenblum N, et al. Improved treatment planning for the Syed-Neblett template using endorectal-coil magnetic resonance and intraoperative (laparotomy/laparoscopy) guidance: a new integrated technique for hysterectomized women with vaginal tumors. Gynecol Oncol 1995;56:255-61.
Crowe PJ, Temple WJ, Lopez MJ, et al. Pelvic exenteration for advanced pelvic malignancy. Semin Surg Oncol 1999;17:152-60. Crowe PJ, Temple WJ, Lopez MJ, et al. Semin Surg Oncol 1999;17:152-60.
Del Carmen MG, McIntyre JF, Goodman A. The role of intraoperative radiation therapy (IORT) in the treatment of locally advanced gynecologic malignancies. Oncologist 2000;5:18-25. Del Carmen MG, McIntyre JF, Goodman A. Ο ρόλος της διεγχειρητικής ακτινοθεραπείας (IORT) στη θεραπεία των τοπικά προχωρημένων γυναικολογικών κακοηθειών. Ογκολόγος 2000;5:18-25.
Eisbruch A, Johnston CM, Martel MK, et al. Customized gynecologic interstitial implants: CT-based planning, dose evaluation, and optimization aided by laparotomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:1087-93. Eisbruch A, Johnston CM, Martel MK, et al: με βάση την αξονική τομογραφία, αξιολόγηση της δόσης και βελτιστοποίηση με τη βοήθεια λαπαροτομίας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:1087-93.
Erickson B, Albano K, Gillin M. CT-guided interstitial implantation of gynecologic malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;36:699-709. Erickson B, Albano K, Gillin M. CT-καθοδηγούμενη διάμεση εμφύτευση γυναικολογικών κακοηθειών. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;36:699-709.
Fleischer AC, Burnett LS, Jones HW 3rd, et al. Transrectal and transperineal sonography during guided intrauterine procedures. J Ultrasound Med 1995; 14:135-8.
Fowler JF. The linear quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. Br J Radiol 1989;62:679-94. Fowler JF. Ο γραμμικός τετραγωνικός τύπος και η πρόοδος στην κλασματοποιημένη ακτινοθεραπεία. Br J Radiol 1989;62:679-94.
Fung AY. The Syed temporary interstitial iridium gynaecological implant: an inverse planning system. Phys Med Biol 2002;47:N203-8. Fung AY. Το προσωρινό διαχωριστικό ιριδικό γυναικολογικό εμφύτευμα Syed: ένα σύστημα αντίστροφου σχεδιασμού. Phys Med Biol 2002;47:N203-8.
Granai CO, Allee P, Doherty F, et al. Intraoperative real-time ultrasonography during intrauterine tandem placement. Obstet Gynecol 1986;67:112-4.
Greven K, Olds W. Isolated vaginal recurrences of endometrial adenocarcinoma and their management. Cancer 1987;60:419-21. Greven K, Olds W. Μεμονωμένες κολπικές υποτροπές αδενοκαρκινώματος του ενδομητρίου και η αντιμετώπισή τους. Cancer 1987;60:419-21.
Haie-Meder C, Gerbaulet A, Pötter R. Interstitial brachytherapy in gynaecological cancer. In: Gerbaulet A, Pötter R, Mazeron JJ, et al., eds. The GEC ESTRO handbook of brachytherapy. Brussels: European Society of Therapeutic Radiation and Oncology, 2002:417-33. Haie-Meder C, Gerbaulet A, Pötter R. Διάμεση βραχυθεραπεία στον γυναικολογικό καρκίνο. In: Gerbaulet A, Pötter R, Mazeron JJ, et al. The GEC ESTRO handbook of brachytherapy. Βρυξέλλες: European Society of Therapeutic Radiation and Oncology, 2002:417-33.
Hart KB, Han I, Shamsa F, et al. Radiation therapy for endometrial cancer in patients treated for postoperative recurrence. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:7-11. Hart KB, Han I, Shamsa F, et al. Ακτινοθεραπεία για τον καρκίνο του ενδομητρίου σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται για μετεγχειρητική υποτροπή. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:7-11.
Hille A, Weiss E, Hess CF. Therapeutic outcome and prognostic factors in the radiotherapy of recurrences of cervical carcinoma following surgery. Strahlenther Onkol 2003;179:742-7. Hille A, Weiss E, Hess CF. Θεραπευτική έκβαση και προγνωστικοί παράγοντες στην ακτινοθεραπεία υποτροπών καρκίνου του τραχήλου της μήτρας μετά από χειρουργική επέμβαση. Strahlenther Onkol 2003;179:742-7.
Höckel M. Laterally extended endopelvic resection: surgical treatment of infrailiac pelvic wall recurrences of gynecologic malignancies. Am J Obstet Höckel M. Εκτεταμένη πλευρικά ενδοπυελική εκτομή: χειρουργική αντιμετώπιση υποτροπών του πυελικού τοιχώματος σε γυναικολογικές κακοήθειες. Am J Obstet
Gynecol 1999;180:306-12.
18. Höckel M, Schlenger K, Hamm H, et al. Five-year experience with combined operative and radiotherapeutic treatment of recurrent gynecologic tumors infiltrating the pelvic wall. Cancer 1996;77:1918-33.
19. ICRU Report 58. Dose and volume specification for reporting interstitial therapy. Maryland: International Commission on Radiation Units and Measurements, 1997. 19. ICRU Report 58. Προδιαγραφές δόσης και όγκου για την αναφορά της διάμεσης θεραπείας. Maryland: International Commission on Radiation Units and Measurements, 1997.
20. Ikeda H, Tanaka M, Matsuo R, et al. Development of new heating needle for interstitial hyperthermia compatible with interstitial radiotherapy. Radiat Med 2001;19:285-9. 20. Ikeda H, Tanaka M, Matsuo R, et al. Ανάπτυξη νέας βελόνας θέρμανσης για διάμεση υπερθερμία συμβατή με διάμεση ακτινοθεραπεία. Radiat Med 2001;19:285-9.
21. Itami J, Hara R, Kozuka T, et al. Transperineal high-dose-rate interstitial radiation therapy in the management of gynecologic malignancies. Strahlenther Onkol 2003;179:737-41.
22. Ito H, Shigematsu N, Kawada T, et al. Radiotherapy for centrally recurrent cervical cancer of the vaginal stump following hysterectomy. Gynecol Oncol 1997;67:154-61. 22. Ito H, Shigematsu N, Kawada T, et al. Radiotherapy for centrally recurrent cervical cancer of the vaginal stump after hysterectomy. Gynecol Oncol 1997;67:154-61.
23. Jensen PT, Roed H, Engelholm SA, et al. Pulsed dose rate (PDR) brachytherapy as salvage treatment of locally advanced or recurrent gynecologic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:1041-7.
24. Lessard E, Hsu IC, Pouliot J. Inverse planning for interstitial gynecologic template brachytherapy: truly anatomy-based planning. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:1243-51. 24. Lessard E, Hsu IC, Pouliot J. Αντίστροφος σχεδιασμός για τη διατοιχωματική βραχυθεραπεία γυναικολογικών προτύπων: πραγματικά σχεδιασμός με βάση την ανατομία. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:1243-51.
25. Martinez A, Cox RS, Edmundson GK. A multiple-site perineal applicator (MUPIT) for treatment of prostatic, anorectal, and gynecologic malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984;10:297-305. 25. Martinez A, Cox RS, Edmundson GK. Εφαρμογέας πολλαπλών θέσεων στο περίνεο (MUPIT) για τη θεραπεία προστατικών, ανορεκτικών και γυναικολογικών κακοηθειών. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984;10:297-305.
26. Martinez A, Edmundson GK, Cox RS, et al. Combination of external beam irradiation and multiple-site perineal applicator (MUPIT) for treatment of locally advanced or recurrent prostatic, anorectal, and gynecologic malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11:391-8. 26. Martinez A, Edmundson GK, Cox RS, et al. Συνδυασμός εξωτερικής ακτινοβολίας και πολλαπλής εφαρμογής στο περίνεο (MUPIT) για τη θεραπεία τοπικά προχωρημένων ή υποτροπιάζοντων προστατικών, ανορεκτικών και γυναικολογικών κακοηθειών. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11:391-8.
27. Mayer A, Nemeskeri C, Petnezahi C, et al. Primary radiotherapy of stage IIA/B-IIIB cervical carcinoma. A comparison of continuous versus sequential regimens. Strahlenther Onkol 2004;180:209-15. 27. Mayer A, Nemeskeri C, Petnezahi C, et al. Σύγκριση των συνεχών έναντι των διαδοχικών σχημάτων. Strahlenther Onkol 2004;180:209-15.
28. Micke 0, Bruns F, Halek G, et al. Long-term results of postoperative radiotherapy for stage I endometrial carcinoma. Strahlenther Onkol 2003; 179:729-36. 28. Micke 0, Bruns F, Halek G, et al. Strahlenther Onkol 2003; 179:729-36.
29. Monk BJ, Tewari KS, Puthawala AA, et al. Treatment of recurrent gynecologic malignancies with iodine-125 permanent interstitial irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:806-15. 29. Monk BJ, Tewari KS, Puthawala AA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:806-15.
30. Nag S, Martinez-Monge R, Ellis R, et al. The use of fluoroscopy to guide needle placement in interstitial gynecological brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:415-20.
31. Nag S, Yacoub S, Copeland LJ, et al. Interstitial brachytherapy for salvage treatment of vaginal recurrences in previously unirradiated endometrial cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54: 1153-9.
32. Perez CA, Camel HM. Long-term follow-up in radiation therapy of carcinoma of the vagina. Cancer 1982;49:1308-15. 32. Perez CA, Camel HM. Μακροχρόνια παρακολούθηση στην ακτινοθεραπεία του καρκινώματος του κόλπου. Cancer 1982;49:1308-15.
33. Popowski Y, Hiltbrand E, Joliat D, et al. Open magnetic resonance imaging using titanium-zirconium needles: improved accuracy for interstitial brachytherapy implants? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47: 759-65.
34. Potter ME, Alvarez RD, Gray FL, et al. Optimal therapy for pelvic recurrence after radical hysterectomy for early-stage cervical cancer. Gynecol Oncol 1990;37:74-7.
35. Randall ME, Evans L, Greven KM, et al. Interstitial reirradiation for recurrent gynecologic malignancies: results and analysis of prognostic factors. Gynecol Oncol 1993;48:23-31. 35. Randall ME, Evans L, Greven KM, et al. Gynecol Oncol 1993;48:23-31.
36. Rotmensch J, Waggoner SE, Quiet C. Ultrasound guidance for placement of difficult intracavitary implants. Gynecol Oncol 1994;54:159-62. 36. Rotmensch J, Waggoner SE, Quiet C. Gynecol Oncol 1994;54:159-62.
37. RTOG/EORTC. LENT SOMA scales for all anatomic sites. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:1049-91. 37. RTOG/EORTC. Κλίμακες LENT SOMA για όλες τις ανατομικές περιοχές. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:1049-91.
38. Serkies K. J. Jassem on A. Mayer et al. Primary radiotherapy of stage IIA/ B-IIIB cervical carcinoma. A comparison of continuous versus sequential regimens. Strahlenther Onkol 2004;180:209-15. 38. Serkies K. J. Jassem on A. Mayer et al. Primary radiotherapy of stage IIA/ B-IIIB cervical carcinoma. Σύγκριση των συνεχών έναντι των διαδοχικών σχημάτων. Strahlenther Onkol 2004;180:209-15.
39. Stock RG, Chan K, Terk M, et al. A new technique for performing SyedNeblett template interstitial implants for gynecologic malignancies using transrectal-ultrasound guidance. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37:819-25. 39. Stock RG, Chan K, Terk M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37:819-25.
40. Strassmann G, Kolotas C, Heyd R, et al. Navigation system for interstitial 40. Strassmann G, Kolotas C, Heyd R, et al.
brachytherapy. Radiother Oncol 2000;56:49-57. βραχυθεραπεία. Radiother Oncol 2000;56:49-57.
41. Swift PS, Purser P, Roberts LW, et al. Pulsed low dose rate brachytherapy for pelvic malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37: 811-7. 41. Swift PS, Purser P, Roberts LW, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37: 811-7.
42. Syed NAM, Puthawala AA, Neblett D, et al. Transperineal interstitial-intracavitary “Syed-Neblett” applicator in the treatment of carcinoma of the uterine cervix. Endocurie Hypertherm Oncol 1986;2:1. 42. Syed NAM, Puthawala AA, Neblett D, et al. Transperineal interstitial-intracavitary "Syed-Neblett" applicator in the treatment of carcinoma of the uterine cervix. Endocurie Hypertherm Oncol 1986;2:1.
43. Tewari K, Cappuccini F, Brewster WR, et al. Interstitial brachytherapy for vaginal recurrences of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1999; 74:416-22. 43. Tewari K, Cappuccini F, Brewster WR, et al. Gynecol Oncol 1999; 74:416-22.
44. Virostek LJ, Kim RY, Spencer SA, et al. Postsurgical recurrent carcinoma of the cervix: reassessment and results of radiation therapy options. Radiology 1996;201:559-63. 44. Virostek LJ, Kim RY, Spencer SA, et al. Posturgical recurrent carcinoma of the cervix: reassessment and results of radiation therapy options. Radiology 1996;201:559-63.
45. Weitmann HD, Gustorff B, Vaupel P, et al. Oxygenation status of cervical carcinomas before and during spinal anesthesia for application of brachytherapy. Strahlenther Onkol 2003;179:633-40. 45. Weitmann HD, Gustorff B, Vaupel P, et al. Κατάσταση οξυγόνωσης των καρκινωμάτων του τραχήλου της μήτρας πριν και κατά τη διάρκεια της νωτιαίας αναισθησίας για την εφαρμογή βραχυθεραπείας. Strahlenther Onkol 2003;179:633-40.
46. Weitmann HD, Pötter R, Waldhäusl C, et al. Pilot study in the treatment of endometrial carcinoma with 3D image based high-dose-rate brachytherapy using modified Heyman packing: clinical experience and dose-volume-histogram analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62: 468-78. 46. Weitmann HD, Pötter R, Waldhäusl C, et al. Πιλοτική μελέτη για τη θεραπεία του καρκινώματος του ενδομητρίου με τρισδιάστατη βραχυθεραπεία υψηλής δόσης με βάση την εικόνα με χρήση τροποποιημένης συσκευασίας Heyman: κλινική εμπειρία και ανάλυση του ιστογράμματος δόσης-όγκου. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62: 468-78.
47. Windschall A, Ott 0 J, Sauer R, et al. Radiation therapy and simultaneous chemotherapy for recurrent cervical carcinoma. Strahlenther Onkol 2005; 181:545-50. 47. Windschall A, Ott 0 J, Sauer R, et al. Strahlenther Onkol 2005; 181:545-50.
48. Wulf J, Popp K, Oppitz U, et al. Positional variability of a tandem applicator system in HDR brachytherapy for primary treatment of cervix cancer. Analysis of the anatomic pelvic position and comparison of the applicator positions during five insertions. Strahlenther Onkol 2004;180:216-24. 48. Wulf J, Popp K, Oppitz U, et al. Μεταβλητότητα θέσης ενός συστήματος εφαρμογέα tandem στη βραχυθεραπεία HDR για την πρωτογενή θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Ανάλυση της ανατομικής θέσης της πυέλου και σύγκριση των θέσεων του εφαρμοστή κατά τη διάρκεια πέντε τοποθετήσεων. Strahlenther Onkol 2004;180:216-24.
49. Wylie J, Irwin C, Pintilie M, et al. Results of radical radiotherapy for recurrent endometrial cancer. Gynecol Oncol 2000;77:66-72. 49. Wylie J, Irwin C, Pintilie M, et al. Gynecol Oncol 2000;77:66-72.
Address for Correspondence Διεύθυνση αλληλογραφίας
Dr. Hajo Dirk Weitmann Δρ Hajo Dirk Weitmann
Universitätsklinik für Strahlentherapie und Strahlenbiologie Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien Πανεπιστημιακή Κλινική Ακτινοθεραπείας και Ραδιοβιολογίας Γενικό Νοσοκομείο της πόλης της Βιέννης
Währinger Gürtel 18-20
1090 Wien 1090 Βιέννη
Austria Αυστρία
Phone (+43/1) 40400-2665, Fax -2666 Τηλέφωνο (+43/1) 40400-2665, Φαξ -2666
e-mail: dirk.weitmann@akhwien.at richard.poetter@akhwien.at
^(1){ }^{1} Department of Radiotherapy and Radiobiology, Medical University of Vienna, Austria. ^(1){ }^{1} Τμήμα Ακτινοθεραπείας και Ραδιοβιολογίας, Ιατρικό Πανεπιστήμιο της Βιέννης, Αυστρία.
Received: January 26, 2005; accepted: September 11, 2005 Ελήφθη: Ιανουαρίου 2005: 11 Σεπτεμβρίου 2005
