临床试验

发布时间：2021 年 10 月 29 日 doi：10.3389/fped.2021.753938

儿科前沿 |www.frontiersin.org 1

2021 年 10 月 |第 9 卷 |第 753938 条

编辑：

Jorge Amil Dias，圣保罗医院中心

João， 葡萄牙

校订者：

Moinak Sen Sarma，印度桑贾伊·甘地医学科学研究生院 （SGPGI）

奥斯瓦尔多·博雷利（Osvaldo Borrelli），大奥蒙德街儿童医院NHS基金会信托基金（Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust），

英国 Mauro Batista De Morais，巴西圣保罗联邦大学

*通信：

安娜玛丽亚·斯塔亚诺

staiano@unina.it

†这些作者做出了贡献

与这项工作同样

‡ORCID：

Caterina Strisciuglio orcid.org/0000-0002-9005-6571

文森佐·科波拉 orcid.org/0000-0002-9896-3942

玛丽娜·鲁索 orcid.org/0000-0002-8259-8290

卡洛·托隆 orcid.org/0000-0003-0700-5309

吉安·路易吉·马塞利亚 orcid.org/0000-0003-366-0159

阿尔贝托·韦罗蒂 orcid.org/0000-0001-6323-4187

西尔维娅·凯米 orcid.org/0000-0003-05158-524X

Claudia Caloisi orcid.org/0000-0003-4437-8040

Valeria D'Argenio orcid.org/0000-0001-9273-3698

露西娅·萨凯蒂 orcid.org/0000-0002-1550-8216

Annamaria Staiano orcid.org/0000-0003-0586-1339

专业部分：

本文已提交给 儿科胃肠病学、肝病学和营养学，

《儿科前沿》（Frontiers in Pediatrics）杂志的一个部分

收稿日期： 2021-08-05 录用日期： 2021-09-30 出版日期： 2021-10-29

Promelaxin 微灌肠治疗幼儿功能性便秘不劣于口服聚乙二醇：一项随机临床试验

卡特琳娜·斯特里西乌格里奥 ， 文森佐·科波拉 ， 玛丽娜·鲁索 ， 卡洛·托隆 ， 吉安·路易吉·马塞利亚 ， 阿尔贝托·韦罗蒂 ， 西尔维娅·凯米 ， 克劳迪娅·卡洛伊西 ， 瓦莱里娅·达热尼奥 ， 露西亚·萨凯蒂 和 安娜玛丽亚·斯塔亚诺 *

1 坎帕尼亚大学 “Luigi Vanvitelli” 妇女、儿童和普通外科和专业外科，意大利那不勒斯，

2 意大利那不勒斯费德里科二世大学儿科转化医学科学系，IRCCS 基金会妇幼部 Policlinico “S. Matteo” di Pavia，意大利帕维亚，佩鲁贾大学儿科系，意大利拉奎拉大学儿科，意大利那不勒斯 CEINGE Biotecnologie Avanzate S. C. A R. L.，意大利那不勒斯，人文科学和生活质量促进部， San Raffaele Open University， 意大利， 罗马

背景： 聚乙二醇 （PEG） 被推荐作为儿科功能性便秘的一线治疗。然而，口服给药途径在儿童中通常不太可行，主要是由于适口性差。普罗美拉辛微灌肠具有局部排便作用，可能在儿科 FC 中提供有价值的选择。

目的：评估普罗美拉辛微灌肠在患有 FC 的幼儿中是否不劣于 PEG 4000。

方法： 这是一项随机、开放标签、多中心、非劣效性试验，根据罗马 III 标准招募了 6-48 个月大的 FC 婴幼儿。磨合期 1 周后，儿童被随机分配到 2 周的普罗美拉辛或 PEG，然后是 6 周的按需治疗期。主要终点是对随机治疗的反应率，“反应”定义为每周至少 3 次排空，与基线相比，每周平均增加至少 1 次排空。安全性、粪便稠度和粪便微生物群分析是次要终点。

结果： 在进入试验的 158 例患者中，153 例患者接受了治疗 （分别为 77 例和 76 例，PEG 组和 Promelaxin 组）。在初步分析中，在全套 （FAS） 和按方案 （PP） 分析中，治疗效果的 95% 置信区间 （CI） 完全高于非劣效性边缘，提供了 Promelaxin 与 PEG 4000 的非劣效性的证据 [反应率差异：16.5% （CI 1.55-31.49%） 和 11.03% （CI -5.58 至 27.64%），FAS 和 PP 分析， 分别]。两组对随机治疗的平均依从性均为 >80%。两组之间的次要终点没有显著差异，除了按需治疗的平均总天数在普罗美拉辛组中显著较低 [14.6 （12.7） vs. 9.8 （9.1），平均值 （SD）;PEG 组和 Promelaxin 组的主要终点反应者分别为;p = 0.027]。PEG 4000 中的微生物群均匀度显著增加

Strisciuglio 等人。

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与 Promelaxin 组相比，V4 组 （p < 0.05）。此外，在 V5 时，与普罗美拉辛治疗的患者相比，PEG 治疗的患者微生物群密度显著降低 （p = 0.036）。

结论： Promelaxin 微灌肠在 FC 患儿中不劣于口服 PEG。

临床试验注册号： www.ClinicalTrials.gov，标识符：NCT02751411。

关键词：聚乙二醇， 普罗美拉辛微灌肠， 基于物质的医疗器械， 功能性便秘， 幼儿

介绍

功能性便秘 （FC），定义为与大便潴留相关的不频繁（<2/周）和疼痛排便，是儿童期的常见问题（1,2）。2018 年的一项系统评价和荟萃分析报告称，全球儿童 FC 的总体患病率为 9.5% （95% CI 7.5-12.1%） （2， 3）。总体而言，每 10 名儿童中就有 1 名可能患有 FC。过渡到固体食物、如厕训练和入学通常是与 FC 发作相关的诱发事件 （3， 4）。

在婴幼儿中，FC 通常似乎起源于排便疼痛后后憋大便的后天行为 （4）。这使得直肠粪便肿块难以消除，从而放大了便秘的持续性。为了避免长期 FC，应在早期实施成功的综合治疗策略，结合药物和非药物方法 （4）。事实上，建议将早期药物治疗与非药物治疗相结合，即行为、心理、饮食干预 （2， 5， 6），以中断导致 FC 持续存在的循环、粪便嵌塞、心理问题以及儿童和父母的重大负担 （7）。考虑到这种情况发作的中位年龄约为 2 岁 （8），因此在该年龄之前或前后采取行动变得至关重要，以中断导致持续性 FC 的恶性循环并避免其并发症，例如粪便嵌塞。

口服聚乙二醇 （PEG） 目前被主要国际学会推荐为儿科 FC 的一线治疗 （9）。然而，对 PEG 的依从性可能不是最佳的，尤其是在婴儿中，通常是由于父母报告的适口性差 （10）。据报道，长期接受 PEG 治疗持续性 FC 的儿童依从性低至 37% （11）。因此，其他疗效与 PEG 相当的治疗选择可能与优化 FC 的治疗相关，尤其是在幼儿中。

灌肠剂用于儿科患者，其体积适应功能（局部或全身效应）和儿童的年龄 （7， 12）。一项针对患有粪便嵌塞（一种触发 FC 或使 FC 复杂化的疾病）的儿童的随机试验，比较了 4-6 岁儿童的口服 PEG 与灌肠剂（60 毫升二辛基磺基琥珀酸钠，每天一次，持续 6 天）。试验表明，灌肠剂与高剂量口服 PEG 一样有效 （13）。

因此，我们测试了在 FC 的情况下，早期和短期使用微灌肠（4 ml 体积）治疗是否可能与婴儿和幼儿口服 PEG 一样有效，

因此可能成为一种治疗选择。此外，由于在人类和动物模型中的研究显示渗透性泻药与肠道微生物群的变化有关 （14-18），我们还测试了微灌肠是否通过其局部作用对胃肠道微生物群的影响较小。因此，我们对口服 PEG 与含有蜂蜜和多糖的微灌肠进行了随机比较。

材料和方法 研究设计和患者

这是一项随机、对照、开放标签、多中心、非劣效性试验，旨在评估 Promelaxin 微灌肠（Melilax Pediatric，4 ml/5 g，体积/重量，Aboca，Sansepolcro，意大利）与 PEG 4000（Paxabel 4 g，Ipsen Consumer Healthcare S.r.l.，意大利米兰）在 FC 短期治疗中的疗效和安全性。Promelaxin 是一种带有 CE 标志的 IIb 类医疗器械，由 100% 天然物质制成，可发挥局部疏散作用。普罗美拉辛微灌肠药在欧洲销售。该研究于 2016 年 4 月至 2020 年 3 月期间在意大利的四家初级保健医院进行。研究方案由每个参与中心的当地伦理委员会批准（协调中心批准日期：2015 年 9 月 9 日，批准号 190/15），并根据赫尔辛基宣言进行。参与研究的书面知情同意书是在入组前从所有患者的父母那里获得的。该研究在 Clinicaltrial.gov （NCT02751411） 和 EudraCT 数据库 （2015-005111-32） 中注册。

纳入标准是根据罗马 III 标准诊断为 FC 的 6 至 48 个月龄的男性和女性儿童 （19）。排除标准是：怀疑或诊断导致便秘的器质性疾病，例如炎症性肠病、动力障碍、神经系统疾病、遗传和代谢紊乱、外科疾病、肛裂和先天性巨结肠。从磨合期开始，试验期间禁止使用粪便软化剂或促动力剂、益生菌、益生元、草药膳食补充剂或其他草药产品和精神科药物进行治疗。7 天磨合期有助于在随机分组之前排除粪便嵌塞的存在或发展。向家长提供有关入学时纤维摄入量的饮食建议，以及适当如厕训练的建议 （9）。

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研究设计如图 1 所示，包括：1 周的磨合期，2 周的随机治疗，然后是 6 周的观察期，在此期间可以按需重复随机治疗，总共 5 次研究访问。在第 2 次就诊 （V2） 时，根据预定义的区组随机化列表，符合条件的患者被随机分配 （1：1） 至 PEG 或普罗美拉辛组。每个中心按顺序打开随机化字母以随机化患者。按需治疗定义为 48 小时后无粪便排空需要 PEG 或普罗美拉辛 （根据随机组）。V3 后，当评估主要终点时，计划在第 21 天 （V4） 和第 56 天 （V5 和研究访视结束） 再进行两次访视。

对于每个研究期（磨合期、治疗期、按需期），向父母提供每日日记，以记录排便次数、大便的一致性评分、研究产品 （IP） 的给药频率和剂量、任何相关的胃肠道症状（反流、呕吐、胀气、食欲不振、腹泻）

他们认为相关的任何其他症状，以及任何伴随药物，即研究中治疗以外的任何药物。1 岁以下儿童根据阿姆斯特丹大便形式量表 （ASFS） （20） 对粪便稠度进行评分，1 岁以上儿童根据布里斯托尔大便形式量表 （BSFS） （21） 进行评分。

在研究访问时还填写了生活质量 （QoL） 问卷（从 PedsQL 推断）（22）和父母 QoL（视觉模拟量表，VAS），以评估安全性和治疗依从性，研究人员记录了最新的粪便一致性评分。

普罗美拉辛的每日剂量为 6-12 个月大儿童 2.5 克（2 毫升，半个微肠），12-48 个月儿童 5 克（4 毫升）;36-48 个月的儿童最多允许 10 克（8 毫升）。PEG 4000 的每日剂量由研究者根据儿童的体重和批准的剂量（即 4-6 个月大的儿童 12 克/天和 4-8 个月大的儿童 12-48 克/天）决定。在 2 周的随机化期间（V2 和 V3 之间），IP

图 1 |研究设计。该图描述了研究的设计，包括研究访问。

图 2 |CONSORT 图。该图显示了随机试验的 Consort Diagram。

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第 1 周每天给药，第 2 周每 2 天给药。在按需期间（第 3-8 周），每日剂量相同，但按需给药。在整个研究过程中，除 IP 外，不允许使用其他泻药/微灌肠剂。

主要和次要终点

主要终点是大便频率，表示为 V3 时评估的反应率，“反应”定义为每周 3 次或更多次排空，与基线 ≥3 次排空相比，与磨合期（基线）相比，每周平均增加至少 1 次排空。正如患者每日日记中报告的那样。

次要终点包括：反应评估为粪便一致性，反应者定义为与基线相比，ASFS 或 BSFS 上一个或多个点增加的患者;排便习惯的“正常化”，由大便频率和稠度的综合反应定义;出现胃肠道症状的天数;肠道微生物群概况;QoL 分数，通过 0 毫米（非常好）和 100 毫米（非常差）之间的 VAS 量表测量。从基线减少至少 1 分被认为是 QoL 改善。

微生物群子研究

在 V1 向父母提供了粪便样本采集的说明。在 V2 、 V4 和 V5 收集粪便样本，并储存在 -80C 直至分析。

针对 16S rRNA 基因可变区 V4-V6 进行微生物群分析 （23）。根据 Nardelli 等人描述的方案进行 DNA 提取、文库制备和测序。（24） 使用 MiSeq Illumina 测序（PE 2 × 300 个循环）进行 16S rRNA 测序。使用 Qiime 2.0 平台的标准程序分析得到的 16S rRNA fastq 文件 （25）。在对正向和反向测序读数进行重叠和质量控制后，使用正向 fastq 文件进行进一步分析 （24）。特征表是使用 Qiime 2.0 管道中集成的 DADA2 算法构建的，每个样本平均保持 ∼59,000 个读数。Pielou 指数用于测量细菌均匀度，特征表很少见，每个样本 24,000 个读数。Pielou 指数衡量多样性和物种丰富度。物种丰富度是给定区域中不同物种的数量，而均匀度是一个区域中每个物种的个体计数。Pielou 指数的计算值范围从 0（无均匀度）到 1（完全均匀度）。DNA 浓度（ngDNA/100 mg 粪便样本）用于鉴定微生物群密度 （14）。

样本量计算

样本量的计算假设在 V3 评估的两种治疗之间大便频率反应率差异的非劣效性边际为 15%。根据现有文献，预计对 PEG 4000 的反应率高达 93%。考虑到 25% 的退出率，每组 80 名患者将达到 80% 的检测非劣效性功效，单侧显着性水平 （alpha） 为 0.025。

统计分析

考虑了以下分析： 完整分析集 （FAS），考虑了所有接受至少一剂 IP 的随机受试者;根据方案 （PP） 分析，考虑了 FAS 人群中的所有受试者，在 V3 之前没有重大方案偏差，主要终点可评估。微生物群分析包括具有可用粪便样本的 FAS 人群患者。安全性分析包括所有接受至少一剂 IP 的随机受试者。

在 FAS 分析中，没有主要终点评估数据 （即基线数据缺失、患者日记未返回） 的患者被视为无反应者。对于主要终点评估，使用最坏情况方法估算缺失的患者日记数据。使用连续变量的 T 检验进行组间比较。使用 Chisquare 检验比较反应者/改善患者的频率。除非另有说明，否则当 p < 0.05 时，差异被认为是显著的。使用泊松回归比较“计数”（例如，治疗使用天数）的差异，并将临床部位调整为可能的混杂因素。Kruskal-Wallis 和 T-Test 用于

表 1 |基线和人口统计 （FAS 人群）。

基线参数 PEG

（n = 77）

普罗美拉辛

（n = 76）

p 值

*一般特性

年龄（天） 795.49 （400.17） 729.18 （342.87） 0.27

高度（厘米） 88.22 （11.89） 86.37 （10.07） 0.32

体重 （公斤） 12.80 （3.00） 12.03 （2.67） 0.10 性别 （男） 32 （41.6%） 39 （51.3%） 0.2

母 VAS （mm） 61.05 （26.69） 52.45 （33.42） 0.08 父 VAS （mm） 53.64 （28.03） 46.58 （33.20） 0.17

PedsQL 总分 21.38 （3.71） 21.84 （3.09） 0.40

大便频率（周） 3.54 （3.11） 3.74 （3.34） 0.72

ASFS – 一致性 （n = 25）

n = 11 n = 14

A 型，n （%） 1 （9.1%） 0 （0.0%） 0.58**

B 型，n （%） 1 （9.1%） 3 （21.4%） C 型，n （%） 3 （27.3%） 3 （21.4%）

D 型，n （%） 6 （54.5%） 8 （57.1%）

*BSFS – 一致性 （n = 125）

n = 64 n = 61

类型 1，n （%） 19 （29.7%） 24 （39.3%） 0.70** 类型 2，n （%） 35 （54.7%） 32 （52.5%）

类型 3，n （%） 6 （9.4%） 3 （4.9%） 类型 4，n （%） 1 （1.6%） 0 （0.0%）

类型 5，n （%） 0 （0%） 0 （0%） 类型 6，n （%） 2 （3.1%） 1 （1.6%） 类型 7，n （%） 1 （1.6%） 1 （1.6%）

值为 Mean （SD） 或 n （%）。

*一些缺失值。VAS，视觉模拟量表;ASFS，针对 <1 岁儿童的阿姆斯特丹粪便量表;BSFS，1 岁儿童的布里斯托尔大便量表≥

**p 值是指处理组之间的不同分布。

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分别确定微生物群均匀度和微生物群密度的臂之间的差异。

使用患者日记中记录的信息评估对 IP 的依从性，并计算为已实施的治疗与计划的治疗之间的比率。合规性 <70% 被认为是一个重大偏差。

描述性统计用于人口统计学和基线测量。

结果

筛选了 161 例患者，随机分配了 158 例患者。组合图如图 2 所示。患者的基线人口统计学和临床特征总结于表 1 中，两个治疗组之间未观察到统计学显着差异。近 90% 的患者在 V3 上进行了研究。

在 2 周的随机阶段，PEG 的依从性为 84.32 ± 29.10%，普罗美拉辛的依从性为 85.07 ± 25.23% （平均 ± SD，p = 0.87）。如图 3 所示，在 FAS 和 PP 分析中，治疗效果的 95% CI 完全高于非劣效性边缘，提供了普罗美拉辛与普罗美拉辛相比显著非劣效性的证据

PEG 4000 [反应率差异：分别为 16.5% （CI 1.55-31.49%） 和 11.03% （CI -5.58 至 27.64%），FAS 和 PP 人群]。此外，在 FAS 中，与 PEG 相比，Promelaxin 组的反应者比例显著更高 （分别为 72.4 vs. 55.8%;p = 0.033）。

图 4 显示了观察期间和观察期结束时大便频率和稠度以及治疗使用的平均天数的综合反应。在 V4 时，52.8% 的患者对 Promelaxin 有反应，而对 PEG 有反应的患者为 39.5%（图 4A，p = 0.25）。这种差异在 V5 时增加，有利于普罗美拉辛，尽管趋势不显着（图 4C，p = 0.14）。当将分析限制到主要终点的响应者时，复合反应率显示出相同的趋势（图 4，右列）。

在 V4 时，在接受普罗美拉辛治疗的患者的 PP 分析中，按需治疗的平均天数较低（图 4B，p = 0.17）。这种差异在 V5 时变得显着（图 4D;p = 0.02）。同样，当将分析限制到对主要终点的响应者（右列）时，也观察到了类似的差异。在后一个子集中，按需治疗期的普罗美拉辛使用天数减少了 33% （p = 0.02，图 4）。在观察期间，V4 和 V5 的排便频率也相似 （p = 0.8 和 p = 0.5）。

图 3 |主要终点。根据完整分析集 （FAS） 和 PP 分析显示 Promelaxin 和 PEG 之间反应率和相对 95% 置信区间 （CI） 的差异。

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