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简要报告 猪 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 和 IFN- α α alpha\alpha 对猪轮状病毒的体外抗病毒活性


邓丽双 1 , † 1 , † ^(1,†){ }^{1, \dagger} 、尹玥 1 , t 1 , t ^(1,t){ }^{1, t} 、徐志文 1 , 2 1 , 2 ^(1,2){ }^{1,2} 、李凤琴 3 3 ^(3){ }^{3} 、赵俊 1 1 ^(1){ }^{1} 、邓慧丹 1 1 ^(1){ }^{1} 、简志杰 1 1 ^(1){ }^{1} 、赖思源 1 1 ^(1){ }^{1} 、孙贤刚 1 1 ^(1){ }^{1} 和凌 Z h u 1 , 2 , ∗ Z h u 1 , 2 , ∗ Zhu^(1,2,**)\mathbf{Z h u}{ }^{1,2, *} 。
1 四川农业大学兽医学院，中国成都 625014； 18428374864@163.com (L.D.); daiyi_0@163.com (Y.Y.); abtcxzw@126.com (Z.X.); zhaojunjoy@126.com (J.Z.); denghuidan@sicau.edu.cn (H.D.); jianzhijie134@163.com (Z.J.); sicaulaisiyuan@163.com (S.L.); sun.xian.gang@163.com (X.S.)
2 四川省动物疫病与人类健康重点实验室，四川农业大学，中国成都 625014
3 西昌学院动物科学学院，中国西昌 615000；Ifqsean@126.com
* 通信：abtczl72@126.com
+ 这些作者对本研究做出了同等贡献。


引文： Deng, L.; Yin, Y.; Xu, Z：Deng, L.; Yin, Y.; Xu, Z.; Li, F.; Zhao, J.; Deng, H.; Jian, Z.; Lai, S.; Sun, X.; Zhu, L. Porcine IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 and IFN- α α alpha\alpha against Porcine Rotavirus In Vitro.分子 2022，27，4575。https://doi.org/ 10.3390/molecules27144575
 学术编辑Kyoko
 中川后藤
 收到：2022 年 6 月 14 日
 接受：2022 年 7 月 14 日
 出版日期：2022 年 7 月 18 日

出版商注：MDPI 对出版地图和机构隶属关系中的管辖权主张保持中立。

版权：© 2022 作者。授权方：MDPI，瑞士巴塞尔。本文是根据创作共用署名 (CC BY) 许可 (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/) 条款和条件发布的开放存取文章。

 摘要


干扰素（IFNs）在宿主的抗病毒先天免疫中发挥着重要作用。在病毒感染时，IFNs 与其受体结合并启动信号级联，导致数百个 IFN 刺激基因（ISGs）的精确转录调控。猪轮状病毒（PoRV）属于轮状病毒科轮状病毒属；该病毒感染是一种全球性流行病，对养猪业构成重大威胁。本研究发现，IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 可抑制 PoRV 在 MA104 细胞和 IPEC-J2 细胞中的复制，且这种抑制作用与剂量有关。此外，IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 在IPEC-J2细胞中的抗病毒活性比在MA104细胞中更强。进一步的研究表明，IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 和IFN- α α alpha\alpha 可能通过激活IPEC-J2细胞中的ISGs（即MxA、OASL和ISG15）来抑制PoRV感染。然而，IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 和IFN- α α alpha\alpha 联合处理并没有增强抗病毒活性。我们的数据表明，IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 对 PoRV 具有抗病毒活性，可作为一种有效的候选抗病毒药物来对付 PoRV 以及猪体内的其他病毒。


关键词：抗病毒活性；IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 ; IFN- α α alpha\alpha ; PoRV

宿主先天免疫系统是抵御病毒感染的第一道防线。干扰素（IFNs）在宿主的抗病毒先天免疫中发挥着重要作用，根据其分子结构、通路诱导和细胞受体特异性，可大致分为三种不同类型[1,2]。目前已发现的有 I 型 IFN（IFN- α α alpha\alpha 、IFN- β β beta\beta 、IFN- ε ε epsi\varepsilon 、IFN- κ κ kappa\kappa 和 IFN- ω ω omega\omega ）、II 型 IFN（IFN- γ γ gamma\gamma ）和 III 型 IFN（IFN- λ λ lambda\lambda ） [3,4]。最近发现的 III 型 IFN 是一类独特的抗病毒因子，包括 IFN- λ 1 λ 1 lambda1\lambda 1 、IFN- λ 2 λ 2 lambda2\lambda 2 、IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 和人体内的 IFN- λ 4 λ 4 lambda4\lambda 4 ；小鼠的 IFN- λ 2 λ 2 lambda2\lambda 2 和 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 ；以及猪的 IFN- λ 1 λ 1 lambda1\lambda 1 、IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 和 IFN- λ 4 λ 4 lambda4\lambda 4 [ 3 , 5 , 6 ] [ 3 , 5 , 6 ] [3,5,6][3,5,6] 。在病毒感染时，宿主产生的 IFN 与其受体结合并启动信号级联，导致数百个 IFN 刺激基因（ISGs）的精确转录调控 [7]。经典的 ISGs 属于三个基因家族：Mx蛋白； 2 ′ , 5 ′ 2 ′ , 5 ′ 2^('),5^(')2^{\prime}, 5^{\prime} -寡腺苷酸合成酶；或ds RNA激活的蛋白激酶[8]。值得注意的是，I型和III型IFNs在序列和结构上有很大不同，其信号传导也使用不同的受体，但它们激活的下游信号传导途径和转录反应却非常相似[9]。III 型 IFN 诱导的 ISGs 是 I 型 IFN 诱导的 ISGs 的一个子集 [10]。然而，I 型 IFN 和 III 型 IFN 在调节和生物活性方面存在差异，这可能与信号传导的幅度和动力学以及对 I 型 IFN 和 III 型 IFN 产生反应的细胞类型不同有关 [10]。 一般来说，与 I 型 IFNs 相比，III 型 IFNs 的动力学速度较慢，单个 ISGs 的表达幅度也较低[11]。不过，也有例外情况，例如

体外感染甲型流感病毒后，IFN- α α alpha\alpha 和 IFN- λ λ lambda\lambda 在浆细胞树突状细胞中的表达遵循高度相似的动力学[12]。最近的研究表明，Ⅰ型和Ⅲ型 IFNs 因其各自的受体分布而存在组织和细胞特异性差异。在胃肠道、呼吸道和生殖道等上皮屏障，III 型 IFNs 而不是 I 型 IFNs 的抗病毒作用尤为明显[10]。

猪轮状病毒（PoRV）属于轮状病毒科轮状病毒属，可感染各种年龄的猪，尤其是仔猪，并导致腹泻、呕吐和脱水 [13]。自 1974 年首次从猪排泄物中分离出 PoRV 以来，PoRV 感染已成为一种全球性流行病，目前已成为养猪业的主要威胁 [14]。PoRV 主要入侵空肠和回肠绒毛上的成熟肠细胞 [15]。肠道猪上皮细胞系 J2（IPEC-J2）来源于新生猪的空肠，它保留了成熟肠细胞的大部分特征，是体外研究肠道免疫反应和宿主-病原体相互作用的合适模型 [ 16 , 17 ] [ 16 , 17 ] [16,17][16,17] 。本研究评估了 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 对 MA104 细胞和 IPEC-J2 细胞中 PoRV 的抗病毒活性。研究还探讨了 IFN- α α alpha\alpha 和 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 在 PoRV 复制过程中可能发挥的作用，以及 IFN 诱导的 ISGs 基因的表达。

本研究以 PoRV SC-R 株为模型病毒，评估 IFN- α α alpha\alpha 和 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 的抗病毒活性。病毒在 MA104 细胞中繁殖并滴定。重组猪 IFN- α α alpha\alpha 和 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 在大肠杆菌中表达，并储存在本实验室[18]。为了探究不同浓度的 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 的抗 PoRV 作用，MA104 细胞和 IPEC-J2 细胞未经处理或预先用 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 （10、100、 1000 ng / mL 1000 ng / mL 1000ng//mL1000 \mathrm{ng} / \mathrm{mL} ）处理 24 小时。然后，以 0.1 的 MOI 感染 PoRV SC-R 株 24 小时。计数培养板中的细胞病理效应（CPE）单位。为了进一步确定 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 的抗病毒作用，用 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 100 ng / mL 100 ng / mL 100ng//mL100 \mathrm{ng} / \mathrm{mL} 预处理 IPEC-J2 细胞 24 小时，然后用 PoRV SC-R 株以 0.1 的 MOI 感染 12 , 24 , 36 h 12 , 24 , 36 h 12,24,36h12,24,36 \mathrm{~h} 。对细胞上清总 RNA 进行 PoRV VP6 mRNA 定量。表 1 列出了 VP6 基因的引物。如图 1a 所示，IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 以剂量依赖的方式抑制 PoRV 在 MA104 细胞和 IPEC-J2 细胞中的复制。IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 在 IPEC-J2 细胞中对 PoRV 感染的活性比在 MA104 细胞中更强。重要的是，IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 能显著降低不同时间点 IPEC-J2 细胞中 PoRV 感染的拷贝数（图 1b）。

表 1.本研究使用的引物。
 基因名称  引物名称
序列 (5 5 ′ 3 ′ 5 ′ 3 ′ 5^(')3^(')5^{\prime} 3^{\prime} ) 产品尺寸 (bp)
VP6 VP6-F TTCGGATTACTTGGCACTA 118
VP6-R TAGCCATTTCATCCATACAC
ISG15 ISG15-F ACAAGGGTCGCAGCAACGC 192
ISG15-R GCAGATTCATATACACGGTG
MxA MxA-F GATGAAAGCGGGAAGATG 119
MxA-R TTGGTAAACAGCCGACAC
OASL OASL-F TCCTTCGCCAAGTTACAG 136
OASL-R CATAGAGAGGGGGCAGCC
  β β beta\beta 肌动蛋白   β β beta\beta -肌动蛋白-F ATCGTGCGGGACATCAAG 179
  β β beta\beta -肌动蛋白-R GGAAGGAGGGCTGGAA
Gene Name Primer Name Sequence (5 5^(')3^(') ) Product Size (bp) VP6 VP6-F TTCGGATTACTTGGCACTA 118 VP6-R TAGCCATTTCATCCATACAC ISG15 ISG15-F ACAAGGGTCGCAGCAACGC 192 ISG15-R GCAGATTCATATACACGGTG MxA MxA-F GATGAAAGCGGGAAGATG 119 MxA-R TTGGTAAACAGCCGACAC OASL OASL-F TCCTTCGCCAAGTTACAG 136 OASL-R CATAGAGAGGGGGCAGCC beta-actin beta-actin-F ATCGTGCGGGACATCAAG 179 beta-actin-R GGAAGGAGGGCTGGAA | Gene Name | Primer Name | Sequence (5 $5^{\prime} 3^{\prime}$ ) Product Size (bp) | | | :---: | :---: | :---: | :---: | | VP6 | VP6-F | TTCGGATTACTTGGCACTA | 118 | | | VP6-R | TAGCCATTTCATCCATACAC | | | ISG15 | ISG15-F | ACAAGGGTCGCAGCAACGC | 192 | | | ISG15-R | GCAGATTCATATACACGGTG | | | MxA | MxA-F | GATGAAAGCGGGAAGATG | 119 | | | MxA-R | TTGGTAAACAGCCGACAC | | | OASL | OASL-F | TCCTTCGCCAAGTTACAG | 136 | | | OASL-R | CATAGAGAGGGGGCAGCC | | | $\beta$-actin | $\beta$-actin-F | ATCGTGCGGGACATCAAG | 179 | | | $\beta$-actin-R | GGAAGGAGGGCTGGAA | |

作为 IFN 家族的主要成员，IFN- α α alpha\alpha 和 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 在猪的先天性免疫中发挥着重要作用 [19,20]。因此，我们想知道 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 和 IFN- α α alpha\alpha 联合处理是否能增强 IPEC-J2 细胞对 PoRV 的抗病毒效果。分别用不同浓度的重组 IFN- α α alpha\alpha （10、100 和 1000 IU / mL 1000 IU / mL 1000IU//mL1000 \mathrm{IU} / \mathrm{mL} ）；IFN- λ 3 ( 0.1 , 1 λ 3 ( 0.1 , 1 lambda3(0.1,1\lambda 3(0.1,1 和 10 ng / mL 10 ng / mL 10ng//mL10 \mathrm{ng} / \mathrm{mL} ）；以及 IFN- α + IFN − λ 3 ( 10 IU / mL + 0.1 ng / mL , 100 IU / mL + 1 ng / mL , 1000 IU / mL + 10 α + IFN − λ 3 ( 10 IU / mL + 0.1 ng / mL , 100 IU / mL + 1 ng / mL , 1000 IU / mL + 10 alpha+IFN-lambda3(10IU//mL+0.1ng//mL,100IU//mL+1ng//mL,1000IU//mL+10\alpha+\mathrm{IFN}-\lambda 3(10 \mathrm{IU} / \mathrm{mL}+0.1 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}, 100 \mathrm{IU} / \mathrm{mL}+1 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}, 1000 \mathrm{IU} / \mathrm{mL}+10 ng / mL ng / mL ng//mL\mathrm{ng} / \mathrm{mL} 的混合物处理 IPEC-J2 细胞 24 小时。然后，用 PoRV SC-R 株感染细胞 36 小时，MOI 为 0.01。低 MOI 可以获得更高的病毒产量抑制曲线分辨率。我们之前的研究表明，接种 0.01 和 0.1 MOI 的 PoRV

SC-R株的病毒滴度在最初的36小时内上升。36 小时后，MOI 为 0.01 的病毒滴度高于 MOI 为 0.1 的病毒滴度（数据未显示）。上清液中的病毒滴度按 TCID 50 滴定。如图 2 所示，IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 和 IFN- α α alpha\alpha 都能以剂量依赖的方式抑制 PoRV 在 IPEC-J2 细胞中的复制。然而，IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 和IFN- α α alpha\alpha 联合处理并不能增强抗病毒效果。

图 1.猪 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 抑制 PoRV 在 MA104 细胞和 IPEC-J2 细胞中的感染。(a) 用不同浓度的猪 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 刺激 MA104 细胞和 IPEC-J2 细胞 24 小时，然后用 0.1 MOI 的 PoRV 感染 MA104 细胞和 IPEC-J2 细胞 36 小时。(b) IPEC-J2 细胞用 100 ng / mL 100 ng / mL 100ng//mL100 \mathrm{ng} / \mathrm{mL} 的 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 处理或未处理 24 小时，然后分别用 0.1 MOI 的 PoRV 感染 12、24 或 36 小时。通过 RT-PCR 检测 PoRV VP6 mRNA。数据以平均值 ± ± +-\pm SEM ( n = 3 ) ( n = 3 ) (n=3)(n=3) 表示。 ∗ p < 0.05 ∗ p < 0.05 ^(**)p < 0.05{ }^{*} p<0.05 ； ∗ ∗ p < 0.01 ∗ ∗ p < 0.01 ^(****)p < 0.01{ }^{* *} p<0.01 采用t检验。

图 2.猪 IFN- α α alpha\alpha 、IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 和 IFN- α + α + alpha+\alpha+ IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 对 PoRV 复制的抑制作用。IPEC-J2 细胞单独用一种 IFN 或两种 IFN 混合刺激 24 小时，然后用 0.01 MOI 的 PoRV 感染 36 小时。上清液中的 PoRV 滴度以 TCID 50 滴定。虚线：IFN- α ( ◻ ) α ( ◻ ) alpha(◻)\alpha(\boldsymbol{\square}) 或 IFN- λ 3 ( ∙ ) λ 3 ( ∙ ) lambda3(∙)\lambda 3(\bullet) 单独使用；连续线：IFN- α α alpha\alpha 和 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 ( Δ Δ Delta\mathbf{\Delta} ) 联合使用。数据以平均值 ± SEM ( n = 3 ) ± SEM ( n = 3 ) +-SEM(n=3)\pm \operatorname{SEM}(n=3) 表示。

为了进一步探索 IFN − α − α -alpha-\alpha 和 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 抗 PoRV 感染的可能机制，我们检测了 IFN 诱导的 ISGs 的表达。将 IPEC-J2 细胞与不同剂量的 IFN（单独或联合）培养 24 小时。提取细胞总RNA，计算ISG15、MxA和OASL的mRNA与 β β beta\beta -肌动蛋白的比值。表 1 列出了这些 ISGs 引物。如图 3 所示，ISG15、MxA 和 OASL 的 mRNA 受剂量依赖性诱导。

IPEC-J2 细胞既受到单一 IFN 的处理，也受到 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 和 IFN- α α alpha\alpha 的联合处理。这些结果表明，IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 和 IFN- α α alpha\alpha 可能通过激活 IPEC-J2 细胞中的 ISGs 来抑制 PoRV 感染。遗憾的是，IFN- α α alpha\alpha 和 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 之间潜在的拮抗机制仍不清楚。

图 3.IFN- α α alpha\alpha 、IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 和 IFN- α + α + alpha+\alpha+ IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 诱导的 IPEC-J2 细胞中 ISGs 的表达。用一种 IFN 单独或两种 IFN 联合刺激 IPEC-J2 细胞 24 小时，并用相对 RT-qPCR 法测量 OASL (a)、MxA (b) 和 ISG15 © 的 mRNA 水平。结果以每个样本的 β β beta\beta -肌动蛋白水平归一化。虚线：IFN- α α alpha\alpha ( ◻ ◻ ◻\boldsymbol{\square} ) 或 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 ( - ) 单独使用；连续线：IFN- α α alpha\alpha 和 IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 ( Δ ) Δ ) Delta)\mathbf{\Delta}) 联合使用。数据以平均值 ± SEM ( n = 3 ) ± SEM ( n = 3 ) +-SEM(n=3)\pm \operatorname{SEM}(n=3) 表示。

总之，我们的数据表明，IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 能够抑制 PoRV 在 MA104 细胞和 IPEC-J2 细胞中的复制，而且这种抑制作用与剂量有关。此外，IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 在 IPEC-J2 细胞中的抗病毒活性比在 MA104 细胞中更强。我们还发现，IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 和IFN- α α alpha\alpha 可能通过激活IPEC-J2细胞中的ISGs（即MxA、OASL和ISG15）来抑制PoRV感染。然而，IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 和IFN- α α alpha\alpha 联合处理并没有增强抗病毒活性。其确切机制尚待阐明。我们推断，不同类型 IFN 诱导的 ISGs 的动力学差异可能起了重要作用。我们的数据表明，IFN- λ 3 λ 3 lambda3\lambda 3 对 PoRV 具有抗病毒活性，可作为针对 PoRV 以及猪体内其他病毒的有效抗病毒候选物。

作者贡献：构思，L.Z.和Z.X.；方法，L.D.和Y.Y.；软件，L.D.和Y.Y.；验证，L.D.和Y.Y.；数据整理，L.Z.、Z.X.、L.D.和Y.Y.；写作-原稿准备，L.D.和Y.Y.；写作-审阅和编辑，L.D.、Y.Y., L.Z., Z.X., F.L., J.Z., H.D., Z.J., S.L., X.S.；指导，L.Z.和Z.X.；项目管理，L.Z.和Z.X.；经费获取，L.Z.和Z.X.。所有作者均已阅读并同意手稿的出版版本。

基金资助：本研究得到四川省 "十四五 "川猪重大科技专项（批准号：2021ZDZX0010）和四川省科技厅农村重点研发计划（批准号：2020YFN0147）的支持。

机构审查委员会声明：不适用。

知情同意声明：不适用。

数据可用性声明：可提供用于支持本研究结果的数据。如需进一步查询，请联系相应作者。

利益冲突：本文所有作者声明不存在利益冲突。

 参考资料


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