This is a bilingual snapshot page saved by the user at 2025-5-6 12:44 for https://app.immersivetranslate.com/pdf-pro/10772611-3811-4ba5-a258-6c7da486a802/, provided with bilingual support by Immersive Translate. Learn how to save?

The role of interstitial brachytherapy in the management of primary radiation therapy for uterine cervical cancer
Ο ρόλος της διάμεσης βραχυθεραπείας στην αντιμετώπιση της πρωτογενούς ακτινοθεραπείας για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας

Naoya Murakami, MD, PhD', Kazuma Kobayashi, MD', Tomoyasu Kato, MD, PhD², Satoshi Nakamura, MSㄹ, Akihisa Wakita, MSc', Hiroyuki Okamoto, PhD', Satoshi Shima, MD', Keisuke Tsuchida, MD', Tairo Kashihara, MD’’ Ken Harada, MD, PhD', Kana Takahashi, MD’, Rei Umezawa, MD, PhD', Koji Inaba, MD, PhD', Yoshinori Ito, MD', Hiroshi Igaki, MD, PhD', Jun Itami, MD, PhD'
Naoya Murakami, MD, PhD', Kazuma Kobayashi, MD', Tomoyasu Kato, MD, PhD², Satoshi Nakamura, MSㄹ, Akihisa Wakita, MSc', Hiroyuki Okamoto, PhD', Satoshi Shima, MD', Keisuke Tsuchida, MD', Tairo Kashihara, MD'' Ken Harada, MD, PhD', Kana Takahashi, MD', Rei Umezawa, MD, PhD', Koji Inaba, MD, PhD', Yoshinori Ito, MD', Hiroshi Igaki, MD, PhD', Jun Itami, MD, PhD' 1 1 ^(1){ }^{1} Department of Radiation Oncology, 2 2 ^(2){ }^{2} Department of Gynecologic Oncology, National Cancer Center Hospital, Chuo-ku, Tokyo, Japan
1 1 ^(1){ }^{1} Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, 2 2 ^(2){ }^{2} Τμήμα Γυναικολογικής Ογκολογίας, National Cancer Center Hospital, Chuo-ku, Τόκιο, Ιαπωνία

Abstract  Περίληψη

Purpose: The aim of this study was to report the clinical results of uterine cervical cancer patients treated by primary radiation therapy including brachytherapy, and investigate the role of interstitial brachytherapy (ISBT).
Σκοπός: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να αναφερθούν τα κλινικά αποτελέσματα των ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που αντιμετωπίστηκαν με πρωτογενή ακτινοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της βραχυθεραπείας, και να διερευνηθεί ο ρόλος της διάμεσης βραχυθεραπείας (ISBT).

Material and methods: All consecutive uterine cervical cancer patients who were treated by primary radiation therapy were reviewed, and those who were treated by ISBT were further investigated for clinical outcomes and related toxicities.
Υλικό και μέθοδοι: Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πρωτογενή ακτινοθεραπεία εξετάστηκαν και όσες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ISBT διερευνήθηκαν περαιτέρω για τα κλινικά αποτελέσματα και τις σχετικές τοξικότητες.

Results: From December 2008 to October 2014, 209 consecutive uterine cervical cancer patients were treated with primary radiation therapy. Among them, 142 and 42 patients were treated by intracavitary and hybrid brachytherapy, respectively. Twenty-five patients ( 12 % 12 % 12%12 \% ) were treated by high-dose-rate (HDR)-ISBT. Five patients with distant metastasis other than para-aortic lymph node were excluded, and 20 patients consisted of the analysis. Three-year overall survival (OS), progression-free survival (PFS), and local control (LC) rate were 44.4 % , 38.9 % 44.4 % , 38.9 % 44.4%,38.9%44.4 \%, 38.9 \%, and 87.8 % 87.8 % 87.8%87.8 \%, respectively. Distant metastasis was the most frequent site of first relapse after HDR-ISBT. One and four patients experienced grade 3 and 2 rectal bleeding, one grade 2 cystitis, and two grade 2 vaginal ulcer.
Αποτελέσματα: Από τον Δεκέμβριο του 2008 έως τον Οκτώβριο του 2014, 209 διαδοχικές ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας υποβλήθηκαν σε πρωτογενή ακτινοθεραπεία. Μεταξύ αυτών, 142 και 42 ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με ενδοκοιλιακή και υβριδική βραχυθεραπεία, αντίστοιχα. Είκοσι πέντε ασθενείς ( 12 % 12 % 12%12 \% ) υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υψηλή δόση (HDR)-ISBT. Πέντε ασθενείς με απομακρυσμένες μεταστάσεις εκτός του παρααορτικού λεμφαδένα εξαιρέθηκαν και η ανάλυση περιελάμβανε 20 ασθενείς. Η τριετής συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και το ποσοστό τοπικού ελέγχου (LC) ήταν 44.4 % , 38.9 % 44.4 % , 38.9 % 44.4%,38.9%44.4 \%, 38.9 \% , και 87.8 % 87.8 % 87.8%87.8 \% , αντίστοιχα. Η απομακρυσμένη μετάσταση ήταν η συχνότερη περιοχή πρώτης υποτροπής μετά από HDR-ISBT. Ένας και τέσσερις ασθενείς παρουσίασαν αιμορραγία 3ου και 2ου βαθμού από το ορθό, ένας κυστίτιδα 2ου βαθμού και δύο κολπικό έλκος 2ου βαθμού.

Conclusions: Feasibility and favorable local control of interstitial brachytherapy for locally advanced cervical cancer was demonstrated through a single institutional experience with a small number of patients.
Συμπεράσματα: Η σκοπιμότητα και ο ευνοϊκός τοπικός έλεγχος της διάμεσης βραχυθεραπείας για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας καταδείχθηκε μέσω μιας εμπειρίας ενός μόνο ιδρύματος με μικρό αριθμό ασθενών.

J Contemp Brachytherapy 2016; 8, 5: 391-398
DOI: 10.5114/jcb.2016.62938
Key words: cervical cancer, primary radiotherapy, interstitial brachytherapy.
Λέξεις-κλειδιά: καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, πρωτογενής ακτινοθεραπεία, διάμεση βραχυθεραπεία.

Purpose  Σκοπός

In the management of cervical cancer with definitive radiation therapy, brachytherapy plays a central role because it has intrinsic physical property of steep dose gradient and has a potential to deliver relatively large dose while sparing the surrounding organ at risk (OAR) as low as possible [ 1 , 2 ] [ 1 , 2 ] [1,2][1,2]. Small tumors, which are within isodose line generated by conventional intracavitary brachytherapy (ICBT), consisted of intrauterine (tandem) and vaginal (ovoid/ring) sources, calculated based on the traditional Manchester principles [3,4], can be well controlled. Tumors, which are slightly larger than isodose volume created by ICBT, can be well treated by image-guided adaptive brachytherapy (IGABT) [ 5 , 6 , 7 , 8 ] [ 5 , 6 , 7 , 8 ] [5,6,7,8][5,6,7,8] with or without additional interstitial needle insertion (hybrid brachytherapy - HBT) [ 9 , 10 , 11 , 12 ] [ 9 , 10 , 11 , 12 ] [9,10,11,12][9,10,11,12]. On the other hand, guidelines from the American Brachytherapy Society recommends high-dose-rate (HDR) interstitial brachytherapy (ISBT) for
Στην αντιμετώπιση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με οριστική ακτινοθεραπεία, η βραχυθεραπεία παίζει κεντρικό ρόλο, επειδή έχει την εγγενή φυσική ιδιότητα της απότομης διαβάθμισης της δόσης και έχει τη δυνατότητα να παρέχει σχετικά μεγάλη δόση, ενώ παράλληλα να χαρίζει όσο το δυνατόν μικρότερη δόση στο περιβάλλον όργανο σε κίνδυνο (OAR) [ 1 , 2 ] [ 1 , 2 ] [1,2][1,2] . Οι μικροί όγκοι, οι οποίοι βρίσκονται εντός της γραμμής ισοδόσης που δημιουργείται από τη συμβατική ενδοκοιλιακή βραχυθεραπεία (ICBT), η οποία αποτελείται από ενδομήτριες (tandem) και κολπικές (ωοειδής/δακτύλιος) πηγές, που υπολογίζονται με βάση τις παραδοσιακές αρχές του Manchester [3,4], μπορούν να ελεγχθούν καλά. Οι όγκοι, οι οποίοι είναι ελαφρώς μεγαλύτεροι από τον όγκο της ισοδόσης που δημιουργείται από την ICBT, μπορούν να αντιμετωπιστούν καλά με την καθοδηγούμενη από την εικόνα προσαρμοστική βραχυθεραπεία (IGABT) [ 5 , 6 , 7 , 8 ] [ 5 , 6 , 7 , 8 ] [5,6,7,8][5,6,7,8] με ή χωρίς πρόσθετη εισαγωγή διάμεσης βελόνας (υβριδική βραχυθεραπεία - HBT) [ 9 , 10 , 11 , 12 ] [ 9 , 10 , 11 , 12 ] [9,10,11,12][9,10,11,12] . Από την άλλη πλευρά, οι κατευθυντήριες οδηγίες της Αμερικανικής Εταιρείας Βραχυθεραπείας συνιστούν τη διαδερμική βραχυθεραπεία υψηλού ρυθμού δόσης (HDR) για
cervical cancer patients in certain clinical situations such as bulky lesions, a narrow vaginal apex, inability to enter the cervical os, extension to the lateral parametria or pelvic sidewall, and lower vaginal extension [1]. In ISBT, multiple applicators insertion is required and it is more invasive compared to ICBT or HBT technique with patients laid on bed overnight with the applicators in place during treatment period. However, a certain groups of patients exists whose tumors are too large to be well covered by ICBT or HBT.
ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σε ορισμένες κλινικές καταστάσεις, όπως ογκώδεις βλάβες, στενή κολπική κορυφή, αδυναμία εισόδου στον αυχένα του τραχήλου της μήτρας, επέκταση στα πλευρικά παραμέτρια ή στο πυελικό πλευρικό τοίχωμα και χαμηλότερη κολπική επέκταση [1]. Στην ISBT απαιτείται η εισαγωγή πολλαπλών εφαρμογέων και είναι πιο επεμβατική σε σύγκριση με την τεχνική ICBT ή HBT, με τις ασθενείς να ξαπλώνουν στο κρεβάτι κατά τη διάρκεια της νύχτας με τους εφαρμογείς στη θέση τους κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένες ομάδες ασθενών των οποίων οι όγκοι είναι πολύ μεγάλοι για να καλυφθούν καλά με ICBT ή HBT.
In this study, consecutive uterine cervical patients in our department treated by primary radiation therapy including brachytherapy were overviewed and the role of ISBT was explored.
Στην παρούσα μελέτη, έγινε επισκόπηση των διαδοχικών ασθενών του τραχήλου της μήτρας στο τμήμα μας που υποβλήθηκαν σε πρωτογενή ακτινοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της βραχυθεραπείας, και διερευνήθηκε ο ρόλος της ISBT.

Material and methods  Υλικό και μέθοδοι

Principles of management for locally advanced uterine cervical cancer in our institution were described in our previous report [13]. If patients were under 75 years old
Οι αρχές διαχείρισης του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στο ίδρυμά μας περιγράφηκαν σε προηγούμενη έκθεσή μας [13]. Εάν οι ασθενείς ήταν κάτω των 75 ετών
and had adequate organ function, concurrent chemoradiation therapy with weekly cisplatin ( 40 mg / m 2 / 40 mg / m 2 / 40mg//m^(2)//40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2} / week ) was delivered. External beam radiation therapy (EBRT) was delivered by 3D conformal 4 -fields box technique with 15 MV linear accelerator (Clinac iX, Varian Medical System, Palo Alto, CA, USA). The common EBRT fields included whole uterus, parametrium, upper part of vagina down to the level of lower border of the obturator foramens, and the draining pelvic lymph nodes up to the level of the common iliac (L4/5 junction). The subclinical regional lymph node clinical target volume (CTV) was contoured according to the guideline [14]. If the primary lesion involved lower third of vagina or there were clinically palpable metastatic inguinal lymph nodes, inguinal regions were also included in EBRT portals. During radiation therapy, tumor response was assessed weekly by an attending radiation oncologist through gynecological examination. To lower the rectum and the bladder dose, 4 cm -width of central shield (CS) was inserted after 3040 Gy of whole pelvic radiation therapy (WPRT). The initiation of CS depends upon the tumor shrinkage according to Japan Society of Gynecologic Oncology guidelines [15]. In cases with poor tumor response against EBRT, no CS was utilized. Total pelvic sidewall dose was 50 Gy in 25 fractions. After the CS was initiated, HDR-ISBT was delivered. All brachytherapy was carried out by 192 192 ^(192){ }^{192} Ir remote after loading system (RALS, Microselectron HDR TM TM  ^("TM "){ }^{\text {TM }}, Nucletron, Veennendaal, The Netherlands). From 2008, computed tomography (CT)-based image-guided ICBT for uterine cervical cancer patients was started in our department [16], and CT-based image-guided HDR-ISBT was started in the same year. Hybrid brachytherapy has started from 2010 for tumors with mild to moderate parametrial invasion that could not be adequately covered with ICBT [16, 17]. Indication for application of ISBT was according to ABS guideline as mentioned above [1].
και είχαν επαρκή οργανική λειτουργία, χορηγήθηκε ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία με εβδομαδιαία σισπλατίνη ( 40 mg / m 2 / 40 mg / m 2 / 40mg//m^(2)//40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2} / εβδομάδα ). Η εξωτερική ακτινοθεραπεία δέσμης (EBRT) χορηγήθηκε με τρισδιάστατη σύμμορφη τεχνική box 4 -πεδίων με γραμμικό επιταχυντή 15 MV (Clinac iX, Varian Medical System, Palo Alto, CA, USA). Τα κοινά πεδία της EBRT περιλάμβαναν ολόκληρη τη μήτρα, το παραμήτριο, το άνω τμήμα του κόλπου μέχρι το επίπεδο του κάτω ορίου του οβελιαίου πόρου και τους λεμφαδένες της πυέλου που αποχετεύουν μέχρι το επίπεδο του κοινού λαγονίου (συμβολή L4/5). Ο υποκλινικός περιφερειακός όγκος-στόχος των λεμφαδένων (CTV) διαμορφώθηκε σύμφωνα με την κατευθυντήρια γραμμή [14]. Εάν η πρωτοπαθής βλάβη αφορούσε το κατώτερο τρίτο του κόλπου ή υπήρχαν κλινικά ψηλαφητοί μεταστατικοί βουβωνικοί λεμφαδένες, οι βουβωνικές περιοχές συμπεριλήφθηκαν επίσης στις πύλες EBRT. Κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας, η ανταπόκριση του όγκου εκτιμήθηκε εβδομαδιαίως από τον θεράποντα ακτινοθεραπευτή-ογκολόγο μέσω γυναικολογικής εξέτασης. Για να μειωθεί η δόση του ορθού και της ουροδόχου κύστης, τοποθετήθηκε κεντρική ασπίδα (CS) πλάτους 4 cm μετά από 3040 Gy ακτινοθεραπείας ολόκληρης της πυέλου (WPRT). Η έναρξη της CS εξαρτάται από τη συρρίκνωση του όγκου σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της Ιαπωνικής Εταιρείας Γυναικολογικής Ογκολογίας [15]. Σε περιπτώσεις με φτωχή ανταπόκριση του όγκου στην EBRT, δεν χρησιμοποιήθηκε CS. Η συνολική δόση του πυελικού πλευρικού τοιχώματος ήταν 50 Gy σε 25 κλάσματα. Μετά την έναρξη της CS, χορηγήθηκε HDR-ISBT. Όλη η βραχυθεραπεία πραγματοποιήθηκε με 192 192 ^(192){ }^{192} Ir remote after loading system (RALS, Microselectron HDR TM TM  ^("TM "){ }^{\text {TM }} , Nucletron, Veennendaal, The Netherlands). Από το 2008 ξεκίνησε στο τμήμα μας η ICBT με βάση την αξονική τομογραφία (CT) με καθοδηγούμενη εικόνα για ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [16], ενώ την ίδια χρονιά ξεκίνησε και η HDR-ISBT με καθοδηγούμενη εικόνα με βάση την CT. Η υβριδική βραχυθεραπεία ξεκίνησε από το 2010 για όγκους με ήπια έως μέτρια παραμετρική διείσδυση που δεν μπορούσαν να καλυφθούν επαρκώς με ICBT [16, 17]. Η ένδειξη για την εφαρμογή της ISBT ήταν σύμφωνα με την κατευθυντήρια γραμμή ABS όπως αναφέρθηκε παραπάνω [1].
The detailed procedure of HDR-ISBT for patients with cervical cancer was described in our previous studies [18,19,20]. In brief, transperineal needle applicators were inserted under either the combination of general and epidural, or the combination of local anesthesia and sedation with the patients in lithotomy position. Transperineal needle insertion was guided by transrectal ultrasound (TRUS). Whenever possible, a tandem was also inserted under TRUS guidance [21]. Simulation CT was carried out by large-bore CT (Aquilion ® ® ^(®){ }^{\circledR} LG, Toshiba, Tokyo, Japan), which could take images with patients lying in the lithotomy position with applicators in place without moving patients. The image-guided brachytherapy planning was performed based on those CT images with slice interval of 2 mm . Treatment planning was done with a brachytherapy planning system (Oncentra ® ® ^(®){ }^{\circledR} Nucletron, Veenendaal, The Netherlands). The SyedNeblett perineal template (Best Medical International, Inc., Springfield, VA, USA) was used because it has an advantage of ensuring parallelism and stability of applicator needles throughout the treatment period. A few titanium seed markers were inserted into the target and these markers were used as a reference for daily correction of needle deviation. The CTV was defined based on the CT image taken after needle insertion with patients
Η λεπτομερής διαδικασία της HDR-ISBT για ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας περιγράφηκε σε προηγούμενες μελέτες μας [18,19,20]. Εν συντομία, οι διαπεριτοναϊκοί εφαρμογείς βελόνων εισήχθησαν είτε υπό συνδυασμό γενικής και επισκληρίδιας, είτε υπό συνδυασμό τοπικής αναισθησίας και καταστολής με τις ασθενείς σε θέση λιθοτομίας. Η διαπερινεϊκή τοποθέτηση της βελόνας καθοδηγούνταν από το διασωληναριακό υπερηχογράφημα (TRUS). Όποτε ήταν δυνατόν, η τοποθέτηση ενός τάνδεου γινόταν επίσης υπό την καθοδήγηση του TRUS [21]. Η αξονική τομογραφία προσομοίωσης διενεργήθηκε με αξονική τομογραφία μεγάλης διαμέτρου (Aquilion ® ® ^(®){ }^{\circledR} LG, Toshiba, Τόκιο, Ιαπωνία), η οποία μπορούσε να λαμβάνει εικόνες με τους ασθενείς ξαπλωμένους σε θέση λιθοτομίας με τους εφαρμογείς στη θέση τους χωρίς να μετακινούνται οι ασθενείς. Ο σχεδιασμός της καθοδηγούμενης με εικόνα βραχυθεραπείας πραγματοποιήθηκε με βάση τις εν λόγω εικόνες CT με διάστημα τομής 2 mm . Ο σχεδιασμός της θεραπείας έγινε με ένα σύστημα σχεδιασμού βραχυθεραπείας (Oncentra ® ® ^(®){ }^{\circledR} Nucletron, Veenendaal, Κάτω Χώρες). Χρησιμοποιήθηκε το περινεϊκό πρότυπο SyedNeblett (Best Medical International, Inc., Springfield, VA, USA), διότι έχει το πλεονέκτημα ότι εξασφαλίζει την παραλληλία και τη σταθερότητα των βελόνων εφαρμογής καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Στο στόχο εισήχθησαν μερικοί δείκτες σπόρων τιτανίου και οι δείκτες αυτοί χρησιμοποιήθηκαν ως σημείο αναφοράς για την καθημερινή διόρθωση της απόκλισης της βελόνας. Το CTV καθορίστηκε με βάση την εικόνα CT που ελήφθη μετά την εισαγωγή της βελόνας με τους ασθενείς
in the lithotomy position. Information obtained from gynecological examination performed immediately before needle insertion, intra-operative TRUS images, and the most recent magnetic resonance images (MRIs), which were taken in majority of cases, were also taken into consideration for CTV determination. Reference points were set on the surface of the CTV and the prescribed dose was delivered to those points. Dose calculation was performed by geometrical optimization or dose point volume optimization, followed by manual graphical modification to cover the CTV with the prescription dose while keeping the dose to OAR to a minimum. Hyper-dose sleeve, which represents 200 % 200 % 200%200 \% of prescribed dose of a certain applicator should not fuse to that of another applicator in order not to increase the high dose volume. The dose constraint of combining dose of WPRT and HDR-ISBT for the rectum and the bladder D 2 cc D 2 cc D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} was 75 Gy and 90 Gy ( EQD 2 , α / β = 3 Gy ) EQD 2 , α / β = 3 Gy (EQD_(2),alpha//beta=3(Gy))\left(\mathrm{EQD}_{2}, \alpha / \beta=3 \mathrm{~Gy}\right), respectively [6]. Our previous study found that vaginal D 2 cc D 2  cc  D_(2" cc ")\mathrm{D}_{2 \text { cc }} greater than 145 Gy ( EQD 2 145 Gy EQD 2 145Gy(EQD_(2):}145 \mathrm{~Gy}\left(\mathrm{EQD}_{2}\right., α / β = 3 Gy α / β = 3 Gy alpha//beta=3Gy\alpha / \beta=3 \mathrm{~Gy} ) was associated with increased risk of developing late vaginal ulcer development, therefore, dose constraint for vagina was set under 145 Gy [19]. Although no specific dose constraint was set to urethra, urethral catheter was inserted in all cases and it was easy to visualize the urethra, attention was paid not to deliver large dose to urethra. The prescription dose per fraction of HBR-ISBT at our department is 6 Gy . In a whole treatment session, needle insertion was performed once and irradiation was conducted twice daily at 6 -hour interval with patients kept in bed overnight throughout the treatment period. Figure 1 shows an example of dose distribution of CT-based image-guided HDR-ISBT.
σε θέση λιθοτομίας. Οι πληροφορίες που ελήφθησαν από τη γυναικολογική εξέταση που διενεργήθηκε αμέσως πριν από την εισαγωγή της βελόνας, οι διεγχειρητικές εικόνες TRUS και οι πιο πρόσφατες εικόνες μαγνητικού συντονισμού (MRI), οι οποίες ελήφθησαν στην πλειονότητα των περιπτώσεων, ελήφθησαν επίσης υπόψη για τον προσδιορισμό της CTV. Ορίστηκαν σημεία αναφοράς στην επιφάνεια του CTV και η συνταγογραφούμενη δόση χορηγήθηκε στα σημεία αυτά. Ο υπολογισμός της δόσης πραγματοποιήθηκε με γεωμετρική βελτιστοποίηση ή βελτιστοποίηση του όγκου των σημείων δόσης, ακολουθούμενη από χειροκίνητη γραφική τροποποίηση για την κάλυψη της CTV με τη συνταγογραφούμενη δόση, διατηρώντας παράλληλα τη δόση στο OAR στο ελάχιστο. Το μανίκι υπερδόσης, το οποίο αντιπροσωπεύει 200 % 200 % 200%200 \% της συνταγογραφούμενης δόσης ενός συγκεκριμένου εφαρμοστή δεν θα πρέπει να συγχωνεύεται με αυτό ενός άλλου εφαρμοστή, προκειμένου να μην αυξηθεί ο όγκος υψηλής δόσης. Ο περιορισμός δόσης της συνδυαστικής δόσης της WPRT και της HDR-ISBT για το ορθό και την ουροδόχο κύστη D 2 cc D 2 cc D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} ήταν 75 Gy και 90 Gy ( EQD 2 , α / β = 3 Gy ) EQD 2 , α / β = 3 Gy (EQD_(2),alpha//beta=3(Gy))\left(\mathrm{EQD}_{2}, \alpha / \beta=3 \mathrm{~Gy}\right) , αντίστοιχα [6]. Η προηγούμενη μελέτη μας διαπίστωσε ότι η κολπική D 2 cc D 2  cc  D_(2" cc ")\mathrm{D}_{2 \text { cc }} μεγαλύτερη από 145 Gy ( EQD 2 145 Gy EQD 2 145Gy(EQD_(2):}145 \mathrm{~Gy}\left(\mathrm{EQD}_{2}\right. , α / β = 3 Gy α / β = 3 Gy alpha//beta=3Gy\alpha / \beta=3 \mathrm{~Gy} ) σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης όψιμου κολπικού έλκους, επομένως ο περιορισμός της δόσης για τον κόλπο ορίστηκε κάτω από 145 Gy [19]. Παρόλο που δεν τέθηκε συγκεκριμένος περιορισμός δόσης στην ουρήθρα, σε όλες τις περιπτώσεις τοποθετήθηκε ουρηθρικός καθετήρας και ήταν εύκολη η απεικόνιση της ουρήθρας, δόθηκε προσοχή ώστε να μην χορηγηθεί μεγάλη δόση στην ουρήθρα. Η συνταγογραφούμενη δόση ανά κλάσμα HBR-ISBT στο τμήμα μας είναι 6 Gy . Σε μια ολόκληρη θεραπευτική συνεδρία, η εισαγωγή της βελόνας έγινε μία φορά και η ακτινοβόληση πραγματοποιήθηκε δύο φορές ημερησίως σε διάστημα 6 ωρών με τους ασθενείς να παραμένουν στο κρεβάτι κατά τη διάρκεια της νύχτας καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπευτικής περιόδου. Το Σχήμα 1 δείχνει ένα παράδειγμα κατανομής της δόσης της HDR-ISBT με καθοδηγούμενη εικόνα με CT.
When calculating the combined dose of EBRT and HDR-ISBT, the equivalent dose in 2 Gy fractions ( EQD 2 EQD 2 EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} ) was utilized according to the linear-quadratic dose-effect model [22,23,24]. For calculating tumor and OAR doses, α / β α / β alpha//beta\alpha / \beta was assumed as 10 Gy and 3 Gy , respectively. Dose contribution from CS was not taken into consideration according to Japan Society of Gynecologic Oncology guidelines [15]. The minimum dose covering 90 % 90 % 90%90 \% of the CTV ( CTV D 90 ) CTV D 90 (CTVD_(90))\left(\mathrm{CTV} \mathrm{D}_{90}\right) in EQD 2 EQD 2 EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} was used as the representative dose of HDR-ISBT.
Κατά τον υπολογισμό της συνδυασμένης δόσης της EBRT και της HDR-ISBT, χρησιμοποιήθηκε η ισοδύναμη δόση σε κλάσματα των 2 Gy ( EQD 2 EQD 2 EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} ) σύμφωνα με το γραμμικό-τετραγωνικό μοντέλο δόσης-αποτελέσματος [22,23,24]. Για τον υπολογισμό των δόσεων όγκου και OAR, η α / β α / β alpha//beta\alpha / \beta θεωρήθηκε ως 10 Gy και 3 Gy , αντίστοιχα. Η συμβολή της δόσης από το CS δεν λήφθηκε υπόψη σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της Ιαπωνικής Εταιρείας Γυναικολογικής Ογκολογίας [15]. Η ελάχιστη δόση που καλύπτει το 90 % 90 % 90%90 \% του CTV ( CTV D 90 ) CTV D 90 (CTVD_(90))\left(\mathrm{CTV} \mathrm{D}_{90}\right) στο EQD 2 EQD 2 EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} χρησιμοποιήθηκε ως αντιπροσωπευτική δόση της HDR-ISBT.
Patients with histologically proven cervical squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, or adenosquamous carcinoma, who were treated by primary radiation therapy including HDR-ISBT with a minimum follow-up period of 24 months were included in this study. Patients with distant metastasis, except para-aortic lymph node (PALN), were excluded from this study. Demographic, disease-specific, treatment details, and outcome data were collected. Survival time was calculated from the start of the radiation therapy until the last follow-up attendance or death from any cause. The local control rate (LC) was calculated from the start of the radiation therapy and histological or apparent radiological evidence of pelvic disease recurrence within the radiation field, which was considered to be an event and was censored at the time of death, non-local relapse, or last follow-up visit. Progression-free survival (PFS) was calculated from the start of the radiation therapy until the last follow-up attendance or any recurrence of the disease. The cumulative overall survival (OS) and PFS
Στη μελέτη αυτή συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με ιστολογικά αποδεδειγμένο πλακώδες καρκίνωμα, αδενοκαρκίνωμα ή αδενοσκληρωτικό καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε πρωτογενή ακτινοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της HDR-ISBT, με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 24 μηνών. Οι ασθενείς με απομακρυσμένες μεταστάσεις, εκτός από τον παρααορτικό λεμφαδένα (PALN), αποκλείστηκαν από την παρούσα μελέτη. Συλλέχθηκαν δημογραφικά στοιχεία, στοιχεία σχετικά με τη νόσο, λεπτομέρειες σχετικά με τη θεραπεία και δεδομένα έκβασης. Ο χρόνος επιβίωσης υπολογίστηκε από την έναρξη της ακτινοθεραπείας έως την τελευταία παρακολούθηση ή τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Το ποσοστό τοπικού ελέγχου (LC) υπολογίστηκε από την έναρξη της ακτινοθεραπείας και την ιστολογική ή εμφανή ακτινολογική ένδειξη υποτροπής της πυελικής νόσου εντός του πεδίου ακτινοβολίας, η οποία θεωρήθηκε ως συμβάν και λογοκρίθηκε κατά τη στιγμή του θανάτου, της μη τοπικής υποτροπής ή της τελευταίας επίσκεψης παρακολούθησης. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) υπολογίστηκε από την έναρξη της ακτινοθεραπείας έως την τελευταία επίσκεψη παρακολούθησης ή οποιαδήποτε υποτροπή της νόσου. Η αθροιστική συνολική επιβίωση (OS) και η PFS
Fig. 1. An example of dose distribution of computed tomography based image-guided high-dose-rate interstitial brachytherapy and pictures of perineal needle insertion through Syed-Neblette template
Σχήμα 1. Παράδειγμα κατανομής της δόσης της καθοδηγούμενης με υπολογιστική τομογραφία εικόνας διατομικής βραχυθεραπείας υψηλού ρυθμού δόσης και εικόνες εισαγωγής περινεϊκής βελόνας μέσω του προτύπου Syed-Neblette
ICBT - intracavitary brachytherapy, HBT - hybrid brachytherapy, ISBT - interstitial brachytherapy, PALN - para-aortic lymph node
ICBT - ενδοκοιλιακή βραχυθεραπεία, HBT - υβριδική βραχυθεραπεία, ISBT - διάμεση βραχυθεραπεία, PALN - παρααορτικός λεμφαδένας
Fig. 2. Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) flow diagram of uterine cervical patients treated as primary radiation therapy from December 2008 to October 2014 in our hospital
Σχήμα 2. Διάγραμμα ροής ενοποιημένων προτύπων αναφοράς δοκιμών (CONSORT) για ασθενείς με τραχηλική μήτρα που υποβλήθηκαν σε πρωτογενή ακτινοθεραπεία από τον Δεκέμβριο του 2008 έως τον Οκτώβριο του 2014 στο νοσοκομείο μας.
after radiation therapy were calculated by the KaplanMeier method. Univariate survival curve comparisons were performed by the log-rank test. The level of statistically significance was defined as p < 0.05 p < 0.05 p < 0.05p<0.05.
μετά την ακτινοθεραπεία υπολογίστηκαν με τη μέθοδο KaplanMeier. Οι συγκρίσεις των μονομεταβλητών καμπυλών επιβίωσης πραγματοποιήθηκαν με τη δοκιμασία log-rank. Το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε ως p < 0.05 p < 0.05 p < 0.05p<0.05 .
This retrospective study was approved by the Institutional Ethical Review Board of the National Cancer Center Hospital (approval number: 2015-359) and was performed in accordance with the ethical standards laid down in the 1964 Declaration of Helsinki and its later amendments.
Η παρούσα αναδρομική μελέτη εγκρίθηκε από την Ιδρυματική Επιτροπή Ελέγχου Δεοντολογίας του Νοσοκομείου του Εθνικού Κέντρου Καρκίνου (αριθμός έγκρισης: 2015-359) και διεξήχθη σύμφωνα με τα δεοντολογικά πρότυπα που ορίζονται στη Διακήρυξη του Ελσίνκι του 1964 και τις μεταγενέστερες τροποποιήσεις της.
Fig. 3. Venn diagram showing reasons for selecting computed tomography based image-guided high-dose-rate interstitial brachytherapy
Σχήμα 3. Διάγραμμα Venn που δείχνει τους λόγους για την επιλογή της καθοδηγούμενης με υπολογιστική τομογραφία διαδερμικής βραχυθεραπείας υψηλής δόσης.

Results  Αποτελέσματα

Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) flow diagram is shown in Figure 2. From December 2008 to October 2014, 209 consecutive uterine cervical cancer patients were treated with primary radiation therapy. Among them, 142 and 42 patients were treated by ICBT and HBT, respectively. Therefore, these 184 patients were excluded from this study and remaining 25 patients (12%) were treated by HDR-ISBT. Patients who had distant metastasis other than PALN were further excluded from the study, therefore, 5 patients were excluded and a total of 20 patients consisted of this analysis. In Figure 3, the reasons for having chosen ISBT are shown. Bulky tumor and intensive lower vaginal invasion were two major reasons for choosing ISBT.
Το διάγραμμα ροής των ενοποιημένων προτύπων αναφοράς δοκιμών (CONSORT) παρουσιάζεται στο σχήμα 2. Από τον Δεκέμβριο του 2008 έως τον Οκτώβριο του 2014, 209 διαδοχικές ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας υποβλήθηκαν σε πρωτογενή ακτινοθεραπεία. Μεταξύ αυτών, 142 και 42 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ICBT και HBT, αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, αυτές οι 184 ασθενείς εξαιρέθηκαν από την παρούσα μελέτη και οι υπόλοιπες 25 ασθενείς (12%) υποβλήθηκαν σε θεραπεία με HDR-ISBT. Οι ασθενείς που είχαν απομακρυσμένες μεταστάσεις εκτός του PALN αποκλείστηκαν περαιτέρω από τη μελέτη, επομένως, αποκλείστηκαν 5 ασθενείς και συνολικά 20 ασθενείς αποτέλεσαν μέρος αυτής της ανάλυσης. Στο Σχήμα 3, παρουσιάζονται οι λόγοι για τους οποίους επιλέχθηκε η ISBT. Ο ογκώδης όγκος και η έντονη κατώτερη κολπική διείσδυση ήταν δύο κύριοι λόγοι για την επιλογή της ISBT.
Table 1. Patients and disease characteristics ( n = 20 ) ( n = 20 ) (n=20)(n=20)
Πίνακας 1. Ασθενείς και χαρακτηριστικά της νόσου ( n = 20 ) ( n = 20 ) (n=20)(n=20)
Factor  Παράγοντας
Median age (range), years
Διάμεση ηλικία (εύρος), έτη		 62 (42-82)
T stage  Στάδιο Τ
3 a 2
3b 15
4 a 3
N stage  Στάδιο Ν
0 7
1 13
M stage  Στάδιο Μ
0 13
1 7
FIGO stage  Στάδιο FIGO
IIIA 2
IIIB 10
IVA 1
IVB 7
Histological subtype  Ιστολογικός υπότυπος
Squamous  Πλακώδες 16
Adeno 3
Adenosquamous 1
Median tumor size at initial presentation (cm)
Διάμεσο μέγεθος όγκου κατά την αρχική παρουσίαση (cm)		 7.0 (4-14)
Hydronephrosis  Υδρονέφρωση
Yes  Ναι 4
No  Όχι 16
Corpus invasion  Εισβολή στο Corpus
Yes  Ναι 14
No  Όχι 6
Pyometra  Πυομήτρα
Yes  Ναι 5
No  Όχι 15
Median hemoglobin value at initial presentation ( g / dl g / dl g//dl\mathrm{g} / \mathrm{dl} )
Διάμεση τιμή αιμοσφαιρίνης κατά την αρχική παρουσίαση ( g / dl g / dl g//dl\mathrm{g} / \mathrm{dl} )		 12.2 (8.3-13.1)
Factor Median age (range), years 62 (42-82) T stage 3 a 2 3b 15 4 a 3 N stage 0 7 1 13 M stage 0 13 1 7 FIGO stage IIIA 2 IIIB 10 IVA 1 IVB 7 Histological subtype Squamous 16 Adeno 3 Adenosquamous 1 Median tumor size at initial presentation (cm) 7.0 (4-14) Hydronephrosis Yes 4 No 16 Corpus invasion Yes 14 No 6 Pyometra Yes 5 No 15 Median hemoglobin value at initial presentation ( g//dl ) 12.2 (8.3-13.1)| Factor | | | :--- | :--- | | Median age (range), years | 62 (42-82) | | T stage | | | 3 a | 2 | | 3b | 15 | | 4 a | 3 | | N stage | | | 0 | 7 | | 1 | 13 | | M stage | | | 0 | 13 | | 1 | 7 | | FIGO stage | | | IIIA | 2 | | IIIB | 10 | | IVA | 1 | | IVB | 7 | | Histological subtype | | | Squamous | 16 | | Adeno | 3 | | Adenosquamous | 1 | | Median tumor size at initial presentation (cm) | 7.0 (4-14) | | Hydronephrosis | | | Yes | 4 | | No | 16 | | Corpus invasion | | | Yes | 14 | | No | 6 | | Pyometra | | | Yes | 5 | | No | 15 | | Median hemoglobin value at initial presentation ( $\mathrm{g} / \mathrm{dl}$ ) | 12.2 (8.3-13.1) |
Table 1 demonstrates patients and tumor characteristics. All the patients had tumor stage greater than III. As many as 7 patients had radiologically evident PALN metastasis at the time of presentation. Median tumor diameter was as large as 7 cm (range 4 − 14 cm 4 − 14 cm 4-14cm4-14 \mathrm{~cm} ). Table 2 shows treatment detail. All the patients received higher than 30 Gy of WPRT before delivery of ISBT, and median WPRT dose was 40 Gy . Median fractions of ISBT was 4 times (range 3-6). Median size of HR-CTV measured by CT taken after needle insertion was 115.5 ml (range 6.6175.6 ml ), and median HR-CTV D 90 90 _(90){ }_{90} in EQD 2 EQD 2 EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} was 74.2 Gy (60.4-88.5 Gy). Because radioactivity of iridium source
Ο πίνακας 1 παρουσιάζει τους ασθενείς και τα χαρακτηριστικά του όγκου. Όλοι οι ασθενείς είχαν στάδιο όγκου μεγαλύτερο από ΙΙΙ. Οι 7 ασθενείς είχαν ακτινολογικά εμφανή μετάσταση PALN κατά τη στιγμή της παρουσίασης. Η διάμεση διάμετρος του όγκου ήταν τόσο μεγάλη όσο 7 cm (εύρος 4 − 14 cm 4 − 14 cm 4-14cm4-14 \mathrm{~cm} ). Στον πίνακα 2 παρουσιάζονται οι λεπτομέρειες της θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν πάνω από 30 Gy WPRT πριν από την παροχή ISBT και η διάμεση δόση WPRT ήταν 40 Gy . Η διάμεση τιμή των κλασμάτων της ISBT ήταν 4 φορές (εύρος 3-6). Το διάμεσο μέγεθος του HR-CTV που μετρήθηκε με CT που ελήφθη μετά την εισαγωγή της βελόνας ήταν 115,5 ml (εύρος 6,6175,6 ml ) και το διάμεσο HR-CTV D 90 90 _(90){ }_{90} στο EQD 2 EQD 2 EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} ήταν 74,2 Gy (60,4-88,5 Gy). Επειδή η ραδιενέργεια της πηγής ιριδίου
Table 2. Treatment details ( n = 20 ) ( n = 20 ) (n=20)(n=20)
Πίνακας 2. Λεπτομέρειες θεραπείας ( n = 20 ) ( n = 20 ) (n=20)(n=20)
Factor  Παράγοντας
Median dose prescribed to whole pelvice (Gy)
Διάμεση δόση που χορηγήθηκε σε ολόκληρη την πύελο (Gy)		 40 (30-50.4)
HDR-ISBT fractions ( n n nn )
Κλάσματα HDR-ISBT ( n n nn )		 4 (3-6)
Median number of needles used in ISBT
Διάμεσος αριθμός βελόνων που χρησιμοποιούνται στην ISBT		 18.5 (10-33)
Percentage of dose delivered from interstitial component* (%)
Ποσοστό της δόσης που παρέχεται από το διάμεσο συστατικό* (%)		 68.2 (17.7-95.2)
Median volume of HR-CTV (ml)
Διάμεσος όγκος HR-CTV (ml)		 115.5 (6.6-175.6)
Median dose of HR-CTV D 90 D 90 D_(90)\mathrm{D}_{90} in EQD 2 EQD 2 EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} (Gy)
Διάμεση δόση HR-CTV D 90 D 90 D_(90)\mathrm{D}_{90} σε EQD 2 EQD 2 EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} (Gy)		 74.2 (60.4-88.5)
Median dose of bladder D 2 cc D 2 cc D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} in EQD 2 EQD 2 EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} (Gy)
Διάμεση δόση της ουροδόχου κύστης D 2 cc D 2 cc D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} σε EQD 2 EQD 2 EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} (Gy)		 71.0 (48.4-84.0)
Median dose of rectum D 2 cc D 2 cc D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} in EQD 2 EQD 2 EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} (Gy)
Διάμεση δόση ορθού D 2 cc D 2 cc D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} σε EQD 2 EQD 2 EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} (Gy)		 67.5 (52.3-76.4)
Concurrent chemotherapy  Ταυτόχρονη χημειοθεραπεία
Yes  Ναι 17
No  Όχι 3
Median overall treatmet time (weeks)
Διάμεσος συνολικός χρόνος θεραπείας (εβδομάδες)		 6.4 (5.3-8.3)
Factor Median dose prescribed to whole pelvice (Gy) 40 (30-50.4) HDR-ISBT fractions ( n ) 4 (3-6) Median number of needles used in ISBT 18.5 (10-33) Percentage of dose delivered from interstitial component* (%) 68.2 (17.7-95.2) Median volume of HR-CTV (ml) 115.5 (6.6-175.6) Median dose of HR-CTV D_(90) in EQD_(2) (Gy) 74.2 (60.4-88.5) Median dose of bladder D_(2cc) in EQD_(2) (Gy) 71.0 (48.4-84.0) Median dose of rectum D_(2cc) in EQD_(2) (Gy) 67.5 (52.3-76.4) Concurrent chemotherapy Yes 17 No 3 Median overall treatmet time (weeks) 6.4 (5.3-8.3)| Factor | | | :--- | :--- | | Median dose prescribed to whole pelvice (Gy) | 40 (30-50.4) | | HDR-ISBT fractions ( $n$ ) | 4 (3-6) | | Median number of needles used in ISBT | 18.5 (10-33) | | Percentage of dose delivered from interstitial component* (%) | 68.2 (17.7-95.2) | | Median volume of HR-CTV (ml) | 115.5 (6.6-175.6) | | Median dose of HR-CTV $\mathrm{D}_{90}$ in $\mathrm{EQD}_{2}$ (Gy) | 74.2 (60.4-88.5) | | Median dose of bladder $\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}}$ in $\mathrm{EQD}_{2}$ (Gy) | 71.0 (48.4-84.0) | | Median dose of rectum $\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}}$ in $\mathrm{EQD}_{2}$ (Gy) | 67.5 (52.3-76.4) | | Concurrent chemotherapy | | | Yes | 17 | | No | 3 | | Median overall treatmet time (weeks) | 6.4 (5.3-8.3) |
*Ratio of dwell time of all intersititial needles divided by total treatment time. Patients who received supra-vaginal hysterectomy for uterine myoma ( n = 3 ) ( n = 3 ) (n=3)(n=3) were excluded from the analysis because no tandem was inserted in those patients.
*Συντελεστής του χρόνου παραμονής όλων των διατομικών βελονών διαιρεμένος με το συνολικό χρόνο θεραπείας. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε υπερκολπική υστερεκτομή για μυώμα μήτρας ( n = 3 ) ( n = 3 ) (n=3)(n=3) εξαιρέθηκαν από την ανάλυση, διότι σε αυτές τις ασθενείς δεν εισήχθη καμία tandem.
Fig. 4. Kaplan-Meier survival curves for local control (LC), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS) of uterine cervical cancer patients without distant metastasis other than para-aortic lymph nodes treated by computed tomography based image-guided high-dose-rate interstitial brachytherapy
Σχήμα 4. Καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier για τον τοπικό έλεγχο (LC), την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις εκτός από τους παρααορτικούς λεμφαδένες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υπολογιστική τομογραφία που βασίζεται σε καθοδηγούμενη με εικόνα διαδερμική βραχυθεραπεία υψηλής δόσης.
varies from time to time, percentage of interstitial component was calculated by dividing sum of dwell time of all interstitial needles with total treatment time. Patients who received supra-vaginal hysterectomy for uterine myoma ( n = 3 n = 3 n=3n=3 ) were excluded from this calculation, because no tandem was inserted in those patients. Median percentage of dose delivered from interstitial component was 68.2% (range 17.7-95.2%).
ποικίλλει από φορά σε φορά, το ποσοστό του διάμεσου συστατικού υπολογίστηκε διαιρώντας το άθροισμα του χρόνου παραμονής όλων των διάμεσων βελονών με το συνολικό χρόνο θεραπείας. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε υπερκολπική υστερεκτομή για μυώματα της μήτρας ( n = 3 n = 3 n=3n=3 ) εξαιρέθηκαν από τον υπολογισμό αυτό, διότι σε αυτές τις ασθενείς δεν εισήχθη καμία τάνδην. Το διάμεσο ποσοστό της δόσης που χορηγήθηκε από το διάμεσο συστατικό ήταν 68,2 % (εύρος 17,7-95,2 %).
Median follow-up period for patients still alive at last contact was 32.0 months (range 27.0-67.2 months). Threeyear OS, PFS, and LC were 44.4 % , 38.9 % 44.4 % , 38.9 % 44.4%,38.9%44.4 \%, 38.9 \%, and 87.8 % 87.8 % 87.8%87.8 \%, respectively (Figure 4). At the time of analysis, seven patients were alive without disease relapse, while eleven patients died because of progression of cervical cancer, and one due to other reasons without any evidence of disease progression. Figure 5 demonstrates patterns of first relapse. Major site of relapse was distant metastasis and only two local recurrences were found. Clinical factors were compared between patients with or without disease progression or local relapse by univariate analysis (Tables 3 and 4). Patients with local relapse had significantly higher ratio of hydronephrosis and lower hemoglobin value at initial presentation ( p = 0.032 p = 0.032 p=0.032p=0.032 and p = 0.032 p = 0.032 p=0.032p=0.032, respectively).
Η διάμεση περίοδος παρακολούθησης για τους ασθενείς που ήταν ακόμη ζωντανοί κατά την τελευταία επαφή ήταν 32,0 μήνες (εύρος 27,0-67,2 μήνες). Η τριετής OS, PFS και LC ήταν 44.4 % , 38.9 % 44.4 % , 38.9 % 44.4%,38.9%44.4 \%, 38.9 \% , και 87.8 % 87.8 % 87.8%87.8 \% , αντίστοιχα (Εικόνα 4). Κατά τη στιγμή της ανάλυσης, επτά ασθενείς ήταν εν ζωή χωρίς υποτροπή της νόσου, ενώ έντεκα ασθενείς πέθαναν λόγω εξέλιξης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και μία για άλλους λόγους χωρίς ενδείξεις εξέλιξης της νόσου. Η εικόνα 5 δείχνει τα πρότυπα της πρώτης υποτροπής. Η κύρια περιοχή υποτροπής ήταν η απομακρυσμένη μετάσταση και μόνο δύο τοπικές υποτροπές βρέθηκαν. Οι κλινικοί παράγοντες συγκρίθηκαν μεταξύ των ασθενών με ή χωρίς εξέλιξη της νόσου ή τοπική υποτροπή με μονοπαραγοντική ανάλυση (Πίνακες 3 και 4). Οι ασθενείς με τοπική υποτροπή είχαν σημαντικά υψηλότερη αναλογία υδρονέφρωσης και χαμηλότερη τιμή αιμοσφαιρίνης κατά την αρχική παρουσίαση ( p = 0.032 p = 0.032 p=0.032p=0.032 και p = 0.032 p = 0.032 p=0.032p=0.032 , αντίστοιχα).
One patient experienced grade 3 rectal bleeding requiring hospitalization and blood infusion, although the rectum D 2 cc D 2  cc  D_(2" cc ")\mathrm{D}_{2 \text { cc }} of this patient was 61.5 Gy . This patient underwent intra-arterial infusion of chemotherapy despite of no evidence of disease progression at the primary hospital after receiving HDR-ISBT. Therefore, it can be assumed that such intra-arterial treatment, which has influence on circulation of normal tissue, would have
Ένας ασθενής παρουσίασε αιμορραγία από το ορθό βαθμού 3 που απαιτούσε νοσηλεία και έγχυση αίματος, αν και το ορθό D 2 cc D 2  cc  D_(2" cc ")\mathrm{D}_{2 \text { cc }} αυτού του ασθενούς ήταν 61,5 Gy . Αυτός ο ασθενής υποβλήθηκε σε ενδοαρτηριακή έγχυση χημειοθεραπείας παρά το γεγονός ότι δεν υπήρχαν ενδείξεις εξέλιξης της νόσου στο πρωτοβάθμιο νοσοκομείο μετά τη λήψη HDR-ISBT. Ως εκ τούτου, μπορεί να υποτεθεί ότι μια τέτοια ενδοαρτηριακή θεραπεία, η οποία έχει επίδραση στην κυκλοφορία του φυσιολογικού ιστού, θα είχε
Fig. 5. Venn diagram showing patterns of first relapse after computed tomography based image-guided high-dose-rate interstitial brachytherapy
Σχήμα 5. Διάγραμμα Venn που δείχνει τα πρότυπα πρώτης υποτροπής μετά από διαδερμική βραχυθεραπεία υψηλής δόσης με βάση την υπολογιστική τομογραφία με καθοδήγηση εικόνας
altered surrounding environment. Four patients experienced grade 2 rectal bleeding, one grade 2 cystitis, and two grade 2 vaginal ulcer.
αλλοιωμένο περιβάλλον. Τέσσερις ασθενείς παρουσίασαν αιμορραγία από το ορθό βαθμού 2, ένας κυστίτιδα βαθμού 2 και δύο κολπικό έλκος βαθμού 2.
Table 3. Potential predictors influencing disease progression
Πίνακας 3. Πιθανοί προγνωστικοί παράγοντες που επηρεάζουν την εξέλιξη της νόσου
Without disease progression ( n = 8 n = 8 n=8n=8 )
Χωρίς εξέλιξη της νόσου ( n = 8 n = 8 n=8n=8 )		 With disease progression ( n = 12 n = 12 n=12n=12 )
Με εξέλιξη της νόσου ( n = 12 n = 12 n=12n=12 )		 p p pp value   p p pp τιμή
Histological subtype  Ιστολογικός υπότυπος
Squamous  Πλακώδες 7 8 0.307
Non-squamous  Μη πλακώδες 1 4
M stage  Στάδιο Μ
MO 7 6 0.106
MA 1 6
Initial tumor size (cm)
Αρχικό μέγεθος όγκου (cm)		 7.7 (4-14) 7.9 (6.4-11.4) 0.821
Hydronephrosis  Υδρονέφρωση
Yes  Ναι 1 3 0.465
No  Όχι 7 9
Corpus invasion  Εισβολή στο Corpus
Yes  Ναι 5 9 0.455
No  Όχι 3 3
Pyometra  Πυομήτρα
Yes  Ναι 2 3 0.693
No  Όχι 6 9
Hemoglobin value at initial presentation (g/dl)
Τιμή αιμοσφαιρίνης κατά την αρχική παρουσίαση (g/dl)		 12.4 (11.6-13.1) 11.5 (8.3-12.8) 0.085
Concurrent chemotherapy  Ταυτόχρονη χημειοθεραπεία
Yes  Ναι 8 9 0.193
No  Όχι 0 3
HR-CTV D 90 D 90 D_(90)\mathrm{D}_{90} in EQD 2 EQD 2 EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} (Gy)
HR-CTV D 90 D 90 D_(90)\mathrm{D}_{90} σε EQD 2 EQD 2 EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} (Gy)		 74.3 (67.3-80.8) 72.9 (60.4-88.5) 0.687
HR-CTV (ml) 119.2 (6.6-175.6) 115.5 (28.2-167.9) 0.336
Without disease progression ( n=8 ) With disease progression ( n=12 ) p value Histological subtype Squamous 7 8 0.307 Non-squamous 1 4 M stage MO 7 6 0.106 MA 1 6 Initial tumor size (cm) 7.7 (4-14) 7.9 (6.4-11.4) 0.821 Hydronephrosis Yes 1 3 0.465 No 7 9 Corpus invasion Yes 5 9 0.455 No 3 3 Pyometra Yes 2 3 0.693 No 6 9 Hemoglobin value at initial presentation (g/dl) 12.4 (11.6-13.1) 11.5 (8.3-12.8) 0.085 Concurrent chemotherapy Yes 8 9 0.193 No 0 3 HR-CTV D_(90) in EQD_(2) (Gy) 74.3 (67.3-80.8) 72.9 (60.4-88.5) 0.687 HR-CTV (ml) 119.2 (6.6-175.6) 115.5 (28.2-167.9) 0.336| | Without disease progression ( $n=8$ ) | With disease progression ( $n=12$ ) | $p$ value | | :--- | :--- | :--- | :--- | | Histological subtype | | | | | Squamous | 7 | 8 | 0.307 | | Non-squamous | 1 | 4 | | | M stage | | | | | MO | 7 | 6 | 0.106 | | MA | 1 | 6 | | | Initial tumor size (cm) | 7.7 (4-14) | 7.9 (6.4-11.4) | 0.821 | | Hydronephrosis | | | | | Yes | 1 | 3 | 0.465 | | No | 7 | 9 | | | Corpus invasion | | | | | Yes | 5 | 9 | 0.455 | | No | 3 | 3 | | | Pyometra | | | | | Yes | 2 | 3 | 0.693 | | No | 6 | 9 | | | Hemoglobin value at initial presentation (g/dl) | 12.4 (11.6-13.1) | 11.5 (8.3-12.8) | 0.085 | | Concurrent chemotherapy | | | | | Yes | 8 | 9 | 0.193 | | No | 0 | 3 | | | HR-CTV $\mathrm{D}_{90}$ in $\mathrm{EQD}_{2}$ (Gy) | 74.3 (67.3-80.8) | 72.9 (60.4-88.5) | 0.687 | | HR-CTV (ml) | 119.2 (6.6-175.6) | 115.5 (28.2-167.9) | 0.336 |
Table 4. Potential predictors influencing local relapse
Πίνακας 4. Πιθανοί προγνωστικοί παράγοντες που επηρεάζουν την τοπική υποτροπή
Without local relapse ( n = 18 n = 18 n=18n=18 )
Χωρίς τοπική υποτροπή ( n = 18 n = 18 n=18n=18 )		 With local relapse ( n = 2 n = 2 n=2n=2 )
Με τοπική υποτροπή ( n = 2 n = 2 n=2n=2 )		 p p pp value   p p pp τιμή
Histological subtype  Ιστολογικός υπότυπος
Squamous  Πλακώδες 14 1 0.447
Non-squamous  Μη πλακώδες 4 1
T stage  Στάδιο Τ
T3 15 2 0.716
T4 3 0
Initial tumor size (cm)
Αρχικό μέγεθος όγκου (cm)		 7.8 (4-14) 7.9 (6.4-11.4) 0.963
Hydronephrosis  Υδρονέφρωση
Yes  Ναι 2 2 0.032*
No  Όχι 16 0
Corpus invasion  Εισβολή στο Corpus
Yes  Ναι 12 2 0.479
No  Όχι 6 0
Pyometra  Πυομήτρα
Yes  Ναι 4 1 0.447
No  Όχι 14 1
Hemoglobin value at initial presentation (g/dl)
Τιμή αιμοσφαιρίνης κατά την αρχική παρουσίαση (g/dl)		 12.4 (11.6-13.1) 11.5 (8.3-12.8) 0.032*
Concurrent chemotherapy  Ταυτόχρονη χημειοθεραπεία
Yes  Ναι 15 2 0.716
No  Όχι 3 0
HR-CTV D 90 D 90 D_(90)\mathrm{D}_{90} in EQD 2 EQD 2 EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} (Gy)
HR-CTV D 90 D 90 D_(90)\mathrm{D}_{90} σε EQD 2 EQD 2 EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} (Gy)		 72.8 (60.4-88.5) 80.1 (75.1-85.1) 0.191
HR-CTV (ml) 115.5 (6.6-175.6) 131.55 (105-139.2) 0.631
Without local relapse ( n=18 ) With local relapse ( n=2 ) p value Histological subtype Squamous 14 1 0.447 Non-squamous 4 1 T stage T3 15 2 0.716 T4 3 0 Initial tumor size (cm) 7.8 (4-14) 7.9 (6.4-11.4) 0.963 Hydronephrosis Yes 2 2 0.032* No 16 0 Corpus invasion Yes 12 2 0.479 No 6 0 Pyometra Yes 4 1 0.447 No 14 1 Hemoglobin value at initial presentation (g/dl) 12.4 (11.6-13.1) 11.5 (8.3-12.8) 0.032* Concurrent chemotherapy Yes 15 2 0.716 No 3 0 HR-CTV D_(90) in EQD_(2) (Gy) 72.8 (60.4-88.5) 80.1 (75.1-85.1) 0.191 HR-CTV (ml) 115.5 (6.6-175.6) 131.55 (105-139.2) 0.631| | Without local relapse ( $n=18$ ) | With local relapse ( $n=2$ ) | $p$ value | | :--- | :--- | :--- | :--- | | Histological subtype | | | | | Squamous | 14 | 1 | 0.447 | | Non-squamous | 4 | 1 | | | T stage | | | | | T3 | 15 | 2 | 0.716 | | T4 | 3 | 0 | | | Initial tumor size (cm) | 7.8 (4-14) | 7.9 (6.4-11.4) | 0.963 | | Hydronephrosis | | | | | Yes | 2 | 2 | 0.032* | | No | 16 | 0 | | | Corpus invasion | | | | | Yes | 12 | 2 | 0.479 | | No | 6 | 0 | | | Pyometra | | | | | Yes | 4 | 1 | 0.447 | | No | 14 | 1 | | | Hemoglobin value at initial presentation (g/dl) | 12.4 (11.6-13.1) | 11.5 (8.3-12.8) | 0.032* | | Concurrent chemotherapy | | | | | Yes | 15 | 2 | 0.716 | | No | 3 | 0 | | | HR-CTV $\mathrm{D}_{90}$ in $\mathrm{EQD}_{2}$ (Gy) | 72.8 (60.4-88.5) | 80.1 (75.1-85.1) | 0.191 | | HR-CTV (ml) | 115.5 (6.6-175.6) | 131.55 (105-139.2) | 0.631 |

Discussion  Συζήτηση

Interstitial brachytherapy with transperineal approach in locally advanced cervical cancer is a well-established method for decades and there are numerous studies on ISBT; the vast majority of them are from 2D era [25,26, 27 , 28 ] 27 , 28 ] 27,28]27,28]. However, there is also an increasing number of studies based on 3D image-based brachytherapy [19,20,29,30,31]. Most of the reports of ISBT focused only on patients treated with ISBT, but current study overlooked all cervical cancer patients in a single institution who were treated by brachytherapy including ICBT, HBT, and ISBT, and reported the proportion of patients treated by ISBT. It has been shown from several reports that most of the tumors can be treated with ICBT or HBT. Nevertheless, there still exists a small group of patients whose tumors require ISBT to achieve better local control at a cost of its invasiveness. In current study, 12 % 12 % 12%12 \% of uterine cervical patients who were treated with primary radiation therapy received HDR-ISBT. Compared with recently published retro EMBRACE study, a multicenter cohort study that reported clinical outcome of image-guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer [32], this number is relatively high. In the retro EMBRACE study, median tumor width at diagnosis was 5 cm and 168 out of 731 patients
Η διατοιχωματική βραχυθεραπεία με διαπεριτοναϊκή προσπέλαση στον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας είναι μια καθιερωμένη μέθοδος εδώ και δεκαετίες και υπάρχουν πολυάριθμες μελέτες σχετικά με την ISBT- η συντριπτική πλειονότητα αυτών είναι από την εποχή της 2D [25,26, 27 , 28 ] 27 , 28 ] 27,28]27,28] . Ωστόσο, υπάρχει επίσης ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών που βασίζονται στην τρισδιάστατη βραχυθεραπεία με βάση την εικόνα [19,20,29,30,31]. Οι περισσότερες αναφορές για την ISBT επικεντρώθηκαν μόνο σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ISBT, αλλά η παρούσα μελέτη παρέβλεψε όλους τους ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σε ένα μόνο ίδρυμα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βραχυθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της ICBT, της HBT και της ISBT, και ανέφερε το ποσοστό των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ISBT. Έχει αποδειχθεί από διάφορες αναφορές ότι οι περισσότεροι όγκοι μπορούν να αντιμετωπιστούν με ICBT ή HBT. Παρ' όλα αυτά, εξακολουθεί να υπάρχει μια μικρή ομάδα ασθενών των οποίων οι όγκοι απαιτούν ISBT για την επίτευξη καλύτερου τοπικού ελέγχου με κόστος την επεμβατικότητά της. Στην παρούσα μελέτη, 12 % 12 % 12%12 \% των ασθενών με τραχηλική μήτρα που αντιμετωπίστηκαν με πρωτογενή ακτινοθεραπεία έλαβαν HDR-ISBT. Σε σύγκριση με την πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη retro EMBRACE, μια πολυκεντρική μελέτη κοορτής που ανέφερε την κλινική έκβαση της καθοδηγούμενης με εικόνα βραχυθεραπείας σε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [32], ο αριθμός αυτός είναι σχετικά υψηλός. Στη μελέτη retro EMBRACE, το διάμεσο πλάτος του όγκου κατά τη διάγνωση ήταν 5 cm και 168 από τους 731 ασθενείς
(23.0%) were treated with HBT. One of the reasons why so many patients were treated with ISBT in our institution was that, because there are only few institutions in our country capable to perform ISBT, and such patients who could not be well-treated with conventional ICBT were referred to our institution. Another reason was incorporation of CS in our treatment schedule. Compared to treatment schedule without using CS, brachytherapy starts earlier before any considerable tumor shrinkage from proceeding pelvic EBRT is allowed.
(23,0%) έλαβαν θεραπεία με HBT. Ένας από τους λόγους για τους οποίους τόσοι πολλοί ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με ISBT στο ίδρυμά μας ήταν ότι, επειδή υπάρχουν μόνο λίγα ιδρύματα στη χώρα μας ικανά να εκτελέσουν ISBT, και τέτοιοι ασθενείς που δεν μπορούσαν να αντιμετωπιστούν καλά με συμβατική ICBT παραπέμπονταν στο ίδρυμά μας. Ένας άλλος λόγος ήταν η ενσωμάτωση της CS στο θεραπευτικό μας πρόγραμμα. Σε σύγκριση με το θεραπευτικό πρόγραμμα χωρίς τη χρήση CS, η βραχυθεραπεία ξεκινά νωρίτερα πριν επιτραπεί οποιαδήποτε σημαντική συρρίκνωση του όγκου από τη συνεχιζόμενη πυελική EBRT.
Local control after HDR-ISBT was favorable despite having several adverse clinical factors such as large tumor size or advanced stage (Table 1). However, in current study, distant metastases were frequently observed, suggesting that microscopic distant metastasis would supposedly have existed at initial presentation. Currently, OUTBACK trial is under way [33], which tests the superiority of adjuvant chemotherapy after cCRT over cCRT alone for locally advanced uterine cervical cancer patients. If the result of this trial will be positive, it is possible that adjuvant chemotherapy would be beneficial for patients whose primary tumor require HDR-ISBT.
Ο τοπικός έλεγχος μετά από HDR-ISBT ήταν ευνοϊκός παρά τους διάφορους δυσμενείς κλινικούς παράγοντες, όπως το μεγάλο μέγεθος του όγκου ή το προχωρημένο στάδιο (Πίνακας 1). Ωστόσο, στην παρούσα μελέτη παρατηρήθηκαν συχνά απομακρυσμένες μεταστάσεις, γεγονός που υποδηλώνει ότι μικροσκοπικές απομακρυσμένες μεταστάσεις θα υπήρχαν υποτίθεται κατά την αρχική παρουσίαση. Επί του παρόντος, βρίσκεται σε εξέλιξη η μελέτη OUTBACK [33], η οποία εξετάζει την υπεροχή της επικουρικής χημειοθεραπείας μετά από cCRT έναντι της cCRT μόνο για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Εάν το αποτέλεσμα αυτής της δοκιμής θα είναι θετικό, είναι πιθανό η επικουρική χημειοθεραπεία να είναι ευεργετική για ασθενείς των οποίων ο πρωτοπαθής όγκος απαιτεί HDR-ISBT.
Median HR-CTV D 90 90 _(90){ }_{90} in EQD2 was 74.2 Gy and it was lower than 87 Gy , which was recommended prescribed dose for HR-CTV proposed by Dimopoulos et al. and
Η διάμεση HR-CTV D 90 90 _(90){ }_{90} στο EQD2 ήταν 74,2 Gy και ήταν χαμηλότερη από τα 87 Gy , η οποία ήταν η συνιστώμενη συνταγογραφούμενη δόση για HR-CTV που προτάθηκε από τους Dimopoulos et al. και
ABS guidelines [1,2,7]. However, 74.2 Gy was calculated by simply adding the dose from WPRT and ISBT, and dose contribution from CS, which is utilized to minimize dose delivered to the rectum or the bladder neck, was not taken into account according to Japan Society of Gynecologic Oncology guideline [15]. Recently, Tamaki et al. calculated total dose delivered to HR-CTV including dose from CS using deformable image registration technique, and reported that actual dose delivered to HR-CTV was higher than simple summation of WPRT and ISBT [34]. Although, deformable image registration technique has its own limitation, the anatomical relationship would change dramatically with the applicators in place compared with the EBRT situation. Additionally, in our treatment strategy, timing of delivering brachytherapy is earlier than that of treatment schedule without using CS. In the treatment schedule, in which no CS is applied, brachytherapy is delivered after whole EBRT. In contrast, in a treatment schedule with CS, brachytherapy is started after initiation of CS. Therefore, overall treatment time is much shorter in treatment schedule with CS than that of without CS. Toita et al. showed the efficacy of treatment schedule with CS in a series of multicenter prospective clinical trials [35,36], and our group demonstrated favorable results with schedule with CS in CT based 3D imageguided brachytherapy [16].
κατευθυντήριες γραμμές ABS [1,2,7]. Ωστόσο, τα 74,2 Gy υπολογίστηκαν με απλή πρόσθεση της δόσης από την WPRT και την ISBT, ενώ η συνεισφορά της δόσης από την CS, η οποία χρησιμοποιείται για την ελαχιστοποίηση της δόσης που παρέχεται στο ορθό ή στον αυχένα της ουροδόχου κύστης, δεν ελήφθη υπόψη σύμφωνα με την κατευθυντήρια γραμμή της Ιαπωνικής Εταιρείας Γυναικολογικής Ογκολογίας [15]. Πρόσφατα, οι Tamaki και συν. υπολόγισαν τη συνολική δόση που παρέχεται στο HR-CTV, συμπεριλαμβανομένης της δόσης από το CS, χρησιμοποιώντας την τεχνική παραμορφώσιμης καταγραφής εικόνας, και ανέφεραν ότι η πραγματική δόση που παρέχεται στο HR-CTV ήταν υψηλότερη από την απλή άθροιση των WPRT και ISBT [34]. Παρόλο που η τεχνική παραμορφώσιμης καταγραφής εικόνας έχει τους δικούς της περιορισμούς, η ανατομική σχέση θα άλλαζε δραματικά με τους εφαρμογείς στη θέση τους σε σύγκριση με την κατάσταση EBRT. Επιπλέον, στη δική μας στρατηγική θεραπείας, ο χρόνος χορήγησης της βραχυθεραπείας είναι νωρίτερα από αυτόν του προγράμματος θεραπείας χωρίς τη χρήση CS. Στο πρόγραμμα θεραπείας, στο οποίο δεν εφαρμόζεται CS, η βραχυθεραπεία χορηγείται μετά από ολόκληρη την EBRT. Αντίθετα, σε ένα πρόγραμμα θεραπείας με CS, η βραχυθεραπεία ξεκινά μετά την έναρξη της CS. Ως εκ τούτου, ο συνολικός χρόνος θεραπείας είναι πολύ μικρότερος στο πρόγραμμα θεραπείας με CS από ό,τι στο πρόγραμμα χωρίς CS. Οι Toita και συν. έδειξαν την αποτελεσματικότητα του χρονοδιαγράμματος θεραπείας με CS σε μια σειρά πολυκεντρικών προοπτικών κλινικών δοκιμών [35,36], ενώ η ομάδα μας κατέδειξε ευνοϊκά αποτελέσματα με χρονοδιάγραμμα με CS στην CT-based 3D imageguided βραχυθεραπεία [16].
Hybrid brachytherapy is much easier to perform compared with ISBT because it only requires a few interstitial needles and could be performed in outpatient setting [11]. In contrast, ISBT demands time and labor, and forces the patients to lay on the bed overnight during treatment period. Consequently, it is very hard to make ISBT equally accessible nationwide. Therefore, it is important to build a national system, in which patients who require ISBT could be referred to high-volume centers efficiently. Current matter in question is that there exist no concrete guidelines for selecting ICBT, HBT, or ISBT for locally advanced uterine cervical cancer. Yoshida et al. recently published simulation analysis and they proposed tumors that was larger than 5 × 4 × 4 cm 5 × 4 × 4 cm 5xx4xx4cm5 \times 4 \times 4 \mathrm{~cm} were treated by ISBT [37]. Because they used simple rectangular imaginary tumor for their analysis, the results should be interpreted with caution. If more applicable guideline will be established, patient selection will become easier.
Η υβριδική βραχυθεραπεία είναι πολύ πιο εύκολη στην εκτέλεση σε σύγκριση με την ISBT, επειδή απαιτεί μόνο λίγες διάμεσες βελόνες και μπορεί να πραγματοποιηθεί σε εξωτερικό ιατρείο [11]. Αντίθετα, η ISBT απαιτεί χρόνο και εργασία και αναγκάζει τους ασθενείς να ξαπλώνουν στο κρεβάτι κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Κατά συνέπεια, είναι πολύ δύσκολο να καταστεί η ISBT εξίσου προσβάσιμη σε εθνικό επίπεδο. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να δημιουργηθεί ένα εθνικό σύστημα, στο οποίο οι ασθενείς που χρειάζονται ISBT θα μπορούσαν να παραπέμπονται αποτελεσματικά σε κέντρα υψηλού όγκου. Τρέχον ζήτημα είναι ότι δεν υπάρχουν συγκεκριμένες κατευθυντήριες γραμμές για την επιλογή ICBT, HBT ή ISBT για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Οι Yoshida και συν. δημοσίευσαν πρόσφατα ανάλυση προσομοίωσης και πρότειναν οι όγκοι που ήταν μεγαλύτεροι από 5 × 4 × 4 cm 5 × 4 × 4 cm 5xx4xx4cm5 \times 4 \times 4 \mathrm{~cm} να αντιμετωπίζονται με ISBT [37]. Επειδή χρησιμοποίησαν απλό ορθογώνιο φανταστικό όγκο για την ανάλυσή τους, τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Εάν θεσπιστούν πιο εφαρμόσιμες κατευθυντήριες γραμμές, η επιλογή των ασθενών θα γίνει ευκολότερη.
There were several limitations in our study that was a retrospective study from a single institution with a quite limited number of patients. Because of the limited number of patients, any analytical results derived from this study should be interpreted with a caution. Therefore, the results of this study should not be generalized. A prospective trial is warranted to validate the superiority of ISBT over other types of brachytherapy methods in locally advanced uterine cervical cancer patients.
Υπήρχαν αρκετοί περιορισμοί στη μελέτη μας, η οποία ήταν μια αναδρομική μελέτη από ένα μόνο ίδρυμα με αρκετά περιορισμένο αριθμό ασθενών. Λόγω του περιορισμένου αριθμού ασθενών, τα όποια αναλυτικά αποτελέσματα προκύπτουν από τη μελέτη αυτή θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δεν θα πρέπει να γενικεύονται. Μια προοπτική μελέτη είναι επιβεβλημένη για την επικύρωση της υπεροχής της ISBT έναντι άλλων τύπων μεθόδων βραχυθεραπείας σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

Conclusions  Συμπεράσματα

Feasibility and favorable local control of interstitial brachytherapy for locally advanced cervical cancer was demonstrated through a single institutional experience with a small number of patients.
Η σκοπιμότητα και ο ευνοϊκός τοπικός έλεγχος της διάμεσης βραχυθεραπείας για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας καταδείχθηκε μέσω μιας εμπειρίας ενός μόνο ιδρύματος με μικρό αριθμό ασθενών.

Acknowledgments  Ευχαριστίες

This study was partially supported by the Japan Agency for Medical Research and Development, AMED, the National Cancer Center Research and Development Fund (26-A-18 and 26-A-28), and JSPS KAKENHI Grant Number 15K19836.
Η μελέτη αυτή υποστηρίχθηκε εν μέρει από τον Ιαπωνικό Οργανισμό Ιατρικής Έρευνας και Ανάπτυξης, AMED, το Εθνικό Ταμείο Έρευνας και Ανάπτυξης του Εθνικού Κέντρου Καρκίνου (26-A-18 και 26-A-28) και το JSPS KAKENHI Grant Number 15K19836.

Disclosure  Αποκάλυψη

Authors report no conflict of interest.
Οι συγγραφείς δεν αναφέρουν σύγκρουση συμφερόντων.

References  Αναφορές

  1. Viswanathan AN, Thomadsen B. American Brachytherapy Society Cervical Cancer Recommendations Committee; American Brachytherapy Society. American Brachytherapy Society consensus guidelines for locally advanced carcinoma of the cervix. Part I: general principles. Brachytherapy 2012; 11: 33-46.
    Viswanathan AN, Thomadsen B. American Brachytherapy Society Cervical Cancer Recommendations Committee; American Brachytherapy Society. Οδηγίες συναίνεσης της Αμερικανικής Εταιρείας Βραχυθεραπείας για το τοπικά προχωρημένο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Μέρος Ι: γενικές αρχές. Βραχυθεραπεία 2012; 11: 33-46.
  2. Viswanathan AN, Beriwal S, De Los Santos JF et al. American Brachytherapy Society consensus guidelines for locally advanced carcinoma of the cervix. Part II: high-dose-rate brachytherapy. Brachytherapy 2012; 11: 47-52.
    Viswanathan AN, Beriwal S, De Los Santos JF et al. American Brachytherapy Society consensus guidelines for locally advanced carcinoma of the cervix. Μέρος ΙΙ: βραχυθεραπεία υψηλής δόσης. Βραχυθεραπεία 2012; 11: 47-52.
  3. Bethesda M. ICRU report 38. Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynecology. ICRU 1985; 38: 1-20.
    Bethesda M. ICRU report 38. Προδιαγραφές δόσης και όγκου για την αναφορά ενδοκοιλιακής θεραπείας στη γυναικολογία. ICRU 1985; 38: 1-20.
  4. Tod M, Meredith WJ. Treatment of cancer of the cervix uteri, a revised Manchester method. Br J Radiol 1953; 26: 252-257.
    Tod M, Meredith WJ. Θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, αναθεωρημένη μέθοδος Manchester. Br J Radiol 1953; 26: 252-257.
  5. Haie-Meder C, Pötter R, Van Limbergen E et al. Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Group (I): concepts and terms in 3D image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV. Radiother Oncol 2005; 74: 235-245.
    Haie-Meder C, Pötter R, Van Limbergen E κ.ά. Συστάσεις της ομάδας εργασίας GEC-ESTRO (I) της Γυναικολογικής (GYN): έννοιες και όροι στον τρισδιάστατο σχεδιασμό θεραπείας με βάση την τρισδιάστατη εικόνα στη βραχυθεραπεία καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με έμφαση στην αξιολόγηση του GTV και του CTV με μαγνητική τομογραφία. Radiother Oncol 2005; 74: 235-245.
  6. Pötter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): concepts and terms in 3D imagebased treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol 2006; 78: 67-77.
  7. Dimopoulos JC, Lang S, Kirisits C et al. Dose-volume histogram parameters and local tumor control in magnetic resonance image-guided cervical cancer brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 75: 56-63.
  8. Nag S, Cardenes H, Chang S et al. Proposed guidelines for image-based intracavitary brachytherapy for cervical carcinoma: report from Image-Guided Brachytherapy Working Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 1160-1172.
  9. Dimopoulos JC, Kirisits C, Petric P et al. The Vienna applicator for combined intracavitary and interstitial brachytherapy of cervical cancer: clinical feasibility and preliminary results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66: 83-90.
  10. Jürgenliemk-Schulz IM, Tersteeg RJ, Roesink JM et al. MRIguided treatment-planning optimization in intracavitary or combined intracavitary/interstitial PDR brachytherapy using tandem ovoid applicators in locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2009; 93: 322-330.
    Jürgenliemk-Schulz IM, Tersteeg RJ, Roesink JM et al. MRI guided treatment-planning optimization in intracavitary or combined intracavitary/interstitial PDR brachytherapy using tandem ovoid applicators in locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2009; 93: 322-330.
  11. Tan PW, Koh VY, Tang JI. Outpatient combined intracavitary and interstitial cervical brachytherapy: barriers and solutions to implementation of a successful programme - a single institutional experience. J Contemp Brachytherapy 2015; 7: 259-263.
    Tan PW, Koh VY, Tang JI. Συνδυασμένη ενδοκοιλιακή και διάμεση τραχηλική βραχυθεραπεία στα εξωτερικά ιατρεία: εμπόδια και λύσεις για την εφαρμογή ενός επιτυχημένου προγράμματος - εμπειρία ενός μόνο ιδρύματος. J Contemp Brachytherapy 2015; 7: 259-263.
  12. Bailleux C, Falk AT, Chand-Fouche ME et al. Concomitant cervical and transperineal parametrial high-dose-rate brachytherapy boost for locally advanced cervical cancer. J Contemp Brachytherapy 2016; 8: 23-31.
    Bailleux C, Falk AT, Chand-Fouche ME et al. Συνδυαστική ενδοτραχηλική και διαπερινεϊκή παραμετρική βραχυθεραπεία υψηλής δόσης για τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. J Contemp Brachytherapy 2016; 8: 23-31.
  13. Kuroda Y, Murakami N, Morota M et al. Impact of concurrent chemotherapy on definitive radiotherapy for women with FIGO IIIb cervical cancer. J Radiat Res 2012; 53: 588-593.
    Kuroda Y, Murakami N, Morota M et al. Επίδραση της ταυτόχρονης χημειοθεραπείας στην οριστική ακτινοθεραπεία για γυναίκες με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας FIGO IIIb. J Radiat Res 2012; 53: 588-593.
  14. Toita T, Ohno T, Kaneyasu Y et al. A consensus-based guideline defining the clinical target volume for pelvic lymph nodes in external beam radiotherapy for uterine cervical cancer. Jpn J Clin Oncol 2010; 40: 456-463.
    Toita T, Ohno T, Kaneyasu Y et al. Μια κατευθυντήρια γραμμή που βασίζεται σε συναίνεση και καθορίζει τον κλινικό όγκο-στόχο για τους πυελικούς λεμφαδένες στην εξωτερική ακτινοθεραπεία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Jpn J Clin Oncol 2010; 40: 456-463.
  15. Ebina Y, Yaegashi N, Katabuchi H et al. Japan Society of Gynecologic Oncology guidelines 2011 for the treatment of uterine cervical cancer. Int J Clin Oncol 2015; 20: 240-248.
  16. Murakami N, Kasamatsu T, Wakita A et al. CT based threedimensional dose-volume evaluations for high-dose rate intracavitary brachytherapy for cervical cancer. BMC Cancer 2014; 14: 447-454.
    Murakami N, Kasamatsu T, Wakita A κ.ά. Αξιολογήσεις όγκου-δόσης με βάση την αξονική τομογραφία για ενδοσωματική βραχυθεραπεία υψηλής δόσης για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. BMC Cancer 2014; 14: 447-454.
  17. Yoshio K, Murakami N, Morota M et al. Inverse planning for combination of intracavitary and interstitial brachytherapy for locally advanced cervical cancer. J Radiat Res 2013; 54: 1146-1152.
  18. Itami J, Hara R, Kozuka T et al. Transperineal high-dose-rate interstitial brachytherapy in the management of gynecologic malignancies. Strahlenther Onkol 2003; 179: 737-741.
  19. Murakami N, Kasamatsu T, Sumi M et al. Vaginal tolerance of CT based image-guided high-dose rate interstitial brachytherapy for gynecological malignancies. Radiat Oncol 2014; 9: 31-38.
    Murakami N, Kasamatsu T, Sumi M et al. Κολπική ανοχή της καθοδηγούμενης με βάση την εικόνα CT διαδερμικής βραχυθεραπείας υψηλής δόσης για γυναικολογικές κακοήθειες. Radiat Oncol 2014; 9: 31-38.
  20. Murakami N, Kato T, Miyamoto Y et al. Salvage high-doserate interstitial brachytherapy for pelvic recurrent cervical carcinoma after hysterectomy. Anticancer Res 2016; 36: 24132421.
  21. Rao PB, Ghosh S. Routine use of ultrasound guided tandem placement in intracavitary brachytherapy for the treatment of cervical cancer - a South Indian institutional experience. J Contemp Brachytherapy 2015; 7: 352-356.
    Rao PB, Ghosh S. Χρήση ρουτίνας της καθοδηγούμενης με υπερήχους τοποθέτησης tandem στην ενδοκαυτηριακή βραχυθεραπεία για τη θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας - εμπειρία ενός ιδρύματος της Νότιας Ινδίας. J Contemp Brachytherapy 2015; 7: 352-356.
  22. Dale RG. The application of the linear-quadratic dose-effect equation to fractionated and protracted radiotherapy. Br J Radiol 1985; 58: 515-528.
    Dale RG. Η εφαρμογή της γραμμικής-τετραγωνικής εξίσωσης δόσης-αποτελέσματος στην κλασματοποιημένη και την παρατεταμένη ακτινοθεραπεία. Br J Radiol 1985; 58: 515-528.
  23. Bentzen SM, Dörr W, Gahbauer R et al. Bioeffect modeling and equieffective dose concepts in radiation oncology - terminology, quantities and units. Radiother Oncol 2012; 105: 266-268.
    Bentzen SM, Dörr W, Gahbauer R et al. Μοντελοποίηση βιοεπιδράσεων και έννοιες ισοδυνάμου δόσης στην ακτινοθεραπευτική ογκολογία - ορολογία, μεγέθη και μονάδες. Radiother Oncol 2012; 105: 266-268.
  24. Fowler JF. Sensitivity analysis of parameters in linear-quadratic radiobiologic modeling. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73: 1532-1537.
    Fowler JF. Ανάλυση ευαισθησίας των παραμέτρων στη γραμμική-τετραγωνική ραδιοβιολογική μοντελοποίηση. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73: 1532-1537.
  25. Martinez A, Cox RS, Edmundson GK. A multiple-site perineal applicator (MUPIT) for treatment of prostate, anorectal, and gynecologic malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984; 10: 297-305.
    Martinez A, Cox RS, Edmundson GK. Εφαρμογέας πολλαπλών θέσεων στο περίνεο (MUPIT) για τη θεραπεία των κακοηθειών του προστάτη, του πρωκτού και της γυναικολογίας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984; 10: 297-305.
  26. Syed AM, Puthawala AA, Abdelaziz NN et al. Long-term results of low-dose-rate interstitial-intracavitary brachytherapy in the treatment of carcinoma of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54: 67-78.
    Syed AM, Puthawala AA, Abdelaziz NN et al. Μακροχρόνια αποτελέσματα της διαδερμικής-ενδοκοιλιακής βραχυθεραπείας χαμηλού ρυθμού δόσης στη θεραπεία του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54: 67-78.
  27. Nag S, Martinez-Monge R, Selman AE et al. Interstitial brachytherapy in the management of primary carcinoma of the cervix and vagina. Gynecol Oncol 1998; 70: 27-32.
  28. Demanes DJ, Rodriguez RR, Bendre DD et al. High dose rate transperineal interstitial brachytherapy for cervical cancer: high pelvic control and low complication rated. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: 105-112.
    Demanes DJ, Rodriguez RR, Bendre DD κ.ά. Διαπερινεϊκή διατοιχωματική βραχυθεραπεία υψηλού ρυθμού δόσης για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: υψηλός πυελικός έλεγχος και χαμηλή βαθμολογία επιπλοκών. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: 105-112.
  29. Yoshida K, Yamazaki H, Takenaka T et al. A dose-volume analysis of magnetic reasonance imaging-aided high-doserate image-based interstitial brachytherapy for uterine cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 77: 765-772.
  30. Yoshida K, Yamazaki H, Takenaka T et al. Preliminary results of MRI-assisted high-dose-rate interstitial brachytherapy for uterine cervical cancer. Brachytherapy 2015; 14: 1-8.
    Yoshida K, Yamazaki H, Takenaka T κ.ά. Προκαταρκτικά αποτελέσματα της διαδερμικής βραχυθεραπείας υψηλής δόσης με μαγνητική τομογραφία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Brachytherapy 2015; 14: 1-8.
  31. Lee JI, Viswanathan AN. Predictors of toxicity after imageguided high-dose-rate interstitial brachytherapy for gynecologic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 84: 1192-1197.
    Lee JI, Viswanathan AN. Προγνωστικοί παράγοντες τοξικότητας μετά από διαδερμική βραχυθεραπεία υψηλής δόσης με καθοδήγηση εικόνας για γυναικολογικό καρκίνο. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 84: 1192-1197.
  32. Sturdza A, Pötter R, Fokdal LU et al. Image guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer: improved
    pelvic control and survival in RetroEMBRACE, a multicenter cohort study. Radiother Oncol 2016; 120: 428-433.
    πυελικός έλεγχος και επιβίωση στο RetroEMBRACE, μια πολυκεντρική μελέτη κοόρτης. Radiother Oncol 2016; 120: 428-433.
  33. Mileshkin L, Narayan K, King M et al. A phase III trial of adjuvant chemotherapy as primary treatment for locally advanced cervical cancer compared to chemoradiation alone: The OUTBACK Trial (ANZGOG 0902/GOG-0274/RTOG 1174).
    Mileshkin L, Narayan K, King M et al. Δοκιμή φάσης ΙΙΙ της επικουρικής χημειοθεραπείας ως πρωτοβάθμιας θεραπείας για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σε σύγκριση με τη χημειοακτινοβολία μόνο: (ANZGOG 0902/GOG-0274/RTOG 1174).
  34. Tamaki T, Ohno T, Noda S et al. Filling the gap in central shielding: three-dimensional analysis of the EQD2 dose in radiotherapy for cervical cancer with the central shielding technique. J Radiat Res 2015; 56: 804-810.
    Tamaki T, Ohno T, Noda S et al. Filling the gap in central shielding: τρισδιάστατη ανάλυση της δόσης EQD2 στην ακτινοθεραπεία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας με την τεχνική της κεντρικής θωράκισης. J Radiat Res 2015; 56: 804-810.
  35. Toita T, Kitagawa R, Hamano T et al. Phase II study of concurrent chemoradiotherapy with high-dose-rate intracavitary brachytherapy in patients with locally advanced uterine cervical cancer: efficacy and toxicity of a low cumulative radiation dose schedule. Gynecol Oncol 2012; 126: 211-216.
  36. Toita T, Kato S, Niibe Y et al. Prospective multi-institutional study of definitive radiotherapy with high-dose-rate intracavitary brachytherapy in patients with nonbulky ( < 4 − cm < 4 − cm < 4-cm<4-\mathrm{cm} ) stage I and II uterine cervical cancer (JAROG0401/JROSG04-2). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 82: e49-56.
    Toita T, Kato S, Niibe Y et al. Προοπτική πολυϊδρυματική μελέτη της οριστικής ακτινοθεραπείας με ενδοκαυτηριακή βραχυθεραπεία υψηλής δόσης σε ασθενείς με μη ογκώδη ( < 4 − cm < 4 − cm < 4-cm<4-\mathrm{cm} ) καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου Ι και ΙΙ (JAROG0401/JROSG04-2). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 82: e49-56.
  37. Yoshida K, Yamazaki H, Kotsuma T et al. Simulation analysis of optimized brachytherapy for uterine cervical cancer: Can we select the best brachytherapy modality depending on tumor size? Brachytherapy 2016; 15: 57-64.
    Yoshida K, Yamazaki H, Kotsuma T et al. Simulation analysis of optimized brachytherapy for uterine cervical cancer: Μπορούμε να επιλέξουμε τον καλύτερο τρόπο βραχυθεραπείας ανάλογα με το μέγεθος του όγκου; Brachytherapy 2016; 15: 57-64.