最新封面报道之二｜减肥药战事升级

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　　封面报道｜肥胖解药何在

　　文｜财新周刊 陈曦 蒋模婷

　　在内分泌科减重门诊用药九个月，32岁的简诚（化名）正在逐步停用“神药”司美格鲁肽。体重减轻12%后，反弹是他此刻最大的“敌人”。

　　医生叮嘱他，发现反弹苗头要及时回去就诊，“别等又胖了几十斤才来看”。平时颇为关注减重药物消息的简诚，想好了“保底方案”——“如果后面再反弹，我还可以打替尔泊肽。”

　　他提到的替尔泊肽，是一款GLP-1（胰升糖素样肽-1）/GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）双靶点受体激动剂，由跨国药企礼来（NYSE：LLY）研发，与诺和诺德（NYSE：NVO）的GLP-1单受体激动剂司美格鲁肽，同为近年备受关注的新型减重药物。

　　人体内存在包括GLP-1、GIP、GCG（胰升糖素）等一系列物质，由饮食营养成分刺激所分泌，发挥调节食欲与内分泌代谢的作用。模仿这些物质的作用机制，GLP-1类药物被研发出来，最早用于治疗成人2型糖尿病（下称“降糖”），后来逐渐发展到减重适应证。

　　近期，随着替尔泊肽7月获国家药品监督管理局批准用于减重，GLP-1赛道的两款“当红明星”，均已正式进入中国减重市场——6月，司美格鲁肽注射液已正式获批减重适应证。

　　新型药物正在改变肥胖诊疗方式。

　　人类对减重药物的研发可追溯到19世纪90年代。过去许多传统减肥药物，即使走到获批上市阶段，也因发现安全性问题撤市。2023年以前，国内获批减重适应证、仍在上市销售的药物仅有奥利司他。这款非处方药是脂肪酶抑制剂，存在较强胃肠道不良反应，减重效果不够好，在肥胖患者中并不普及。

　　北京大学人民医院内分泌科主任、北京大学糖尿病中心主任纪立农表示，GLP-1类药物的发展，让内分泌这个擅长慢性代谢疾病管理的科室，在肥胖诊疗中得以扮演更重要的角色。

　　“这些药物确实为我们去控制肥胖和治疗肥胖相关的并发症，提供了非常有力的武器。”8月18日，纪立农在中国肥胖大会期间接受媒体采访时说。

　　2024年7月，中华医学会内分泌学分会发布《肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南》（下称《指南》）。它的问世，意味着在传统生活方式干预之上，更多超重或肥胖患者可能在早期获得药物干预，并得到系统性长期体重管理治疗。

　　在全球范围，距离首款GLP-1类减重药物获批，刚好过去十年。2014年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准降糖药物利拉鲁肽注射液增加减重适应证。作为第一代药物，利拉鲁肽是需要每天注射一次的日制剂，但业内分析认为，其减重适应证的获批，为诺和诺德进一步推出如今的“明星药物”司美格鲁肽，奠定了关键基础。

　　“十年前，谁也没想到GLP-1能成‘药王’。”2024年，在北京一次生物医药行业论坛上，曾就职于诺和诺德的拓界生物总经理王雷感慨。

　　2023年，司美格鲁肽总计销售金额在全球药品中排名第二，却获得比当年新晋“药王”更高的讨论热度。在该年度内，司美格鲁肽注射降糖、口服降糖和注射减重三个版本的产品，累计销售约合210亿美元，同比增长89%，不仅年销售额逼近“药王”，增长率更远超“药王”。司美格鲁肽减重版本产品，更是以销售额年增超400%，强化着市场对GLP-1赛道的热情。

　　2024年中报则显示，诺和诺德的最大对手礼来，正凭借替尔泊肽上市后的快速放量，展现出强大的竞争力。

　　在中国，肥胖诊疗跨入新篇章的另一面，也意味着在这个人口基数大、肥胖率高的庞大市场内，减重药物拼杀升级。

　　诺和诺德、礼来“双龙头”占据主导地位的趋势已经明确，赛道火热之下，国内一众追随者则不得不面临又一个“内卷”时代。在国内生物制药行业会议上，GLP-1主题分论坛依然人头攒动，但“如何差异化竞争”已经成为当今的常设话题。

　　对药企而言，差异化竞争一方面是“内卷”大环境的出路所在，另一方面也对研发思路和实力提出更高要求。从临床需求视角，中国肥胖大会期间，诸多专家提出，肥胖诊疗不应只关心减重数据，患者能否综合获得健康收益更为重要。有不同治疗侧重的差异化药物，也将是未来满足临床需求的一环。

　　医药创新永远充满变数，但对目前的GLP-1赛道而言，玩家已然就位，主流发力方向逐渐清晰。这场商业战事究竟会引向减肥概念的过度热炒，还是肥胖人群的健康获益？

“明星药物”入华

　　业内基本达成共识：无论在全球还是中国市场，可以预见的一段时间内，替尔泊肽将是司美格鲁肽最有力的竞争对手。

　　深耕内分泌赛道的诺和诺德，凭借两代GLP-1受体激动剂产品利拉鲁肽、司美格鲁肽，在减重赛道占据先发优势。

　　司美格鲁肽注射剂最早在2017年获FDA批准降糖适应证，此后在2021年增加减重适应证（海外商品名：Wegovy）。在中国内地，司美格鲁肽注射剂于2021年4月获批降糖，目前已被纳入医保；2024年6月获批减重适应证。

　　先做降糖，再做减重，这是诺和诺德从利拉鲁肽时代就走出的经典路径。随着司美格鲁肽大获成功带火GLP-1赛道，更多药企铆足劲追赶，对主要适应证的开发节奏明显更为紧凑，已不乏“后来者”将降糖、减重两个适应证同步推进。

　　在礼来方面，替尔泊肽最早于2022年5月获FDA批准降糖适应证，成为全球首款GLP-1/GIP双靶点受体激动剂；2023年11月获FDA批准减重适应证（海外商品名：Zepbound）。在中国内地市场，2024年5月、7月，仅仅相隔两个月，替尔泊肽先后获批降糖、减重适应证。

　　患者的期待可能简单粗暴。“看起来减重效果更好。”简诚因此决定一旦需要再次用药，尽量选择替尔泊肽。他判断的基础，是两种药物各自的III期临床数据。

　　司美格鲁肽在中国人群的III期临床试验显示，对超重和肥胖（合并或不合并2型糖尿病）受试者，每周1次司美格鲁肽2.4毫克（mg）皮下注射，治疗44周，平均减重12.8%。

　　替尔泊肽在中国人群中的III期临床试验研究，受试者则是非糖尿病的超重和肥胖患者，每周注射1次10毫克、15毫克，52周后平均减重分别为14.4%和19.9%。

　　需要指出的是，在前述临床试验中，司美格鲁肽、替尔泊肽各剂量组减重效果均明显好于安慰剂对照组。就药物对比而言，设计为与已有疗法进行直接比较的“头对头”临床试验，才是业内通常认为的“金标准”。

　　2023年4月，礼来启动一项SURMOUNT-5临床试验，旨在对比最大耐受剂量替尔泊肽及司美格鲁肽2.4毫克减重的有效性、安全性，该“头对头”研究预计于2024年12月完成。

　　临床医生的选择则可能有多方面考量，包括药品供应、患者情况、作用靶点等。据财新了解，替尔泊肽减重针获批后，还需一段时间才会上市，目前尚未开始销售。也有临床医生介绍，目前其所在减重门诊只能给患者选用司美格鲁肽。

　　司美格鲁肽虽然也是不久前才在国内获批减重适应证，但此前部分医院开展相关研究项目等，可以给患者开出降糖剂型超适应证使用，简诚拿到的药物就属于这种情况。

　　王茜（化名）在减重门诊首次开药时，医生建议她考虑先使用每天注射一次的日制剂利拉鲁肽。医生当时解释，王茜虽然达到超重且有体重相关合并症的用药门槛，但体重基数相对不算大，这令医生担心她面临的肠胃不良反应风险。

　　虽然利拉鲁肽需要每天打针，不如周制剂方便，但医生告诉王茜，在适应药物的阶段，如果出现较为严重的肠胃不良反应，日制剂可以通过次日降低剂量或停药来缓解，尽量不影响正常的工作和生活，周制剂没这么灵活，“只能硬扛过这一周”。

　　但整体而言，综合药企财报、机构测算等数据，国内外GLP-1类药物减重市场上，周制剂成为当前阶段主流的趋势已确立。同为每周注射一次的司美格鲁肽、替尔泊肽，竞争关键更在于靶点和疗效差异。

　　同济大学附属第十人民医院肥胖管理中心，上海曜影医疗内分泌代谢甲状腺中心曲伸主任表示，从临床的角度看，药物靶点不一样，但适应的人群基本差不多，“这些药物给（减重）临床带来很好的武器”，不仅有减重效果，在改善代谢方面，对心肾、脂肪肝、呼吸睡眠暂停综合征等显示出获益，以后都可能在临床上应用越来越广泛。

　　《指南》中则提到，需在药物治疗的前3个月加强面访；若患者在连续3个月内减重幅度不足5%，则需要考虑是否出现治疗失败或减重平台期；必要时可以考虑增加药物剂量或升级为更强效的减重药物。

　　从全球市场看，一边是占得先发优势的“准药王”，另一边是上市起就迅猛放量的“新星”，二者战况颇为激烈。

　　截至2023年末，减重产品Wegovy获批仅两年半，全年销售额就达到约45亿美元，虽然尚未追上降糖版本产品，但年增速407%，再次强化外界对减重赛道的高增速期待。

　　市场几乎笃定司美格鲁肽能够在2024年登顶全球药物销售榜。在如此预期之下，产能阻碍、来自替尔泊肽的竞争压力等因素，更加受到密切追踪。

　　在减重领域，新近公布的业绩数据显示，2024年上半年，Wegovy销售额210.36亿丹麦克朗，同比增长74%；二季度销售额116.6亿丹麦克朗（约合17.1亿美元），同比增长55%。业绩发布后，诺和诺德股价一度大跌8%。有分析指出，Wegovy二季度销售成绩低于投资者普遍预期。对手礼来则在半年报披露后股价大涨。2024年上半年，Zepbound累计销售17.61亿美元；二季度销售12.43亿美元，环比增长140%。

　　减重市场的火热，伴随着强劲的药物需求，如何保证供应成为两大巨头角力的关键。发布最新业绩数据的同时，对于GLP-1类药物的产能，礼来表示，预期需求的增长可能会导致部分剂型产品出现周期性供应紧张；将会在美国市场推出2.5毫克和5毫克单剂量小瓶Zepbound。8月27日，礼来宣布Zepbound扩充供应，下调2.5毫克、5.0毫克剂量产品价格。

　　有市场分析认为，产能短缺已经成为制约司美格鲁肽市场份额扩张的重要因素，拼产能也将成为两大巨头未来竞争的关键之一。仅2024年以来，诺和诺德、礼来就已多次披露产能收购或投资建厂事项。另一方面，管线“军备竞赛”，也预示着两大巨头未来将持续激烈争夺减重市场。

　　口服剂型患者依从性更好，被认为是“必争之地”，诺和诺德有望率先撞线。降糖适应证的口服版司美格鲁肽，早在2019年9月已在美国上市。2024年8月，诺和诺德公布半年业绩时透露，司美格鲁肽口服片剂（25毫克）的减重III期OASIS 4研究已成功完成。

　　这项研究入组307名患有肥胖症或超重并伴有一种或多种并发症的成年受试者，基线体重105.9千克，接受每日一次25毫克口服司美格鲁肽或安慰剂，64周后司美格鲁肽组受试者体重减轻13.6%，好于安慰剂组的2.2%。诺和诺德称，25毫克规格的口服司美格鲁肽未来在全球的推出，将取决于药物组合的优先级和产能。

　　诺和诺德还布局了双靶点的GLP-1/胰淀素受体长效共激动剂Amycretin。6月26日，中国国家药监局药品审评中心官网公示，批准Amycretin片减重适应证临床试验。

　　2023年9月，礼来启动口服GLP-1受体激动剂Orforglipron与口服司美格鲁肽的“头对头”III期研究。

　　另外，在其他多靶点药物、长效剂型、复方制剂和药物联用等方面，诺和诺德及礼来也各有自己的布局侧重。围绕目前各自的核心产品司美格鲁肽、替尔泊肽，两家公司也都在脂肪性肝炎、心力衰竭、肾病、阿尔茨海默病等更多疾病领域开展研究，意在扩展GLP-1类药物治疗边界。

　　两大巨头确立赛道主导地位的同时，未来也还充满变数。

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挑战者众

　　一边是“双龙头”战事正酣，一边是在庞大市场的诱惑下，后来者摩拳擦掌。

　　美国临床试验数据库ClinicalTrials.gov显示，截至2024年8月，全球已开展或正在开展的GLP-1药物减重临床试验多达338项，包括88项I期临床试验、106项II期临床试验、93项III期临床试验和105项IV期（即上市后）临床试验。其中，仅正在招募患者的III期临床试验就有11项、II期25项。

　　由于许多GLP-1药物正在探索扩大适应证及联合疗法，上述试验中不少是同一款GLP-1药物反复开展试验。而据英国行业媒体Evaluate统计，全球现有上市和在研的GLP-1药物超过50款，“超级赛道”名副其实。

　　正在积极加入研发“战场”的跨国药企，有勃林格殷格翰、辉瑞（NYSE：PFE）、安进（NASDAQ：AMGN）等，几乎都开展了和司美格鲁肽的“头对头”试验，掀起减重数据“战争”。

　　勃林格殷格翰和丹麦药企Zealand Pharma（NASDAQ：ZEAL）共同开发的Survodutide，是一款GLP-1/GLP-2受体双重激动剂，正在开展全球多中心III期临床试验。GLP-1和GLP-2都是与胰升糖素同源的激素，比起GLP-1，GLP-2分布更窄，主要调节胃肠细胞的生长和增殖。

　　2023年6月，企业披露Survodutide在II期临床中录得46周（约一年）平均减重19%的数据。历史对照，该幅度超越司美格鲁肽使用一年半后的减重幅度（68周减重16.8%），但能否追平替尔泊肽（用药72周后平均减重16%—23%），仍待观察。以及，对比药效最权威的“头对头”试验，勃林格殷格翰尚未发布数据。

　　安进的AMG-133虽然进度落后于Survodutide，但受到的市场关注不减。它是一款GIP/GLP-1抗体多肽偶联药物。GIP和GLP-1都属于肠促胰素，二者可以协同互补调控能量代谢。安进2024年半年报披露，AMG-133 II期临床数据将在今年底前读出，正在筹备III期临床。

　　AMG-133的早期临床试验数据，显示出它惊人的短期减重效率。更关键的是，AMG-133的血浆半衰期长达14—25天，支持按月给药。开发方正在测试的给药方案也颇具野心：一种是一次给药，观察后续效应；一种是每个月给药一次，连续三个月后观察长期结果。研究团队在一篇论文中表示，动物实验结果让他们相信，AMG-133有短期给药后长期维持减重效果不反弹的潜力。

　　在AMG-133一项包含75名肥胖患者的I期临床试验中，只在第一天接受840毫克剂量的患者，用药后92天平均减重8.2%；连续三个月每月接受420毫克剂量的患者，体重降低14.5%，且停药后150天仍可维持体重降低11.2%。

　　不过，I期临床样本量小，数据说服力远不及II期、III期，且目前对减肥药物长期效果的测试往往需持续一年半到两年。另有国内从事GLP-1类药物研发的创新药公司高管认为，目前在临床I期、II期的多靶点药物，虽减重效果数据优秀，但值得关注的是，部分临床试验显示脱组率较高，这背后可能是较强不良反应导致患者无法完成试验。“II期完成后，III期进一步高剂量用药的话，还存在脱组率数据进一步上升可能。”

　　在中国市场，有国内创新药企或即将“撞线”。

　　由礼来研发、信达生物（ 01801.HK ）负责中国市场商业化及临床开发的玛仕度肽，已经于2024年2月以减重适应证向国家药监局提交上市申请。玛仕度肽是一款GLP-1/GCG双重受体激动剂。胰升糖素（GCG）和胰岛素作用相反，二者都在人体血糖调控中扮演重要角色，GCG受体主要在肝脏中分布。III期临床试验显示，玛仕度肽6毫克剂量组于48周实现平均减重14.37%，企业称结果“符合预期”。

　　有在研GLP-1类药物的中国企业远远不止于此。临床试验推进到III期的，包括先为达/凯因生物的伊格诺鲁肽、恒瑞医药的HRS9531、鸿运华宁的格鲁塔珠单抗、常山药业的艾本那肽和银诺医药/智享生物的苏帕鲁肽；进展到II期的更多，博瑞医药、石药集团、甘李药业、瑞格医药、天境生物、豪森药业、华阳药业等十数家企业均有布局。

　　解放军总医院第一医学中心内分泌科主任医师母义明观察到，虽然“百花齐放”，但全球GLP-1类药物的研发思路有不少不谋而合之处。他在中国肥胖大会上分析道，目前进入III期临床试验的，以探索GLP-1药物和其他药物/疗法联合治疗为主，而正在推进II期临床试验的，主要是探索多种肠道激素靶点的不同组合。

　　梳理国内相关药企布局，情况亦符合母义明的这一观察。如果把所有进入临床阶段的研发GLP-1类药物的国内企业加起来，总数已逼近40家，靶点设计涵盖了GLP-1单受体，GLP-1/GIP等双受体组合，GLP-1/GCG/GIP、GLP-1/GCG/FGF21等三受体组合。

　　另一重要背景是，GLP-1药物虽为减肥“新贵”，却是上市多年的降糖“老药”，许多产品已经或正在步入专利保护末期。一般在专利过期前，相应的仿制药产品便已做好布局，华东医药的利拉鲁肽仿制药正是一例。

　　真正的“开闸”时刻会在2026年到来——这一年，司美格鲁肽的专利将在中国、印度两大仿制药大国到期。目前，中国有超5家仿制药企启动司美格鲁肽类似药III期临床试验，其中动作较快的九源基因，司美格鲁肽生物类似药完成2型糖尿病III期临床试验，肥胖适应证III期临床试验也在进行中。

　　前有“双龙头”，后有仿制药，对赛道上的后来者而言，如果产品本身缺乏竞争力，想要分得一杯羹，恐怕难以避免陷入“价格战”。母义明乐观地展望：“按照这样的研发势头，未来很可能出现几十块钱一支的GLP-1药物，人人都用得起。”

　　药品在价格方面充分竞争，或许是不少临床医生和患者所乐见的，但也让赛道投资人产生担忧，企业更需未雨绸缪。

　　多名医药行业投资人向财新表示，到了眼下这个节点，国内GLP-1赛道的入场窗口期早已结束。留在场内的玩家会否发展成“内卷”，是值得担心的问题。差异化竞争已经受到国内GLP-1类药物研发企业重视。

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探寻新空间

　　多靶点能成为被减重赛道后来者竞相选择的策略，与其能够提供的差异化空间有关。一方面，这种差异化可直接体现在研发者对靶点的选择。此外，一位国内从事GLP-1类药物研发的创新药公司高管介绍，即使是做同样的两个或三个靶点组合，几种物质间的活性比例不同，也会让试验结果呈现出差异。

　　以GLP-1/GIP双受体激动剂的代表性药物替尔泊肽为例，道尔生物首席运营官方永亮博士表示，即使这款药物已经展现出非常多的临床获益和优势，但“并不代表这个分子就是完美的，针对这两个靶点的药物设计，本身还是有很多可以挖掘和提升的空间”。方永亮提到，在双靶点激动剂里，GLP-1受体和GIP受体之间的活性比例如何搭配，业内仍存在一定争议，现在也有不少生物医药公司在进行差异化研发。虽然从表面看起来和替尔泊肽是同靶点，但其实各家对两种受体激动活性的比例，会存在不同的偏向性，在临床试验中有初步展现出与替尔泊肽差异化的药效。

　　“不同靶点间的受体激动活性的比例不同，会让药物最终在人体内疗效、耐受性乃至安全性呈现出很大的差异。”方永亮说。他还表示，通过对靶点机理的研究，或通过应用蛋白质工程、药物递送等技术手段，同样存在可能做出差异化的疗法。

　　就总体思路而言，这种差异化设计的目标，可以分为两大类，一是在探寻减重疗效方面的改善，二是不追求单纯减重数据优势，转而关注能否让患者有其他健康获益。

　　国内一家有GLP-1多靶点管线的生物科技公司总经理也提及，现在的减重药物并不完美，在差异化竞争策略方面，“减重‘快’才是硬道理”。他认为，现在减肥药还是有很多痛点要解决，其中关注的核心是减重速度；在见效快的基础上，也会关注对各种慢性疾病的治疗效果。

　　美股一家公司此前的股价波动，为市场对减重速度优势的关注提供了直观反馈。2月27日，Viking Therapeutics公布GLP-1/GIP双靶点受体激动剂VK2735减重II期临床数据，13周治疗最高减重13.1%。在该消息刺激下，Viking当日股价暴涨，盘中涨幅最高超130%、最终收涨121%。

　　市场对减重速度的追捧，更多是基于满足患者期待这一逻辑。但也有医生提醒，比起短期数据，减重的长期结果更值得关注。在中国肥胖大会上，北京协和医院临床营养科副主任陈伟提及，可以看到GLP-1类药物一般现在做的研究要减一年左右，不再迷信于3个月或6个月的时间。

　　另外，肌肉保护也成为一些公司研发关注的重点。在使用药物治疗肥胖时，如何尽可能降低肌肉损失？方永亮举例，ActRII成为各大公司关注的靶点，研发的重点方向就是和GLP-1类药物联用，在减重的同时保留乃至增长肌肉。

　　从患者使用感受出发，降低不良反应也是一个提高的方向。

　　目前，GLP-1类注射剂都采取滴定给药的方式。简单来说，即从较低剂量开始使用，逐渐加量，给患者身体一个适应过程，帮助患者缓解不良反应。但王雷提到，如果仅仅依靠滴定给药来解决这个问题，滴定得越慢，副作用越小，但用药时间拉长又成为一个问题，“在临床上要在有限的时间里做出效果”。因此，一些研究者认为，在GLP-1受体激动剂起到减重效果的同时，引入GIP受体激动剂，可以降低副作用反应，帮助用药剂量提升。

　　相较于目前主流的“扎针”，为提高患者用药的便捷性和依从性，口服剂型研发也是GLP-1赛道被寄予厚望的方向。其中又以小分子口服药更受期待。

　　诺和诺德司美格鲁肽口服版虽已提交减重适应证上市申请，但其并不属于小分子药物。司美格鲁肽口服版依然是多肽药物，存在生物利用度较低的问题，患者最直观的体验是每天需要服用的剂量很大。

　　以III期临床试验设定的最高剂量对比，司美格鲁肽注射剂的用量是每周注射一次2.4毫克；口服版是每日25毫克，且口服版给药要求严格：患者须晨起空腹服药，且服药后至少半小时再进食、饮用液体或服用其他口服药物。

　　“司美格鲁肽目前的口服剂型并不是一个最优解。”方永亮认为，每日服用剂量大，除了对患者来说没那么方便，也导致药物生产和物流的成本较高。口服小分子GLP-1受体激动剂如果研发成功，有可能会是更好的选择。

　　辉瑞、阿斯利康都在推进自家的小分子口服GLP-1类药物。虽然目前披露的试验数据具有一定说服力，但在靶点设计、给药方式、适应证等方面，暂时没有提供给市场区分于口服版司美格鲁肽的明显记忆点。

　　2023年12月，辉瑞披露Danuglipron IIb期临床数据：治疗第32周时，试验组患者平均减重6.9%—11.7%。这项试验进行时，Danuglipron仍需每天给药2次，后续辉瑞宣布将改善剂型，实现每日给药1次，并继续推进试验。阿斯利康从诚益生物引进AZD5004，目前仅完成I期临床试验。阿斯利康称试验录得积极的降糖/减重结果，但未披露具体数据。

　　直接研发多靶点药物外，将多个单靶点药物以复方的形式组合，或研究药物联用，也是一种开发思路。

　　方永亮认为，这两种方式各有优劣。他表示，如果单一分子能做出对多靶点有较好的活性，其优点包括临床费用投入生产成本相对比较低、转化周期比较短、患者使用起来更便利，缺点是活性配比一旦在药物设计时确定下来，就无法再修改，临床使用中也就无法针对不同患者群体或不同适应证作出相应的改变；如果是用两个或多个不同的分子组合成复方或联用疗法，则可以通过临床试验去摸索针对不同患者群体或不同适应证的最佳活性配比，但这样做的缺点是药物开发和临床转化的成本都比较高。

　　“像礼来、诺和诺德这样，已有药物上市，再去做延伸、合作，会相对比较有优势，扩大各自产品的护城河。”方永亮表示，“但对后来者，如果一开始没有一个获批的GLP-1类药物分子作为基础，想开发复方或药物联用疗法就会很被动。”

　　《指南》则指出，不同类型的减重药作用机制不同，不同类型药物的联合应用可能具有累加或协同效应；就像其他慢性病一样，为了管理达标，应该关注联合用药的临床需求；但目前关于联合药物治疗的循证医学证据极少。

　　减重之外，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）等多个代谢疾病成为GLP-1 类药物被寄予厚望的治疗领域。例如，勃林格殷格翰Survodutide押宝MASH赛道，成为该药物的研发亮点之一。一项II期临床试验显示，与安慰剂组（18.2%）相比，83%的试验组患者接受该药物治疗后MASH显著改善，64.5%的中度至晚期肝纤维化患者出现纤维化程度改善。

　　有分析指出，这不仅有望使Survodutide获得在减肥/降糖赛道中的差异化优势，甚至有望成为独立的MASH适应证疗法。目前，Survodutide已经同时获得FDA和国家药监局的MASH突破性疗法认证，并将MASH临床试验推进到III期。

　　MASH是肥胖最常见的并发症之一。有统计显示，每四名肥胖患者中就有一名患有MASH，有三名患有MASH的前躯症状：代谢相关脂肪肝。减轻整体体重的同时，在减少内脏脂肪方面令患者能够更多获益，是目前一些GLP-1类药物的研发重点。就靶点而言，方永亮还提到，GLP-1、GIP、GCG都属于肠促胰素，主要受体在胃肠道，但FGF21受体则主要存在于肝脏，针对这一靶点的药物，在临床试验中展现出更好的肝脏脂肪降低和肝纤维化改善疗效。在GLP-1类多靶点药物的设计中，引入FGF21靶向，或开发与FGF21类药物的复方或联合用药，有可能成为诸多药企的临床开发方向。

　　司美格鲁肽、替尔泊肽“珠玉在前”，龙头药企已然占据先发优势，追赶者们差异化竞争殊途同归的一点是，新药物的研发不能再仅仅关注减重比例这个单一结局。从临床层面，这也和减重门诊专家的理念有所统一。

　　“虽然现在药企都在拼减重数据，但是不是我能减20%、你只能减5%，我就一定比你好？我觉得不是这样的。”在中国肥胖大会上，母义明反思。

　　母义明提到，真正需要短时间内快速降低体重的严重肥胖患者，往往在所有的肥胖、超重人群中“连10%都不到”。更多的患者是那些轻度肥胖患者，他们需要的减肥药，也许并不是激进的“速瘦神药”，而是药效更为温和、渐进，能帮助他们改善血糖、血脂等代谢异常指标的药物。

　　“一款药物最终是为了患者更加健康、生存质量更高、寿命更长。”他说，“体重指数不是中心，患者才是。”

　　崔笑天对此文亦有贡献