在亚洲，涉及胡蜂毒液的蛰伤事故是急性肾损伤（AKI）的一个显著病因。然而，人们对这种类型的急性肾损伤的相关机制了解甚少。本综述旨在探讨黄蜂毒液与 AKI 的机理证据以及肾脏替代疗法的治疗作用。我们使用 PubMed 对黄蜂毒液与 AKI 之间的关联进行了系统性文献检索。黄蜂毒是一种复杂的生物活性成分混合物，包括酶、胺和肽。黄蜂毒液可诱发局部过敏性休克反应和全身反应，如心肌梗死。由于毒液的直接肾毒性作用或继发性血管内溶血和/或横纹肌溶解，可能会导致 AKI。肾活检的组织病理学特征主要包括急性肾小管坏死和急性间质性肾炎。肾脏替代疗法包括间歇性血液透析、血液灌流、血浆置换、连续性肾脏替代疗法和腹膜透析，已被用于治疗马蜂蜇伤引起的严重 AKI 病例。与间歇性血液透析相比，持续性肾脏替代疗法似乎更有利于治疗马蜂蜇伤引起的 AKI。在这篇综述中，我们总结了毒液诱发 AKI 的机制和治疗方法的现有证据，特别强调了肾脏替代疗法在治疗大面积黄蜂蜇伤后严重 AKI 中的作用。

1.导言

众所周知，昆虫蜇伤和叮咬会引起各种过敏反应和直接毒性作用。刺吸昆虫分为膜翅目、双翅目、鞘翅目和鳞翅目（Walker 等人，2018 年）。膜翅目包括蜜蜂科（Apoidea）、黄蜂科（Vespoidea）、蚁科（Formicoidea）和锯蝇科（Casale 和 Burks，2014 年；Walker 等人，2018 年）。Vespoidea 和 Apoidea 的毒液具有不同的特征。例如，先前的研究报告称，只有在蚁毒目（Apoidea）的毒液中才会发现美乐汀（melittin）和芹菜素（apamin）（Moreno 和 Giralt，2015 年；Silva 等人，2017 年；Zhang 等人，2013 年）。然而，在最近的一项研究中，melittin被确定为膜翅目昆虫毒液中普遍存在的高度多样化的多肽超家族的成员（Robinson等人，2018年）。

急性肾损伤（AKI）是与膜翅目昆虫蛰伤相关的异常并发症之一（Dongol等人，2013年；Li等人，2015年）。然而，在亚洲，尤其是在中国南部、南亚和东南亚地区（印度、越南、泰国、马来西亚和泰国），黄蜂毒液蜇伤事故是导致急性肾损伤的一个显著原因。

尼泊尔）（Vikrant 和 Parashar，2017c；Yang，2016）。连续几次蜇伤通常只会引起局部过敏反应。然而，在一些报告中，即使是一次黄蜂蜇伤也会导致急性肾功能衰竭和多器官功能障碍综合征（MODS）（Kumar 等人，2013 年；Sharmila 等人，2007 年）。大规模黄蜂蜇伤可能会导致严重的全身症状，影响多个器官，死亡率很高。1972 年，Sitprijafrs 等人首次报道了黄蜂蜇伤后出现的 AKI（Sitprija 和 Boonpucknavig，1972 年）。自这项开创性研究以来，黄蜂蜇伤引发的 AKI 和 MODS 偶尔也有报道。样本量最大的一项研究是在中国进行的，1091 名住院的黄蜂蜇伤患者中有 21% 出现了 AKI（Xie 等人，2013 年）。Xie 等人进一步报告说，多次被蜇伤的患者的 AKI 总发生率高于被蜇伤次数较少的患者（Xie 等人，2013 年）。研究发现，黄蜂蜇伤后的AKI发生率约为

20 % - 50 %

，取决于黄蜂蜇伤的次数和年龄等其他因素（Xie等人，2013年）。

黄蜂蜇伤的诊断要根据临床病史和体格检查结果来确定。肾损伤可能是由于毒液的直接肾毒性作用或

继发性溶血和/或横纹肌溶解。因此，典型的组织学表现包括急性肾小管坏死（ATN）和/或急性间质性肾炎（AIN），并伴有少尿症状（Nandi 和 Sarkar，2012 年；Xie 等人，2013 年；Yuan 等人，2016 年；Zhang 等人，2013 年）。黄蜂蜇伤诱发的 AKI 患者大多需要接受肾脏替代治疗 (RRT)。早期诊断和处理，包括拔除蜂刺、抗过敏反应治疗、适当补水，以及在肾功能衰竭和无尿症快速进展的情况下强化 RRT，可降低这些病例的发病率和死亡率（Yang，2016 年；Zhang 等，2013 年）。经过充分治疗后，相当一部分患者的肾功能可以恢复（Zhang 等人，2013 年）。然而，死亡率仍然很高，从 5.6% 到 50.0% 不等（Vikrant 和 Parashar，2017a）。这些病例的常见死因是急性肺水肿、过敏性或非过敏性休克、MODS 和大量出血（Si 等人，2015 年；Vikrant 和 Parashar，2017a）。除了 AKI 外，也有报道称黄蜂蜇伤会导致肾病综合征（Tauk 等人，1999 年）。在两项不同的研究中，研究人员发现黄蜂蜇伤可导致 1 型肾小管酸中毒（Agarwal 等人，2005 年；D'Cruz 等人，2008 年）。由于这两个病例都没有进行肾活检，因此很难确定确切的发病机制，也不清楚其机理。鉴于这两例 1 型肾小管性酸中毒病例都发生在同一地区（印度），该地区的胡蜂毒液可能含有特殊毒素，导致肾小管性酸中毒。据推测，这些特殊毒素可能会抑制近端肾小管中的钠-氢离子交换（NHE3）或抑制

{NaHCO}_{3}

共转运。

与黄蜂蜇伤相关的 AKI 报告大多为病例报告或相对较小的回顾性系列病例，其中大多数患者来自农村地区。近年来，黄蜂蜇伤尤其是AKI的发生率越来越高，已成为一个日益严重的公共卫生问题，但却很少受到关注（Vikrant和Parashar，2017c；Xie等人，2013）。本综述将全面概述目前对黄蜂毒液诱发 AKI 的机制以及此类患者 RRT 的认识。

2.黄蜂毒液成分

黄蜂毒液是生物活性成分的复杂混合物，包括磷脂酶 A（PLA）和透明质酸酶等酶类，组胺、5-羟色胺和儿茶酚胺等胺类，乳突蛋白和黄蜂激肽等肽类，以及乙酰胆碱和抗原 5 等其他成分（Dhanapriya 等，2016 年；Dongol 等，2013 年；Habermann，1972 年；Silva 等，2017 年；Sookrung 等，2014 年；Thiruventhiran 等，1999 年）、2016；Dongol 等人，2013；Habermann，1972；Silva 等人，2017；Sookrung 等人，2014；Thiruventhiran 等人，1999）。最近，黄蜂毒液的分子组成和结构特征已被详细阐明（Dos Santos-Pinto 等人，2018 年）。在这篇综述中，将揭示有关黄蜂毒液分子组成和功能的更多见解。

2.1.毒液诱发的过敏性休克反应

毒液中的主要过敏原是聚乳酸、透明质酸酶和抗原 5。这些过敏原通常能够引发 IgE 介导的 I 型超敏反应。蜇伤的毒性反应表现为局部红、肿、热，通常伴有皮肤疼痛。轻度反应通常表现为直径小于 10 厘米的反应，并在蜇伤后 24 小时内明显好转。然而，严重反应的皮肤直径可能超过 10 厘米，并可能持续数天或发展为轻微的全身症状（Przybilla 和 Rueff，2012 年）。致命的蜇伤通常发生在头部或颈部，主要死因是气道阻塞、喉头水肿和过敏性休克引起的过敏性休克（Przybilla 和 Rueff，2012；Zhang 等人，2013）。

2.2.毒液引起的全身反应

大面积黄蜂蜇伤通常会引起严重的毒性反应，而不是简单的过敏性休克反应。黄蜂毒液的全身毒性作用归因于某些具有溶血、肌毒、神经毒、血管扩张、肾毒和/或肝毒作用的酶。这些成分对人体有害，会诱发全身性疾病，包括休克、横纹肌溶解、血管内溶血、凝血病、呼吸窘迫、弥散性血管内凝血、心血管异常、肝损伤和急性肾损伤（Vikrant 和 Parashar，2017c）。毒液诱发疾病的机制包括毒液的直接肾毒性和/或对毒液的免疫和炎症反应。研究发现，胡蜂毒液的活性成分可诱导肿瘤坏死因子、白细胞介素（IL）-1、IL-6 和 IL-8 等炎症介质的释放（Xie 等人，2013 年；Yuan 等人，2016 年）。虽然严重甚至致命的病例常见于多次被蜇伤的患者，但也有一些报告称，单次或少量被黄蜂蜇伤后的结果会更糟（Kumar 等人，2013 年；Sharmila 等人，2007 年）。进一步的研究发现，黄蜂蜇伤引起的症状的严重程度似乎与蜇伤次数有关，被大量蜇伤的患者更有可能出现急性肾损伤、肝损伤和凝血功能障碍（Xie 等人，2013 年）。

下文将详细介绍不同黄蜂毒液成分的功能。

2.2.1.PLA

聚乳酸（PLA1 或 PLA2）是 10-34 kDa 蛋白质，被认为是导致 IgE 介导的过敏反应的主要过敏原。据信，PLA1 能够破坏生物膜的磷脂，导致膜孔的形成，从而导致细胞溶解和溶血（Moreno 和 Giralt，2015 年；Rungsa 等人，2018 年）。PLA2 是一种钙依赖性酶，可通过攻击结构磷脂破坏细胞膜。黄蜂毒液中的 PLA2 对骨骼肌和红细胞膜产生毒性作用，导致溶血和横纹肌溶解（Dongol 等人，2013 年；Moreno 和 Giralt，2015 年）。

2.2.2.组胺和血清素

众所周知，黄蜂毒液中的组胺和血清素可增加血管通透性并增强细胞溶解活性。这些成分主要导致疼痛和水肿（Mortari 等人，2012 年）。

2.2.3.黄蜂激肽

除了在结构上和化学上与缓激肽相似外，黄蜂激肽还具有与缓激肽相似的功能，即产生疼痛和增加血管通透性。它还会引起微弱的肥大细胞脱颗粒和形成水肿（Konno 等人，2016 年）。

2.2.4.透明质酸酶

透明质酸酶是一种 45 kDa 的糖基化酶，可水解透明质酸，而透明质酸是脊椎动物细胞外基质中广泛分布的主要成分之一。透明质酸是脊椎动物细胞外基质中普遍存在的主要成分之一。透明质酸酶可将粘性聚合物透明质酸分解为非粘性片段，从而起到 "扩散因子 "的作用。透明质酸酶可通过降解细胞外基质促进毒液毒素的扩散（Rungsa 等人，2018 年）。

2.2.5.抗原 5

黄蜂毒液中的抗原 5 是一种分子量约为 23 kDa 的非糖基化蛋白质。它已被确定为一种过敏原，可在刺痛事件后强烈诱发急性超敏反应（Bazon 等人，2017 年；Henriksen 等人，2001 年）。

2.2.6.Mastoparan

Mastoparan 是一种具有膜活性的两性肽，含有 14 个氨基酸残基。马司托帕兰的生物作用包括插入膜双分子层导致膜不稳定并随之裂解，或直接与细胞质表面的G蛋白相互作用，从而扰乱跨膜信号传导、刺激磷脂酶、从线粒体和肌质网动员

{Ca}^{2 +}

，以及细胞坏死和/或凋亡（Moreno and Giralt，2015）。马司托帕兰还对离子通道和离子转运产生影响。先前的研究发现，马司托帕兰可通过抑制 ATP 依赖性

K^{+}

通道和提高

{Ca}^{2 +}

浓度来刺激胰腺细胞分泌胰岛素（Daniel 等人，2002 年；Eddlestone 等人，1995 年）。在Madin-Darby犬肾上皮细胞中，马司托帕兰激活顶端膜氯离子和钾离子传导，减少细胞体积，增加肾上皮细胞单层的渗透性（Winter等人，1992年）。

3.马蜂蜇伤诱发 AKI 的病理生理学（图 1）

只有少数黄蜂蜇伤引起的 AKI 患者会进行肾活检。肾活检的组织病理学特征主要包括急性肾小管坏死（ATN），以及偶尔出现的急性间质性肾炎（AIN）或急性皮质坏死（ACN）（表 1）。活检结果还显示，黄蜂蜇伤引起的 ATN 通常表现为肾小管坏死和急性肾小管损伤，伴有或不伴有色素沉着。被黄蜂蜇伤后出现的急性肾小管损伤的特点是肾小球正常、肾小管周围有嗜酸性细胞和单核细胞浸润，肾小管内有透明和色素颗粒铸型（Sharma 等人，2006 年）。

目前，黄蜂的病理生理机制主要包括

蛰伤诱发肾损伤的原因尚不清楚。被黄蜂蜇伤后，由于毒液对肾脏的直接毒性作用、继发于血管内溶血/横纹肌溶解或对毒液的超敏反应，都可能导致肾损伤。

3.1.毒液的直接肾毒性作用

最近的研究表明，肾小管细胞膜是 AKI 的主要损伤部位（Agarwal 等人，2016 年）。PLA1、PLA2 和 mastoparan 可破坏肾小管细胞膜的完整性，导致细胞内成分外流。在发生凋亡的细胞中，磷脂会从内膜小叶转移到外膜小叶，随后发生膜裂解（Agarwal 等人，2016 年）。

3.2.继发于血管内溶血和/或横纹肌溶解

研究表明，黄蜂毒液具有溶血活性和肌毒活性，可能诱发溶血和/或横纹肌溶解（de Castro e Silva 等人，2016 年）。例如，黄蜂毒会损害肌营养不良蛋白的磷酸化，干扰

{Ca}^{2 +}

动员，对肌质网和线粒体的功能产生明显影响（Rocha 等人，2007 年）。进一步的研究发现，黄蜂乳突瘤病毒可导致肌坏死以及涉及 Caspases 信号的细胞凋亡，线粒体损伤和细胞因子激活也证实了这一点。此外，黄蜂 PLA1 和 PLA2 对红细胞有直接溶血作用（Santos 等人，2007 年）。此外，由于 PLA1 和 PLA2 对膜的破坏作用，它们也可能导致横纹肌溶解症。

以往的研究表明，黄蜂蜇伤诱发的急性肾损伤通常继发于血管内溶血和/或横纹肌溶解，而血管内溶血和/或横纹肌溶解又是导致急性肾损伤的主要原因。

表 1

以往关于黄蜂蜇伤诱发 AKI 的研究综述。

作者

年份

AKI 病例数

溶血

横纹肌溶解症

肾活检

RRT

成果

Sitprijafrs 等人（Sitprija 和 Boonpucknavig，1972 年）

1972

没有

是

ATN

已收回

Vachvanichsanong 等人（Vachvanichsanong 等人，1997 年）

1997

是

没有

AIN

PD (2 个孩子)

已收回

Thiruventhiran 等人（Thiruventhiran 等人，1999 年）

1999

是

没有

ATN

已收回

张等人（Zhang et al.）

2001

是

AIN

IHD

已收回

Chao 等人（Chao 等人，2004 年）

2004

是

ATN + AIN

已收回

维克兰特等人（Vikrant et al.）

2005

是

IHD(2), PD (1 名儿童)

2 人找到 1 人死亡（警察）

沙米拉等人（Sharmila et al.）

2007

是

没有

IHD

死亡

Vachvanichsanong 等人（Vachvanichsanong 和 Dissaneewate，2009 年）

2009

是

小学部（6 个孩子）

6 人找到 1 人死亡

Zhang et al.（Zhang et al.）

2010

CVVH + PE

已收回

Nandi 等人（Nandi 和 Sarkar，2012 年）

2012

没有

AIN

IHD

已收回

Zhang et al.（Zhang et al.）

2013

是

IHD (40)，CVVH (27)，CVVH + PE (14)，PD (6)

\begin{aligned} 9 Dead (4 IHD, 2 CVVH, 1 \\ CVVH + PE, 2 PD) \\ 5 ESRD (2 IHD, 3PD) \end{aligned}

库马尔等人（Kumar et al.）

2013

没有

ACN

IHD

已收回

Xie 等人（Xie 等人，2013 年）

2013

183

是

Radhakrishnan 等人（Radhakrishnan，2014 年）

2014

没有

是

IHD

已收回

Si 等人（Si 等人，2015 年）

2015

是

\begin{aligned} 21 (CVVH + HP), \\ 15 (IHD + HP) \end{aligned}

\begin{aligned} 6 dead (3 CVVH + HP, 3 \\ HD + HP) \end{aligned}

Yuan等人（Yuan等人，2016年）

2016

是

\begin{aligned} CVVHDF + HP, \\ CVVHDF + PE \end{aligned}

纳塔拉詹等人（Natarajan et al.）

2016

是

ATN

IHD

已收回

Dhanapriya 等人（Dhanapriya et al.）

2016

是

\begin{aligned} ATN (2), AIN (1), \\ ATN + AIN (1) \end{aligned}

IHD

1 人死亡

维克兰特等人（维克兰特和帕拉夏，2017a）

2017

是

\begin{aligned} ATN (4), AIN (3), \\ ATN + AIN (6) \end{aligned}

IHD

维克兰特等人（维克兰特和帕拉夏，2017b）

2017

是

IHD

已收回

| Authors | Year | No. of cases with AKI | Hemolysis | Rhabdomyolysis | Renal biopsy | RRT | Outcomes | | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | | Sitprijafrs et al.(Sitprija and Boonpucknavig, 1972) | 1972 | 1 | No | Yes | ATN | PD | Recovered | | Vachvanichsanong et al. <br> (Vachvanichsanong et al., 1997) | 1997 | 2 | Yes | No | AIN | PD (2 children) | Recovered | | Thiruventhiran et al.(Thiruventhiran et al., 1999) | 1999 | 1 | Yes | No | ATN | NO | Recovered | | Zhang et al. (Zhang et al., 2001) | 2001 | 1 | Yes | Yes | AIN | IHD | Recovered | | Chao et al.(Chao et al., 2004) | 2004 | 1 | Yes | Yes | ATN + AIN | NO | Recovered | | Vikrant et al.(Vikrant et al., 2005) | 2005 | 3 | Yes | Yes | NI | IHD(2), PD (1 child) | 2 recovered <br> 1 dead (PD) | | Sharmila et al.(Sharmila et al., 2007) | 2007 | 1 | Yes | No | NI | IHD | Dead | | Vachvanichsanong et al.(Vachvanichsanong and Dissaneewate, 2009) | 2009 | 7 | Yes | Yes | NI | PD (6 children) | 6 recovered <br> 1 dead | | Zhang et al.(Zhang et al., 2010) | 2010 | 2 | NI | NI | NI | CVVH + PE | Recovered | | Nandi et al.(Nandi and Sarkar, 2012) | 2012 | 1 | No | No | AIN | IHD | Recovered | | Zhang et al.(Zhang et al., 2013) | 2013 | 87 | Yes | Yes | NI | IHD (40), CVVH (27), <br> CVVH + PE (14), PD (6) | $\begin{aligned} & 9 \text { Dead (4 IHD, } 2 \text { CVVH, } 1 \\ & \text { CVVH + PE, } 2 \text { PD) } \\ & 5 \text { ESRD (2 IHD, 3PD) } \end{aligned}$ | | Kumar et al.(Kumar et al., 2013) | 2013 | 1 | No | No | ACN | IHD | Recovered | | Xie et al.(Xie et al., 2013) | 2013 | 183 | Yes | Yes | NI | NI | NI | | Radhakrishnan et al.(Radhakrishnan, 2014) | 2014 | 1 | No | Yes | NI | IHD | Recovered | | Si et al.(Si et al., 2015) | 2015 | 36 | Yes | NI | NI | $\begin{aligned} & 21 \text { (CVVH + HP), } \\ & 15 \text { (IHD + HP) } \end{aligned}$ | $\begin{aligned} & 6 \text { dead ( } 3 \text { CVVH + HP, } 3 \\ & \text { HD + HP) } \end{aligned}$ | | Yuan et al.(Yuan et al., 2016) | 2016 | 23 | Yes | Yes | NI | $\begin{aligned} & \text { CVVHDF + HP, } \\ & \text { CVVHDF + PE } \end{aligned}$ | NI | | Natarajan et al.(Natarajan et al., 2016) | 2016 | 1 | Yes | Yes | ATN | IHD | Recovered | | Dhanapriya et al.(Dhanapriya et al., 2016) | 2016 | 11 | Yes | Yes | $\begin{aligned} & \text { ATN (2), AIN (1), } \\ & \text { ATN + AIN (1) } \end{aligned}$ | IHD | 1 dead | | Vikrant et al.(Vikrant and Parashar, 2017a) | 2017 | 29 | Yes | Yes | $\begin{aligned} & \text { ATN (4), AIN (3), } \\ & \text { ATN + AIN (6) } \end{aligned}$ | IHD | NI | | Vikrant et al.(Vikrant and Parashar, 2017b) | 2017 | 2 | Yes | Yes | NI | IHD | Recovered |

AKI：急性肾损伤；ATN：急性肾小管坏死；AIN：急性间质性肾炎；ACN：急性肾皮质坏死；RRT：肾替代疗法；PD：腹膜透析；IHD：间歇性血液透析；HP，血液灌流；PE，血浆置换；CVVH，连续静脉-静脉血液滤过；CVVHDF，连续静脉-静脉血液透析；ESRD，终末期肾病；NI，未调查。

图 1.黄蜂毒液诱发过敏反应和 AKI 的机制。PLA，磷脂酶 A；ATN，急性肾小管坏死；AIN，急性间质性肾炎；AKI，急性肾损伤。

图 2.黄蜂蜇伤诱发 AKI 后选择 RRT 模式的算法。CPK，肌酸磷酸激酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶；LDH，乳酸脱氢酶；SOFA，序贯器官衰竭评估；APACHE II，急性生理学和慢性健康评估 II；MOD，多器官功能障碍；AKI，急性肾损伤；RRT，肾脏替代疗法；CRRT，持续肾脏替代疗法；PE，血浆置换；HP，血液灌流。

特别是多次被黄蜂蜇伤的患者（Vikrant 等，2005 年；Xuan 等，2010 年；Zhang 等，2001 年）。Xie 等人还发现，在被黄蜂蜇伤的患者中，发生横纹肌溶解和/或溶血的患者更容易发生 AKI（Xie 等人，2013 年）。肌红蛋白和/或血红蛋白的免疫组化染色阳性可在肾小管颗粒铸型中发现。这与黄蜂蜇伤后溶血和/或横纹肌溶解导致肾损伤的说法一致（Dhanapriya等人，2016；Zhang等人，2013）。在实验室检查结果方面，横纹肌溶解可通过酶、肌酸磷酸激酶和天门冬氨酸氨基转移酶水平升高来说明，而溶血可通过贫血、非结合性高胆红素血症、网状细胞增多、血清乳酸脱氢酶升高和血红蛋白尿来推断（Vikrant 等，2005 年）。

众所周知，溶血/横纹肌溶解与急性肾损伤之间存在关联，文献对此也有描述（Petejova 和 Martinek，2014 年；Zager，1996 年）。然而，黄蜂蜇伤诱发 AKI 的确切分子机制仍不清楚，这可能是由于肌红蛋白/血红蛋白对肾小管上皮细胞的直接毒性，通过形成肾小管内阻塞性铸型和肾血管收缩而引起的（Petejova 和 Martinek，2014 年；Zager，1996 年）。

3.2.1.直接细胞毒性

肌红蛋白是一种氧和铁结合蛋白，分子量为 17.5 kDa。肌红蛋白在近端肾小管细胞内分解，很容易通过肾小球基底膜过滤。

肌红蛋白对肾小管上皮细胞的直接细胞毒性是通过血红蛋白产生的，血红蛋白会诱导自由基的产生，导致脂质过氧化和细胞损伤。此外，在外周血管中，血红蛋白可清除一氧化氮（一种重要的内源性血管扩张剂），并诱发血管收缩。

3.2.2.管腔内阻塞

在肾小管腔内，肌红蛋白与 Tamm-Horsfall 蛋白结合，形成肾小管铸型，尤其是在尿液 pH 值较低的情况下。肾血流量因容量耗竭而减少，促进了这一过程。

3.2.3.肾血管收缩

肌肉坏死会导致急剧的液体三分之一间隔，导致血管内容量耗竭和低血容量。严重的肌肉损伤还会激活内毒素细胞因子级联反应。由于过多的细胞外液渗漏到受损的肌肉细胞中，以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的继发性激活，导致肾血流量减少，从而引起肾血管收缩。肾上腺素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活是由受损肌肉内的液体螯合导致的血容量耗竭引起的。

所有这些因素都会减少肾小球和肾小管周围的血流量，导致 ATN 的发生和肾损伤的恶化。

3.3.对毒液的过敏反应

有报道称，对黄蜂毒液的超敏反应导致的 AIN 是单独或与色素性肾小管病变合并导致 AKI 的原因之一（Nandi 和 Sarkar，2012 年；Zhang 等人，2001 年），这表明作为过敏原的黄蜂毒液成分可介导 AIN 并诱发 AKI。

4.治疗

虽然目前还没有治疗黄蜂蜇伤的特效药，也没有针对严重病例的抗蛇毒血清，但黄蜂蜇伤的短期治疗方法取决于临床表现。大多数患者接受口服或静脉注射糖皮质激素、强效局部糖皮质激素霜剂和软膏或抗组胺药（如 H1 受体阻断剂）治疗。头颈部的严重局部反应需要额外的观察，在气道阻塞的情况下需要紧急治疗，以迅速缓解症状（Przybilla 和 Rueff，2012 年）。应尽快对患者进行诊断和治疗；延误诊断和治疗会增加发病率，在某些情况下甚至会导致死亡（Yang，2016）。

治疗黄蜂蜇伤引起的 AKI 的方法包括(1) 纠正低血容量和改善肾缺血；(2) 提高血液循环中有毒物质的清除率；(3) 预防或减轻毒液毒素、电解质失衡和血红蛋白造成的直接不良后果（Zager，1996 年）。早期药物干预包括补充足够的血容量和碱性利尿，目的是消除加重急性肾损伤的因素。例如，脱水和肾灌注不足、肾小管内铸型形成和肾小管阻塞、酸性尿和自由基释放。如果肾脏明显受损，那么启动 RRT 的时机对于清除毒液毒素和炎症因子以及释放横纹肌溶解和/或溶血过程中产生的肌红蛋白和血红蛋白非常重要。RRT 尤其适用于少尿或因高钾血症、代谢性酸中毒或急性肺水肿而受损的 AKI 患者（Zhang 等，2013 年）。事实证明，RRT 可成功治疗严重马蜂蜇伤引起的 AKI。通过适当的治疗，大多数黄蜂蜇伤诱发的 AKI 患者都能实现良好的肾功能恢复。

众所周知，RRT 不仅能有效清除有毒物质和炎症介质，还能维持血流动力学稳定（Yuan 等，2016 年）。我们在之前的工作以及其他研究中介绍了治疗严重马蜂蜇伤诱发的 AKI 的现有 RRT 模式（见表 1）。这些方式包括间歇性血液透析（IHD）、血液灌流（HP）、血浆置换（PE）、连续性肾脏替代疗法（CRRT）和腹膜透析（PD）。CRRT 可采用对流清除法（连续性静脉-静脉血液滤过 [CVVH]）、扩散清除法（连续性静脉-静脉血液透析 [CVVHD]）或两者结合的溶质清除法（连续性静脉-静脉血液透析滤过 [CVVHDF]）。黄蜂蜇伤诱发的 AKI 患者可采用 CVVH 或 CVVHDF 治疗。RRT治疗可能需要最长

2 - 4

周的时间，大多数患者的肾功能可在1-3个月内恢复正常（Vikrant等人，2005年）（表1）。

4.1.IHD 和 CRRT

在所有可用疗法中，传统的 4 小时标准通量 IHD 能最快速地清除溶质，是治疗危及生命的高钾血症和药物中毒的首选疗法。根据以往的报告（表 1），IHD 仍然是治疗马蜂蜇伤引起的 AKI 的主要方法。然而，IHD 需要在短时间内清除大量液体，这有可能导致血液动力学不稳定。CRRT 是

CRRT 通常用于治疗因血流动力学不稳定而无法耐受传统 IHD 或 IHD 无法控制血容量或代谢紊乱的 AKI 重症患者。与 IHD 的效果相比，CRRT 被认为能提供更好的血液动力学耐受性，确保更稳定的内环境和更顺畅的液体平衡控制。因此，与接受 IHD 的患者相比，接受 CRRT 的患者更有可能恢复肾功能，死亡率也更低（Heung 和 Yessayan，2017 年；Zhang 等人，2010 年）。

IHD 只能通过被动扩散清除血液中的小分子物质。与 IHD 相比，CVVH 或 CVVHDF 等 CRRT 方式可以更有效地清除某些分子量较大的毒素（Zhang 等，2013 年）。黄蜂毒液由中高分子量蛋白质组成，因此 CVVH/ CVVHDF 比 IHD 能更有效地清除这些高分子量毒素，因而更适合作为清除手段。此外，溶血和横纹肌溶解在多蜂螫伤引起的 AKI 中起着关键作用。肌红蛋白（17 kDa）是胡蜂蜇伤后横纹肌溶解产生的 "次级毒素"，CVVH/CVVHDF 比 IHD 能更有效地清除肌红蛋白。相反，CVVH/CVVHDF 还能通过高浓度血液滤过溶液的置换作用清除中等分子量的溶质（

5 - 60 kDa

），包括血浆细胞因子。因此，这种疗法能更有效地降低各种炎症细胞因子的血浆浓度（Jacka 等人，2005 年）。

鉴于对流比扩散更能有效清除大分子重量的溶质，CVVH/CVVHDF 可能更能有效降低这些溶质的浓度。在 Zhang 等人报告的研究中，虽然开始使用 CVVH 进行 RRT 的患者更容易并发 MODS，但他们的肾功能恢复比开始使用 IHD 的患者更好、更快（Zhang 等人，2013 年）。在 Si 等人进行的另一项研究中，接受 CVVH 的患者比单纯接受 IHD 的患者恢复得更快，这体现在多器官功能障碍（MOD）评分和急性生理学和慢性健康评估 II（APACHE II）评分的改善上。此外，CVVH 能更有效地降低肌红蛋白、肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶、胆红素和肌酐的血浆水平，从而减少少尿和使用血管加压器的发生率，缩短住院时间（Si 等，2015 年）。这些研究结果表明，在治疗马蜂蜇伤引起的 AKI 方面，CVVH 可能优于 IHD。

4.2. $H P$

HP 方法可有效清除中、大分子和与蛋白质结合的毒素，因此 HP 被广泛用于处理药物过量和中毒病例。此外，HP 对全身炎症反应综合征、急性呼吸窘迫综合征、败血症和急性坏死性胰腺炎也有治疗作用。有两项研究（表 1）调查了 HP 在黄蜂毒液诱导的 AKI 中的功能（Si 等人，2015 年；Yuan 等人，2016 年）。我们最近的研究结果显示，CVVHDF+HP通过清除毒液成分和炎性细胞因子，在维持血流动力学稳定和改善患者一般预后的同时，对治疗黄蜂蜇伤诱发的AKI患者相对有效（Yuan等，2016）。

4.3. $P E$

PE 是一种能够清除抗体、免疫复合物和毒素，并通过交换新鲜冰冻血浆补充凝血因子和其他生物活性物质的方式。严重溶血和横纹肌溶解的患者可能需要进行 PE（Zhang 等，2013 年）。这种方法对治疗黄蜂蜇伤诱发的 AKI 非常有用，因为它能减少 AKI 的发生。

大量循环毒液或清除由毒液诱导的循环炎症介质（Vikrant 等人，2005 年）。然而，仅靠 PE 并不能有效清除中小型毒素颗粒。Zhang 等人发现，与 IHD 相比，CVVH 联合 PE 可能有助于更好、更快地恢复肾功能（Zhang 等人，2013 年）。此外，我们之前的研究结果表明，与 CVVHDF + HP 相似，CVVHDF + PE 能够改善毒液诱导的 MODS。特别是，与 CVVHDF + HP 相比，CVVHDF + PE 组合能更有效地降低炎症介质水平以及序贯器官衰竭评估（SOFA）评分（Yuan 等，2016 年）。根据我们的研究和其他研究的观察结果，CRRT 和 PE 联合疗法似乎是治疗马蜂蜇伤引起的严重溶血和/或横纹肌溶解症的一种选择。

与血液净化相关的主要并发症是治疗期间的心律失常、低血压、出血和血流动力学不稳定。与 CVVH 和 CVVH + PE 相比，IHD 的低血压发生率更高（Zhang 等，2013 年）。接受CVVH治疗的患者更容易出现低磷血症，但在停止CVVH治疗后通常无需额外干预即可得到改善（Zhang等人，2013年）。Si 等人还发现，接受 CVVH 治疗的患者心功能障碍（如心悸、胸闷和心律失常）的发生率低于接受 IHD 治疗的患者。这表明 CVVH 在维持血液动力学稳定方面的表现与 IHD 相似（Si 等人，2015 年）。

4.4. $P D$

目前还没有足够的证据来确定接受PD或血液透析治疗的AKI患者的死亡率是否存在显著差异（Liu等人，2017年）。总体而言，PD 治疗马蜂蜇伤所致 AKI 的疗效仍存在争议。部分原因是使用腹膜透析治疗马蜂蜇伤诱发的 AKI 的患者数量非常有限；迄今为止，已报道的病例总数不到 20 例（Sitprija 和 Boonpucknavig，1972 年；Vikrant 等人，2005 年；Zhang 等人，2013 年）。此外，患者的选择和临床中心的经验可能会对这些病例的结果产生重大影响。因此，需要进一步研究腹膜透析在多重马蜂蜇伤患者中的作用。Zhang等人报告称，在接受PD治疗的6名成年黄蜂蜇伤患者中，3名患者发展为终末期肾病，2名患者死亡（Zhang等人，2013年）。不过，在某些情况下，PD 似乎是治疗胡蜂诱发的 AKI 儿童的有效方法，因为他们在接受适当的 PD 治疗后可能会完全康复（Vachvanichsanong 等人，1997 年）（Vachvanichsanong 和 Dissaneewate，2009 年）。

目前，黄蜂蜇伤引起的 AKI 普遍缺乏循证疗法。黄蜂蜇伤所致 AKI 的 RRT 模式选择应根据患者个体情况而定。与IHD相比，CRRT具有更好的血流动力学耐受性和容量控制能力，更适用于SOFA评分、MOD评分、APACHE II评分较高、横纹肌溶解严重和/或溶血严重的患者。根据临床指标，马蜂蜇伤诱发 AKI 后选择 RRT 模式的拟议算法如图 2 所示。与接受 IHD 的患者相比，接受含或不含 HP/PE 的 CRRT 治疗的患者的肾脏恢复似乎更好、更快。然而，大多数马蜂蜇伤病例发生在发展中国家的农村地区，那里的患者更有可能收入低、经济状况差。因此，还应考虑到 RRT 治疗的费用。IHD 具有治疗时间灵活、费用相对较低的优点。因此，当患者病情稳定时，用 IHD 取代 CRRT 也许是合理的。根据有限的证据，PD 似乎不适用于成年患者，因为其死亡率较高。

5.结论

AKI 是多种黄蜂蜇伤后的一种严重并发症，死亡率很高。目前，对此类病例的治疗仍以支持治疗为主，没有特效抗毒血清。为防止继发性溶血和横纹肌溶解，严重黄蜂蜇伤患者应及早住院并接受充分治疗，包括积极补液和尿液碱化（Vikrant 和 Parashar，2017c）。现有关于黄蜂蜇伤诱发 AKI 的报告通常是回顾性和观察性的，患者人数非常有限，尤其是考虑到那些接受过肾活检或接受过 PD 治疗的患者。对于被马蜂蜇伤后肾功能恢复迟缓的患者，应积极考虑进行肾活检，如果出现 AIN 的组织学变化，可指导患者尽早使用类固醇，以防止间质纤维化的发展，促进肾功能的恢复（Vikrant 等人，2005 年）。需要进行多中心随机对照试验，以评估各种 RRT 模式对黄蜂蜇伤所致 AKI 患者的疗效和安全性。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

附录 A.补充数据

本文的补充数据可在线查阅：https:// doi.org/10.1016/j.toxicon.2019.03.008。

资金筹措

本研究得到了国家自然科学基金（81300617）和湖北省卫生和计划生育科学研究项目（WJ2015Q038）的资助。

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$^{*}$ 通讯作者。

电子邮件地址：hufengqi1@gmail.com (F. Hu)。

$^{1}$ 这些作者对这项工作做出了同样的贡献。
https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2019.03.008

2018年10月16日收到；2019年3月7日收到修订稿；2019年3月11日接受

2019 年 3 月 14 日在线提供

0041-0101/ ( 2019 爱思唯尔有限公司出版。

评论

黄蜂毒液与急性肾损伤：肾脏替代疗法的机制和治疗作用

文章信息

关键词：

摘要

1.导言

2.黄蜂毒液成分

2.1.毒液诱发的过敏性休克反应

2.2.毒液引起的全身反应

2.2.1.PLA

2.2.2.组胺和血清素

2.2.3.黄蜂激肽

2.2.4.透明质酸酶

2.2.5.抗原 5

2.2.6.Mastoparan

3.马蜂蜇伤诱发 AKI 的病理生理学（图 1）

3.1.毒液的直接肾毒性作用

3.2.继发于血管内溶血和/或横纹肌溶解

3.2.1.直接细胞毒性

3.2.2.管腔内阻塞

3.2.3.肾血管收缩

3.3.对毒液的过敏反应

4.治疗

4.1.IHD 和 CRRT

4.2. $H P$

4.3. $P E$

4.4. $P D$

5.结论

利益冲突

附录 A.补充数据

资金筹措

参考资料

评论

黄蜂毒液与急性肾损伤：肾脏替代疗法的机制和治疗作用

文章信息

关键词：

摘要

1.导言

2.黄蜂毒液成分

2.1.毒液诱发的过敏性休克反应

2.2.毒液引起的全身反应

2.2.1.PLA

2.2.2.组胺和血清素

2.2.3.黄蜂激肽

2.2.4.透明质酸酶

2.2.5.抗原 5

2.2.6.Mastoparan

3.马蜂蜇伤诱发 AKI 的病理生理学（图 1）

3.1.毒液的直接肾毒性作用

3.2.继发于血管内溶血和/或横纹肌溶解

3.2.1.直接细胞毒性

3.2.2.管腔内阻塞

3.2.3.肾血管收缩

3.3.对毒液的过敏反应

4.治疗

4.1.IHD 和 CRRT

4.2. H P H P HPH P

4.3. P E P E PEP E

4.4. P D P D PDP D

5.结论

利益冲突

附录 A.补充数据

资金筹措

参考资料

4.2. $H P$

4.3. $P E$

4.4. $P D$