A phase I/II clinical trial for the hybrid of intracavitary and interstitial brachytherapy for locally advanced cervical cancer
Κλινική δοκιμή φάσης Ι/ΙΙ για το υβρίδιο της ενδοκοιλιακής και της διάμεσης βραχυθεραπείας για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας

Naoya Murakami $^{1 *}$ , Shingo Kato $^{2}$ , Takashi Nakano $^{3}$ , Takashi Uno $^{4}$ , Takeharu Yamanaka $^{5}$ , Hideyuki Sakurai $^{6}$ , Ryoichi Yoshimura, Junichi Hiratsuka $^{8}$ , Yuki Kuroda $^{9}$ , Kotaro Yoshio $^{10}$ and Jun Itami $^{1}$
Naoya Murakami $^{1 *}$ , Shingo Kato $^{2}$ , Takashi Nakano $^{3}$ , Takashi Uno $^{4}$ , Takeharu Yamanaka $^{5}$ , Hideyuki Sakurai $^{6}$ , Ryoichi Yoshimura, Junichi Hiratsuka $^{8}$ , Yuki Kuroda $^{9}$ , Kotaro Yoshio $^{10}$ και Jun Itami $^{1}$

Abstract Περίληψη

Background: This paper describes about a study protocol of phase I/II multicenter prospective clinical trial evaluating the feasibility and efficacy of the hybrid of intracavitary and interstitial brachytherapy (HBT) for locally advanced uterine cervical cancer patients. Methods and design: Patients with histologically confirmed FIGO stage IB2, IIA2, IIB, and IIIB uterine cervical carcinoma width of which is larger than 5 cm assessed by MRI will be entered to this clinical trial. Protocol therapy is 30-30.6 Gy in 15-17 fractions of whole pelvic radiotherapy concurrent with weekly CDDP ( $40 mg / m^{2}$ ), followed by 24 Gy in 4 fractions of HBT and central shield EBRT up to 50-50.4 Gy in 25-28 fractions. Tumor width is assessed again within one week before the first HBT and if the tumor width is larger than 4 cm , patients proceed to the secondary registration. In phase I section, feasibility of this will be investigated. If less than $10 %$ out of 20 patients experienced greater than grade 3 acute non-hematologic adverse effects, the study proceeds to phase II part. In phase Il part a total of 55 patients will be accrued and the efficacy of the HBT will be investigated comparing with historical control data. If the lower margin of $90 %$ confidence interval of the 2-year pelvic progression-free survival of the HBT trial is higher than $64 %$ , the HBT is considered to be more effective than conventional ICBT. Discussion: The aim of this study is to demonstrate the feasibility and efficacy of the HBT for locally advanced cervical cancer. This trial will clarify the indication, feasibility, and efficacy of this new technique.
Ιστορικό: Η παρούσα εργασία περιγράφει το πρωτόκολλο μελέτης μιας πολυκεντρικής προοπτικής κλινικής δοκιμής φάσης Ι/ΙΙΙ που αξιολογεί τη σκοπιμότητα και την αποτελεσματικότητα του υβριδικού συστήματος ενδοκοιλιακής και διάμεσης βραχυθεραπείας (HBT) για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Μέθοδοι και σχεδιασμός: Ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας σταδίου IB2, IIA2, IIB και IIIB κατά FIGO, το πλάτος του οποίου είναι μεγαλύτερο από 5 cm και εκτιμάται με μαγνητική τομογραφία, θα συμμετάσχουν σε αυτή την κλινική δοκιμή. Η θεραπεία του πρωτοκόλλου είναι 30-30,6 Gy σε 15-17 κλάσματα ακτινοθεραπείας ολόκληρης της πυέλου ταυτόχρονα με εβδομαδιαία CDDP ( $40 mg / m^{2}$ ), ακολουθούμενη από 24 Gy σε 4 κλάσματα HBT και EBRT κεντρικής ασπίδας έως 50-50,4 Gy σε 25-28 κλάσματα. Το πλάτος του όγκου αξιολογείται εκ νέου εντός μιας εβδομάδας πριν από την πρώτη HBT και εάν το πλάτος του όγκου είναι μεγαλύτερο από 4 cm , οι ασθενείς προχωρούν στη δευτερογενή καταγραφή. Στο τμήμα φάσης Ι, θα διερευνηθεί η σκοπιμότητα αυτού. Εάν σε λιγότερους από $10 %$ στους 20 ασθενείς παρουσιαστούν οξείες μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες μεγαλύτερες του βαθμού 3, η μελέτη προχωρά στο τμήμα φάσης ΙΙ. Στο τμήμα ΙΙ της φάσης θα συγκεντρωθούν συνολικά 55 ασθενείς και θα διερευνηθεί η αποτελεσματικότητα της HBT σε σύγκριση με ιστορικά δεδομένα ελέγχου. Εάν το κατώτερο περιθώριο του διαστήματος εμπιστοσύνης $90 %$ της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της πυέλου 2 ετών της μελέτης HBT είναι υψηλότερο από $64 %$ , η HBT θεωρείται αποτελεσματικότερη από τη συμβατική ICBT. Συζήτηση: Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να καταδείξει τη σκοπιμότητα και την αποτελεσματικότητα της HBT για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Η δοκιμή αυτή θα αποσαφηνίσει την ένδειξη, τη σκοπιμότητα και την αποτελεσματικότητα αυτής της νέας τεχνικής.

Trial registration: UMIN000019081; Registration date: 2015/9/30
Εγγραφή στη δοκιμή: Ημερομηνία εγγραφής: 2015/9/30
Keywords: Uterine cervical cancer, Hybrid of intracavitary and interstitial brachytherapy, A prospective clinical trial protocol
Λέξεις-κλειδιά: Ένα πρωτόκολλο προοπτικής κλινικής δοκιμής

Background Ιστορικό

Standard primary radiation therapy for locally advanced cervical cancer is the combination of external beam radiation therapy (EBRT) and intracavitary brachytherapy (ICBT) with cisplatin based concurrent chemotherapy [1-5]. The classical ICBT [6] is based on the Manchester system [7, 8] or the Paris system [9], in which ICBT applicators consist of intrauterine (tandem) and vaginal source (ovoid or ring). This system has been used as the standard method for several decades. Although the
Η συνήθης πρωτογενής ακτινοθεραπεία για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας είναι ο συνδυασμός εξωτερικής ακτινοθεραπείας (EBRT) και ενδοκοιλιακής βραχυθεραπείας (ICBT) με ταυτόχρονη χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη [1-5]. Η κλασική ICBT [6] βασίζεται στο σύστημα Manchester [7, 8] ή στο σύστημα Paris [9], στο οποίο οι εφαρμογείς ICBT αποτελούνται από ενδομήτρια (tandem) και κολπική πηγή (ωοειδές ή δακτύλιος). Το σύστημα αυτό χρησιμοποιείται ως η συνήθης μέθοδος εδώ και αρκετές δεκαετίες. Αν και το

Manchester method has been used for long time and favorable clinical results were reported so far [10-13], this system has a drawback; because the Manchester system was developed about a half century before, this system was based on two-dimensional, point-based system and used orthogonal x-ray images for dose calculation. The prescribed dose is delivered to a certain fixed reference point, point A, and this point is used independent of each tumor size or shape. Therefore, excellent tumor control can be expected for small tumors, while relatively high relapse rate was reported for large tumors part of which could not be covered by prescribed dose [14-16].
Η μέθοδος Μάντσεστερ χρησιμοποιείται εδώ και πολύ καιρό και έχουν αναφερθεί ευνοϊκά κλινικά αποτελέσματα μέχρι σήμερα [10-13], το σύστημα αυτό έχει ένα μειονέκτημα: επειδή το σύστημα Μάντσεστερ αναπτύχθηκε περίπου μισό αιώνα πριν, το σύστημα αυτό βασιζόταν σε δισδιάστατο, σημειακό σύστημα και χρησιμοποιούσε ορθογώνιες εικόνες ακτίνων Χ για τον υπολογισμό της δόσης. Η προβλεπόμενη δόση χορηγείται σε ένα συγκεκριμένο σταθερό σημείο αναφοράς, το σημείο Α, και το σημείο αυτό χρησιμοποιείται ανεξάρτητα από το μέγεθος ή το σχήμα κάθε όγκου. Ως εκ τούτου, μπορεί να αναμένεται εξαιρετικός έλεγχος του όγκου για μικρούς όγκους, ενώ σχετικά υψηλό ποσοστό υποτροπής αναφέρθηκε για μεγάλους όγκους, μέρος των οποίων δεν μπορούσε να καλυφθεί από τη συνταγογραφούμενη δόση [14-16].

In locally advanced cervical cancer, tumors tend to spread laterally along with the cardinal ligament. Therefore, it was supposed to add a few interstitial needles in this region that would contribute to improve dose coverage and tumor control [17, 18]. Several positive clinical results have been reported concerning the hybrid of intracavitary and interstitial brachytherapy (HBT) for locally advanced cervical cancer [19, 20]. On the other hand, it was stated in the American Brachytherapy Society consensus guidelines that in a situation of poorly fitting intracavitary applicators, large lesions, and lower vaginal involvement interstitial brachytherapy (ISBT) should be considered [21]. There are overlaps of indication between ICBT alone, HBT, and ISBT alone and so far there exists no universal guideline for the indication of HBT and no prospective clinical trial focusing only on HBT for locally advanced cervical cancer.
Στον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, οι όγκοι τείνουν να εξαπλώνονται πλευρικά κατά μήκος του καρδιακού συνδέσμου. Ως εκ τούτου, υποτίθεται ότι θα έπρεπε να προστεθούν μερικές ενδιάμεσες βελόνες σε αυτή την περιοχή, οι οποίες θα συνέβαλαν στη βελτίωση της κάλυψης της δόσης και του ελέγχου του όγκου [17, 18]. Αρκετά θετικά κλινικά αποτελέσματα έχουν αναφερθεί σχετικά με το υβρίδιο της ενδοκοιλιακής και της διάμεσης βραχυθεραπείας (HBT) για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [19, 20]. Από την άλλη πλευρά, στις κατευθυντήριες γραμμές συναίνεσης της Αμερικανικής Εταιρείας Βραχυθεραπείας αναφέρεται ότι σε περίπτωση κακής προσαρμογής των ενδοκοιλιακών εφαρμογέων, μεγάλων βλαβών και χαμηλότερης κολπικής συμμετοχής θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διαδερμικής βραχυθεραπείας (ISBT) [21]. Υπάρχουν επικαλύψεις ενδείξεων μεταξύ της ICBT μόνο, της HBT και της ISBT μόνο και μέχρι στιγμής δεν υπάρχει καμία καθολική κατευθυντήρια γραμμή για την ένδειξη της HBT και καμία προοπτική κλινική δοκιμή που να επικεντρώνεται μόνο στην HBT για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

The aim of this clinical trial is to investigate the feasibility, reproducibility, and efficacy of HBT for locally advanced cervical cancer who undergo primary chemoradiotherapy.
Σκοπός αυτής της κλινικής δοκιμής είναι να διερευνήσει τη σκοπιμότητα, την αναπαραγωγιμότητα και την αποτελεσματικότητα της HBT για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που υποβάλλεται σε πρωτογενή χημειοακτινοθεραπεία.

Methods/design Μέθοδοι/σχεδιασμός

Study design Σχεδιασμός μελέτης

The HBT trial is a multi-institutional prospective phase I/II study. Figure 1 depicts the study workflow. Previously untreated patients with FIGO stage IB2, IIA2, IIB, and IIIB uterine cervical cancer with width of the tumor is larger than 5 cm assessed by MRI and who met the following inclusion criteria and who provided written informed consent proceeded to the initial registration. FIGO IVA disease is excluded because in FIGO IVA, tumor invades directly into adjacent rectum or bladder and additional interstitial
Η δοκιμή HBT είναι μια πολυθεσμική προοπτική μελέτη φάσης I/II. Το σχήμα 1 απεικονίζει τη ροή εργασιών της μελέτης. Στην αρχική καταγραφή προχώρησαν προηγουμένως μη θεραπευμένες ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου IB2, IIA2, IIB και IIIB κατά FIGO με πλάτος του όγκου μεγαλύτερο από 5 cm που αξιολογήθηκε με μαγνητική τομογραφία και οι οποίες πληρούσαν τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης και παρείχαν γραπτή συγκατάθεση μετά από ενημέρωση. Η νόσος FIGO IVA αποκλείεται, διότι στο FIGO IVA, ο όγκος εισβάλλει απευθείας στο παρακείμενο ορθό ή την ουροδόχο κύστη και επιπλέον μεσοκυττάριο
needles into the rectum or the bladder are expected to cause more frequent acute non-hematologic adverse effects than other stages. Figure 2 shows overview of the protocol treatment. After receiving 3030.6 Gy in 15-17 fractions of whole pelvic radiotherapy concurrent with weekly CDDP (

40 mg / m^{2}

), 24 Gy in 4 fractions of HBT and central shield EBRT up to 50-50.4 Gy in 25-28 fractions are started. Tumor width is assessed within one week before the first HBT and in case of the tumor width is larger than 4 cm , patients proceeded to the secondary registration.
οι βελόνες στο ορθό ή στην ουροδόχο κύστη αναμένεται να προκαλούν συχνότερα οξείες μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες από ό,τι άλλα στάδια. Στην εικόνα 2 παρουσιάζεται η επισκόπηση της θεραπείας του πρωτοκόλλου. Μετά τη λήψη 3030,6 Gy σε 15-17 κλάσματα ακτινοθεραπείας ολόκληρης της πυέλου ταυτόχρονα με εβδομαδιαία CDDP (

40 mg / m^{2}

), αρχίζουν 24 Gy σε 4 κλάσματα HBT και EBRT κεντρικής ασπίδας έως 50-50,4 Gy σε 25-28 κλάσματα. Το πλάτος του όγκου αξιολογείται εντός μιας εβδομάδας πριν από την πρώτη HBT και σε περίπτωση που το πλάτος του όγκου είναι μεγαλύτερο από 4 cm , οι ασθενείς προχωρούν στη δευτερογενή καταγραφή.

Figure 3 shows the stages of the HBT study. First 20 patients who proceeded to the secondary registration will be enrolled in phase I part and the safety and tolerability of the HBT will be investigated. If less than 2 out of 20 patients (

10 %

) develop Grade 3 or higher acute non-hematological adverse effects, the HBT study proceeds to phase II part. In phase II part, 2 -year pelvic progression-free survival is compared with historical control. Historical control data is cited from the publication of Pötter et al. [22] which demonstrated that 2 -year pelvic progression-free survival rate of

64 %

for patients with uterine cervical cancer whose initial tumor size was larger than 5 cm and were treated with conventional ICBT. Therefore, if the lower margin of

90 %

confidence interval of the 2 -year pelvic progression-free survival of the HBT trial is higher than

64 %

, the HBT is considered to be more effective than conventional ICBT.
Το σχήμα 3 δείχνει τα στάδια της μελέτης HBT. Οι πρώτοι 20 ασθενείς που προχώρησαν στη δευτερογενή καταγραφή θα εγγραφούν στο μέρος της φάσης Ι και θα διερευνηθούν η ασφάλεια και η ανεκτικότητα της HBT. Εάν λιγότεροι από 2 στους 20 ασθενείς (

10 %

) εμφανίσουν οξείες μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου, η μελέτη HBT προχωρά στο μέρος φάσης ΙΙ. Στο μέρος της φάσης II, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της πυέλου για 2 έτη συγκρίνεται με τον ιστορικό έλεγχο. Τα δεδομένα ιστορικού ελέγχου παρατίθενται από τη δημοσίευση των Pötter και συν [22], η οποία κατέδειξε ότι το ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της πυέλου 2 -ετών ήταν

64 %

για ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας των οποίων το αρχικό μέγεθος του όγκου ήταν μεγαλύτερο από 5 cm και αντιμετωπίστηκαν με συμβατική ICBT. Επομένως, εάν το κατώτερο περιθώριο του

90 %

διαστήματος εμπιστοσύνης του 2 -ετούς πυελικού επιζώντος χωρίς εξέλιξη της μελέτης HBT είναι υψηλότερο από

64 %

, η HBT θεωρείται αποτελεσματικότερη από τη συμβατική ICBT.

Endpoints Τελικά σημεία

The primary endpoint of this study in phase I part and in phase II part is the rate of acute non-hematologic
Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο αυτής της μελέτης στο μέρος της φάσης Ι και στο μέρος της φάσης ΙΙ είναι το ποσοστό των οξέων μη αιματολογικών

Fig. 1 Study workflow Σχήμα 1 Ροή εργασίας της μελέτης

Fig. 2 Overview of the protocol study
Σχ. 2 Επισκόπηση της μελέτης πρωτοκόλλου
adverse effects and the 2 -year pelvic progression-free survival, respectively.
τις ανεπιθύμητες ενέργειες και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της πυέλου κατά 2 έτη, αντίστοιχα.

Inclusion criteria
At initial registration
Κριτήρια ένταξης Κατά την αρχική εγγραφή

Pathologically proven primary invasive uterine cervical carcinoma. Squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, and adenosquamous cell carcinoma are eligible.
Παθολογικά αποδεδειγμένο πρωτοπαθές διηθητικό καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Το πλακώδες καρκίνωμα, το αδενοκαρκίνωμα και το αδενοπλακώδες καρκίνωμα είναι επιλέξιμα.
Age between 20 and 75
Ηλικία μεταξύ 20 και 75 ετών
FIGO stage IB2, IIA2, IIB, IIIA, or IIIB
Στάδιο FIGO IB2, IIA2, IIB, IIIA ή IIIB
Patients who will be treated with primary radiation therapy and who received no treatment including surgery, radiotherapy, or chemotherapy.
Ασθενείς που θα υποβληθούν σε πρωτογενή ακτινοθεραπεία και οι οποίοι δεν έλαβαν καμία θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της χειρουργικής επέμβασης, της ακτινοθεραπείας ή της χημειοθεραπείας.
Tumor width larger than 5 cm assessed by MRI taken within four week before the start of chemoradiotherapy.
Πλάτος όγκου μεγαλύτερο από 5 εκατοστά που εκτιμάται με μαγνητική τομογραφία που λαμβάνεται εντός τεσσάρων εβδομάδων πριν από την έναρξη της χημειοακτινοθεραπείας.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
Ανατολική Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα (ECOG)

Performance Status of 0-2
Κατάσταση απόδοσης 0-2

Adequate organ function: Επαρκής λειτουργία των οργάνων:
a. Hemoglobin > $8.0 g / dl$
α. Αιμοσφαιρίνη > $8.0 g / dl$
b. Neutrophils $> 2000$ cells $/ μ l$
β. Ουδετερόφιλα $> 2000$ κύτταρα $/ μ l$
c. Platelets $> 50, 000$ cells $/ μ l$
γ. Αιμοπετάλια $> 50, 000$ κύτταρα $/ μ l$
d. Serum ALT/AST $\leq 100 IU / L$
δ. ALT/AST ορού $\leq 100 IU / L$
e. Serum Total bilirubin $\leq 1.5 mg / dL$
ε. Ολική χολερυθρίνη ορού $\leq 1.5 mg / dL$
f. Serum creatinine $\leq 1.2 mg / dL$ and creatinine clearance $\geq 60 ml / \min$
στ. Κρεατινίνη ορού $\leq 1.2 mg / dL$ και κάθαρση κρεατινίνης $\geq 60 ml / \min$
No anticoagulant or antiplatelet medication
Καμία αντιπηκτική ή αντιαιμοπεταλιακή φαρμακευτική αγωγή
No abnormal finding on electrocardiogram performed 14 days before study registration
Κανένα μη φυσιολογικό εύρημα στο ηλεκτροκαρδιογράφημα που διενεργήθηκε 14 ημέρες πριν από την εγγραφή στη μελέτη
Written informed consent must be available before study registration
Πρέπει να υπάρχει γραπτή συγκατάθεση μετά από ενημέρωση πριν από την εγγραφή στη μελέτη

At secondary registration
Κατά τη δευτεροβάθμια εγγραφή

Initial registration is already done
Η αρχική εγγραφή έχει ήδη γίνει
Tumor width is larger than 4 cm assessed by MRI taken within one week before initial session of HBT
Το πλάτος του όγκου είναι μεγαλύτερο από 4 cm και εκτιμάται με μαγνητική τομογραφία που λαμβάνεται εντός μιας εβδομάδας πριν από την αρχική συνεδρία HBT
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0-2
Κατάσταση απόδοσης της Ανατολικής Συνεργατικής Ογκολογικής Ομάδας (ECOG) 0-2
White blood cell > 2000 cells $/ μ$ l and platelets > 50,000 cells $/ μ l$
Λευκά αιμοσφαίρια > 2000 κύτταρα $/ μ$ l και αιμοπετάλια > 50.000 κύτταρα $/ μ l$

Phase II Φάση ΙΙ

Fig. 3 Stages of the study
Σχ. 3 Στάδια της μελέτης

Exclusion criteria
At initial registration
Κριτήρια αποκλεισμού Κατά την αρχική εγγραφή

Para-aortic lymph node metastasis with a short-axis diameter of greater than 10 mm assessed by CT or MRI
Μεταστάσεις σε παρααορτικούς λεμφαδένες με διάμετρο βραχέος άξονα μεγαλύτερη από 10 mm που εκτιμώνται με αξονική ή μαγνητική τομογραφία.
Severe diabetes mellitus requiring continuous use of insulin
Σοβαρός σακχαρώδης διαβήτης που απαιτεί συνεχή χρήση ινσουλίνης
Uncontrollable severe hypertension
Ανεξέλεγκτη σοβαρή υπέρταση
Unstable angina which occurred within three weeks or is recently exacerbating
Ασταθής στηθάγχη που εκδηλώθηκε εντός τριών εβδομάδων ή επιδεινώθηκε πρόσφατα
Transmural myocardial infarction within the last 6 months
Διατοιχωματικό έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων 6 μηνών
Simultaneous or metachronous (within 5 years) double cancers excluding carcinoma in situ or intramucosal tumor
Ταυτόχρονος ή μεταχρονολογημένος (εντός 5 ετών) διπλός καρκίνος, εξαιρουμένου του καρκινώματος in situ ή του ενδομυϊκού όγκου
Active infectious disease to be treated
Ενεργή μολυσματική ασθένεια προς θεραπεία
Body temperature of $38^{\circ} C$ or more
Θερμοκρασία σώματος $38^{\circ} C$ ή περισσότερο
Psychiatric disease which hinders enrollment of clinical trial
Ψυχιατρική νόσος που εμποδίζει την εγγραφή σε κλινική δοκιμή
Active ulcerative colitis or Chron’s disease
Ενεργός ελκώδης κολίτιδα ή νόσος του Chron
Active SLE or systemic sclerosis
Ενεργός ΣΕΛ ή συστηματική σκλήρυνση
Allergy to local anesthesia
Αλλεργία στην τοπική αναισθησία
Positive for HBs antigen
Θετικό για το αντιγόνο HBs

At secondary registration
Κατά τη δευτεροβάθμια εγγραφή

FIGO IIIA disease the thickness of whose vaginal involvement exceeds 5 mm at the time at 30-30.6 Gy/ $15 - 17 fr$ and cannot be treated by ICBT alone
Νόσος FIGO IIIA, της οποίας το πάχος της κολπικής προσβολής υπερβαίνει τα 5 mm κατά τη στιγμή της θεραπείας με 30-30,6 Gy/ $15 - 17 fr$ και δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί μόνο με ICBT.
Active infectious disease to be treated
Ενεργή μολυσματική ασθένεια προς θεραπεία
Body temperature of $38^{\circ} C$ or more
Θερμοκρασία σώματος $38^{\circ} C$ ή περισσότερο

Ethical aspects, trial registration
Δεοντολογικές πτυχές, καταγραφή της δοκιμής

The HBT trial is approved by the institutional ethical review board of the National Cancer Center Hospital in
Η δοκιμή HBT έχει εγκριθεί από το θεσμικό συμβούλιο δεοντολογικού ελέγχου του νοσοκομείου του Εθνικού Κέντρου Καρκίνου στο
accordance with the ethical standards laid down in the 1964 Declaration of Helsinki and its later amendments. The trial is registered with the UMIN (University Hospital Medical Information Network in Japan) Clinical Trials Registry, number UMIN000019081. Following is the list of participating centers where the study has received ethical approval: National Cancer Center Hospital, Yamagata University Faculty of Medicine, Kagawa Prefectural Central Hospital, Kawasaki Medical School, Tokyo Medical and Dental University, Graduate School of Medicine Chiba University, Institute of Health Biosciences the University of Tokushima Graduate School, Osaka Medical College, Research Center for Charged Particle Therapy National Institute of Radiological Sciences, Gunma University Graduate School of Medicine, National Hospital Organization Fukuyama Medical Center, Tokyo Rinkai Hospital, Tokyo Metropolitan Bokutoh Hospital, and Toyota Memorial Hospital.
σύμφωνα με τα δεοντολογικά πρότυπα που ορίζονται στη Διακήρυξη του Ελσίνκι του 1964 και τις μεταγενέστερες τροποποιήσεις της. Η δοκιμή είναι εγγεγραμμένη στο μητρώο κλινικών δοκιμών UMIN (University Hospital Medical Information Network in Japan), με αριθμό UMIN000019081. Ακολουθεί ο κατάλογος των συμμετεχόντων κέντρων στα οποία η μελέτη έχει λάβει δεοντολογική έγκριση: National Cancer Center Hospital, Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Yamagata, Κεντρικό Νομαρχιακό Νοσοκομείο Kagawa, Ιατρική Σχολή Kawasaki, Ιατρικό και Οδοντιατρικό Πανεπιστήμιο του Τόκιο, Μεταπτυχιακή Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Chiba, Ινστιτούτο Βιοεπιστημών Υγείας της Μεταπτυχιακής Σχολής του Πανεπιστημίου Tokushima, Ιατρικό Κολέγιο της Οσάκα, Ερευνητικό Κέντρο για τη θεραπεία με φορτισμένα σωματίδια Εθνικό Ινστιτούτο Ακτινολογικών Επιστημών, Μεταπτυχιακή Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Gunma, Εθνικός Νοσοκομειακός Οργανισμός Ιατρικό Κέντρο Fukuyama, Νοσοκομείο Tokyo Rinkai, Μητροπολιτικό Νοσοκομείο Bokutoh του Τόκιο και Νοσοκομείο Toyota Memorial.

Therapy protocol Πρωτόκολλο θεραπείας

Figure 2 shows overview of protocol therapy. Weekly CDDP (

40 mg / m^{2}

) is administered concurrently with EBRT. After 30-30.6 Gy in 15-17 fractions of whole pelvic radiotherapy, 24 Gy in 4 fractions of HBT and central shield EBRT up to

50 - 50.4

Gy in

25 - 28

fractions are started. If clinically swollen reginal pelvic lymph nodes exist, 6-10 Gy in 3-5 fractions of boost EBRT is performed.
Το σχήμα 2 δείχνει την επισκόπηση της θεραπείας πρωτοκόλλου. Η εβδομαδιαία CDDP (

40 mg / m^{2}

) χορηγείται ταυτόχρονα με την EBRT. Μετά από 30-30,6 Gy σε 15-17 κλάσματα ακτινοθεραπείας ολόκληρης της πυέλου, ξεκινούν 24 Gy σε 4 κλάσματα HBT και EBRT κεντρικής ασπίδας έως

50 - 50.4

Gy σε

25 - 28

κλάσματα. Εάν υπάρχουν κλινικά διογκωμένοι λεμφαδένες της περιοχικής πυέλου, εκτελείται 6-10 Gy σε 3-5 κλάσματα boost EBRT.

The HBT methods Οι μέθοδοι HBT

Figure 4 demonstrates the concept of the HBT. Figure 4 a is a schema of conventional ICBT. Thick solid line represents isodose line of the prescribed dose and tumor is represented by shaded structure which extends left parametrium. Left distal part of parametrium is not adequately covered by isodose line in Fig. 4a. Figure 4b is a
Στο σχήμα 4 παρουσιάζεται η έννοια του HBT. Το σχήμα 4 α είναι ένα σχήμα συμβατικής ICBT. Η παχιά συμπαγής γραμμή αντιπροσωπεύει τη γραμμή ισοδόσης της συνταγογραφούμενης δόσης και ο όγκος αντιπροσωπεύεται από τη σκιασμένη δομή που εκτείνεται στο αριστερό παραμήτριο. Το αριστερό απομακρυσμένο τμήμα του παραμήτριου δεν καλύπτεται επαρκώς από τη γραμμή ισοδόσης στο Σχήμα 4α. Η εικόνα 4β είναι μια

Fig. 4 Schema of the concept of the hybrid brachytherapy (HBT). Figure 4a is a schema of conventional intracavitary brachytherapy (ICBT) in which tandem and ovoid are inserted in uterine cavity and vagina, respectively. Thick solid line represents isodose line of the prescribed dose. Tumor is represented by shaded structure which extends left parametrium and notice that left distal part of parametrium is not adequately covered by isodose line. Figure 4 b is a schema of the HBT in which an additional interstitial needle is inserted to left parametrium covering of which is not enough with conventional ICBT. Notice that isodose line now covers whole tumor completely
Σχ. 4 Σχήμα της έννοιας της υβριδικής βραχυθεραπείας (HBT). Η εικόνα 4α είναι ένα σχήμα της συμβατικής ενδοκοιλιακής βραχυθεραπείας (ICBT), στην οποία εισάγονται το tandem και το ωοειδές στην κοιλότητα της μήτρας και στον κόλπο, αντίστοιχα. Η παχιά συμπαγής γραμμή αντιπροσωπεύει τη γραμμή ισοδόσης της συνταγογραφούμενης δόσης. Ο όγκος αναπαρίσταται από σκιασμένη δομή που εκτείνεται στο αριστερό παραμήτριο και παρατηρήστε ότι το αριστερό απομακρυσμένο τμήμα του παραμήτριου δεν καλύπτεται επαρκώς από τη γραμμή ισοδόσης. Η εικόνα 4 β είναι ένα σχήμα της HBT στην οποία εισάγεται μια πρόσθετη διαχωριστική βελόνα στο αριστερό παραμήτριο η κάλυψη του οποίου δεν είναι επαρκής με τη συμβατική ICBT. Παρατηρήστε ότι η γραμμή ισοδόσης καλύπτει τώρα πλήρως ολόκληρο τον όγκο

Table 1 Definition of anatomical boundaries of high risk clinical target volume (HR-CTV) according to clinical stage
Πίνακας 1 Ορισμός των ανατομικών ορίων του κλινικού όγκου-στόχου υψηλού κινδύνου (HR-CTV) σύμφωνα με το κλινικό στάδιο

Caudal margin Πρυμναίο περιθώριο

Cranial margin Κρανιακό περιθώριο

Lateral margin Πλευρικό περιθώριο

Posterior margin Οπίσθιο περιθώριο

At superior level of the ovoid.
Στο ανώτερο επίπεδο του ωοειδούς.

If uterine body involvement does not exist, upper limit of uterine cervix is cranial margin of HR-CTV for IB disease. As the surrogate structure of upper limit of uterine cervix, recognize the level at which uterine vessels first abut cervical tissue or to point at which uterine volume expands and uterine cavity appears. Add 8 mm around tandem superiorly to cover conical cervical apex.
Εάν δεν υπάρχει προσβολή του σώματος της μήτρας, το ανώτερο όριο του τραχήλου της μήτρας είναι το κρανιακό όριο του HR-CTV για την IB νόσο. Ως υποκατάστατη δομή του ανώτερου ορίου του τραχήλου της μήτρας, αναγνωρίστε το επίπεδο στο οποίο τα αγγεία της μήτρας εφάπτονται για πρώτη φορά στον τραχηλικό ιστό ή στο σημείο στο οποίο ο όγκος της μήτρας επεκτείνεται και εμφανίζεται η κοιλότητα της μήτρας. Προσθέστε 8 mm γύρω από το tandem προς τα άνω για να καλύψετε την κωνική κορυφή του τραχήλου.

If direct uterine body involvement exists, measure the distance between fundus of the uterus and most cranial part of the tumor on MRI taken within one week before first brachytherapy. Subtract this distance from total length of the uterus and contour HR-CTV from the external os of the uterus until this subtracted length.
Εάν υπάρχει άμεση συμμετοχή του σώματος της μήτρας, μετρήστε την απόσταση μεταξύ του πυθμένα της μήτρας και του πιο κρανιακού τμήματος του όγκου σε μαγνητική τομογραφία που λαμβάνεται εντός μιας εβδομάδας πριν από την πρώτη βραχυθεραπεία. Αφαιρέστε την απόσταση αυτή από το συνολικό μήκος της μήτρας και χαράξτε το περίγραμμα HR-CTV από το εξωτερικό οστό της μήτρας μέχρι αυτό το αφαιρεθέν μήκος.

Width of HR-CTV is equal to that of uterine cervix.
Το πλάτος του HR-CTV είναι ίσο με αυτό του τραχήλου της μήτρας.

11 A

Modify contour inferiorly to cover most inferior extent of vaginal extension using information derived from pelvic examination and MRI as a reference.
Τροποποιήστε το περίγραμμα προς τα κάτω για να καλύψετε την πιο κάτω έκταση της κολπικής επέκτασης χρησιμοποιώντας πληροφορίες που προκύπτουν από την πυελική εξέταση και τη μαγνητική τομογραφία ως αναφορά.

If uterine body involvement does not exist, upper limit of uterine cervix is cranial margin of HR-CTV for IB disease. As the surrogate structure of upper limit of uterine cervix, recognize the level at which uterine vessels first abut cervical tissue or to point at which uterine volume expands and uterine cavity appears. Add 8 mm around tandem superiorly to cover conical cervical apex.
Εάν δεν υπάρχει προσβολή του σώματος της μήτρας, το ανώτερο όριο του τραχήλου της μήτρας είναι το κρανιακό όριο του HR-CTV για την IB νόσο. Ως υποκατάστατη δομή του ανώτερου ορίου του τραχήλου της μήτρας, αναγνωρίστε το επίπεδο στο οποίο τα αγγεία της μήτρας εφάπτονται για πρώτη φορά στον τραχηλικό ιστό ή στο σημείο στο οποίο ο όγκος της μήτρας διαστέλλεται και εμφανίζεται η κοιλότητα της μήτρας. Προσθέστε 8 mm γύρω από το tandem προς τα άνω για να καλύψετε την κωνική κορυφή του τραχήλου.

Width of HR-CTV is equal to that of uterine cervix.
Το πλάτος του HR-CTV είναι ίσο με αυτό του τραχήλου της μήτρας.

IIB

Εάν δεν υπάρχει κολπική επέκταση, διαμορφώστε το περίγραμμα μέχρι το ανώτερο επίπεδο του ωοειδούς. Εάν υπάρχει κολπική επέκταση, τροποποιήστε το περίγραμμα προς τα κάτω για να καλύψετε την πιο κάτω έκταση της κολπικής επέκτασης χρησιμοποιώντας πληροφορίες που προκύπτουν από την πυελική εξέταση και τη μαγνητική τομογραφία ως αναφορά.

If vaginal extension does not exists, contour until the superior level of the ovoid.

If vaginal extension exists, modify contour inferiorly to cover most inferior extent of vaginal extension using information derived from pelvic examination and MRI as a reference.

If uterine body involvement does not exist, upper limit of uterine cervix is cranial margin of HR-CTV for IB disease. As the surrogate structure of upper limit of uterine cervix, recognize the level at which uterine vessels first abut cervical tissue or to point at which uterine volume expands and uterine cavity appears. Add 8 mm around tandem superiorly to cover conical cervical apex.
Εάν δεν υπάρχει προσβολή του σώματος της μήτρας, το ανώτερο όριο του τραχήλου της μήτρας είναι το κρανιακό όριο του HR-CTV για την IB νόσο. Ως υποκατάστατη δομή του ανώτερου ορίου του τραχήλου της μήτρας, αναγνωρίστε το επίπεδο στο οποίο τα αγγεία της μήτρας εφάπτονται για πρώτη φορά στον τραχηλικό ιστό ή στο σημείο στο οποίο ο όγκος της μήτρας διαστέλλεται και εμφανίζεται η κοιλότητα της μήτρας. Προσθέστε 8 mm γύρω από το tandem προς τα άνω για να καλύψετε την κωνική κορυφή του τραχήλου.

If direct uterine body involvement exists, measure the distance between fundus of the uterus and most cranial part of the tumor on MRI taken within one week before first brachytherapy. Subtract this distance from total length of the uterus and contour HR-CTV from the external os of the uterus until this subtracted length.
Εάν υπάρχει άμεση συμμετοχή του σώματος της μήτρας, μετρήστε την απόσταση μεταξύ του πυθμένα της μήτρας και του πιο κρανιακού τμήματος του όγκου σε μαγνητική τομογραφία που λαμβάνεται εντός μιας εβδομάδας πριν από την πρώτη βραχυθεραπεία. Αφαιρέστε αυτή την απόσταση από το συνολικό μήκος της μήτρας και διαγράψτε το HR-CTV από το εξωτερικό οστό της μήτρας μέχρι αυτό το αφαιρεθέν μήκος.

Μετρήστε το πλάτος του όγκου με τη φυσική εξέταση και/ή τη δια-ορθική υπερηχογραφία (TRUS) και με βάση αυτό το μήκος προσδιορίστε το πλάτος της HR-CTV στην εικόνα CT. Προσδιορίστε το πλάτος του HR-CTV σύμφωνα με τις πληροφορίες της μαγνητικής τομογραφίας που λαμβάνεται πριν από τη βραχυθεραπεία. Εάν η παραμετρική διείσδυση είναι εμφανής στην εικόνα CT, βασιστείτε στις πληροφορίες της CT. Το ουραίο όριο της παραμετρικής εισβολής ορίζεται στο ανώτερο επίπεδο του ωοειδούς. Το κρανιακό όριο της παραμετρικής εισβολής ορίζεται στο κρανιακό όριο του τραχήλου της μήτρας.

Measure the width of tumor by the physical examination and/or trans-rectal ultrasonography (TRUS) and based on this length determine the width of HR-CTV on CT image.

Determine the width of HR-CTV according to information of MRI taken before brachytherapy. If parametrial invasion is evident on CT image, rely on CT information. Caudal margin of parametrial invasion is set at superior level of the ovoid. Cranial margin of parametrial invasion is set at the cranial margin of cervix.

Contour HR-CTV posteriorly if uterosacral ligament invasion exists which is confirmed by pelvic examination, CT, or MRI.
Περιγράψτε το HR-CTV προς τα πίσω, εάν υπάρχει εισβολή του μητροσάκκου συνδέσμου, η οποία επιβεβαιώνεται από την πυελική εξέταση, την αξονική ή τη μαγνητική τομογραφία.

Caudal margin Cranial margin Lateral margin Posterior margin IB At superior level of the ovoid. "If uterine body involvement does not exist, upper limit of uterine cervix is cranial margin of HR-CTV for IB disease. As the surrogate structure of upper limit of uterine cervix, recognize the level at which uterine vessels first abut cervical tissue or to point at which uterine volume expands and uterine cavity appears. Add 8 mm around tandem superiorly to cover conical cervical apex. If direct uterine body involvement exists, measure the distance between fundus of the uterus and most cranial part of the tumor on MRI taken within one week before first brachytherapy. Subtract this distance from total length of the uterus and contour HR-CTV from the external os of the uterus until this subtracted length." Width of HR-CTV is equal to that of uterine cervix. - 11 A Modify contour inferiorly to cover most inferior extent of vaginal extension using information derived from pelvic examination and MRI as a reference. "If uterine body involvement does not exist, upper limit of uterine cervix is cranial margin of HR-CTV for IB disease. As the surrogate structure of upper limit of uterine cervix, recognize the level at which uterine vessels first abut cervical tissue or to point at which uterine volume expands and uterine cavity appears. Add 8 mm around tandem superiorly to cover conical cervical apex. If direct uterine body involvement exists, measure the distance between fundus of the uterus and most cranial part of the tumor on MRI taken within one week before first brachytherapy. Subtract this distance from total length of the uterus and contour HR-CTV from the external os of the uterus until this subtracted length." Width of HR-CTV is equal to that of uterine cervix. - IIB "If vaginal extension does not exists, contour until the superior level of the ovoid. If vaginal extension exists, modify contour inferiorly to cover most inferior extent of vaginal extension using information derived from pelvic examination and MRI as a reference." "If uterine body involvement does not exist, upper limit of uterine cervix is cranial margin of HR-CTV for IB disease. As the surrogate structure of upper limit of uterine cervix, recognize the level at which uterine vessels first abut cervical tissue or to point at which uterine volume expands and uterine cavity appears. Add 8 mm around tandem superiorly to cover conical cervical apex. If direct uterine body involvement exists, measure the distance between fundus of the uterus and most cranial part of the tumor on MRI taken within one week before first brachytherapy. Subtract this distance from total length of the uterus and contour HR-CTV from the external os of the uterus until this subtracted length." "Measure the width of tumor by the physical examination and/or trans-rectal ultrasonography (TRUS) and based on this length determine the width of HR-CTV on CT image. Determine the width of HR-CTV according to information of MRI taken before brachytherapy. If parametrial invasion is evident on CT image, rely on CT information. Caudal margin of parametrial invasion is set at superior level of the ovoid. Cranial margin of parametrial invasion is set at the cranial margin of cervix." Contour HR-CTV posteriorly if uterosacral ligament invasion exists which is confirmed by pelvic examination, CT, or MRI.

| | Caudal margin | Cranial margin | Lateral margin | Posterior margin | | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | | IB | At superior level of the ovoid. | If uterine body involvement does not exist, upper limit of uterine cervix is cranial margin of HR-CTV for IB disease. As the surrogate structure of upper limit of uterine cervix, recognize the level at which uterine vessels first abut cervical tissue or to point at which uterine volume expands and uterine cavity appears. Add 8 mm around tandem superiorly to cover conical cervical apex. If direct uterine body involvement exists, measure the distance between fundus of the uterus and most cranial part of the tumor on MRI taken within one week before first brachytherapy. Subtract this distance from total length of the uterus and contour HR-CTV from the external os of the uterus until this subtracted length. | Width of HR-CTV is equal to that of uterine cervix. | - | | 11 A | Modify contour inferiorly to cover most inferior extent of vaginal extension using information derived from pelvic examination and MRI as a reference. | If uterine body involvement does not exist, upper limit of uterine cervix is cranial margin of HR-CTV for IB disease. As the surrogate structure of upper limit of uterine cervix, recognize the level at which uterine vessels first abut cervical tissue or to point at which uterine volume expands and uterine cavity appears. Add 8 mm around tandem superiorly to cover conical cervical apex. If direct uterine body involvement exists, measure the distance between fundus of the uterus and most cranial part of the tumor on MRI taken within one week before first brachytherapy. Subtract this distance from total length of the uterus and contour HR-CTV from the external os of the uterus until this subtracted length. | Width of HR-CTV is equal to that of uterine cervix. | - | | IIB | If vaginal extension does not exists, contour until the superior level of the ovoid. If vaginal extension exists, modify contour inferiorly to cover most inferior extent of vaginal extension using information derived from pelvic examination and MRI as a reference. | If uterine body involvement does not exist, upper limit of uterine cervix is cranial margin of HR-CTV for IB disease. As the surrogate structure of upper limit of uterine cervix, recognize the level at which uterine vessels first abut cervical tissue or to point at which uterine volume expands and uterine cavity appears. Add 8 mm around tandem superiorly to cover conical cervical apex. If direct uterine body involvement exists, measure the distance between fundus of the uterus and most cranial part of the tumor on MRI taken within one week before first brachytherapy. Subtract this distance from total length of the uterus and contour HR-CTV from the external os of the uterus until this subtracted length. | Measure the width of tumor by the physical examination and/or trans-rectal ultrasonography (TRUS) and based on this length determine the width of HR-CTV on CT image. Determine the width of HR-CTV according to information of MRI taken before brachytherapy. If parametrial invasion is evident on CT image, rely on CT information. Caudal margin of parametrial invasion is set at superior level of the ovoid. Cranial margin of parametrial invasion is set at the cranial margin of cervix. | Contour HR-CTV posteriorly if uterosacral ligament invasion exists which is confirmed by pelvic examination, CT, or MRI. |

Table 1 Definition of anatomical boundaries of high risk clinical target volume (HR-CTV) according to clinical stage (Continued)
Πίνακας 1 Ορισμός των ανατομικών ορίων του κλινικού όγκου-στόχου υψηλού κινδύνου (HR-CTV) σύμφωνα με το κλινικό στάδιο (συνέχεια)

IIIA

Contour HR-CTV so that the lowest extent of vaginal disease is adequately covered. Urethral meatus can be used as a anatomical landmark to compare CT, MRI, and physical examination.
Περιγράψτε το HR-CTV έτσι ώστε να καλύπτεται επαρκώς η χαμηλότερη έκταση της κολπικής νόσου. Ο ουρηθρικός πόρος μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως ανατομικό ορόσημο για τη σύγκριση της αξονικής τομογραφίας, της μαγνητικής τομογραφίας και της φυσικής εξέτασης.

Εάν δεν υπάρχει παραμετρική συμμετοχή, περιγράψτε το περίγραμμα μέχρι το πλάγιο άκρο του τραχήλου της μήτρας. Εάν υπάρχει παραμετρική συμμετοχή, ανατρέξτε στην περιγραφή στο IIB.

If no parametrial involvement exists, contour until lateral edge of the uterine cervix.

If parametrial involvement exists, refer to the description in IIB.

IIIB Εάν δεν υπάρχει κολπική επέκταση, διαμορφώστε το περίγραμμα μέχρι το ανώτερο επίπεδο του ωοειδούς. Εάν υπάρχει εισβολή στα ανώτερα 2/3 του κόλπου, ανατρέξτε στην περιγραφή στο ΙΙΑ. Εάν υπάρχει εισβολή στα κατώτερα

1 / 3

του κόλπου, ανατρέξτε στην περιγραφή στο ΙΙΙΑ.

IIIB If vaginal extension does not exists, contour until the superior level of the ovoid.

If invasion to upper 2/3 of vagina exists, refer to the description in IIA.

If invasion to lower

1 / 3

to vagina exists, refer to the description in IIIA.

Εάν η παραμετρική προσβολή εκτείνεται μέχρι το πυελικό τοίχωμα, επεκτείνετε το πλευρικό όριο μέχρι το πυελικό τοίχωμα, όπως το εσωτερικό όριο του οβελιαίου μυός ή του πυελικού οστού. Εάν δεν υπάρχει παραμετρική συμμετοχή στην αντίθετη πλευρά, ανατρέξτε στην περιγραφή στο IB. Εάν η παραμετρική συμμετοχή στην αντίθετη πλευρά δεν εκτείνεται μέχρι το πυελικό τοίχωμα, ανατρέξτε στην περιγραφή στο ΙΙΒ.

If parametrial involvement extends until pelvic wall, extend the lateral margin until pelvic wall such as inner margin of the obturator muscle or pelvic bone. If no parametrial involvement exists on contralateral side, refer to the description in IB.

If parametrial involvement in contralateral side does not extend to pelvic wall, refer to the description in IIB.

Contour HR-CTV posteriorly if uterosacral ligament invasion exists which is confirmed by pelvic examination, CT, or MRI. If fixation of uterosacral ligament exists, extend HR-CTV to the sacral bone.
Περιγράψτε το HR-CTV προς τα πίσω, εάν υπάρχει εισβολή του μητροσάκκου συνδέσμου, η οποία επιβεβαιώνεται από την πυελική εξέταση, την αξονική ή τη μαγνητική τομογραφία. Εάν υπάρχει σταθεροποίηση του μητροσακρικού συνδέσμου, επεκτείνετε την HR-CTV μέχρι το ιερό οστό.

IIIA Contour HR-CTV so that the lowest extent of vaginal disease is adequately covered. Urethral meatus can be used as a anatomical landmark to compare CT, MRI, and physical examination. "If uterine body involvement does not exist, upper limit of uterine cervix is cranial margin of HR-CTV for IB disease. As the surrogate structure of upper limit of uterine cervix, recognize the level at which uterine vessels first abut cervical tissue or to point at which uterine volume expands and uterine cavity appears. Add 8 mm around tandem superiorly to cover conical cervical apex. If direct uterine body involvement exists, measure the distance between fundus of the uterus and most cranial part of the tumor on MRI taken within one week before first brachytherapy. Subtract this distance from total length of the uterus and contour HR-CTV from the external os of the uterus until this subtracted length." "If no parametrial involvement exists, contour until lateral edge of the uterine cervix. If parametrial involvement exists, refer to the description in IIB." Contour HR-CTV posteriorly if uterosacral ligament invasion exists which is confirmed by pelvic examination, CT, or MRI. "IIIB If vaginal extension does not exists, contour until the superior level of the ovoid. If invasion to upper 2/3 of vagina exists, refer to the description in IIA. If invasion to lower 1//3 to vagina exists, refer to the description in IIIA." "If uterine body involvement does not exist, upper limit of uterine cervix is cranial margin of HR-CTV for IB disease. As the surrogate structure of upper limit of uterine cervix, recognize the level at which uterine vessels first abut cervical tissue or to point at which uterine volume expands and uterine cavity appears. Add 8 mm around tandem superiorly to cover conical cervical apex. If direct uterine body involvement exists, measure the distance between fundus of the uterus and most cranial part of the tumor on MRI taken within one week before first brachytherapy. Subtract this distance from total length of the uterus and contour HR-CTV from the external os of the uterus until this subtracted length." "If parametrial involvement extends until pelvic wall, extend the lateral margin until pelvic wall such as inner margin of the obturator muscle or pelvic bone. If no parametrial involvement exists on contralateral side, refer to the description in IB. If parametrial involvement in contralateral side does not extend to pelvic wall, refer to the description in IIB." Contour HR-CTV posteriorly if uterosacral ligament invasion exists which is confirmed by pelvic examination, CT, or MRI. If fixation of uterosacral ligament exists, extend HR-CTV to the sacral bone.

| IIIA | Contour HR-CTV so that the lowest extent of vaginal disease is adequately covered. Urethral meatus can be used as a anatomical landmark to compare CT, MRI, and physical examination. | If uterine body involvement does not exist, upper limit of uterine cervix is cranial margin of HR-CTV for IB disease. As the surrogate structure of upper limit of uterine cervix, recognize the level at which uterine vessels first abut cervical tissue or to point at which uterine volume expands and uterine cavity appears. Add 8 mm around tandem superiorly to cover conical cervical apex. If direct uterine body involvement exists, measure the distance between fundus of the uterus and most cranial part of the tumor on MRI taken within one week before first brachytherapy. Subtract this distance from total length of the uterus and contour HR-CTV from the external os of the uterus until this subtracted length. | If no parametrial involvement exists, contour until lateral edge of the uterine cervix. If parametrial involvement exists, refer to the description in IIB. | Contour HR-CTV posteriorly if uterosacral ligament invasion exists which is confirmed by pelvic examination, CT, or MRI. | | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | | IIIB If vaginal extension does not exists, contour until the superior level of the ovoid. If invasion to upper 2/3 of vagina exists, refer to the description in IIA. If invasion to lower $1 / 3$ to vagina exists, refer to the description in IIIA. | | If uterine body involvement does not exist, upper limit of uterine cervix is cranial margin of HR-CTV for IB disease. As the surrogate structure of upper limit of uterine cervix, recognize the level at which uterine vessels first abut cervical tissue or to point at which uterine volume expands and uterine cavity appears. Add 8 mm around tandem superiorly to cover conical cervical apex. If direct uterine body involvement exists, measure the distance between fundus of the uterus and most cranial part of the tumor on MRI taken within one week before first brachytherapy. Subtract this distance from total length of the uterus and contour HR-CTV from the external os of the uterus until this subtracted length. | If parametrial involvement extends until pelvic wall, extend the lateral margin until pelvic wall such as inner margin of the obturator muscle or pelvic bone. If no parametrial involvement exists on contralateral side, refer to the description in IB. If parametrial involvement in contralateral side does not extend to pelvic wall, refer to the description in IIB. | Contour HR-CTV posteriorly if uterosacral ligament invasion exists which is confirmed by pelvic examination, CT, or MRI. If fixation of uterosacral ligament exists, extend HR-CTV to the sacral bone. |

schema of the HBT in which an additional interstitial needle is inserted to left parametrium and this additional needle can make isodose line cover the whole tumor completely. High-risk clinical target volume (HR-CTV) at HBT is delineated on CT taken with applicators in place. Because of limited availability of MRI, dose calculation of HBT is based of CT in this study. Definition of HR-CTV according to T stage is based on the contouring guideline proposed by Viswanathan et al. [23] with some modifications (Table 1). Table 2 summarizes dose constraints of HBT and the goal is to deliver more than 6 Gy to HR-CTV D

_{90}

(dose covering

90 %

of the HRCTV). In HBT, the diameter of hyper dose sleeve, which is the isodose line of

200 %

of the prescribed dose, should be smaller than 1.5 cm and additional interstitial needles are restricted to three needles in one side and at most six needles in both sides. Tumors which cannot be
σχήμα της HBT στο οποίο μια πρόσθετη διαχωριστική βελόνα εισάγεται στο αριστερό παραμετρικό και αυτή η πρόσθετη βελόνα μπορεί να κάνει τη γραμμή ισοδόσης να καλύψει πλήρως ολόκληρο τον όγκο. Ο κλινικός όγκος-στόχος υψηλού κινδύνου (HR-CTV) στην HBT περιγράφεται στην αξονική τομογραφία που λαμβάνεται με τοποθετημένους τους εφαρμογείς. Λόγω της περιορισμένης διαθεσιμότητας μαγνητικής τομογραφίας, ο υπολογισμός της δόσης της HBT βασίζεται στην αξονική τομογραφία σε αυτή τη μελέτη. Ο ορισμός του HR-CTV σύμφωνα με το στάδιο Τ βασίζεται στην κατευθυντήρια γραμμή περιγράμματος που προτάθηκε από τους Viswanathan και συν. [23] με ορισμένες τροποποιήσεις (Πίνακας 1). Ο πίνακας 2 συνοψίζει τους περιορισμούς δόσης της HBT και ο στόχος είναι να χορηγηθούν περισσότερα από 6 Gy στο HR-CTV D

_{90}

(δόση που καλύπτει

90 %

του HRCTV). Στην HBT, η διάμετρος του χιτωνίου υπερδόσης, που είναι η γραμμή ισοδόσης του

200 %

της συνταγογραφούμενης δόσης, πρέπει να είναι μικρότερη από 1,5 cm και οι πρόσθετες διαχωριστικές βελόνες περιορίζονται σε τρεις βελόνες στη μία πλευρά και το πολύ έξι βελόνες και στις δύο πλευρές. Οι όγκοι που δεν μπορούν να
covered with HBT based on these rules should be treated by ISBT alone with multiple interstitial needles.
που καλύπτονται με HBT με βάση αυτούς τους κανόνες θα πρέπει να αντιμετωπίζονται μόνο με ISBT με πολλαπλές διάμεσες βελόνες.

Statistics Στατιστικά στοιχεία

Study hypothesis and sample size
Υπόθεση μελέτης και μέγεθος δείγματος

In modern technique of image-guided ISBT for locally advanced uterine cervical cancer, the rate of grade 3 or higher acute non-hematologic adverse effects was
Στη σύγχρονη τεχνική της καθοδηγούμενης με εικόνα ISBT για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, το ποσοστό των οξέων μη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών 3ου ή υψηλότερου βαθμού ήταν

Table 2 Dose constraints for organ at risk (OAR)
Πίνακας 2 Περιορισμοί δόσης για τα όργανα σε κίνδυνο (OAR)

OAR

Περιορισμοί δόσης για κάθε HBT

Dose constraints

for each HBT

Περιορισμοί δόσεων για συνδυασμό EBRT και όλων των HBT (EQD2)

Dose constraints for combination

of EBRT and all HBTs (EQD2)

Rectum D2cc Ορθό D2cc

< 6.15 Gy

< 75 Gy

Bladder D2cc Ουροδόχος κύστη D2cc

< 7.30 Gy

< 90 Gy

Sigmoid D2cc Σιγμοειδές D2cc

< 6.15 Gy

< 75 Gy

D2cc: most exposed 2 cc of tissue
D2cc: τα πιο εκτεθειμένα 2 cc ιστού
EQD2: equivalent dose in 2 Gy fractions
EQD2: ισοδύναμη δόση σε κλάσματα των 2 Gy
reported to be 6.9 % [24]. In the HBT, less applicators are used compared to ISBT and dwell time of each applicator is supposed to be longer in the HBT than in the ISBT and complication is expected to be slightly higher in HBT than in the ISBT according to longer dwell time on each applicator. Therefore, threshold of the rate of grade 3 or higher acute non-hematologic adverse effects which are attributed to the HBT is set to be

10 %

in this trial. In phase I part, 20 patients will be enrolled and if the rate of grade 3 or higher acute non-hematologic adverse effects happen in more than 3 patients (

> 10 %

), the trial will be stopped.
αναφέρεται ότι είναι 6,9 % [24]. Στην HBT χρησιμοποιούνται λιγότεροι εφαρμογείς σε σύγκριση με την ISBT και ο χρόνος παραμονής κάθε εφαρμογέα υποτίθεται ότι είναι μεγαλύτερος στην HBT από ό,τι στην ISBT και οι επιπλοκές αναμένεται να είναι ελαφρώς υψηλότερες στην HBT από ό,τι στην ISBT, σύμφωνα με τον μεγαλύτερο χρόνο παραμονής σε κάθε εφαρμογέα. Ως εκ τούτου, το κατώτατο όριο του ποσοστού οξέων μη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 ή υψηλότερου που αποδίδονται στην HBT ορίζεται σε

10 %

στην παρούσα δοκιμή. Στο μέρος της φάσης Ι, θα εγγραφούν 20 ασθενείς και εάν το ποσοστό οξέων μη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 ή υψηλότερου σε περισσότερους από 3 ασθενείς (

> 10 %

), η δοκιμή θα διακοπεί.

In phase II part, it is hypothesized that HBT yields better 2-year pelvic progression-free survival rate than conventional ICBT for tumors which did not show good response to whole pelvic radiation therapy. Historical control data is cited from the publication of Pötter et al. [22] which demonstrated that 2-year pelvic progressionfree survival rate of

64 %

for patients with uterine cervical cancer whose initial tumor size was larger than 5 cm and were treated with conventional ICBT. If the lower margin of

90 %

confidence interval of the 2-year pelvic progression-free survival of the HBT trial is higher than

64 %

, the HBT is considered to be more effective than conventional ICBT. In phase II part, the planned sample size is 55 patients including 20 patients enrolled in phase I part, which was calculated based on an expected 2-year pelvic progression-free survival of

80 %

and a threshold of

64.8 %

, with a one-sided alpha error of 0.05 and a beta error of 0.2 .
Στο μέρος της φάσης ΙΙ, υποτίθεται ότι η HBT αποδίδει καλύτερο ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη 2 ετών στην πύελο από τη συμβατική ICBT για όγκους που δεν παρουσίασαν καλή ανταπόκριση στην ακτινοθεραπεία ολόκληρης της πυέλου. Ιστορικά δεδομένα ελέγχου παρατίθενται από τη δημοσίευση των Pötter και συν [22], η οποία έδειξε ότι το ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη στην πύελο 2 ετών ήταν

64 %

για ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας των οποίων το αρχικό μέγεθος του όγκου ήταν μεγαλύτερο από 5 cm και αντιμετωπίστηκαν με συμβατική ICBT. Εάν το κατώτερο περιθώριο του

90 %

διαστήματος εμπιστοσύνης της 2ετούς επιβίωσης χωρίς εξέλιξη στην πύελο της μελέτης HBT είναι υψηλότερο από

64 %

, η HBT θεωρείται αποτελεσματικότερη από τη συμβατική ICBT. Στο μέρος της φάσης ΙΙ, το προγραμματισμένο μέγεθος δείγματος είναι 55 ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων 20 ασθενών που είχαν εγγραφεί στο μέρος της φάσης Ι, το οποίο υπολογίστηκε με βάση μια αναμενόμενη 2ετή επιβίωση χωρίς εξέλιξη της πυέλου

80 %

και ένα όριο

64.8 %

, με μονόπλευρο σφάλμα άλφα 0,05 και σφάλμα βήτα 0,2 .

Discussion Συζήτηση

In the field of EBRT, there was a paradigm shift from twodimensional to three-dimensional image-based treatment planning in last two decades. Likewise, in the field of brachytherapy, the same paradigm shift occurred from two-dimensional to three-dimensional image-based treatment planning. Currently the EMBRACE study (https:// www.embracestudy.dk) [25] is running which investigates feasibility and efficacy of image-guided adaptive brachytherapy in multi-institutional setting, however, in the EMBRACE study both the ICBT and the HBT are allowed to be used without clear definition of which modality to adapt. There exists no prospective trial focusing only on the HBT. Therefore, this trial will elucidate the application, safety, and efficacy of the HBT and will make a cornerstone of the HBT for advanced uterine cervical cancer radiation therapy.
Στον τομέα της EBRT, υπήρξε μια αλλαγή παραδείγματος από τον δισδιάστατο στον τρισδιάστατο σχεδιασμό της θεραπείας με βάση την εικόνα τις τελευταίες δύο δεκαετίες. Ομοίως, στον τομέα της βραχυθεραπείας, η ίδια αλλαγή παραδείγματος σημειώθηκε από τον δισδιάστατο στον τρισδιάστατο σχεδιασμό θεραπείας με βάση την εικόνα. Επί του παρόντος διεξάγεται η μελέτη EMBRACE (https:// www.embracestudy.dk) [25], η οποία διερευνά τη σκοπιμότητα και την αποτελεσματικότητα της καθοδηγούμενης από την εικόνα προσαρμοστικής βραχυθεραπείας σε πολυϊδρυματικό περιβάλλον, ωστόσο, στη μελέτη EMBRACE επιτρέπεται η χρήση τόσο της ICBT όσο και της HBT χωρίς σαφή καθορισμό του τρόπου προσαρμογής. Δεν υπάρχει καμία προοπτική δοκιμή που να επικεντρώνεται μόνο στην HBT. Ως εκ τούτου, αυτή η δοκιμή θα διαφωτίσει την εφαρμογή, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της HBT και θα αποτελέσει ακρογωνιαίο λίθο της HBT για την ακτινοθεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας.

Acknowledgements Ευχαριστίες

Below is a list of participating institutions of this study (from North to South) Yamagata University Faculty of Medicine, Gunma University Graduate School of Medicine, University of Tsukuba, International Medical Center Saitama Medical University, Tokyo Medical and Dental University, Cancer Institute Hospital The Japanese Foundation for Cancer Research, National Cancer Center Hospital, Graduate School of Medicine Chiba University, Research Center for Charged Particle Therapy National Institute of Radiological Sciences, Osaka Medical College, Osaka University Graduate School of Medicine, National Hospital Organization Osaka National Hospital, Kobe University Graduate School of Medicine, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kawasaki Medical School, Kagawa Prefectural Central Hospital, Institute of Health Biosciences the University of Tokushima Graduate School, Medical School Hospital Kochi University, National Hospital Organization Fukuyama Medical Center, Faculty of Medicine Kyushu University, National Hospital Organization Kyushu Cancer Center, Kyushu Cancer Center, Tokyo Rinkai Hospital, Tokyo Metropolitan Bokutoh Hospital, Toyota Memorial Hospital
Παρακάτω παρατίθεται κατάλογος των ιδρυμάτων που συμμετέχουν στη μελέτη (από Βορρά προς Νότο) Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Yamagata, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Gunma, Πανεπιστήμιο Tsukuba, Διεθνές Ιατρικό Κέντρο Ιατρικού Πανεπιστημίου Saitama, Ιατρικό και Οδοντιατρικό Πανεπιστήμιο Τόκιο, Νοσοκομείο Ινστιτούτου Καρκίνου του Ιαπωνικού Ιδρύματος για την Έρευνα του Καρκίνου, Νοσοκομείο Εθνικού Κέντρου Καρκίνου, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Chiba, Ερευνητικό Κέντρο για τη θεραπεία με φορτισμένα σωματίδια Εθνικό Ινστιτούτο Ακτινολογικών Επιστημών, Ιατρικό Κολέγιο Οσάκα, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Οσάκα, Εθνικός Νοσοκομειακός Οργανισμός Εθνικό Νοσοκομείο Οσάκα, Πανεπιστήμιο Kobe Graduate School of Medicine, Νομαρχιακό Πανεπιστήμιο Ιατρικής του Κιότο, Ιατρική Σχολή Kawasaki, Κεντρικό Νομαρχιακό Νοσοκομείο Kagawa, Ινστιτούτο Βιοεπιστημών Υγείας το Πανεπιστήμιο Tokushima Graduate School, Ιατρική Σχολή Νοσοκομείο Πανεπιστήμιο Kochi, Εθνικός Νοσοκομειακός Οργανισμός Ιατρικό Κέντρο Fukuyama, Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο Kyushu, Εθνικός Νοσοκομειακός Οργανισμός Κέντρο Καρκίνου Kyushu, Κέντρο Καρκίνου Kyushu, Νοσοκομείο Tokyo Rinkai, Μητροπολιτικό Νοσοκομείο Bokutoh του Τόκιο, Νοσοκομείο Toyota Memorial Hospital

Funding Χρηματοδότηση

This work is supported partially by the Practical Research for Innovative Cancer Control from Japan Agency for Medical Research and development, AMED.
Η εργασία αυτή υποστηρίζεται εν μέρει από την πρακτική έρευνα για τον καινοτόμο έλεγχο του καρκίνου από την Ιαπωνική Υπηρεσία Ιατρικής Έρευνας και Ανάπτυξης, AMED.

Availability of data and material
Διαθεσιμότητα δεδομένων και υλικού

Data of this trial is available in following web site: https://upload.umin.ac.jp/ cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?function=brows&action=brows&type=summary&rec ptno=R000022059&language

= E

.
Τα δεδομένα αυτής της δοκιμής είναι διαθέσιμα στον ακόλουθο δικτυακό τόπο: https://upload.umin.ac.jp/ cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?function=brows&action=brows&type=summary&rec ptno=R000022059&language

= E

Author's contributions Συμβολή του συγγραφέα

NM, SK, TN, TU, HS, RY, JH, YK, and KY are responsible for patient recruitment, perform protocol treatment, and provided medical care and follow up. TY performs statistical analysis. NM drafted the manuscript and JI revised the manuscript critically. All authors have read and approved the final manuscript.
Οι NM, SK, TN, TU, HS, RY, JH, YK και KY είναι υπεύθυνοι για την προσέλκυση ασθενών, την εκτέλεση της θεραπείας του πρωτοκόλλου και την παροχή ιατρικής φροντίδας και παρακολούθησης. Ο TY εκτελεί τη στατιστική ανάλυση. Ο NM συνέταξε το χειρόγραφο και ο JI αναθεώρησε κριτικά το χειρόγραφο. Όλοι οι συγγραφείς διάβασαν και ενέκριναν το τελικό χειρόγραφο.

Competing interests Ανταγωνιστικά συμφέροντα

The authors declare that authors have no competing interests.
Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Not applicable. No individual person’s data which can identify a person is included in this manuscript.
Δεν ισχύει. Στο παρόν χειρόγραφο δεν περιλαμβάνονται δεδομένα μεμονωμένων ατόμων που μπορούν να ταυτοποιήσουν ένα άτομο.

On 2015/7/28, Institutional Review Board in National Cancer Center Hospital approved this trial and currently (2016/6/12) 13 centers received approval from local IRB. Informed consent is taken from all participant and consent documents are stored in medical records.
Στις 28/7/2015, η Επιτροπή Θεσμικού Ελέγχου στο Νοσοκομείο του Εθνικού Κέντρου Καρκίνου ενέκρινε αυτή τη δοκιμή και επί του παρόντος (2016/6/12) 13 κέντρα έλαβαν έγκριση από το τοπικό IRB. Η συγκατάθεση μετά από ενημέρωση λαμβάνεται από όλους τους συμμετέχοντες και τα έγγραφα συγκατάθεσης αποθηκεύονται στα ιατρικά αρχεία.

Author details Λεπτομέρειες του συγγραφέα

^{1}

Department of Radiation Oncology, National Cancer Center Hospital, 5-1-1 Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo 104-0045, Japan.

^{2}

Department of Radiation Oncology, International Medical Center, Saitama Medical University, 1397-1 Yamane, Hidaka-shi, Saitama, Japan.

^{3}

Department of Radiation Oncology, Gunma University Graduate School of Medicine, 3-39-45 Showamachi, Maebashi, Gunma, Japan.

^{4}

Diagnostic Radiology and Radiation Oncology, Graduate School of Medicine, Chiba University, 1-8-1 Inohana, Chuo-ku, Chiba City, Chiba 260-8670, Japan.

^{5}

Department of Biostatistics, Yokohama City University, 22-2 Seto, Kanazawa-ku, Yokohama 236-0027, Japan.

^{6}

Department of Radiation Oncology, University of Tsukuba, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba, Ibaraki 305-8575, Japan.

^{7}

Department of Radiation Therapeutics and Oncology, Tokyo Medical and Dental University, 5-45, Yushima 1-chome, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8519, Japan.

^{8}

Department of Radiation Oncology, Kawasaki Medical School, Matsushima 577, Kurashiki, Japan.

^{9}

Department of Radiation Oncology, Yamagata University Faculty of Medicine, Yamagata 990-9585, Japan.

^{10}

Department of Radiology, Kagawa Prefectural Central Hospital, 1-2-1 Asahi-cho, Takamatsu-shi, Kagawa, Japan.

^{1}

Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, National Cancer Center Hospital, 5-1-1 Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo 104-0045, Ιαπωνία.

^{2}

Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Διεθνές Ιατρικό Κέντρο, Ιατρικό Πανεπιστήμιο Saitama, 1397-1 Yamane, Hidaka-shi, Saitama, Ιαπωνία.

^{3}

Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Gunma University Graduate School of Medicine, 3-39-45 Showamachi, Maebashi, Gunma, Ιαπωνία.

^{4}

Διαγνωστική Ακτινολογία και Ακτινοθεραπευτική Ογκολογία, Graduate School of Medicine, Chiba University, 1-8-1 Inohana, Chuo-ku, Chiba City, Chiba 260-8670, Ιαπωνία.

^{5}

Τμήμα Βιοστατιστικής, Yokohama City University, 22-2 Seto, Kanazawa-ku, Yokohama 236-0027, Ιαπωνία.

^{6}

Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Πανεπιστήμιο Tsukuba, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba, Ibaraki 305-8575, Ιαπωνία.

^{7}

Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Θεραπείας και Ογκολογίας, Ιατρικό και Οδοντιατρικό Πανεπιστήμιο του Τόκιο, 5-45, Yushima 1-chome, Bunkyo-ku, Τόκιο 113-8519, Ιαπωνία.

^{8}

Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Ιατρική Σχολή Kawasaki, Matsushima 577, Kurashiki, Ιαπωνία.

^{9}

Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Yamagata, Yamagata 990-9585, Ιαπωνία.

^{10}

Τμήμα Ακτινολογίας, Κεντρικό Νομαρχιακό Νοσοκομείο Kagawa, 1-2-1 Asahi-cho, Takamatsu-shi, Kagawa, Ιαπωνία.

Received: 20 January 2016 Accepted: 8 July 2016
Ελήφθη: 2016 Αποδεκτή: 20 Ιανουαρίου 2016: 2016
Published online: 17 August 2016
Δημοσιεύθηκε online: 17 Αυγούστου 2016

References Αναφορές

Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med. 1999;340:1144-53.
Whitney CW, Sause W, Bundy BN, et al. Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage llb-IVa carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol. 1999;17:1339-48.
Whitney CW, Sause W, Bundy BN, et al. Τυχαιοποιημένη σύγκριση της φθοριοουρακίλης συν σισπλατίνη έναντι της υδροξυουρίας ως συμπλήρωμα της ακτινοθεραπείας σε καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας σταδίου llb-IVa με αρνητικούς παρααορτικούς λεμφαδένες: μελέτη της Ομάδας Γυναικολογικής Ογκολογίας και της Νοτιοδυτικής Ομάδας Ογκολογίας. J Clin Oncol. 1999;17:1339-48.
Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med. 1999;340:1154-61.
Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, et al. Σισπλατίνη, ακτινοβολία και επικουρική υστερεκτομή σε σύγκριση με ακτινοβολία και επικουρική υστερεκτομή για ογκώδες καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας σταδίου ΙΒ. N Engl J Med. 1999;340:1154-61.
Pearcey R, Brundage $M$ , Drouin P, et al. Phase III trial comparing radical radiotherapy with and without cisplatin chemotherapy in patients with advanced squamous cell cancer of the cervix. J Clin Oncol. 2002;20:966-72.
Green JA, Kirwan JM, Tierney JF, et al. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2001;358:781-6.
Green JA, Kirwan JM, Tierney JF, et al. Επιβίωση και υποτροπή μετά από ταυτόχρονη χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Lancet. 2001;358:781-6.
Bethesda M. ICRU report 38. Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynecology. ICRU. 1985;38:1-20.
Bethesda M. ICRU report 38. Προδιαγραφές δόσης και όγκου για την αναφορά ενδοκοιλιακής θεραπείας στη γυναικολογία. ICRU. 1985;38:1-20.
Tod M, Meredith M. Treatment of cancer of the cervix uteri, a revised Manchester method. Br J Radiol. 1953;305:252-7.
Tod M, Meredith M. Θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, αναθεωρημένη μέθοδος Manchester. Br J Radiol. 1953;305:252-7.
Cole MP, Hunter RD. Female Genital Tract. In: The Radiotherapy of Malignant Disease. E.C. Easspm and R.C.S. Pointon, editors. Berlin: SpringerVerlag; 1985, pp. 281-309.
Cole MP, Hunter RD. Γυναικείο γεννητικό σύστημα. In: The Radiotherapy of Malignant Disease: The Radiotherapy of Malignant Disease. E.C. Easspm και R.C.S. Pointon, επιμελητές. Βερολίνο: SpringerVerlag, 1985, σσ. 281-309.
Lamarque P, Coliez R. Les cancers des organes genitaux de la femme. In: Delherm L, editor. Electroradiotherapie. Paris: Masson; 1951. p. 2549.
Lamarque P, Coliez R. Les cancers des organes genitaux de la femme. In: Delherm L, editor. Electroradiotherapie. Paris: Masson, 1951, σ. 2549.
Lanciano R, Calkins A, Bundy BN, et al. Randomized comparison of weekly cisplatin or protracted venous infusion of fluorouracil in combination with pelvic radiation in advanced cervix cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2005;23:8289-95.
Lanciano R, Calkins A, Bundy BN, et al. Τυχαιοποιημένη σύγκριση εβδομαδιαίας σισπλατίνης ή παρατεταμένης φλεβικής έγχυσης φθοριοουρακίλης σε συνδυασμό με πυελική ακτινοβολία σε προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: μελέτη της Ομάδας Γυναικολογικής Ογκολογίας. J Clin Oncol. 2005;23:8289-95.
Nakano T, Kato S, Ohno T, et al. Long-term results of high-dose rate intracavitary brachytherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Cancer. 2005;103:92-101.
Nakano T, Kato S, Ohno T, et al. Μακροχρόνια αποτελέσματα της ενδοσωματικής βραχυθεραπείας υψηλής δόσης για το πλακώδες καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Cancer. 2005;103:92-101.
Nag S, Cardenes H, Chang S, et al. Proposed guidelines for image-based intracavitary brachytherapy for cervical carcinoma: report from imageguided brachytherapy working group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60: 1160-70.
Murakami N, Kasamatsu T, Morota M, et al. Radiation therapy for stage IVA cervical cancer. Anticancer Res. 2013;33:4989-94.
Murakami N, Kasamatsu T, Morota M, et al. Ακτινοθεραπεία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου IVA. Anticancer Res. 2013;33:4989-94.
Perez CA, Grigsby PW, Nene SM, et al. Effect of tumor size on the prognosis of carcinoma of the uterine cervix treated with irradiation alone. Cancer. 1992;69:2796-806.
Stehman FB, Bundy BN, DiSaia PJ, et al. Carcinoma of the cervix treated with radiation therapy. I. A multi-variate analysis of prognostic variables in the Gynecologic Oncology Group. Cancer. 1991;67:2776-85.
Stehman FB, Bundy BN, DiSaia PJ, et al. I. Μια πολυμεταβλητή ανάλυση των προγνωστικών μεταβλητών στην Ομάδα Γυναικολογικής Ογκολογίας. Cancer. 1991;67:2776-85.
Murakami N, Kasamatsu T, Wakita A, et al. CT based three dimensional dosevolume evaluations for high-dose rate intracavitary brachytherapy for cervical cancer. BMC Cancer. 2014;14:447.
Murakami N, Kasamatsu T, Wakita A, et al. Αξιολογήσεις όγκου-δόσης με βάση την αξονική τομογραφία για ενδοσωματική βραχυθεραπεία υψηλής δόσης για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. BMC Cancer. 2014;14:447.
Kirisits C, Lang S, Dimopoulos J, et al. The Vienna applicator for combined intracavitary and interstitial brachytherapy of cervical cancer: design, application, treatment planning and dosimetric results. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;65:624-30.
Jurgenliemk-Schulz IM, Tersteeg RJ, Roesink JM, et al. MRI-guided treatmentplanning optimisation in intracavitary or combined intracavitary/interstitial PDR brachytherapy using tandem ovoid applicators in locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol. 2009;2:322-30.
Dimopoulos JCA, Kirisits C, Petric P, et al. The Vienna applicator for combined intracavitary and interstitial brachytherapy of cervical cancer: aspects of clinical feasibility and preliminary results. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;66:83-90.
Nomden CN, DeLeeuw A, et al. Clinical use of the Utrecht applicator for combined intracavitary/interstitial brachytherapy treatment in locally advanced cervical cancer. Int J Raiat Oncol Biol Phys. 2012;82:1424-30.
Viswanathan AN, Thomadsen B, American Bracytherapy Society Cervical Cancer Recommendations Committee. American Brachytherapy Society consensus guidelines for locally advanced carcinoma of the cervix. Part I: General principles. Brachytherapy. 2012;11:33-46.
Viswanathan AN, Thomadsen B, American Bracytherapy Society Cervical Cancer Recommendations Committee. Οδηγίες συναίνεσης της Αμερικανικής Εταιρείας Βραχυθεραπείας για το τοπικά προχωρημένο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Μέρος Ι: Γενικές αρχές. Βραχυθεραπεία. 2012;11:33-46.
Pötter R, Dimopoulos J, Georg P, et al. Clinical impact of MRI assessed dose volume adaption and dose escalation in brachytherapy of locally advanced cervix cancer. Radiother Oncol. 2007;83:148-55.
Viswanathan AN, Dimopoulos J, Kirisits C, et al. Computed tomography versus magnetic resonance imaging based contouring in cervical cancer brachytherapy: results of a prospective trial and preliminary guidelines for standardized contours. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;68:491-8.
Yoshida K, Yamazaki H, Takenaka T, et al. Preliminary results of MRI-assisted high-dose-rate interstitial brachytherapy for uterine cervical cancer. Brachytherapy. 2015;14:1-8.
Yoshida K, Yamazaki H, Takenaka T, et al. Προκαταρκτικά αποτελέσματα της διαδερμικής βραχυθεραπείας υψηλής δόσης με μαγνητική τομογραφία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Brachytherapy. 2015;14:1-8.
Kirchheiner K, Nout RA, Tanderup K, et al. Manifestation pattern of early-late vaginal morbidity after definitive radiation (chemo) therapy and imageguided adaptive brachytherapy for locally advanced cervical cancer: an analysis from the EMBRACE study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;89:88-95.

Submit your next manuscript to BioMed Central and we will help you at every step:
Υποβάλετε το επόμενο χειρόγραφό σας στο BioMed Central και θα σας βοηθήσουμε σε κάθε βήμα:

We accept pre-submission inquiries
Δεχόμαστε έρευνες πριν από την υποβολή
Our selector tool helps you to find the most relevant journal
Το εργαλείο επιλογής μας σας βοηθά να βρείτε το πιο σχετικό περιοδικό
We provide round the clock customer support
Παρέχουμε υποστήριξη πελατών όλο το εικοσιτετράωρο
Convenient online submission
Βολική ηλεκτρονική υποβολή
Thorough peer review Λεπτομερής αξιολόγηση από ομοτίμους
Inclusion in PubMed and all major indexing services
Συμπερίληψη στο PubMed και σε όλες τις μεγάλες υπηρεσίες ευρετηρίασης
Maximum visibility for your research
Μέγιστη προβολή της έρευνάς σας

Submit your manuscript at www.biomedcentral.com/submit
Υποβάλετε το χειρόγραφό σας στη διεύθυνση www.biomedcentral.com/submit

- Correspondence: namuraka@ncc.go.jp
  Αλληλογραφία: namuraka@ncc.go.jp
  $^{1}$ Department of Radiation Oncology, National Cancer Center Hospital, 5-1-1 Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo 104-0045, Japan
  $^{1}$ Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, National Cancer Center Hospital, 5-1-1 Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo 104-0045, Japan
  Full list of author information is available at the end of the article
  Πλήρης κατάλογος των στοιχείων των συγγραφέων είναι διαθέσιμος στο τέλος του άρθρου.
Abbreviations Συντομογραφίες

EBRT, external beam radiation therapy; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HBT, hybrid of intracavitary and interstitial brachytherapy; HR-CTV, high-risk clinical target volume; ICBT, intracavitary brachytherapy; ISBT, interstitial brachytherapy; UMIN, University Hospital Medical Information Network in Japan
EBRT, εξωτερική ακτινοθεραπεία- ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group- HBT, υβρίδιο ενδοκοιλιακής και διάμεσης βραχυθεραπείας- HR-CTV, κλινικός όγκος-στόχος υψηλού κινδύνου- ICBT, ενδοκοιλιακή βραχυθεραπεία- ISBT, διάμεση βραχυθεραπεία- UMIN, δίκτυο ιατρικών πληροφοριών πανεπιστημιακών νοσοκομείων στην Ιαπωνία.

Abstract Περίληψη

Background Ιστορικό

Methods/design Μέθοδοι/σχεδιασμός

Study design Σχεδιασμός μελέτης

Endpoints Τελικά σημεία

Inclusion criteria At initial registrationΚριτήρια ένταξης Κατά την αρχική εγγραφή

At secondary registrationΚατά τη δευτεροβάθμια εγγραφή

Exclusion criteria At initial registrationΚριτήρια αποκλεισμού Κατά την αρχική εγγραφή

At secondary registrationΚατά τη δευτεροβάθμια εγγραφή

Ethical aspects, trial registrationΔεοντολογικές πτυχές, καταγραφή της δοκιμής

Therapy protocol Πρωτόκολλο θεραπείας

The HBT methods Οι μέθοδοι HBT

Statistics Στατιστικά στοιχεία

Study hypothesis and sample sizeΥπόθεση μελέτης και μέγεθος δείγματος

Discussion Συζήτηση

Acknowledgements Ευχαριστίες

Funding Χρηματοδότηση

Availability of data and materialΔιαθεσιμότητα δεδομένων και υλικού

Author's contributions Συμβολή του συγγραφέα

Competing interests Ανταγωνιστικά συμφέροντα

Consent for publication Συναίνεση για δημοσίευση

Ethics approval and consent to participateΈγκριση δεοντολογίας και συγκατάθεση συμμετοχής

Author details Λεπτομέρειες του συγγραφέα

References Αναφορές

Submit your next manuscript to BioMed Central and we will help you at every step:Υποβάλετε το επόμενο χειρόγραφό σας στο BioMed Central και θα σας βοηθήσουμε σε κάθε βήμα:

Abbreviations Συντομογραφίες

Inclusion criteria
At initial registration
Κριτήρια ένταξης Κατά την αρχική εγγραφή

At secondary registration
Κατά τη δευτεροβάθμια εγγραφή

Exclusion criteria
At initial registration
Κριτήρια αποκλεισμού Κατά την αρχική εγγραφή

At secondary registration
Κατά τη δευτεροβάθμια εγγραφή

Ethical aspects, trial registration
Δεοντολογικές πτυχές, καταγραφή της δοκιμής

Study hypothesis and sample size
Υπόθεση μελέτης και μέγεθος δείγματος

Availability of data and material
Διαθεσιμότητα δεδομένων και υλικού

Ethics approval and consent to participate
Έγκριση δεοντολογίας και συγκατάθεση συμμετοχής

Submit your next manuscript to BioMed Central and we will help you at every step:
Υποβάλετε το επόμενο χειρόγραφό σας στο BioMed Central και θα σας βοηθήσουμε σε κάθε βήμα: