Isabelle Thibault ^(1){ }^{1}, Marie-Claude Lavallée ^(1){ }^{1}, Sylviane Aubin ^(1){ }^{1}, Nathalie Laflamme ^(2){ }^{2}, Éric Vigneault ^(1,**){ }^{1, *}^(1){ }^{1} Département de Radio-oncologie, L'Hôtel-Dieu de Québec, Centre Hospitalier Universitaire de Québec (CHUQ), Québec, Canada ^(1){ }^{1} Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, L'Hôtel-Dieu de Québec, Centre Hospitalier Universitaire de Québec (CHUQ), Κεμπέκ, Καναδάς^(2){ }^{2} Direction de la Recherche, Centre de Recherche du CHUQ, Université Laval, Québec, Canada ^(2){ }^{2} Direction de la Recherche, Centre de Recherche du CHUQ, Université Laval, Québec, Καναδάς
Brachytherapy plays a pivotal role in the treatment of gynecologic cancer by delivering a high radiation dose to the Η βραχυθεραπεία παίζει καθοριστικό ρόλο στη θεραπεία του γυναικολογικού καρκίνου, παρέχοντας υψηλή δόση ακτινοβολίας στο
target volume while sparing normal surrounding tissues. When a tumor cannot be optimally encompassed by standard intracavitary brachytherapy, interstitial brachytherapy (ISBT) is recommended to achieve better dose distribution. Indications for gynecologic (Gyn) ISBT according to the American Brachytherapy Society (ABS) include bulky lesions, extensive parametrial or vaginal involvement, narrow vaginal apex, inability to insert a tandem and persistent tumor after external beam, and intracavitary irradiation (1-3). όγκο-στόχο, ενώ οι φυσιολογικοί περιβάλλοντες ιστοί δεν επηρεάζονται. Όταν ένας όγκος δεν μπορεί να περικλειστεί βέλτιστα από την τυπική ενδοκαυτηριακή βραχυθεραπεία, συνιστάται η διατοιχωματική βραχυθεραπεία (ISBT) για την επίτευξη καλύτερης κατανομής της δόσης. Οι ενδείξεις για γυναικολογική (Gyn) ISBT σύμφωνα με την Αμερικανική Εταιρεία Βραχυθεραπείας (ABS) περιλαμβάνουν ογκώδεις βλάβες, εκτεταμένη παραμετρική ή κολπική συμμετοχή, στενή κολπική κορυφή, αδυναμία τοποθέτησης tandem και επίμονο όγκο μετά από εξωτερική δέσμη και ενδοκολπική ακτινοβόληση (1-3).
Three-dimensional (3D) imaging is increasingly used for gynecologic brachytherapy treatment planning worldwide. It enables more precise delineation of gynecologic tumor and critical structures (4,5)(4,5). Since 2004, the ABS and the Η τρισδιάστατη (3D) απεικόνιση χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο για τον σχεδιασμό της γυναικολογικής βραχυθεραπείας παγκοσμίως. Επιτρέπει την ακριβέστερη οριοθέτηση του γυναικολογικού όγκου και των κρίσιμων δομών (4,5)(4,5) . Από το 2004, το ABS και το
Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO) have proposed guidelines to advocate 3D image-based cervical cancer ICB, with emphasis on MRI-based planning (5,6)(5,6). The Gyn GEC-ESTRO Working Group II also formulated recommendations on dose-volume parameters (7). Η Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO) πρότεινε κατευθυντήριες γραμμές για την υποστήριξη της τρισδιάστατης ICB του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με βάση την εικόνα, με έμφαση στον σχεδιασμό με βάση τη μαγνητική τομογραφία (5,6)(5,6) . Η ομάδα εργασίας II της Gyn GEC-ESTRO διατύπωσε επίσης συστάσεις σχετικά με τις παραμέτρους δόσης-όγκου (7).
Several studies in recent years have reported treatment outcomes with image-based ICB ( 8-108-10 ), and others have compared 3D dose-volume histogram (DVH) parameters with traditional point dose assessment ( 11-1511-15 ). There is a paucity of literature, however, regarding 3D dose optimization for Gyn ISBT and regarding HDR-ISBT. Αρκετές μελέτες των τελευταίων ετών έχουν αναφέρει τα αποτελέσματα της θεραπείας με ICB βάσει εικόνας ( 8-108-10 ) και άλλες έχουν συγκρίνει παραμέτρους του τρισδιάστατου ιστογράμματος δόσης-όγκου (DVH) με την παραδοσιακή σημειακή εκτίμηση της δόσης ( 11-1511-15 ). Ωστόσο, υπάρχει έλλειψη βιβλιογραφίας σχετικά με τη βελτιστοποίηση της τρισδιάστατης δόσης για την Gyn ISBT και όσον αφορά την HDR-ISBT.
We present our clinical experience with CT-based HDRISBT for primary and recurrent gynecologic malignancies. We are one of the first to report clinical outcomes using the anatomy-based inverse planning simulated annealing (IPSA) algorithm for dosimetric optimization in gynecologic brachytherapy treatment planning and the first to our knowledge to report clinical data for HDR-ISBT using IPSA algorithm and Syed-Neblett template. We are also one of the first to evaluate urethral DVH parameters for Gyn HDR-ISBT in addition to the bladder and rectal DVH parameters recommended by the Gyn GEC-ESTRO. Παρουσιάζουμε την κλινική μας εμπειρία με HDRISBT με CT για πρωτοπαθείς και υποτροπιάζουσες γυναικολογικές κακοήθειες. Είμαστε από τους πρώτους που αναφέρουμε κλινικά αποτελέσματα με τη χρήση του αλγορίθμου προσομοίωσης ανόπτησης αντίστροφου σχεδιασμού με βάση την ανατομία (IPSA) για τη δοσιμετρική βελτιστοποίηση στο σχεδιασμό θεραπείας με γυναικολογική βραχυθεραπεία και οι πρώτοι, εξ όσων γνωρίζουμε, που αναφέρουμε κλινικά δεδομένα για HDR-ISBT με χρήση του αλγορίθμου IPSA και του προτύπου Syed-Neblett. Είμαστε επίσης από τους πρώτους που αξιολογούμε τις παραμέτρους DVH της ουρήθρας για την HDR-ISBT της Γυναικολογίας, εκτός από τις παραμέτρους DVH της ουροδόχου κύστης και του ορθού που συνιστώνται από το Gyn GEC-ESTRO.
Methods and materials Μέθοδοι και υλικά
Patient population Πληθυσμός ασθενών
We retrospectively reviewed the medical histories of 43 consecutive patients with biopsy-confirmed gynecologic cancer treated at l’Hôtel-Dieu de Québec, between 2001 and 2009, with HDR-ISBT boost using IPSA. We used the eligibility criteria for ISBT recommended by the ABS (1,2)(1,2) and Karnofsky performance status scores equal to or greater than 70. All patients underwent a complete workup before treatment. Staging was recorded according to the International Federation of Gynecology and Obstetrics criteria that were in effect before the new 2009 classification. Ανασκοπήσαμε αναδρομικά το ιατρικό ιστορικό 43 διαδοχικών ασθενών με επιβεβαιωμένο με βιοψία γυναικολογικό καρκίνο που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στο l'Hôtel-Dieu de Québec, μεταξύ 2001 και 2009, με ενίσχυση HDR-ISBT με χρήση IPSA. Χρησιμοποιήσαμε τα κριτήρια επιλεξιμότητας για την ISBT που συνιστώνται από το ABS (1,2)(1,2) και βαθμολογίες κατάστασης απόδοσης Karnofsky ίσες ή μεγαλύτερες από 70. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε πλήρη έλεγχο πριν από τη θεραπεία. Η σταδιοποίηση καταγράφηκε σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Ομοσπονδίας Γυναικολογίας και Μαιευτικής που ίσχυαν πριν από τη νέα ταξινόμηση του 2009.
Brachytherapy procedure and treatment Διαδικασία και θεραπεία βραχυθεραπείας
Implantation was performed under general anesthesia using a Syed-Neblett gynecologic template (Best Medical International Inc., Springfield, VA). The technique has been previously described, in detail, for LDR-ISBT (16-20). Gold seed markers were used to mark the tumor position. An intrauterine tandem applicator was then inserted in 15 patients. The vaginal cylinder was placed over the tandem, if present, and the perineal template was threaded over the vaginal guide. Either fluoroscopy or transrectal ultrasound was used to guide the needle placement. The number and positioning of the interstitial needles depended on the size and shape of the residual tumor. This was determined by clinical and imaging evidence of residual disease. Needles Η εμφύτευση πραγματοποιήθηκε υπό γενική αναισθησία με τη χρήση γυναικολογικού προτύπου Syed-Neblett (Best Medical International Inc., Springfield, VA). Η τεχνική έχει περιγραφεί προηγουμένως λεπτομερώς για την LDR-ISBT (16-20). Για τη σήμανση της θέσης του όγκου χρησιμοποιήθηκαν χρυσά σημάδια σποράς. Στη συνέχεια, τοποθετήθηκε ένας ενδομήτριος εφαρμογέας tandem σε 15 ασθενείς. Ο κολπικός κύλινδρος τοποθετήθηκε πάνω από το tandem, εάν υπήρχε, και το περινεϊκό πρότυπο τοποθετήθηκε πάνω από τον κολπικό οδηγό. Για την καθοδήγηση της τοποθέτησης της βελόνας χρησιμοποιήθηκε είτε φθοριοσκόπηση είτε διασωληνωτό υπερηχογράφημα. Ο αριθμός και η τοποθέτηση των διατοιχωματικών βελονών εξαρτιόταν από το μέγεθος και το σχήμα του υπολειπόμενου όγκου. Αυτό καθοριζόταν από τα κλινικά και απεικονιστικά στοιχεία της υπολειπόμενης νόσου. Βελόνες
were arranged in concentric circles, or arcs, with a spacing of 1 cm between adjacent needles, as predefined by the Syed-Neblett template. All patients underwent postimplant flexible cystoscopy. διατάχθηκαν σε ομόκεντρους κύκλους ή τόξα, με απόσταση 1 cm μεταξύ γειτονικών βελόνων, όπως ορίζεται από το πρότυπο Syed-Neblett. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε εύκαμπτη κυστεοσκόπηση μετά την εμφύτευση.
After the procedure, a CT scan was obtained to verify the proper positioning of the catheters and for 3D imagebased treatment planning. The clinical target volume (CTV) and the surrounding organs at risk (OARs), including rectum, bladder, urethra, and small bowel, were contoured by the radiation oncologist using the PLATO treatment planning system (Nucletron, Veenendaal, The Netherlands). The CTV was defined as the presumed residual tumor assessed by clinical examination (visualization and palpation) performed immediately before brachytherapy and by CT findings, taking into account tumor spread at diagnosis to ensure adequate coverage. Residual tumor extension visible on CT was thus included in CTV. For cervical cancer, the entire cervix was always included in CTV. Because tumor tissue has often the same signal as normal cervical, parametrial, and vaginal tissues on CT images, the gross tumor volume could not be defined on CT. Μετά τη διαδικασία, πραγματοποιήθηκε αξονική τομογραφία για να επαληθευτεί η σωστή τοποθέτηση των καθετήρων και για τον τρισδιάστατο σχεδιασμό της θεραπείας με βάση την εικόνα. Ο κλινικός όγκος-στόχος (CTV) και τα γύρω όργανα σε κίνδυνο (OAR), συμπεριλαμβανομένου του ορθού, της ουροδόχου κύστης, της ουρήθρας και του λεπτού εντέρου, σκιαγραφήθηκαν από τον ακτινοθεραπευτή-ογκολόγο χρησιμοποιώντας το σύστημα σχεδιασμού θεραπείας PLATO (Nucletron, Veenendaal, Κάτω Χώρες). Το CTV ορίστηκε ως ο υποτιθέμενος υπολειπόμενος όγκος που εκτιμήθηκε με κλινική εξέταση (οπτικοποίηση και ψηλάφηση) που διενεργήθηκε αμέσως πριν από τη βραχυθεραπεία και με ευρήματα αξονικής τομογραφίας, λαμβάνοντας υπόψη την εξάπλωση του όγκου κατά τη διάγνωση για να εξασφαλιστεί επαρκής κάλυψη. Η εναπομένουσα επέκταση του όγκου που ήταν ορατή στην αξονική τομογραφία συμπεριλήφθηκε έτσι στο CTV. Για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, ολόκληρος ο τράχηλος περιλαμβανόταν πάντα στο CTV. Επειδή ο ιστός του όγκου έχει συχνά το ίδιο σήμα με τους φυσιολογικούς ιστούς του τραχήλου της μήτρας, των παραμέτρων και του κόλπου στις εικόνες CT, ο ακαθάριστος όγκος του όγκου δεν μπορούσε να καθοριστεί στην CT.
Since 2009, MR images were also used to evaluate the high-risk CTV (HR-CTV) (Fig. 1). HR-CTV was identified on MR images, defined as the presumed tumor extension at the time of brachytherapy, as determined from clinical examination and by high signal intensity on T2-weighted MRI. When CT-MRI image fusion was used, it helped the radiation oncologist in delineating the CTV, previously defined, gaining in contouring accuracy. Από το 2009, οι εικόνες μαγνητικής τομογραφίας χρησιμοποιήθηκαν επίσης για την αξιολόγηση της ΚΤΚ υψηλού κινδύνου (HR-CTV) (Εικ. 1). Το HR-CTV προσδιορίστηκε στις εικόνες MR, που ορίστηκε ως η πιθανή επέκταση του όγκου κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας, όπως προσδιορίστηκε από την κλινική εξέταση και από την υψηλή ένταση σήματος στην Τ2-βαρυμένη μαγνητική τομογραφία. Όταν χρησιμοποιήθηκε συγχώνευση εικόνων CT-MRI, βοήθησε τον ακτινοθεραπευτή-ογκολόγο στην οριοθέτηση της CTV, που είχε προηγουμένως καθοριστεί, κερδίζοντας σε ακρίβεια περιγράμματος.
After target delineation was complete and the catheters were digitized, an optimized plan was generated using the IPSA algorithm (21). Only dwell positions inside the CTV plus a 2-mm2-\mathrm{mm} margin were activated. The following dose objectives were used for dwell time optimization; for all patients, the maximum dose objective at the surface of bladder, rectum, and small bowel was 75%75 \% of the prescribed dose. This was 60%60 \% at the surface of the urethra. The aim was to insure that over 95%95 \% of the CTV received 100%100 \% of the prescribed dose ( V_(100)V_{100} ), while minimizing the dose to OARs. To limit hot spots within the CTV, a maximum dose objective was set and weighted with a moderate priority assigned. This maximum dose objective within CTV was to be 130%130 \% of the prescribed dose. Manual adjustments of the dwell times were done at the discretion of the physician, if dose distribution after optimization was judged to be unsatisfactory. An example of dose distribution is shown in Fig. 2. Αφού ολοκληρώθηκε η οριοθέτηση του στόχου και ψηφιοποιήθηκαν οι καθετήρες, δημιουργήθηκε ένα βελτιστοποιημένο σχέδιο χρησιμοποιώντας τον αλγόριθμο IPSA (21). Ενεργοποιήθηκαν μόνο οι θέσεις παραμονής εντός του CTV συν ένα περιθώριο 2-mm2-\mathrm{mm} . Για τη βελτιστοποίηση του χρόνου παραμονής χρησιμοποιήθηκαν οι ακόλουθοι στόχοι δόσης- για όλους τους ασθενείς, ο στόχος μέγιστης δόσης στην επιφάνεια της ουροδόχου κύστης, του ορθού και του λεπτού εντέρου ήταν 75%75 \% της προβλεπόμενης δόσης. Αυτός ήταν 60%60 \% στην επιφάνεια της ουρήθρας. Ο στόχος ήταν να διασφαλιστεί ότι πάνω από 95%95 \% του CTV λάμβανε 100%100 \% της συνταγογραφούμενης δόσης ( V_(100)V_{100} ), ελαχιστοποιώντας παράλληλα τη δόση στα OAR. Για τον περιορισμό των θερμών σημείων εντός του CTV, τέθηκε ένας στόχος μέγιστης δόσης και σταθμίστηκε με μέτρια προτεραιότητα που αποδόθηκε. Αυτός ο στόχος μέγιστης δόσης εντός του CTV έπρεπε να είναι 130%130 \% της προβλεπόμενης δόσης. Οι χειροκίνητες προσαρμογές των χρόνων παραμονής γίνονταν κατά τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού, εάν η κατανομή της δόσης μετά τη βελτιστοποίηση κρινόταν μη ικανοποιητική. Ένα παράδειγμα της κατανομής της δόσης παρουσιάζεται στην Εικ. 2.
Brachytherapy treatment was delivered using an iridium192 source, using the microSelectron HDR remote afterloading system (Nucletron, Veenendaal, The Netherlands). The first treatment was delivered immediately after planning, and subsequent fractions were given twice daily, with a minimum of 6-hour intervals between fractions. Verification of catheter positioning was mandatory before each treatment. This was achieved by measuring the external catheter Η θεραπεία βραχυθεραπείας χορηγήθηκε με πηγή ιριδίου192, χρησιμοποιώντας το σύστημα απομακρυσμένης μεταφόρτωσης microSelectron HDR (Nucletron, Veenendaal, Κάτω Χώρες). Η πρώτη θεραπεία χορηγήθηκε αμέσως μετά τον προγραμματισμό και τα επόμενα κλάσματα χορηγήθηκαν δύο φορές ημερησίως, με ελάχιστα διαστήματα 6 ωρών μεταξύ των κλασμάτων. Η επαλήθευση της τοποθέτησης του καθετήρα ήταν υποχρεωτική πριν από κάθε θεραπεία. Αυτό επιτεύχθηκε με τη μέτρηση του εξωτερικού καθετήρα
Fig. 1. Axial and sagittal MRI showing the interstitial implant and the contours of high-risk clinical target volume (red line). (For interpretation of the references to colour in this figure legend, the reader is referred to the web version of this article.) Σχήμα 1. Αξονική και οριζόντια μαγνητική τομογραφία που δείχνει το διάμεσο εμφύτευμα και το περίγραμμα του κλινικού όγκου-στόχου υψηλού κινδύνου (κόκκινη γραμμή). (Για την ερμηνεία των αναφορών στο χρώμα σε αυτόν τον υπόμνημα της εικόνας, ο αναγνώστης παραπέμπεται στην έκδοση του παρόντος άρθρου στο διαδίκτυο).
length. When significant catheter displacement was observed, a CT imaging was repeated to perform appropriate correction. μήκος. Όταν παρατηρήθηκε σημαντική μετατόπιση του καθετήρα, επαναλήφθηκε η απεικόνιση με αξονική τομογραφία για την κατάλληλη διόρθωση.
Dosimetry evaluation Αξιολόγηση δοσιμετρίας
DVH parameters recommended by the GEC-ESTRO for image-based ICB were computed, using 100,000 sampling points. Doses were converted to biologically equivalent dose in 2-Gy fractions (EQD_(2))\left(\mathrm{EQD}_{2}\right) using the linear quadratic model, with an alpha//beta\alpha / \beta ratio of 10 for tumor and an alpha//beta\alpha / \beta of 3 for normal tissue late effects. Υπολογίστηκαν οι παράμετροι DVH που συνιστώνται από το GEC-ESTRO για ICB με βάση την εικόνα, χρησιμοποιώντας 100.000 σημεία δειγματοληψίας. Οι δόσεις μετατράπηκαν σε βιολογικά ισοδύναμη δόση σε κλάσματα των 2-Gy (EQD_(2))\left(\mathrm{EQD}_{2}\right) χρησιμοποιώντας το γραμμικό τετραγωνικό μοντέλο, με λόγο alpha//beta\alpha / \beta 10 για τον όγκο και alpha//beta\alpha / \beta 3 για τις όψιμες επιδράσεις του φυσιολογικού ιστού.
All patients received pelvic external beam radiation therapy (EBRT) before HDR-ISBT. Total dose in EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} was calculated, combining EBRT and HDR-ISBT contributions, as follows. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν πυελική θεραπεία εξωτερικής ακτινοβολίας (EBRT) πριν από την HDR-ISBT. Η συνολική δόση σε EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} υπολογίστηκε, συνδυάζοντας τις συνεισφορές της EBRT και της HDR-ISBT, ως εξής.
{:[EQD_(2)=nd((d+alpha//beta))/((2+alpha//beta))],[EQD_(2" Total ")=EQD_(2EBRT)+EQD_(2HDR-ISBT)]:}\begin{aligned}
& E Q D_{2}=n d \frac{(d+\alpha / \beta)}{(2+\alpha / \beta)} \\
& E Q D_{2 \text { Total }}=E Q D_{2 E B R T}+E Q D_{2 H D R-I S B T}
\end{aligned}
DVH parameters were available for all patients, except one who received ICB in the past, before HDR-ISBT. Including this patient, a total of 4 patients in our population, who presented with a recurrent tumor received ICB in the past. Because two additional women of this group of four underwent extensive salvage surgery between previous irradiation and HDR-ISBT, they were censored in the DVH analysis. Οι παράμετροι DVH ήταν διαθέσιμες για όλους τους ασθενείς, εκτός από έναν που έλαβε ICB στο παρελθόν, πριν από την HDR-ISBT. Συμπεριλαμβανομένου αυτού του ασθενούς, συνολικά 4 ασθενείς στον πληθυσμό μας, οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπιάζοντα όγκο, έλαβαν ICB στο παρελθόν. Επειδή δύο επιπλέον γυναίκες αυτής της ομάδας των τεσσάρων υποβλήθηκαν σε εκτεταμένη χειρουργική επέμβαση διάσωσης μεταξύ της προηγούμενης ακτινοβόλησης και της HDR-ISBT, λογοκρίθηκαν στην ανάλυση DVH.
The contribution from ICB was added to the total EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} dose for 1 patient using the following formula and a dose-modifying factor of 0.7 was used to estimate dose in OARs (22). Η συνεισφορά από το ICB προστέθηκε στη συνολική δόση EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} για 1 ασθενή χρησιμοποιώντας τον ακόλουθο τύπο και χρησιμοποιήθηκε ένας τροποποιητικός παράγοντας δόσης 0,7 για την εκτίμηση της δόσης σε OAR (22).
EQD_(2" Intravacitary ")=(nd**DMF**(1+(d**DMF)/(alpha//beta)))/((1+(2)/(alpha//beta)))E Q D_{2 \text { Intravacitary }}=\frac{n d * D M F *\left(1+\frac{d * D M F}{\alpha / \beta}\right)}{\left(1+\frac{2}{\alpha / \beta}\right)}
Clinical evaluation and followup Κλινική αξιολόγηση και παρακολούθηση
Followup occurred at 1- to 3-month intervals for the first 6 months, then at 3 - to 6 -month intervals for the next 2 years and at 6- to 12 -month intervals thereafter. In most cases, followup was provided by the principal radiation oncologist who performed the implant and also by a gynecologic oncologist. All implants and followup visits were performed by the same radiation oncologist, allowing consistency of assessment. Η παρακολούθηση έγινε ανά διαστήματα 1 έως 3 μηνών για τους πρώτους 6 μήνες, στη συνέχεια ανά διαστήματα 3 έως 6 μηνών για τα επόμενα 2 χρόνια και στη συνέχεια ανά διαστήματα 6 έως 12 μηνών. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η παρακολούθηση γινόταν από τον κύριο ακτινοθεραπευτή ογκολόγο που πραγματοποίησε την εμφύτευση και επίσης από έναν γυναικολογικό ογκολόγο. Όλα τα εμφυτεύματα και οι επισκέψεις παρακολούθησης πραγματοποιήθηκαν από τον ίδιο ακτινοθεραπευτή ογκολόγο, επιτρέποντας τη συνέπεια της αξιολόγησης.
Response to treatment was assessed both by clinical and cytologic examination, with or without imaging studies. Response was defined according to the Response Evaluation Criteria In Solid Tumors criteria (RECIST) (23). Local failure was defined as disease progression involving vagina, cervix, or parametria. All local recurrences were biopsy proven. Regional recurrence was defined as evidence of tumor within the pelvis. Paraaortic lymph node metastases were considered a distant failure. Time to recurrence and survival were calculated from the completion of HDRISBT to the date of the event or to the last followup. Acute and late toxicities were graded according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, considering the worst grade documented. Acute morbidity was defined as symptoms experienced during the course of HDR-ISBT and up to 90 days thereafter. Η ανταπόκριση στη θεραπεία αξιολογήθηκε τόσο με κλινική όσο και με κυτταρολογική εξέταση, με ή χωρίς απεικονιστικές μελέτες. Η ανταπόκριση ορίστηκε σύμφωνα με τα κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) (23). Ως τοπική αποτυχία ορίστηκε η εξέλιξη της νόσου που αφορούσε τον κόλπο, τον τράχηλο της μήτρας ή τα παραμέτρους. Όλες οι τοπικές υποτροπές αποδείχθηκαν με βιοψία. Ως περιφερειακή υποτροπή ορίστηκε η ένδειξη όγκου εντός της πυέλου. Οι παρααορτικές λεμφαδενικές μεταστάσεις θεωρήθηκαν ως απομακρυσμένη αποτυχία. Ο χρόνος έως την υποτροπή και η επιβίωση υπολογίστηκαν από την ολοκλήρωση της HDRISBT έως την ημερομηνία του συμβάντος ή έως την τελευταία παρακολούθηση. Οι οξείες και όψιμες τοξικότητες βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με τα κοινά κριτήρια ορολογίας για τα ανεπιθύμητα συμβάντα του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου, λαμβάνοντας υπόψη τον χειρότερο καταγεγραμμένο βαθμό. Ως οξεία νοσηρότητα ορίστηκαν τα συμπτώματα που παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια της HDR-ISBT και έως και 90 ημέρες μετά.
Statistical analysis Στατιστική ανάλυση
Categorical variables were presented for primary and recurrent gynecologic malignancies. Quantitative nonnormally distributed variables were reported as median and interquartile range (IQR). LC and survival curves were generated using the Kaplan-Meier method and compared with the log-rank test. Univariate analyses were performed with exact logistic regression models to explore the association between various clinical, demographics, or dosimetric factors and local recurrence or toxicity. Because Παρουσιάστηκαν κατηγορικές μεταβλητές για πρωτοπαθείς και υποτροπιάζουσες γυναικολογικές κακοήθειες. Οι ποσοτικές μη κανονικά κατανεμημένες μεταβλητές αναφέρθηκαν ως διάμεσος και διατεταρτημοριακό εύρος (IQR). Οι καμπύλες ΛΚ και επιβίωσης δημιουργήθηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier και συγκρίθηκαν με το τεστ log-rank. Πραγματοποιήθηκαν μονοπαραγοντικές αναλύσεις με ακριβή μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης για τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ διαφόρων κλινικών, δημογραφικών ή δοσιμετρικών παραγόντων και τοπικής υποτροπής ή τοξικότητας. Επειδή το
Fig. 2. CT-based interstitial implant using IPSA: isodose distribution on two different axial images, sagittal, and coronal images. One hundred percent isodose line is in red, 75%75 \% in green, 125%125 \% in yellow, 150%150 \% in light blue, 175%175 \% in blue, and 200%200 \% in white. The CTV is colored blue on sagittal and coronal views and is delineated with blue contour on axial views. In this example, the V_(100)V_{100} covers 95.1%95.1 \% of the CTV. CTV = clinical target volume; IPSA = inverse planning simulated annealing. Σχήμα 2. Διαμεσογειακή εμφύτευση με βάση την αξονική τομογραφία με χρήση IPSA: κατανομή ισοδόσεων σε δύο διαφορετικές αξονικές εικόνες, σαγματικές και στεφανιαίες εικόνες. Η γραμμή ισοδόσης εκατό τοις εκατό είναι με κόκκινο χρώμα, η 75%75 \% με πράσινο, η 125%125 \% με κίτρινο, η 150%150 \% με γαλάζιο, η 175%175 \% με μπλε και η 200%200 \% με λευκό. Το CTV χρωματίζεται με μπλε χρώμα στις sagittal και coronal προβολές και περιγράφεται με μπλε περίγραμμα στις αξονικές προβολές. Σε αυτό το παράδειγμα, το V_(100)V_{100} καλύπτει το 95.1%95.1 \% του CTV. CTV = κλινικός όγκος-στόχος- IPSA = αντίστροφος σχεδιασμός με προσομοίωση ανόπτησης.
of small sample size and frequencies of binary events, exact logistic regression modeling was used, in contrast to standard logistic regression methods (24). The continuous variables were dichotomized based on conventional cut-off values. The logistic regression results were presented as exact odds ratios (ORs) with exact 95%95 \% confidence interval (CI) and exact pp-values. All pp-values are two sided, and a pp-value < 0.05<0.05 was considered statistically significant. Data were analyzed using SAS 9.2 software (SAS Institute, Cary, NC). του μικρού μεγέθους του δείγματος και των συχνοτήτων των δυαδικών συμβάντων, χρησιμοποιήθηκε ακριβής μοντελοποίηση λογιστικής παλινδρόμησης, σε αντίθεση με τις συνήθεις μεθόδους λογιστικής παλινδρόμησης (24). Οι συνεχείς μεταβλητές διχοτομήθηκαν με βάση συμβατικές τιμές αποκοπής. Τα αποτελέσματα της λογιστικής παλινδρόμησης παρουσιάστηκαν ως ακριβείς αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με ακριβές 95%95 \% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) και ακριβείς pp -τιμές. Όλες οι pp -τιμές είναι αμφίπλευρες και μια pp -τιμή < 0.05<0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση του λογισμικού SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).
Results Αποτελέσματα
Patients Ασθενείς
Our patient population consisted of 43 patients (median age; 56-years old; range, 30-8230-82 years) with gynecologic cancer treated with HDR-ISBT. Twenty-three percent of our patients were current smokers. A total of 34 patients had primary cancer of the uterine cervix ( n=12n=12 ), vagina ( n=15n=15 ), Bartholin’s gland (n=5)(n=5), or vulva (n=2)(n=2). Nine women were treated with curative (n=7)(n=7) or palliative intent (n=2)(n=2) for a local recurrence of endometrial ( n=4n=4 ), cervical (n=2)(n=2), vaginal (n=1)(n=1), or vulvar ( n=2n=2 ) cancer. Patient demographics are shown in Table 1. Ο πληθυσμός των ασθενών μας αποτελούνταν από 43 ασθενείς (διάμεση ηλικία 56 ετών, εύρος 30-8230-82 ετών) με γυναικολογικό καρκίνο που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με HDR-ISBT. Το 23% των ασθενών μας ήταν σημερινοί καπνιστές. Συνολικά 34 ασθενείς είχαν πρωτοπαθή καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ( n=12n=12 ), του κόλπου ( n=15n=15 ), του αδένα Bartholin (n=5)(n=5) ή του αιδοίου (n=2)(n=2) . Εννέα γυναίκες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με θεραπευτική (n=7)(n=7) ή παρηγορητική πρόθεση (n=2)(n=2) για τοπική υποτροπή καρκίνου του ενδομητρίου ( n=4n=4 ), του τραχήλου της μήτρας (n=2)(n=2) , του κόλπου (n=1)(n=1) ή του αιδοίου ( n=2n=2 ). Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών παρουσιάζονται στον πίνακα 1.
Treatment Θεραπεία
All women received pelvic external beam irradiation, without a midline block, either as part of the standard Όλες οι γυναίκες έλαβαν ακτινοβολία εξωτερικής δέσμης πυέλου, χωρίς αποκλεισμό της μέσης γραμμής, είτε ως μέρος της συνήθους
combined treatment of EBRT and brachytherapy ( n=38n=38 ) or previously in the case of 5 women affected by a recurrence. Among these 5 patients, mean time between previous irradiation for the initial gynecologic cancer and HDR-ISBT as treatment for the recurrence was 26.5 months (range, 10.1-58.2 months). Two women of this group of five underwent extensive surgery in between, with time intervals of 8 and 46 months between surgery and HDRISBT. Median overall treatment time among the 38 patients for completion of external beam radiotherapy and HDRISBT was 58 days (IQR, 52-77 days). Median dose for pelvic EBRT was 45 Gy (range, 40-50.4Gy40-50.4 \mathrm{~Gy} ) delivered in 1.8-2.01.8-2.0 Gy per fraction. Field arrangement for EBRT was documented in 82%82 \% of patients. Parallel-opposed fields (anteroposterior/posteroanterior) were used in 57%57 \%, four-field-box technique in 39%39 \%, and 1 patient was treated with IMRT. Sixty-three percent of patients received chemotherapy concomitant to EBRT, including all patients affected by cervical malignancy. συνδυασμένη θεραπεία EBRT και βραχυθεραπείας ( n=38n=38 ) ή προηγουμένως στην περίπτωση 5 γυναικών που επλήγησαν από υποτροπή. Μεταξύ αυτών των 5 ασθενών, ο μέσος χρόνος μεταξύ της προηγούμενης ακτινοβόλησης για τον αρχικό γυναικολογικό καρκίνο και της HDR-ISBT ως θεραπεία για την υποτροπή ήταν 26,5 μήνες (εύρος, 10,1-58,2 μήνες). Δύο γυναίκες αυτής της ομάδας των πέντε υποβλήθηκαν ενδιάμεσα σε εκτεταμένη χειρουργική επέμβαση, με χρονικά διαστήματα 8 και 46 μηνών μεταξύ της χειρουργικής επέμβασης και της HDRISBT. Ο διάμεσος συνολικός χρόνος θεραπείας μεταξύ των 38 ασθενών για την ολοκλήρωση της εξωτερικής ακτινοθεραπείας και της HDRISBT ήταν 58 ημέρες (IQR, 52-77 ημέρες). Η διάμεση δόση για την πυελική EBRT ήταν 45 Gy (εύρος, 40-50.4Gy40-50.4 \mathrm{~Gy} ) που χορηγήθηκε σε 1.8-2.01.8-2.0 Gy ανά κλάσμα. Η διάταξη πεδίου για την EBRT τεκμηριώθηκε σε 82%82 \% των ασθενών. Χρησιμοποιήθηκαν παράλληλα αντίθετα πεδία (προσθιοπίσθια/οπίσθιο-πλάγια) σε 57%57 \% , τεχνική τεσσάρων πεδίων-κουτιών σε 39%39 \% , ενώ 1 ασθενής υποβλήθηκε σε θεραπεία με IMRT. Το 63% των ασθενών έλαβαν χημειοθεραπεία ταυτόχρονα με την EBRT, συμπεριλαμβανομένων όλων των ασθενών που έπασχαν από κακοήθεια του τραχήλου της μήτρας.
Brachytherapy was delivered in 4-6 Gy/fraction (median, 5.5Gy//5.5 \mathrm{~Gy} / fraction), to a median total dose of 30 Gy (range, 18-35 Gy). A median of 17 catheters were selected to deliver brachytherapy treatment by planning optimization. An example of specific dose objectives and weighting factors for IPSA optimization is illustrated in Table 2. Excellent CTV coverage was reached, and high total doses in EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} were administered, as shown in Table 3. DVH parameters for organs at risk are presented in Table 4. Median-contoured organ volume for rectum, bladder, and urethra were 64.7,58.564.7,58.5, and 0.86 cc , respectively. Η βραχυθεραπεία χορηγήθηκε σε 4-6 Gy/ κλάσμα (διάμεση τιμή, 5.5Gy//5.5 \mathrm{~Gy} / κλάσμα), με διάμεση συνολική δόση 30 Gy (εύρος, 18-35 Gy). Επιλέχθηκαν κατά μέσο όρο 17 καθετήρες για την παροχή θεραπείας βραχυθεραπείας με βελτιστοποίηση του σχεδιασμού. Ένα παράδειγμα συγκεκριμένων στόχων δόσης και συντελεστών στάθμισης για τη βελτιστοποίηση IPSA απεικονίζεται στον πίνακα 2. Επιτεύχθηκε άριστη κάλυψη του CTV και χορηγήθηκαν υψηλές συνολικές δόσεις σε EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} , όπως φαίνεται στον πίνακα 3. Οι παράμετροι DVH για τα όργανα σε κίνδυνο παρουσιάζονται στον πίνακα 4. Ο διάμεσος όγκος των οργάνων που έχουν σχεδιαστεί για το ορθό, την ουροδόχο κύστη και την ουρήθρα ήταν 64.7,58.564.7,58.5 , και 0,86 cc , αντίστοιχα.
Table 1 Πίνακας 1
Patient demographics and tumor characteristics Δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και χαρακτηριστικά του όγκου
Characteristics Χαρακτηριστικά
Overall ( n=43n=43 ) Συνολικά ( n=43n=43 )
Primary tumor Πρωτοπαθής όγκος
Gynecologic cancer recurrence Υποτροπή του γυναικολογικού καρκίνου
FIGO == International Federation of Gynecology and Obstetrics; SCC == squamous cell carcinoma; ADK=\mathrm{ADK}= adenocarcinoma; ASCC=\mathrm{ASCC}= adenosquamous cell carcinoma; LN involvement == lymph node involvement; NA = nonapplicable/nonavailable. FIGO == Διεθνής Ομοσπονδία Γυναικολογίας και Μαιευτικής- SCC == ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα- ADK=\mathrm{ADK}= αδενοκαρκίνωμα- ASCC=\mathrm{ASCC}= αδενοσκληρωτικό καρκίνωμα- LN συμμετοχή == συμμετοχή λεμφαδένων- NA = μη εφαρμόσιμο/μη διαθέσιμο. ^("a "){ }^{\text {a }} Vulvar and Bartholin’s gland cancer. ^("a "){ }^{\text {a }} Καρκίνος του αιδοίου και του αδένα Bartholin.
While median CTV was 83.8 cc , the median volume included in the prescription isodose was 103.8 cc (IQR, 79.4-126.3cc79.4-126.3 \mathrm{cc} ). The median absolute volume outside the CTV receiving 150%150 \% of the prescribed dose (hot spot) was 3.1cc(IQR,2.1-5.0cc)3.1 \mathrm{cc}(\mathrm{IQR}, 2.1-5.0 \mathrm{cc}). Ενώ η διάμεση CTV ήταν 83,8 cc , ο διάμεσος όγκος που περιλαμβανόταν στη συνταγογραφούμενη ισοδόση ήταν 103,8 cc (IQR, 79.4-126.3cc79.4-126.3 \mathrm{cc} ). Ο διάμεσος απόλυτος όγκος εκτός του CTV που έλαβε 150%150 \% της συνταγογραφούμενης δόσης (hot spot) ήταν 3.1cc(IQR,2.1-5.0cc)3.1 \mathrm{cc}(\mathrm{IQR}, 2.1-5.0 \mathrm{cc}) .
Response to treatment and recurrence Ανταπόκριση στη θεραπεία και υποτροπή
The complete response ( CR ) rate to treatment, assessed after HDR-ISBT, did not differ significantly between groups. CR, partial response, and stable disease rates were 83.9%,12.9%83.9 \%, 12.9 \%, and 3.2%3.2 \%, respectively, for primary malignancies compared with 77.8%,0%77.8 \%, 0 \%, and 22.2%22.2 \%, respectively, for gynecologic cancer recurrences ( p=0.1008p=0.1008 ). Το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης ( CR ) στη θεραπεία, που αξιολογήθηκε μετά την HDR-ISBT, δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων. Τα ποσοστά CR, μερικής ανταπόκρισης και σταθερής νόσου ήταν 83.9%,12.9%83.9 \%, 12.9 \% και 3.2%3.2 \% , αντίστοιχα, για πρωτοπαθείς κακοήθειες σε σύγκριση με 77.8%,0%77.8 \%, 0 \% και 22.2%22.2 \% , αντίστοιχα, για υποτροπές γυναικολογικού καρκίνου ( p=0.1008p=0.1008 ).
Table 2 Πίνακας 2
Representative set of dose objectives used to obtain an IPSA plan Αντιπροσωπευτικό σύνολο στόχων δόσης που χρησιμοποιούνται για την απόκτηση σχεδίου IPSA
Parameters Παράμετροι
CTV
Rectum Ορθό
Small bowel Λεπτό έντερο
Bladder Ουροδόχος κύστη
Urethra Ουρήθρα
Margin (mm) dose control Περιθώριο (mm) έλεγχος δόσης
CTV == clinical target volume; IPSA == inverse planning simulated annealing; D_(min)=D_{\min }= minimum dose objective; D_(max)=D_{\max }= maximum dose objective. CTV == κλινικός όγκος-στόχος- IPSA == αντίστροφος σχεδιασμός με προσομοίωση ανόπτησης- D_(min)=D_{\min }= στόχος ελάχιστης δόσης- D_(max)=D_{\max }= στόχος μέγιστης δόσης. ^("a "){ }^{\text {a }} Weights go from 0 to 200. Surface dose objectives control the dose conformality on the surface. Volume dose objectives control the homogeneity inside the volume. ^("a "){ }^{\text {a }} Τα βάρη κυμαίνονται από 0 έως 200. Οι στόχοι επιφανειακής δόσης ελέγχουν τη συμμόρφωση της δόσης στην επιφάνεια. Οι στόχοι δόσης όγκου ελέγχουν την ομοιογένεια στο εσωτερικό του όγκου.
The median followup for the entire study population was 19.3 months (range, 0-92.2 months). Patients with a primary cancer were followed for a median of 26.9 months (range, 0-92.2 months). Of these, two developed local recurrence alone, one had locoregional recurrence, two had locoregional and distant relapses, and four women developed regional and/or distant recurrences. One of these four women (who developed regional and/or distant recurrence with nonlocal disease progression) had missing data for LC. By comparison, a significant increase in LC was achieved among patients treated for primary cancer compared with those treated for recurrent tumor, as illustrated in Fig. 3a. LC in the primary cancer group at 2 years was 87.0%87.0 \% ( 95%95 \% CI, 64.7-95.6) compared with 45.0%45.0 \% ( 95%CI,10.8-75.195 \% \mathrm{CI}, 10.8-75.1 ) in the recurrent cancer group Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για το σύνολο του πληθυσμού της μελέτης ήταν 19,3 μήνες (εύρος 0-92,2 μήνες). Οι ασθενείς με πρωτοπαθή καρκίνο παρακολουθήθηκαν για διάμεση διάρκεια 26,9 μηνών (εύρος, 0-92,2 μήνες). Από αυτές, δύο εμφάνισαν μόνο τοπική υποτροπή, μία είχε τοπική υποτροπή, δύο είχαν τοπική και απομακρυσμένη υποτροπή και τέσσερις γυναίκες εμφάνισαν τοπική ή/και απομακρυσμένη υποτροπή. Μία από αυτές τις τέσσερις γυναίκες (που εμφάνισε τοπική ή/και απομακρυσμένη υποτροπή με μη τοπική εξέλιξη της νόσου) είχε ελλιπή δεδομένα για το LC. Συγκριτικά, επιτεύχθηκε σημαντική αύξηση του LC μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία για πρωτοπαθή καρκίνο σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία για υποτροπιάζοντα όγκο, όπως απεικονίζεται στην Εικ. 3α. Η LC στην ομάδα του πρωτοπαθούς καρκίνου στα 2 έτη ήταν 87.0%87.0 \% ( 95%95 \% CI, 64,7-95,6) σε σύγκριση με 45.0%45.0 \% ( 95%CI,10.8-75.195 \% \mathrm{CI}, 10.8-75.1 ) στην ομάδα του υποτροπιάζοντος καρκίνου
Table 3 Πίνακας 3
Dose-volume parameters for CTV Παράμετροι δόσης-όγκου για CTV
Parameters Παράμετροι
Median Διάμεσος
Lower quartile Κατώτερο τεταρτημόριο
Upper quartile Ανώτερο τεταρτημόριο
Volume (cc) Όγκος (cc)
83.8
63.4
106.0
D_(90)(:}D_{90}\left(\right. Total EQD_(2),Gy_(10)\mathrm{EQD}_{2}, \mathrm{~Gy}_{10} ) D_(90)(:}D_{90}\left(\right. Σύνολο EQD_(2),Gy_(10)\mathrm{EQD}_{2}, \mathrm{~Gy}_{10} )
90.2
86.4
92.6
D_(100)(:}D_{100}\left(\right. Total EQD_(2),Gy_(10)\mathrm{EQD}_{2}, \mathrm{~Gy}_{10} ) D_(100)(:}D_{100}\left(\right. Σύνολο EQD_(2),Gy_(10)\mathrm{EQD}_{2}, \mathrm{~Gy}_{10} )
CTV == clinical target volume; D_(90),D_(100)=D_{90}, D_{100}= minimum dose delivered to 90%90 \% and 100%100 \% of the CTV; V_(100)=V_{100}= percentage of the CTV receiving 100%100 \% of the prescribed dose; V_(150),V_(200)=V_{150}, V_{200}= absolute volume receiving 150%150 \% and 200%200 \% of the prescribed dose, respectively; HI=\mathrm{HI}= homogeneity index ==1-(V_(150)//V_(100))1-\left(V_{150} / V_{100}\right). CTV == κλινικός όγκος-στόχος- D_(90),D_(100)=D_{90}, D_{100}= ελάχιστη δόση που χορηγείται σε 90%90 \% και 100%100 \% του CTV- V_(100)=V_{100}= ποσοστό του CTV που λαμβάνει 100%100 \% της συνταγογραφούμενης δόσης- V_(150),V_(200)=V_{150}, V_{200}= απόλυτος όγκος που λαμβάνει 150%150 \% και 200%200 \% της συνταγογραφούμενης δόσης, αντίστοιχα- HI=\mathrm{HI}= δείκτης ομοιογένειας ==1-(V_(150)//V_(100))1-\left(V_{150} / V_{100}\right) .
Table 4 Πίνακας 4
Dose-volume parameters for organs at risk (total EQD_(2),Gy_(3)\mathrm{EQD}_{2}, \mathrm{~Gy}_{3} ) Παράμετροι δόσης-όγκου για τα όργανα σε κίνδυνο (συνολικά EQD_(2),Gy_(3)\mathrm{EQD}_{2}, \mathrm{~Gy}_{3} )
Organs at risk Όργανα σε κίνδυνο
Median Διάμεσος
Lower quartile Κατώτερο τεταρτημόριο
Upper quartile Ανώτερο τεταρτημόριο
Rectum Ορθό
D_(0.1)ccD_{0.1} \mathrm{cc}
94.4
85.0
105.1
D_(1)D_{1} cc D_(1)D_{1} cc
83.9
75.4
90.4
D_(2)D_{2} cc D_(2)D_{2} cc
79.5
72.1
85.6
Bladder Ουροδόχος κύστη
D_(0.1)ccD_{0.1} \mathrm{cc}
92.4
85.8
106.4
D_(1)D_{1} cc D_(1)D_{1} cc
81.3
75.0
88.5
D_(2)D_{2} cc D_(2)D_{2} cc
76.6
71.7
82.4
Urethra Ουρήθρα
D_(0.1)D_{0.1} cc D_(0.1)D_{0.1} cc
80.5
70.8
95.0
D_(10)D_{10}
80.6
71.4
94.0
EQD_(2)=\mathrm{EQD}_{2}= biologically equivalent dose in 2 Gy fractions; D_(0.1cc),D_(1cc)D_{0.1 \mathrm{cc}}, D_{1 \mathrm{cc}}, and D_(2cc)=D_{2 \mathrm{cc}}= minimum dose for the most irradiated 0.1,10.1,1, and 2 cc , respectively; D_(10)=D_{10}= the dose to 10%10 \% volume of the contoured urethra. EQD_(2)=\mathrm{EQD}_{2}= βιολογικά ισοδύναμη δόση σε κλάσματα των 2 Gy- D_(0.1cc),D_(1cc)D_{0.1 \mathrm{cc}}, D_{1 \mathrm{cc}} , και D_(2cc)=D_{2 \mathrm{cc}}= ελάχιστη δόση για το πλέον ακτινοβολημένο 0.1,10.1,1 , και 2 cc , αντίστοιχα- D_(10)=D_{10}= η δόση στον 10%10 \% όγκο της περιγεγραμμένης ουρήθρας.
Organs at risk Median Lower quartile Upper quartile
Rectum
D_(0.1)cc 94.4 85.0 105.1
D_(1) cc 83.9 75.4 90.4
D_(2) cc 79.5 72.1 85.6
Bladder
D_(0.1)cc 92.4 85.8 106.4
D_(1) cc 81.3 75.0 88.5
D_(2) cc 76.6 71.7 82.4
Urethra
D_(0.1) cc 80.5 70.8 95.0
D_(10) 80.6 71.4 94.0
EQD_(2)= biologically equivalent dose in 2 Gy fractions; D_(0.1cc),D_(1cc), and D_(2cc)= minimum dose for the most irradiated 0.1,1, and 2 cc , respectively; D_(10)= the dose to 10% volume of the contoured urethra. | Organs at risk | Median | Lower quartile | Upper quartile |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| Rectum | | | |
| $D_{0.1} \mathrm{cc}$ | 94.4 | 85.0 | 105.1 |
| $D_{1}$ cc | 83.9 | 75.4 | 90.4 |
| $D_{2}$ cc | 79.5 | 72.1 | 85.6 |
| Bladder | | | |
| $D_{0.1} \mathrm{cc}$ | 92.4 | 85.8 | 106.4 |
| $D_{1}$ cc | 81.3 | 75.0 | 88.5 |
| $D_{2}$ cc | 76.6 | 71.7 | 82.4 |
| Urethra | | | |
| $D_{0.1}$ cc | 80.5 | 70.8 | 95.0 |
| $D_{10}$ | 80.6 | 71.4 | 94.0 |
| $\mathrm{EQD}_{2}=$ biologically equivalent dose in 2 Gy fractions; $D_{0.1 \mathrm{cc}}, D_{1 \mathrm{cc}}$, and $D_{2 \mathrm{cc}}=$ minimum dose for the most irradiated $0.1,1$, and 2 cc , respectively; $D_{10}=$ the dose to $10 \%$ volume of the contoured urethra. | | | |
(log-rank p=0.0175p=0.0175 ). With a median followup of 8.9 months (range, 2.2-77.9 months) for the 9 patients treated with HDR-ISBT for gynecologic cancer recurrence, local relapse occurred additionally on four of these patients. Median disease-free survival (DFS) time in the recurrent cancer group was 6.45 months, whereas median DFS value was not reached in the primary cancer group. The 2-year DFS was 68.8%68.8 \% ( 95%95 \% CI, 46.5-83.3) for primary cancers and 19.1%(95%CI,1.1-54.1)19.1 \%(95 \% \mathrm{CI}, 1.1-54.1) for recurrences, as shown in Fig. 3b ( p=0.0027p=0.0027 ). (log-rank p=0.0175p=0.0175 ). Με διάμεση παρακολούθηση 8,9 μηνών (εύρος, 2,2-77,9 μήνες) για τις 9 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με HDR-ISBT για υποτροπή του γυναικολογικού καρκίνου, τοπική υποτροπή εμφανίστηκε επιπλέον σε τέσσερις από αυτές τις ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης χωρίς νόσο (DFS) στην ομάδα του υποτροπιάζοντος καρκίνου ήταν 6,45 μήνες, ενώ η διάμεση τιμή DFS δεν επιτεύχθηκε στην ομάδα του πρωτοπαθούς καρκίνου. Η 2ετής DFS ήταν 68.8%68.8 \% ( 95%95 \% CI, 46,5-83,3) για τους πρωτοπαθείς καρκίνους και 19.1%(95%CI,1.1-54.1)19.1 \%(95 \% \mathrm{CI}, 1.1-54.1) για τις υποτροπές, όπως φαίνεται στην εικόνα 3β ( p=0.0027p=0.0027 ).
Exact logistic regression model was performed to explore the association between possible predictive factors and LC rates among primary cancer patients with or without local relapse. No significant association was found with any of the variables tested (patient’s age, smoking status, tumor size, site, histology, grade, stage, hemoglobin level, chemotherapy concomitant to EBRT, time between EBRT and HDR-ISBT, overall treatment time, and dose-volume parameters D_(100)D_{100} and D_(90)D_{90} ). Εκτελέστηκε ακριβές μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης για τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ πιθανών προγνωστικών παραγόντων και των ποσοστών ΛΚ μεταξύ ασθενών με πρωτοπαθή καρκίνο με ή χωρίς τοπική υποτροπή. Δεν βρέθηκε σημαντική συσχέτιση με καμία από τις μεταβλητές που εξετάστηκαν (ηλικία του ασθενούς, κατάσταση καπνίσματος, μέγεθος όγκου, περιοχή, ιστολογία, βαθμός, στάδιο, επίπεδο αιμοσφαιρίνης, χημειοθεραπεία ταυτόχρονα με EBRT, χρόνος μεταξύ EBRT και HDR-ISBT, συνολικός χρόνος θεραπείας και παράμετροι δόσης-όγκου D_(100)D_{100} και D_(90)D_{90} ).
Overall survival Συνολική επιβίωση
Overall survival (OS) outcomes are presented in Fig. 3c. OS at 2 years was 85.9%85.9 \% ( 95%CI,66.5-94.595 \% \mathrm{CI}, 66.5-94.5 ) for primary cancers compared with 16.7%16.7 \% ( 95%CI,0.8-50.895 \% \mathrm{CI}, 0.8-50.8 ) for recurrent cancers (p=0.0005)(p=0.0005). Of the nine women treated with HDR-ISBT for gynecologic cancer recurrence, six cancer-related deaths occurred during followup and the 3 other patients are still alive free of disease. Median OS time in the recurrent cancer group was 12.8 months. Median OS value was not reached for primary cancers. The 2 -year disease-specific survival rate in primary cancer patients was 92.0% (95% CI, 71.6-97.9). Τα αποτελέσματα της συνολικής επιβίωσης (OS) παρουσιάζονται στο Σχήμα 3γ. Η OS στα 2 έτη ήταν 85.9%85.9 \% ( 95%CI,66.5-94.595 \% \mathrm{CI}, 66.5-94.5 ) για τους πρωτοπαθείς καρκίνους σε σύγκριση με 16.7%16.7 \% ( 95%CI,0.8-50.895 \% \mathrm{CI}, 0.8-50.8 ) για τους υποτροπιάζοντες καρκίνους (p=0.0005)(p=0.0005) . Από τις εννέα γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με HDR-ISBT για υποτροπή γυναικολογικού καρκίνου, έξι θάνατοι σχετιζόμενοι με τον καρκίνο επήλθαν κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης και οι άλλες 3 ασθενείς εξακολουθούν να ζουν χωρίς νόσο. Ο διάμεσος χρόνος OS στην ομάδα του υποτροπιάζοντος καρκίνου ήταν 12,8 μήνες. Η διάμεση τιμή OS δεν επιτεύχθηκε για τους πρωτοπαθείς καρκίνους. Το ποσοστό επιβίωσης 2 ετών για την ειδική για την ασθένεια επιβίωση στους ασθενείς με πρωτοπαθή καρκίνο ήταν 92,0% (95% CI, 71,6-97,9).
Morbidity Νοσηρότητα
Grades 3 or 4 adverse effects, which occurred among patients with primary or recurrent cancer, are summarized Οι ανεπιθύμητες ενέργειες 3ου ή 4ου βαθμού, οι οποίες εμφανίστηκαν σε ασθενείς με πρωτοπαθή ή υποτροπιάζοντα καρκίνο, συνοψίζονται
G3 == Grade 3; G4 == Grade 4. G3 == Βαθμός 3, G4 == Βαθμός 4. ^("a "){ }^{\text {a }} Patients may have had more than one severe late toxicity. A total of 12 patients experienced severe late toxicity. ^("a "){ }^{\text {a }} Οι ασθενείς μπορεί να είχαν περισσότερες από μία σοβαρές όψιμες τοξικότητες. Συνολικά 12 ασθενείς παρουσίασαν σοβαρή όψιμη τοξικότητα. ^(b){ }^{\mathrm{b}} Grade 4 vaginal mucositis == presence of necrosis. ^(b){ }^{\mathrm{b}} Κολπική βλεννογονίτιδα βαθμού 4 == παρουσία νέκρωσης.
Toxicity univariate analyses were performed to evaluate dose-volume-toxicity association, and only one nonsignificant trend was detected between a CTV > 84cc>84 \mathrm{cc} and higher risk of acute or late vaginal necrosis (exact OR, 4.34; 95%95 \% CI, 0.85-30.1;p=0.0860.85-30.1 ; p=0.086 ). Among the nine women with vaginal necrosis, the median volume having received 150%150 \% of the prescribed dose, outside the CTV, was 5.0 cc (range, 0.7-9.0cc0.7-9.0 \mathrm{cc} ). We explored the association between occurrence of vaginal necrosis and patients receiving larger high-dose volume (V_(150) > 32cc:}\left(V_{150}>32 \mathrm{cc}\right., V_(200) > 12ccV_{200}>12 \mathrm{cc} ), but there was no significant correlation (exact OR, 3.20; 95% CI, 0.58-23.1; p=0.232p=0.232 ). No significant relationship was found between dose-volume parameters of the rectum and the occurrence of late rectal toxicity. Although not significant, the exact OR for Grade >= 2\geq 2 rectal toxicity was 3.31 ( 95%CI,0.31-177.195 \% \mathrm{CI}, 0.31-177.1; p=0.546p=0.546 ) in patients with a D_(2cc) > 75Gy_(3)D_{2 \mathrm{cc}}>75 \mathrm{~Gy}_{3} compared with those with D_(2cc) <= 75Gy_(3)D_{2 \mathrm{cc}} \leq 75 \mathrm{~Gy}_{3}. Πραγματοποιήθηκαν μονοπαραγοντικές αναλύσεις τοξικότητας για την αξιολόγηση της συσχέτισης δόσης-όγκου-τοξικότητας και εντοπίστηκε μόνο μία μη σημαντική τάση μεταξύ ενός CTV > 84cc>84 \mathrm{cc} και υψηλότερου κινδύνου οξείας ή καθυστερημένης κολπικής νέκρωσης (ακριβές OR, 4,34- 95%95 \% CI, 0.85-30.1;p=0.0860.85-30.1 ; p=0.086 ). Μεταξύ των εννέα γυναικών με κολπική νέκρωση, ο διάμεσος όγκος που είχε λάβει 150%150 \% της συνταγογραφούμενης δόσης, εκτός του CTV, ήταν 5,0 cc (εύρος, 0.7-9.0cc0.7-9.0 \mathrm{cc} ). Διερευνήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης κολπικής νέκρωσης και των ασθενών που έλαβαν μεγαλύτερο όγκο υψηλής δόσης (V_(150) > 32cc:}\left(V_{150}>32 \mathrm{cc}\right. , V_(200) > 12ccV_{200}>12 \mathrm{cc} ), αλλά δεν υπήρξε σημαντική συσχέτιση (ακριβές OR, 3,20, 95% CI, 0,58-23,1, p=0.232p=0.232 ). Δεν βρέθηκε σημαντική σχέση μεταξύ των παραμέτρων δόσης-όγκου του ορθού και της εμφάνισης όψιμης ορθικής τοξικότητας. Παρόλο που δεν ήταν σημαντικό, το ακριβές OR για ορθική τοξικότητα βαθμού >= 2\geq 2 ήταν 3,31 ( 95%CI,0.31-177.195 \% \mathrm{CI}, 0.31-177.1 ; p=0.546p=0.546 ) σε ασθενείς με D_(2cc) > 75Gy_(3)D_{2 \mathrm{cc}}>75 \mathrm{~Gy}_{3} σε σύγκριση με εκείνους με D_(2cc) <= 75Gy_(3)D_{2 \mathrm{cc}} \leq 75 \mathrm{~Gy}_{3} .
Discussion Συζήτηση
These findings demonstrate that good LC can be achieved with CT-based inverse planned HDR-ISBT when ICB cannot encompass the tumor. The LC rate of 87%87 \% at 2 years and approximately 74%74 \% at 5 years are expected in primary gynecologic cancers. Long-term local salvage for gynecologic cancer recurrence is also possible with this technique. The delivery of high radiation doses has many potential advantages, but the patient should be advised that transient severe toxicities may occur. Τα ευρήματα αυτά καταδεικνύουν ότι μπορεί να επιτευχθεί καλή ΑΕ με αντίστροφη προγραμματισμένη HDR-ISBT με CT όταν η ICB δεν μπορεί να περιβάλει τον όγκο. Το ποσοστό ΛΚ 87%87 \% στα 2 έτη και περίπου 74%74 \% στα 5 έτη αναμένεται σε πρωτοπαθείς γυναικολογικούς καρκίνους. Η μακροχρόνια τοπική διάσωση για την υποτροπή του γυναικολογικού καρκίνου είναι επίσης δυνατή με αυτή την τεχνική. Η χορήγηση υψηλών δόσεων ακτινοβολίας έχει πολλά δυνητικά πλεονεκτήματα, αλλά η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται ότι μπορεί να εμφανιστούν παροδικές σοβαρές τοξικότητες.
With advances in imaging technology, 3D gynecologic brachytherapy treatment planning has emerged and an anatomy-based inverse dose optimization algorithm (IPSA) has been developed, which significantly reduced the treatment planning time (21). It offers improved planning Με την πρόοδο της τεχνολογίας απεικόνισης, προέκυψε ο τρισδιάστατος σχεδιασμός της θεραπείας με γυναικολογική βραχυθεραπεία και αναπτύχθηκε ένας αλγόριθμος βελτιστοποίησης της αντίστροφης δόσης με βάση την ανατομία (IPSA), ο οποίος μείωσε σημαντικά τον χρόνο σχεδιασμού της θεραπείας (21). Προσφέρει βελτιωμένο σχεδιασμό
efficiency, producing rapidly conformal target dose coverage while maximizing protection of normal tissues (21). The IPSA algorithm used in this study automatically activates selective dwell positions and finds the optimal dwell time combination that best fulfills the dosimetric objectives. To date, only Kim et al. (25) has published clinical outcomes using IPSA for gynecologic brachytherapy. They presented their results for cervical cancer MRI-guided ICB with or without interstitial needles. By comparison, our technique used ISBT, exclusively. αποτελεσματικότητα, παράγοντας ταχέως σύμμορφη κάλυψη της δόσης στόχου, μεγιστοποιώντας παράλληλα την προστασία των φυσιολογικών ιστών (21). Ο αλγόριθμος IPSA που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα μελέτη ενεργοποιεί αυτόματα τις επιλεκτικές θέσεις παραμονής και βρίσκει τον βέλτιστο συνδυασμό χρόνου παραμονής που εκπληρώνει καλύτερα τους δοσιμετρικούς στόχους. Μέχρι σήμερα, μόνο οι Kim et al. (25) έχουν δημοσιεύσει κλινικά αποτελέσματα με τη χρήση του IPSA για γυναικολογική βραχυθεραπεία. Παρουσίασαν τα αποτελέσματά τους για την καθοδηγούμενη με μαγνητική τομογραφία ICB για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας με ή χωρίς διάμεσες βελόνες. Συγκριτικά, η δική μας τεχνική χρησιμοποίησε αποκλειστικά την ISBT.
This interstitial technique, combining 3D planning and IPSA, was used in our center since 2001 for locally advanced gynecologic cancer unsuitable for ICB. It has allowed administration of high radiation doses to the target volume. Our median D_(90)D_{90} and D_(100)D_{100} were 90.2Gy_(10)90.2 \mathrm{~Gy}_{10} (IQR, 86.4-92.6Gy_(10)86.4-92.6 \mathrm{~Gy}_{10} ) and 68.7Gy_(10)(IQR,65.5-71.9Gy_(10))68.7 \mathrm{~Gy}_{10}\left(\mathrm{IQR}, 65.5-71.9 \mathrm{~Gy}_{10}\right), respectively. Interestingly, these median DVH parameters reached values recently suggested by Dimopoulos et al. (9) to achieve a better LC. They established that > 90%>90 \% LC rate could be expected after MRI-guided ICB with HR-CTV D_(90) > 86Gy_(10)D_{90}>86 \mathrm{~Gy}_{10} and D_(100) > 67Gy_(10)D_{100}>67 \mathrm{~Gy}_{10} (10). However, because HDR-ISBT and ICB are two different brachytherapy approaches, comparison should be interpreted with caution. Αυτή η διαθερμική τεχνική, που συνδυάζει τρισδιάστατο σχεδιασμό και IPSA, χρησιμοποιείται στο κέντρο μας από το 2001 για τοπικά προχωρημένο γυναικολογικό καρκίνο ακατάλληλο για ICB. Επέτρεψε τη χορήγηση υψηλών δόσεων ακτινοβολίας στον όγκο-στόχο. Η διάμεσος D_(90)D_{90} και D_(100)D_{100} ήταν 90.2Gy_(10)90.2 \mathrm{~Gy}_{10} (IQR, 86.4-92.6Gy_(10)86.4-92.6 \mathrm{~Gy}_{10} ) και 68.7Gy_(10)(IQR,65.5-71.9Gy_(10))68.7 \mathrm{~Gy}_{10}\left(\mathrm{IQR}, 65.5-71.9 \mathrm{~Gy}_{10}\right) , αντίστοιχα. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτές οι διάμεσες παράμετροι DVH έφτασαν σε τιμές που πρότειναν πρόσφατα οι Dimopoulos και συν (9) για την επίτευξη καλύτερου ΛΚ. Διαπίστωσαν ότι ποσοστό > 90%>90 \% ΛΚ θα μπορούσε να αναμένεται μετά από καθοδηγούμενη με μαγνητική τομογραφία ICB με HR-CTV D_(90) > 86Gy_(10)D_{90}>86 \mathrm{~Gy}_{10} και D_(100) > 67Gy_(10)D_{100}>67 \mathrm{~Gy}_{10} (10). Ωστόσο, επειδή η HDR-ISBT και η ICB είναι δύο διαφορετικές προσεγγίσεις βραχυθεραπείας, η σύγκριση θα πρέπει να ερμηνεύεται με προσοχή.
According to our review of the current French and English literature, less than 15 studies have reported the use of Gyn HDR-ISBT (26-35). They concern a limited number of patients, and their data were heterogeneous. Various dose per fraction, total dose, templates, dose specification methods, and optimization techniques were used. The vast majority relied on traditional two-dimensional planning using plain films. Reported LC rates are summarized in Table 6. We obtained favorable or at least equivalent results compared with the literature. Our CR rates were 83.9%83.9 \% for primary and 77.8%77.8 \% for recurrent cancer, corroborating existing data ranging from 75%75 \% to 90%90 \% for primary cancer and from 22.7%22.7 \% to 80%80 \% for recurrence. Our 2-year LC rate for primary cancer (87%) was slightly above those published by Itami et al. (27) (75%) and Isohashi et al. (34) (about 82%82 \% ), but rates were similar at 5 years. Our 2-year LC rate for recurrent gynecologic cancer was equivalent to those published by Itami et al. (27). Data for LC provided by Demanes et al. (26) (58/62 ~~94%\approx 94 \% ) and Nandwani et al. (32) ( 56//85~~65%56 / 85 \approx 65 \% ) must be considered with caution, because reported values are cumulative percentages. Neither of them used actuarial or Kaplan-Meier method, and no time interval was considered. Σύμφωνα με την ανασκόπηση της τρέχουσας γαλλικής και αγγλικής βιβλιογραφίας, λιγότερες από 15 μελέτες έχουν αναφέρει τη χρήση της Gyn HDR-ISBT (26-35). Αφορούν περιορισμένο αριθμό ασθενών και τα δεδομένα τους ήταν ετερογενή. Χρησιμοποιήθηκαν διάφορες δόσεις ανά κλάσμα, συνολική δόση, πρότυπα, μέθοδοι προσδιορισμού της δόσης και τεχνικές βελτιστοποίησης. Η συντριπτική πλειονότητα βασίστηκε στον παραδοσιακό δισδιάστατο σχεδιασμό με τη χρήση απλών φιλμ. Τα αναφερόμενα ποσοστά ΑΕ συνοψίζονται στον πίνακα 6. Λάβαμε ευνοϊκά ή τουλάχιστον ισοδύναμα αποτελέσματα σε σύγκριση με τη βιβλιογραφία. Τα ποσοστά CR μας ήταν 83.9%83.9 \% για τον πρωτοπαθή και 77.8%77.8 \% για τον υποτροπιάζοντα καρκίνο, επιβεβαιώνοντας τα υπάρχοντα δεδομένα που κυμαίνονταν από 75%75 \% έως 90%90 \% για τον πρωτοπαθή καρκίνο και από 22.7%22.7 \% έως 80%80 \% για τον υποτροπιάζοντα. Το δικό μας ποσοστό ΛΚ 2 ετών για τον πρωτοπαθή καρκίνο (87%) ήταν ελαφρώς υψηλότερο από εκείνα που δημοσιεύθηκαν από τους Itami και συν. (27) (75%) και τους Isohashi και συν. (34) (περίπου 82%82 \% ), αλλά τα ποσοστά ήταν παρόμοια στα 5 έτη. Το δικό μας ποσοστό ΛΚ 2 ετών για τον υποτροπιάζοντα γυναικολογικό καρκίνο ήταν ισοδύναμο με εκείνα που δημοσιεύθηκαν από τους Itami και συν (27). Τα δεδομένα για το ΛΚ που παρέχονται από τους Demanes και συν (26) (58/62 ~~94%\approx 94 \% ) και τους Nandwani και συν (32) ( 56//85~~65%56 / 85 \approx 65 \% ) πρέπει να λαμβάνονται υπόψη με προσοχή, επειδή οι αναφερόμενες τιμές είναι αθροιστικά ποσοστά. Κανένας από αυτούς δεν χρησιμοποίησε την αναλογιστική μέθοδο ή τη μέθοδο Kaplan-Meier και δεν ελήφθη υπόψη κανένα χρονικό διάστημα.
Recently, Yoshida et al. (35) reported their clinical experience with CT-based planning for HDR-ISBT in 18 women affected by uterine cervical malignancy, using MRI as a reference to contour the HR-CTV and OARs. Local recurrence occurred in 3 patients ( 17%17 \% ) after a median followup of 18 months. Πρόσφατα, οι Yoshida και συν. (35) ανέφεραν την κλινική τους εμπειρία με τον σχεδιασμό με βάση την αξονική τομογραφία για HDR-ISBT σε 18 γυναίκες που έπασχαν από κακοήθεια του τραχήλου της μήτρας, χρησιμοποιώντας τη μαγνητική τομογραφία ως σημείο αναφοράς για το περίγραμμα της HR-CTV και των OARs. Τοπική υποτροπή εμφανίστηκε σε 3 ασθενείς ( 17%17 \% ) μετά από διάμεση παρακολούθηση 18 μηνών.
In the series by Kim et al. (25), the 2-year LC estimate was 96%96 \%. Their population consisted of cervical cancer patients, 76%76 \% with Stages IB1-IIB, 22%22 \% with Stage III, Στη σειρά των Kim et al. (25), η εκτίμηση της 2ετούς ΛΚ ήταν 96%96 \% . Ο πληθυσμός τους αποτελούνταν από ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, 76%76 \% με στάδια IB1-IIB, 22%22 \% με στάδιο III,
Table 6 Πίνακας 6
Comparison of series using Gyn HDR interstitial brachytherapy Σύγκριση σειρών που χρησιμοποιούν διάμεση βραχυθεραπεία Gyn HDR
Study Year of publication No. of patients Description HDR-ISBT Clinical outcomes
Tumor location No. Dose per fraction (Gy) No. of fractions CR rate (%) 5-y LC (%)
Demanes et al. 1999 62 cervix 62 5.5-6 4-6 NA 94
Itami et al. 2003 17 P (gyn) 8 4-6 NA NA 75 (at 2 y )
R (gyn) 9 47 (at 2 y )
Susworo et al. 2004 9 cervix 4 2-10 2-8 75 NA
R (cervix) 5 80
Sitathanee et al. 2005 10 cervix 7 5-7.5 1-6 90 NA
vagina 3
Beriwal et al. 2006 16 cervix 11 3.75 5 81 75
vagina 5
Nandwani et al. 2007 85 cervix 30 4 4-6 NA 64.7^("a ")
vault 35
vagina 20
Badakh et al. 2009 22 R (cervix) 22 4-6 2-9 22.7 NA
Isohashi et al. 2009 25 cervix 25 6 5 NA 73 (Stage III)
Yoshida et al. 2010 18 cervix 18 6 5-6 NA NA^("b ")
Current results 2011 43 P (gyn) 34 5.5^("c ") (4-6) 5^("c ") (3-7) 83.9 73.7
R (gyn) 9 77.8 45.0| Study | Year of publication | No. of patients | Description | | HDR-ISBT | | Clinical outcomes | |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| | | | Tumor location | No. | Dose per fraction (Gy) | No. of fractions | CR rate (%) | 5-y LC (%) |
| Demanes et al. | 1999 | 62 | cervix | 62 | 5.5-6 | 4-6 | NA | 94 |
| Itami et al. | 2003 | 17 | P (gyn) | 8 | 4-6 | NA | NA | 75 (at 2 y ) |
| | | | R (gyn) | 9 | | | | 47 (at 2 y ) |
| Susworo et al. | 2004 | 9 | cervix | 4 | $2-10$ | $2-8$ | 75 | NA |
| | | | R (cervix) | 5 | | | 80 | |
| Sitathanee et al. | 2005 | 10 | cervix | 7 | 5-7.5 | 1-6 | 90 | NA |
| | | | vagina | 3 | | | | |
| Beriwal et al. | 2006 | 16 | cervix | 11 | 3.75 | 5 | 81 | 75 |
| | | | vagina | 5 | | | | |
| Nandwani et al. | 2007 | 85 | cervix | 30 | 4 | 4-6 | NA | $64.7{ }^{\text {a }}$ |
| | | | vault | 35 | | | | |
| | | | vagina | 20 | | | | |
| Badakh et al. | 2009 | 22 | R (cervix) | 22 | 4-6 | 2-9 | 22.7 | NA |
| Isohashi et al. | 2009 | 25 | cervix | 25 | 6 | 5 | NA | 73 (Stage III) |
| Yoshida et al. | 2010 | 18 | cervix | 18 | 6 | 5-6 | NA | $\mathrm{NA}^{\text {b }}$ |
| Current results | 2011 | 43 | P (gyn) | 34 | $5.5{ }^{\text {c }}$ (4-6) | $5^{\text {c }}$ (3-7) | 83.9 | 73.7 |
| | | | R (gyn) | 9 | | | 77.8 | 45.0 |
HDR-ISBT = high-dose-rate interstitial brachytherapy; P(gyn)\mathrm{P}(\mathrm{gyn}) and R(gyn)=\mathrm{R}(\mathrm{gyn})= various primary and recurrent gynecologic cancer; R (cervix) == recurrent cervical cancer; CR=\mathrm{CR}= complete response; LC=\mathrm{LC}= local control; NA=\mathrm{NA}= nonavailable. HDR-ISBT = διατοιχωματική βραχυθεραπεία υψηλής δόσης- P(gyn)\mathrm{P}(\mathrm{gyn}) και R(gyn)=\mathrm{R}(\mathrm{gyn})= διάφορος πρωτοπαθής και υποτροπιάζων γυναικολογικός καρκίνος- R (τράχηλος) == υποτροπιάζων καρκίνος τραχήλου της μήτρας- CR=\mathrm{CR}= πλήρης ανταπόκριση- LC=\mathrm{LC}= τοπικός έλεγχος- NA=\mathrm{NA}= μη διαθέσιμος. ^("a "){ }^{\text {a }} No time interval reported. ^("a "){ }^{\text {a }} Δεν αναφέρεται χρονικό διάστημα. ^("b "){ }^{\text {b }} Seventeen percent of local failure after a median followup of 18 months. ^("b "){ }^{\text {b }} Δεκαεπτά τοις εκατό τοπική αποτυχία μετά από μέση παρακολούθηση 18 μηνών. ^(c){ }^{c} Median value. ^(c){ }^{c} Διάμεση τιμή.
and 2%2 \% with Stage IVA. They were treated with IPSAplanned MRI-based ICB, with or without additional interstitial needles. In comparison, we achieved 87%87 \% of LC at 2 years in our primary cancer group, which we feel is an excellent result for a locally advanced population unsuitable for ICB. και 2%2 \% με στάδιο IVA. Αντιμετωπίστηκαν με ICB βάσει μαγνητικής τομογραφίας σχεδιασμένης με IPSA, με ή χωρίς πρόσθετες διάμεσες βελόνες. Συγκριτικά, πετύχαμε 87%87 \% ΛΚ στα 2 έτη στην ομάδα του πρωτοπαθούς καρκίνου μας, το οποίο θεωρούμε ότι είναι ένα εξαιρετικό αποτέλεσμα για έναν τοπικά προχωρημένο πληθυσμό ακατάλληλο για ICB.
Most patients in our primary cancer group were treated for either a cervical or vaginal malignancy. We, therefore, compared our clinical outcomes with results previously published for cervical and vaginal cancer. We feel that we achieved at least equivalent outcomes in terms of LC and DFS for primary cancers, but interpretation should be made with caution because of the disparity between populations. In the randomized Gynecology Oncology Group (GOG) 120 trial (36), patients with cervical cancer Stages IIB, III, and IVA, who were treated with radiotherapy and cisplatin, had 22%22 \% local progression and a 5-year progression-free survival of 58%58 \%. The Radiation Therapy Oncology Group 90-01 trial study by Eifel et al. (37) identified at 5 years an 18% of locoregional failure and a DFS of 68%68 \% for locally advanced cervical cancer patients treated with pelvic radiotherapy and chemotherapy. Finally, the 5year pelvic control from a series of 78 patients with vaginal cancer treated with radiotherapy at Stanford University was 83%83 \% for Stage I, 76%76 \% for Stage II, and 62%62 \% for Stage III (38). In our locally advanced primary cancer population, which was unsuitable for ICB, we achieved 5-year LC and DFS rates of 74%74 \% and 60%60 \%, respectively. Οι περισσότερες ασθενείς στην ομάδα πρωτοπαθούς καρκίνου μας υποβλήθηκαν σε θεραπεία είτε για κακοήθεια του τραχήλου της μήτρας είτε για κακοήθεια του κόλπου. Ως εκ τούτου, συγκρίναμε τα κλινικά μας αποτελέσματα με αποτελέσματα που είχαν δημοσιευθεί προηγουμένως για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και του κόλπου. Θεωρούμε ότι πετύχαμε τουλάχιστον ισοδύναμα αποτελέσματα όσον αφορά το LC και το DFS για τους πρωτοπαθείς καρκίνους, αλλά η ερμηνεία θα πρέπει να γίνεται με προσοχή λόγω της ανισότητας μεταξύ των πληθυσμών. Στην τυχαιοποιημένη μελέτη 120 της Γυναικολογικής Ογκολογικής Ομάδας (GOG) (36), οι ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίων IIB, III και IVA, οι οποίες έλαβαν θεραπεία με ακτινοθεραπεία και σισπλατίνη, είχαν 22%22 \% τοπική εξέλιξη και 5ετή επιβίωση χωρίς εξέλιξη 58%58 \% . Η μελέτη της μελέτης Radiation Therapy Oncology Group 90-01 των Eifel και συν (37) εντόπισε στα 5 έτη ένα 18% τοπικής αποτυχίας και μια DFS 68%68 \% για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που έλαβαν θεραπεία με ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία στην πύελο. Τέλος, ο 5ετής πυελικός έλεγχος από μια σειρά 78 ασθενών με καρκίνο του κόλπου που αντιμετωπίστηκαν με ακτινοθεραπεία στο Πανεπιστήμιο του Stanford ήταν 83%83 \% για το στάδιο Ι, 76%76 \% για το στάδιο ΙΙ και 62%62 \% για το στάδιο ΙΙΙ (38). Στον πληθυσμό μας με τοπικά προχωρημένο πρωτοπαθή καρκίνο, ο οποίος ήταν ακατάλληλος για ICB, πετύχαμε ποσοστά 5ετούς LC και DFS 74%74 \% και 60%60 \% , αντίστοιχα.
In contrast to the results published by Dimopoulos et al. (9,10)(9,10) for ICB, we were unable to demonstrate a doseresponse correlation with exact univariate analyses in our Σε αντίθεση με τα αποτελέσματα που δημοσίευσαν οι Dimopoulos et al. (9,10)(9,10) για το ICB, δεν μπορέσαμε να καταδείξουμε συσχέτιση δοσοαντίδρασης με ακριβείς μονομεταβλητές αναλύσεις στις δικές μας
population receiving HDR-ISBT. There was no significant increase in LC with a higher total EQD_(2)D_(90)\mathrm{EQD}_{2} D_{90} or D_(100)D_{100}. However, the small sample size in these analyses was a limiting factor. On the other hand, Yoshida et al. (35) also was unable to detect a significant dose-effect relationship for local response using HDR-ISBT. πληθυσμός που λαμβάνει HDR-ISBT. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση του LC με υψηλότερο συνολικό EQD_(2)D_(90)\mathrm{EQD}_{2} D_{90} ή D_(100)D_{100} . Ωστόσο, το μικρό μέγεθος του δείγματος σε αυτές τις αναλύσεις αποτέλεσε περιοριστικό παράγοντα. Από την άλλη πλευρά, οι Yoshida et al. (35) δεν μπόρεσαν επίσης να ανιχνεύσουν σημαντική σχέση δόσης-αποτελέσματος για την τοπική ανταπόκριση με τη χρήση HDR-ISBT.
Although HDR-ISBT seems promising for patients unsuitable for ICB, adverse effects are a major concern for patients and clinicians. In our population, 12 patients experienced Grades 3 and 4 late toxicities. Fortunately, toxicities were transient, regressing or resolving in 83%83 \% of patients. Two women affected by vaginal necrosis at the last followup visit were considered to have a chronic severe toxicity. This proportion of patients with severe late effects may seem relatively high compared with the rates reported previously. Severe complication rates after Gyn HDR-ISBT range from 6.5%6.5 \% to 23.5%23.5 \% in the literature (26-35). In their series, Itami et al. (27) identified four Grade 4 late complications ( 23.5%23.5 \% ) according to the Subjective Objective Medical management and Analytical evaluation of injury (SOMA) grading system. Beriwal et al. (30) and Isohashi et al. (34) reported 31%31 \% (5 patients of 16) and 12%12 \% of patients, respectively, developing Grade >= 2\geq 2 late morbidity. The incidence of severe complications described for LDR-ISBT is similar, ranging mainly from 10%10 \% to 21%21 \% (39-46). Aristizabal et al. (18) and Ampuero et al. (47) reported even higher severe toxicity rates of 33%33 \% and 42%42 \%, respectively. Shah et al. (48) noted 5.6%5.6 \% and 8.3%8.3 \% of Grades 3 and 4 genitourinary and gastrointestinal late morbidity, respectively, after LDR- or HDR-ISBT using CT planning in their study population. Comparison Αν και η HDR-ISBT φαίνεται πολλά υποσχόμενη για ασθενείς ακατάλληλους για ICB, οι ανεπιθύμητες ενέργειες αποτελούν μείζονα ανησυχία για τους ασθενείς και τους κλινικούς γιατρούς. Στον πληθυσμό μας, 12 ασθενείς παρουσίασαν όψιμες τοξικότητες βαθμού 3 και 4. Ευτυχώς, οι τοξικότητες ήταν παροδικές, υποχωρούσαν ή υποχωρούσαν σε 83%83 \% των ασθενών. Δύο γυναίκες που επλήγησαν από κολπική νέκρωση κατά την τελευταία επίσκεψη παρακολούθησης θεωρήθηκαν ότι είχαν χρόνια σοβαρή τοξικότητα. Αυτό το ποσοστό ασθενών με σοβαρές όψιμες επιδράσεις μπορεί να φαίνεται σχετικά υψηλό σε σύγκριση με τα ποσοστά που αναφέρθηκαν προηγουμένως. Τα ποσοστά σοβαρών επιπλοκών μετά από Gyn HDR-ISBT κυμαίνονται από 6.5%6.5 \% έως 23.5%23.5 \% στη βιβλιογραφία (26-35). Στη δική τους σειρά, οι Itami και συν (27) εντόπισαν τέσσερις όψιμες επιπλοκές βαθμού 4 ( 23.5%23.5 \% ) σύμφωνα με το σύστημα υποκειμενικής αντικειμενικής ιατρικής διαχείρισης και αναλυτικής αξιολόγησης της βλάβης (SOMA). Οι Beriwal και συν. (30) και Isohashi και συν. (34) ανέφεραν 31%31 \% (5 ασθενείς από 16) και 12%12 \% των ασθενών, αντίστοιχα, που εμφάνισαν όψιμη νοσηρότητα βαθμού >= 2\geq 2 . Η επίπτωση των σοβαρών επιπλοκών που περιγράφονται για την LDR-ISBT είναι παρόμοια, κυμαινόμενη κυρίως από 10%10 \% έως 21%21 \% (39-46). Οι Aristizabal και συν. (18) και Ampuero και συν. (47) ανέφεραν ακόμη υψηλότερα ποσοστά σοβαρής τοξικότητας 33%33 \% και 42%42 \% , αντίστοιχα. Οι Shah και συν. (48) σημείωσαν 5.6%5.6 \% και 8.3%8.3 \% όψιμη νοσηρότητα 3ου και 4ου βαθμού από το ουρογεννητικό και το γαστρεντερικό σύστημα, αντίστοιχα, μετά από LDR- ή HDR-ISBT με χρήση σχεδιασμού CT στον πληθυσμό της μελέτης τους. Σύγκριση
of these toxicity rates should be made with caution because of the heterogeneity of the data. Toxicity rates may differ considerably depending on the way the event is defined, on the toxicity grading system used, frequency of examination and assessment of adverse effects, followup time, patient selection, localization of the tumor, target volume size, cumulative dose received, hot spots, and presence or absence of chemotherapy. αυτών των ποσοστών τοξικότητας θα πρέπει να γίνεται με προσοχή λόγω της ετερογένειας των δεδομένων. Τα ποσοστά τοξικότητας μπορεί να διαφέρουν σημαντικά ανάλογα με τον τρόπο ορισμού του συμβάντος, με το χρησιμοποιούμενο σύστημα ταξινόμησης της τοξικότητας, τη συχνότητα εξέτασης και αξιολόγησης των ανεπιθύμητων ενεργειών, το χρόνο παρακολούθησης, την επιλογή του ασθενούς, την εντόπιση του όγκου, το μέγεθος του όγκου-στόχου, τη σωρευτική δόση που λαμβάνεται, τα hot spots και την παρουσία ή απουσία χημειοθεραπείας.
In our study, the high incidence of severe late toxicities was primarily related to vaginal necrosis, considered a Grade 4 mucositis. We defined vaginal necrosis as any vaginal area showing necrosis observed on gynecologic examination, regardless of the size or symptoms. In our population, we estimated that patients were at increased risk for vaginal toxicity if the lower vagina was involved in the target volume. No significant dose-volume-effect relationship was detected for vaginal necrosis, but a trend toward an increased risk of toxicity was observed with a CTV exceeding 84 cc . Although not significant, more patients suffered from vaginal necrosis if their V_(150)V_{150} or V_(200)V_{200} was above 32 and 12 cc , respectively, corresponding to 38%38 \% and 14%14 \% of the volume, respectively. In absolute volume, hot spots outside the CTV at the 150%150 \% isodose line were larger in these patients, by about 2.0 cc . In medical literature, no dose-volume constraint is currently defined for the vagina. Fidarova et al. (49) failed recently to demonstrate any correlation between the vaginal parameter D_(2)D_{2} cc and vaginal toxicity in cervical cancer patients. Further studies are needed. Στη μελέτη μας, η υψηλή συχνότητα σοβαρών όψιμων τοξικοτήτων σχετιζόταν κυρίως με την κολπική νέκρωση, η οποία θεωρείται βλεννογονίτιδα 4ου βαθμού. Ορίσαμε την κολπική νέκρωση ως οποιαδήποτε κολπική περιοχή που παρουσιάζει νέκρωση και παρατηρείται κατά τη γυναικολογική εξέταση, ανεξάρτητα από το μέγεθος ή τα συμπτώματα. Στον πληθυσμό μας, εκτιμήσαμε ότι οι ασθενείς διέτρεχαν αυξημένο κίνδυνο για κολπική τοξικότητα εάν ο κατώτερος κόλπος εμπλεκόταν στον όγκο-στόχο. Δεν εντοπίστηκε σημαντική σχέση δόσης-όγκου-αποτελέσματος για την κολπική νέκρωση, αλλά παρατηρήθηκε τάση προς αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας με CTV που υπερβαίνει τα 84 cc . Αν και όχι σημαντικά, περισσότερες ασθενείς υπέφεραν από κολπική νέκρωση εάν το V_(150)V_{150} ή το V_(200)V_{200} ήταν πάνω από 32 και 12 cc , αντίστοιχα, που αντιστοιχούν σε 38%38 \% και 14%14 \% του όγκου, αντίστοιχα. Σε απόλυτο όγκο, τα θερμά σημεία εκτός του CTV στη γραμμή ισοδυνάμων 150%150 \% ήταν μεγαλύτερα σε αυτούς τους ασθενείς, κατά περίπου 2,0 cc . Στην ιατρική βιβλιογραφία, δεν ορίζεται επί του παρόντος κανένας περιορισμός δόσης-όγκου για τον κόλπο. Οι Fidarova et al. (49) απέτυχαν πρόσφατα να αποδείξουν οποιαδήποτε συσχέτιση μεταξύ της κολπικής παραμέτρου D_(2)D_{2} cc και της κολπικής τοξικότητας σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες.
Interestingly, the nine women who developed necrosis were treated before 2006. We believe these complications may be related to the learning curve to insert the implant and a better selection of patients after 2006. In our study, the first patient treated in 2001 developed an unexpectedly large number of severe late toxicities, including vaginal necrosis, small bowel obstruction, and cystitis. Because small radiation doses were delivered by brachytherapy, this patient may have perhaps had a higher radiosensibility than the general population. Είναι ενδιαφέρον ότι οι εννέα γυναίκες που εμφάνισαν νέκρωση υποβλήθηκαν σε θεραπεία πριν από το 2006. Πιστεύουμε ότι οι επιπλοκές αυτές μπορεί να σχετίζονται με την καμπύλη εκμάθησης της τοποθέτησης του εμφυτεύματος και την καλύτερη επιλογή των ασθενών μετά το 2006. Στη μελέτη μας, η πρώτη ασθενής που υποβλήθηκε σε θεραπεία το 2001 εμφάνισε απροσδόκητα μεγάλο αριθμό σοβαρών όψιμων τοξικοτήτων, συμπεριλαμβανομένης της κολπικής νέκρωσης, της απόφραξης του λεπτού εντέρου και της κυστίτιδας. Επειδή οι μικρές δόσεις ακτινοβολίας χορηγήθηκαν με βραχυθεραπεία, ο ασθενής αυτός μπορεί να είχε ίσως μεγαλύτερη ακτινοευαισθησία από τον γενικό πληθυσμό.
No dose-volume-effect was detected for rectal toxicity. Δεν ανιχνεύθηκε καμία επίδραση δόσης-όγκου για την ορθική τοξικότητα.
Concerning genitourinary toxicities, to our knowledge, we are one of the first to report DVH values for the urethra in Gyn HDR-ISBT. Only Jamema et al. (50) has presented to date the values for D_(1cc)D_{1 \mathrm{cc}} to urethra in 10 patients. Because acute and late urethral morbidity may occur and affect patient’s quality of life, it is an area of concern. We thus suggest to record and report D_(0.1cc)D_{0.1 \mathrm{cc}} or D_(10)D_{10} in total EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} doses to assess and investigate urethral doses for Gyn ISBT, taking into account the small size of the urethra. Όσον αφορά τις τοξικότητες του ουροποιητικού συστήματος, από όσο γνωρίζουμε, είμαστε από τους πρώτους που αναφέρουμε τιμές DVH για την ουρήθρα σε Gyn HDR-ISBT. Μόνο οι Jamema et al. (50) έχουν παρουσιάσει μέχρι σήμερα τις τιμές για D_(1cc)D_{1 \mathrm{cc}} στην ουρήθρα σε 10 ασθενείς. Επειδή μπορεί να εμφανιστεί οξεία και καθυστερημένη νοσηρότητα της ουρήθρας και να επηρεάσει την ποιότητα ζωής των ασθενών, αποτελεί τομέα ανησυχίας. Συνεπώς, προτείνουμε να καταγράφονται και να αναφέρονται οι δόσεις D_(0.1cc)D_{0.1 \mathrm{cc}} ή D_(10)D_{10} σε συνολικές δόσεις EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} για την αξιολόγηση και τη διερεύνηση των δόσεων στην ουρήθρα για το Gyn ISBT, λαμβάνοντας υπόψη το μικρό μέγεθος της ουρήθρας.
Although limitations of our study include bias inherent to retrospective collection of data and a small number of patients in the recurrent cancer group, these results are important because of the limited number of publications on CT-based HDR-ISBT. Παρόλο που οι περιορισμοί της μελέτης μας περιλαμβάνουν τη μεροληψία που είναι συνυφασμένη με την αναδρομική συλλογή δεδομένων και τον μικρό αριθμό ασθενών στην ομάδα του υποτροπιάζοντος καρκίνου, τα αποτελέσματα αυτά είναι σημαντικά λόγω του περιορισμένου αριθμού δημοσιεύσεων σχετικά με την HDR-ISBT με CT.
In 2010, we revised Gyn HDR brachytherapy techniques at our institution and modifications in optimization settings Το 2010, αναθεωρήσαμε τις τεχνικές βραχυθεραπείας Gyn HDR στο ίδρυμά μας και τις τροποποιήσεις στις ρυθμίσεις βελτιστοποίησης
using IPSA were discussed. We now add a dose constraint in the IPSA optimization to limit the dwell times in the six catheters fitting into the grooves along the vaginal cylinder. The aim is to prioritize the use of the central tandem of the vaginal cylinder, promote dose homogeneity, and reduce local hot spots on the vaginal wall. με τη χρήση του IPSA συζητήθηκαν. Προσθέτουμε τώρα έναν περιορισμό δόσης στη βελτιστοποίηση IPSA για να περιορίσουμε τους χρόνους παραμονής στους έξι καθετήρες που προσαρμόζονται στις αυλακώσεις κατά μήκος του κολπικού κυλίνδρου. Ο στόχος είναι να δοθεί προτεραιότητα στη χρήση του κεντρικού τάντου του κολπικού κυλίνδρου, να προωθηθεί η ομοιογένεια της δόσης και να μειωθούν τα τοπικά θερμά σημεία στο κολπικό τοίχωμα.
Conclusions Συμπεράσματα
In summary, when ICB cannot encompass the tumor, good LC may be achieved using 3D image-based Gyn HDR-ISBT. Patients affected by either a primary locally advanced gynecologic cancer or an isolated recurrence unsuitable for ICB should be referred to a specialized center and considered for HDR-ISBT. Patients should be advised that transient severe complications may occur, and careful attention should be paid to minimize the dose to normal tissues. Further investigations are needed to define dose-effect relationships and DVH constraints in HDR-ISBT. Dose-volume parameters for bladder and rectum should be recorded in EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} according to the Gyn GEC-ESTRO and urethral D_(0.1" cc ")D_{0.1 \text { cc }} or D_(10)D_{10} should also be reported. Συνοψίζοντας, όταν η ICB δεν μπορεί να περιβάλει τον όγκο, μπορεί να επιτευχθεί καλή ΑΕ με τη χρήση 3D εικόνας με βάση το Gyn HDR-ISBT. Οι ασθενείς που πάσχουν είτε από πρωτοπαθή τοπικά προχωρημένο γυναικολογικό καρκίνο είτε από μεμονωμένη υποτροπή ακατάλληλη για ICB θα πρέπει να παραπέμπονται σε εξειδικευμένο κέντρο και να εξετάζεται το ενδεχόμενο HDR-ISBT. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι ενδέχεται να εμφανιστούν παροδικές σοβαρές επιπλοκές και θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην ελαχιστοποίηση της δόσης στους φυσιολογικούς ιστούς. Απαιτούνται περαιτέρω έρευνες για τον καθορισμό των σχέσεων δόσης-αποτελέσματος και των περιορισμών DVH στην HDR-ISBT. Οι παράμετροι δόσης-όγκου για την ουροδόχο κύστη και το ορθό θα πρέπει να καταγράφονται σε EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} σύμφωνα με το Gyn GEC-ESTRO και θα πρέπει επίσης να αναφέρεται η ουρήθρα D_(0.1" cc ")D_{0.1 \text { cc }} ή D_(10)D_{10} .
References Αναφορές
[1] Nag S, Erickson B, Parikh S, et al. The American Brachytherapy Society recommendations for high-dose-rate brachytherapy for carcinoma of the endometrium. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48: 779-790.
[2] Nag S, Erickson B, Thomadsen B, et al. The American Brachytherapy Society recommendations for high-dose-rate brachytherapy for carcinoma of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48: 201-211.
[3] Nag S, Chao C, Erickson B, et al. The American Brachytherapy Society recommendations for low-dose-rate brachytherapy for carcinoma of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:33-48.
[4] Viswanathan AN, Erickson BA. Three-dimensional imaging in gynecologic brachytherapy: A survey of the American Brachytherapy Society. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:104-109. [4] Viswanathan AN, Erickson BA. Τρισδιάστατη απεικόνιση στη γυναικολογική βραχυθεραπεία: Μια έρευνα της Αμερικανικής Εταιρείας Βραχυθεραπείας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:104-109.
[5] Nag S, Cardenes H, Chang S, et al. Proposed guidelines for imagebased intracavitary brachytherapy for cervical carcinoma: Report from Image-Guided Brachytherapy Working Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:1160-1172.
[6] Haie-Meder C, Potter R, Van Limbergen E, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC-ESTRO working group (I): Concepts and terms in 3D image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV. Radiother Oncol 2005;74:235-245. [6] Haie-Meder C, Potter R, Van Limbergen E, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC-ESTRO working group (I): Έννοιες και όροι στον τρισδιάστατο σχεδιασμό της θεραπείας με βάση την τρισδιάστατη εικόνα στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με έμφαση στην αξιολόγηση της GTV και της CTV με μαγνητική τομογραφία. Radiother Oncol 2005;74:235-245.
[7] Potter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): Concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol 2006;78:67-77. [7] Potter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): Έννοιες και όροι στον τρισδιάστατο σχεδιασμό της θεραπείας με βάση την εικόνα στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας-3D παράμετροι όγκου δόσης και πτυχές της ανατομίας με βάση την τρισδιάστατη εικόνα, φυσική της ακτινοβολίας, ραδιοβιολογία. Radiother Oncol 2006;78:67-77.
[8] Lang S, Nulens A, Briot E, et al. Intercomparison of treatment concepts for MR image assisted brachytherapy of cervical carcinoma based on GYN GEC-ESTRO recommendations. Radiother Oncol 2006;78:185-193.
[9] Dimopoulos JC, Lang S, Kirisits C, et al. Dose-volume histogram parameters and local tumor control in magnetic resonance
image-guided cervical cancer brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;75:56-63. Βραχυθεραπεία καρκίνου του τραχήλου της μήτρας καθοδηγούμενη με εικόνα. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;75:56-63.
[10] Dimopoulos JC, Potter R, Lang S, et al. Dose-effect relationship for local control of cervical cancer by magnetic resonance image-guided brachytherapy. Radiother Oncol 2009;93:311-315.
[11] Kim RY, Pareek P. Radiography-based treatment planning compared with computed tomography (CT)-based treatment planning for intracavitary brachytherapy in cancer of the cervix: Analysis of dosevolume histograms. Brachytherapy 2003;2:200-206. [11] Kim RY, Pareek P. Σχεδιασμός θεραπείας με βάση την ακτινογραφία σε σύγκριση με τον σχεδιασμό θεραπείας με βάση την υπολογιστική τομογραφία (CT) για ενδοκαυτηριακή βραχυθεραπεία στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: Ανάλυση ιστογραμμάτων δοσοόγκου. Brachytherapy 2003;2:200-206.
[12] Kim RY, Shen S, Duan J. Image-based three-dimensional treatment planning of intracavitary brachytherapy for cancer of the cervix: Dose-volume histograms of the bladder, rectum, sigmoid colon, and small bowel. Brachytherapy 2007;6:187-194. [12] Kim RY, Shen S, Duan J. Σχεδιασμός τρισδιάστατης θεραπείας με βάση την εικόνα για την ενδοσωματική βραχυθεραπεία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: Ιστογράμματα δόσης-όγκου για την ουροδόχο κύστη, το ορθό, το σιγμοειδές κόλον και το λεπτό έντερο. Brachytherapy 2007;6:187-194.
[13] Kirisits C, Potter R, Lang S, et al. Dose and volume parameters for MRI-based treatment planning in intracavitary brachytherapy for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:901-911.
[14] Georg P, Kirisits C, Goldner G, et al. Correlation of dose-volume parameters, endoscopic and clinical rectal side effects in cervix cancer patients treated with definitive radiotherapy including MRIbased brachytherapy. Radiother Oncol 2009;91:173-180. [14] Georg P, Kirisits C, Goldner G, et al. Συσχέτιση παραμέτρων δόσης-όγκου, ενδοσκοπικών και κλινικών ορθών παρενεργειών σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που υποβλήθηκαν σε οριστική ακτινοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της βραχυθεραπείας με μαγνητική τομογραφία. Radiother Oncol 2009;91:173-180.
[15] Gao M, Albuquerque K, Chi A, et al. 3D CT-based volumetric dose assessment of 2D plans using GEC-ESTRO guidelines for cervical cancer brachytherapy. Brachytherapy 2010;9:55-60.
[16] Feder BH, Syed AM, Neblett D. Treatment of extensive carcinoma of the cervix with the “transperineal parametrial butterfly”: A prelimary report on the revival of waterman’s approach. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1978;4:735-742. [16] Feder BH, Syed AM, Neblett D. Θεραπεία εκτεταμένου καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας με τη "διαπεριτοναϊκή παραμετρική πεταλούδα": Μια προκαταρκτική έκθεση σχετικά με την αναβίωση της προσέγγισης του Waterman. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1978;4:735-742.
[17] Fleming P, Nisar Syed AM, Neblett D, et al. Description of an afterloading 192Ir interstitial-intracavitary technique in the treatment of carcinoma of the vagina. Obstet Gynecol 1980;55:525-530.
[18] Aristizabal SA, Surwit EA, Hevezi JM, et al. Treatment of advanced cancer of the cervix with transperineal interstitial irradiation. Int JJ Radiat Oncol Biol Phys 1983;9:1013-1017. [18] Aristizabal SA, Surwit EA, Hevezi JM, et al. Treatment of advanced cancer of the cervix with transperineal interstitial irradiation. Int JJ Radiat Oncol Biol Phys 1983;9:1013-1017.
[19] Stock RG, Chan K, Terk M, et al. A new technique for performing Syed-Neblett template interstitial implants for gynecologic malignancies using transrectal-ultrasound guidance. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:819-825.
[20] Nag S, Martinez-Monge R, Ellis R, et al. The use of fluoroscopy to guide needle placement in interstitial gynecological brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:415-420.
[21] Lessard E, Hsu IC, Pouliot J. Inverse planning for interstitial gynecologic template brachytherapy: Truly anatomy-based planning. Int JJ Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:1243-1251. [21] Lessard E, Hsu IC, Pouliot J. Αντίστροφος σχεδιασμός για διατοπική βραχυθεραπεία γυναικολογικών προτύπων: Πραγματικός σχεδιασμός με βάση την ανατομία. Int JJ Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:1243-1251.
[22] Nag S, Gupta N. A simple method of obtaining equivalent doses for use in HDR brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46: 507-513. [22] Nag S, Gupta N. Μια απλή μέθοδος λήψης ισοδύναμων δόσεων για χρήση στην HDR βραχυθεραπεία. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46: 507-513.
[23] Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45:228-247. [23] Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: RECIST (έκδοση 1.1). Eur J Cancer 2009;45:228-247.
[24] Stokes ME, Davis CS, Koch GG. Categorical data analysis using the SAS system. 2nd ed. Cary, NC: SAS Institute Inc; 2000. [24] Stokes ME, Davis CS, Koch GG. Ανάλυση κατηγορικών δεδομένων με χρήση του συστήματος SAS. 2nd ed. Cary, NC: SAS Institute Inc., 2000.
[25] Kim DH, Wang-Chesebro A, Weinberg V, et al. High-dose rate brachytherapy using inverse planning simulated annealing for locoregionally advanced cervical cancer: A clinical report with 2-year follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;75:1329-1334. [25] Kim DH, Wang-Chesebro A, Weinberg V, et al. Brachytherapy high-dose rate using inverse planning simulated annealing for locoregionally advanced cervical cancer: Μια κλινική έκθεση με παρακολούθηση 2 ετών. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;75:1329-1334.
[26] Demanes DJ, Rodriguez RR, Bendre DD, et al. High dose rate transperineal interstitial brachytherapy for cervical cancer: High pelvic control and low complication rates. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45:105-112. [26] Demanes DJ, Rodriguez RR, Bendre DD, et al. High dose rate transperineal interstitial brachytherapy for cervical cancer: Υψηλός πυελικός έλεγχος και χαμηλά ποσοστά επιπλοκών. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45:105-112.
[27] Itami J, Hara R, Kozuka T, et al. Transperineal high-dose-rate interstitial radiation therapy in the management of gynecologic malignancies. Strahlenther Onkol 2003;179:737-741.
[28] Susworo R, Supriana N, Ramli I. HDR interstitial perineal implant for locally advanced or recurrent uterine cervix cancer. Radiat Med 2004;22:2-5. [28] Susworo R, Supriana N, Ramli I. HDR διάμεσο περινεϊκό εμφύτευμα για τοπικά προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Radiat Med 2004;22:2-5.
[29] Sitathanee C, Pairatchvet V, Narkwong L, et al. High-dose-rate interstitial brachytherapy in the management of carcinoma of the uterine
cervix and other gynecologic malignancies. J Med Assoc Thai 2005; 88:1045-1050. τραχήλου της μήτρας και άλλων γυναικολογικών κακοηθειών. J Med Assoc Thai 2005; 88:1045-1050.
[30] Beriwal S, Bhatnagar A, Heron DE, et al. High-dose-rate interstitial brachytherapy for gynecologic malignancies. Brachytherapy 2006;5: 218-222.
[31] Viswanathan AN, Cormack R, Holloway CL, et al. Magnetic resonance-guided interstitial therapy for vaginal recurrence of endometrial cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66: 91-99.
[32] Nandwani PK, Vyas RK, Neema JP, et al. Retrospective analysis of role of interstitial brachytherapy using template (MUPIT) in locally advanced gynecological malignancies. J Cancer Res Ther 2007;3: 111-115. [32] Nandwani PK, Vyas RK, Neema JP, et al. Αναδρομική ανάλυση του ρόλου της διάμεσης βραχυθεραπείας με χρήση προτύπου (MUPIT) σε τοπικά προχωρημένες γυναικολογικές κακοήθειες. J Cancer Res Ther 2007;3: 111-115.
[33] Badakh DK, Grover AH. Reirradiation with high-dose-rate remote afterloading brachytherapy implant in patients with locally recurrent or residual cervical carcinoma. J Cancer Res Ther 2009;5: 24-30. [33] Badakh DK, Grover AH. Επανακτινοβόληση με εμφύτευση βραχυθεραπείας υψηλής δόσης απομακρυσμένης μεταφόρτωσης σε ασθενείς με τοπικά υποτροπιάζον ή υπολειπόμενο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. J Cancer Res Ther 2009;5: 24-30.
[34] Isohashi F, Yoshioka Y, Koizumi M, et al. High-dose-rate interstitial brachytherapy for previously untreated cervical carcinoma. Brachytherapy 2009;8:234-239.
[35] Yoshida K, Yamazaki H, Takenaka T, et al. A dose-volume analysis of magnetic resonance imaging-aided high-dose-rate image-based interstitial brachytherapy for uterine cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:765-772.
[36] Rose PG, Ali S, Watkins E, et al. Long-term follow-up of a randomized trial comparing concurrent single agent cisplatin, cisplatin-based combination chemotherapy, or hydroxyurea during pelvic irradiation for locally advanced cervical cancer: A gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2007;25:2804-2810. [36] Rose PG, Ali S, Watkins E, et al. Μακροχρόνια παρακολούθηση μιας τυχαιοποιημένης μελέτης που συνέκρινε την ταυτόχρονη χημειοθεραπεία με έναν παράγοντα, σισπλατίνη, συνδυασμένη χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη ή υδροξυουρία κατά τη διάρκεια της πυελικής ακτινοβολίας για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: Μια μελέτη της ομάδας γυναικολογικής ογκολογίας. J Clin Oncol 2007;25:2804-2810.
[37] Eifel PJ, Winter K, Morris M, et al. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic irradiation for high-risk cervical cancer: An update of radiation therapy oncology group trial (RTOG) 90-01. J Clin Oncol 2004;22:872-880. [37] Eifel PJ, Winter K, Morris M, et al. Πυελική ακτινοβολία με ταυτόχρονη χημειοθεραπεία έναντι πυελικής και παρααορτικής ακτινοβολίας για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας υψηλού κινδύνου: Μια επικαιροποίηση της δοκιμής της ομάδας ακτινοθεραπείας ογκολογίας (RTOG) 90-01. J Clin Oncol 2004;22:872-880.
[38] Tran PT, Su Z, Lee P, et al. Prognostic factors for outcomes and complications for primary squamous cell carcinoma of the vagina treated with radiation. Gynecol Oncol 2007;105:641-649.
[39] Hughes-Davies L, Silver B, Kapp DS. Parametrial interstitial brachytherapy for advanced or recurrent pelvic malignancy: The Harvard/Stanford experience. Gynecol Oncol 1995;58:24-27. [39] Hughes-Davies L, Silver B, Kapp DS. Παραμετρική διάμεση βραχυθεραπεία για προχωρημένη ή υποτροπιάζουσα κακοήθεια της πυέλου: Harvard/Stanford. Gynecol Oncol 1995;58:24-27.
[40] Monk BJ, Tewari K, Burger RA, et al. A comparison of intracavitary versus interstitial irradiation in the treatment of cervical cancer. Gynecol Oncol 1997;67:241-247.
[41] Charra C, Roy P, Coquard R, et al. Outcome of treatment of upper third vaginal recurrences of cervical and endometrial carcinomas with interstitial brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40:421-426. [41] Charra C, Roy P, Coquard R, et al. Αποτελέσματα της θεραπείας των υποτροπών του ανώτερου τρίτου του κόλπου σε καρκινώματα του τραχήλου της μήτρας και του ενδομητρίου με διάμεση βραχυθεραπεία. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40:421-426.
[42] Gupta AK, Vicini FA, Frazier AJ, et al. Iridium-192 transperineal interstitial brachytherapy for locally advanced or recurrent gynecological malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43: 1055-1060.
[43] Tewari K, Cappuccini F, Brewster WR, et al. Interstitial brachytherapy for vaginal recurrences of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1999;74:416-422.
[44] Tewari KS, Cappuccini F, Puthawala AA, et al. Primary invasive carcinoma of the vagina: Treatment with interstitial brachytherapy. Cancer 2001;91:758-770. [44] Tewari KS, Cappuccini F, Puthawala AA, et al. Primary invasive carcinoma of the vagina: Θεραπεία με διατοιχωματική βραχυθεραπεία. Cancer 2001;91:758-770.
[45] Nag S, Yacoub S, Copeland LJ, et al. Interstitial brachytherapy for salvage treatment of vaginal recurrences in previously unirradiated endometrial cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54: 1153-1159.
[46] Syed AM, Puthawala AA, Abdelaziz NN, et al. Long-term results of low-dose-rate interstitial-intracavitary brachytherapy in the treatment of carcinoma of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54: 67-78.
[47] Ampuero F, Doss LL, Khan M, et al. The Syed-Neblett interstitial template in locally advanced gynecological malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983;9:1897-1903.
[48] Shah AP, Strauss JB, Gielda BT, et al. Toxicity associated with bowel or bladder puncture during gynecologic interstitial brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:171-179.
[49] Fidarova EF, Berger D, Schussler S, et al. Dose volume parameter D2cc does not correlate with vaginal side effects in individual patients with cervical cancer treated within a defined treatment [49] Fidarova EF, Berger D, Schussler S, et al. Η παράμετρος όγκου δόσης D2cc δεν συσχετίζεται με τις κολπικές παρενέργειες σε μεμονωμένες ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που αντιμετωπίζονται στο πλαίσιο μιας καθορισμένης θεραπείας
protocol with very high brachytherapy doses. Radiother Oncol 2010;97:76-79. πρωτόκολλο με πολύ υψηλές δόσεις βραχυθεραπείας. Radiother Oncol 2010;97:76-79.
[50] Jamema SV, Sharma S, Mahantshetty U, et al. Comparison of IPSA with dose-point optimization and manual optimization for interstitial template brachytherapy for gynecologic cancers. Brachytherapy 2011;10:306-312. [50] Jamema SV, Sharma S, Mahantshetty U, et al. Σύγκριση της IPSA με βελτιστοποίηση σημείου δόσης και χειροκίνητη βελτιστοποίηση για τη διατομική βραχυθεραπεία με πρότυπο για γυναικολογικούς καρκίνους. Brachytherapy 2011;10:306-312.
Received 23 March 2011; received in revised form 1 June 2011; accepted 16 June 2011. Παραλήφθηκε στις 23 Μαρτίου 2011- παραλήφθηκε σε αναθεωρημένη μορφή την 1η Ιουνίου 2011- έγινε δεκτή στις 16 Ιουνίου 2011.
Meeting presentations: This work was presented in part at the 2010 annual ESTRO meeting in Barcelona, Spain, at the 2010 Canadian Association of Radiation Oncology annual meeting in Vancouver, Canada, and at the 2010 annual ASTRO meeting in San Diego, CA. Παρουσιάσεις συναντήσεων: στην ετήσια συνάντηση της Καναδικής Ένωσης Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας του 2010 στο Βανκούβερ του Καναδά και στην ετήσια συνάντηση της ASTRO του 2010 στο Σαν Ντιέγκο της Καλιφόρνια.
Conflict of interest: none. Σύγκρουση συμφερόντων: καμία.
Corresponding author. Département de radio-oncologie, CHUQ-L’Hôtel-Dieu de Québec, 11 Côte du Palais, Québec G1R 2J6, Canada. Tel.: +1-418-691-5264; fax: +1-418-691-5268. Συγγραφέας. Département de radio-oncologie, CHUQ-L'Hôtel-Dieu de Québec, 11 Côte du Palais, Québec G1R 2J6, Καναδάς. Τηλ: +1-418-691-5264- φαξ: +1-418-691-5268.
