PHYSICS CONTRIBUTIONS AND CLINICAL OUTCOME WITH 3D-MRI-BASED PULSED-DOSE-RATE INTRACAVITARY BRACHYTHERAPY IN CERVICAL CANCER PATIENTS ΣΥΜΒΟΛΈΣ ΤΗΣ ΦΥΣΙΚΉΣ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΆ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ ΜΕ ΤΗΝ ΕΝΔΟΚΑΥΤΗΡΙΑΚΉ ΒΡΑΧΥΘΕΡΑΠΕΊΑ ΜΕ ΠΑΛΜΙΚΉ ΔΌΣΗ ΜΕ ΒΆΣΗ ΤΗΝ ΤΡΙΣΔΙΆΣΤΑΤΗ ΜΑΓΝΗΤΙΚΉ ΤΟΜΟΓΡΑΦΊΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΜΕ ΚΑΡΚΊΝΟ ΤΟΥ ΤΡΑΧΉΛΟΥ ΤΗΣ ΜΉΤΡΑΣ
Cyrus Chargari, M.D.,* Nicolas Magné, M.D., Ph.D.,* Isabelle Dumas, Ph.D.,* Taha Messai, M.D.,* Lisa Vicenzi, M.D.,* Norman Gillion, M.D.,* Philippe Morice, M.D., ^(†){ }^{\dagger} and Christine Haie-Meder, M.D.* Cyrus Chargari, M.D.,* Nicolas Magné, M.D., Ph.D.,* Isabelle Dumas, Ph.D.,* Taha Messai, M.D.,* Lisa Vicenzi, M.D.,* Norman Gillion, M.D.,* Philippe Morice, M.D., ^(†){ }^{\dagger} και Christine Haie-Meder, M.D.*Departments of * Radiotherapy, Brachytherapy Service, and ^(†){ }^{\dagger} Surgical Oncology, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France Τμήματα * Ακτινοθεραπείας, Υπηρεσία Βραχυθεραπείας και ^(†){ }^{\dagger} Χειρουργικής Ογκολογίας, Ινστιτούτο Gustave Roussy, Villejuif, Γαλλία
Cervical cancer, Pulsed-dose-rate brachytherapy, Magnetic resonance imaging, MRI, Side effects, Physics parameters. Καρκίνος τραχήλου της μήτρας, Βραχυθεραπεία με παλμική δόση, Μαγνητική τομογραφία, MRI, Παρενέργειες, Φυσικές παράμετροι.
INTRODUCTION ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Brachytherapy (BT) plays a major role in the therapy for patients with Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique (FIGO) Stage I-IVA cervical cancer and is included in the standard treatment after concomitant chemotherapy and external beam radiotherapy (CC-EBRT) (1, 2). The rapid dose falloff of BT allows for a very high dose to the central pelvis while relatively sparing the bladder, rectum, sigmoid, and small bowel. Used in few centers, pulsed-dose-rate (PDR)-BT combines the biologic advantages of low-dose-rate (LDR) BT and the possibility of dose optimization using dwell time position variations. It has thus become possible to shape the radiation doses and to take into account both tumor regression after Η βραχυθεραπεία (ΒΤ) διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη θεραπεία των ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου I-IVA της Διεθνούς Ομοσπονδίας Γυναικολογίας Μαιευτικής (FIGO) και περιλαμβάνεται στην καθιερωμένη θεραπεία μετά από ταυτόχρονη χημειοθεραπεία και εξωτερική ακτινοθεραπεία (CC-EBRT) (1, 2). Η ταχεία πτώση της δόσης της ΒΤ επιτρέπει πολύ υψηλή δόση στην κεντρική πύελο, ενώ παράλληλα χαρίζεται σχετικά η ουροδόχος κύστη, το ορθό, το σιγμοειδές και το λεπτό έντερο. Χρησιμοποιείται σε λίγα κέντρα, η BT με παλμικό ρυθμό δόσης (PDR) συνδυάζει τα βιολογικά πλεονεκτήματα της BT με χαμηλό ρυθμό δόσης (LDR) και τη δυνατότητα βελτιστοποίησης της δόσης με τη χρήση μεταβολών της θέσης του χρόνου παραμονής. Έχει καταστεί έτσι δυνατή η διαμόρφωση των δόσεων ακτινοβολίας και η συνεκτίμηση τόσο της υποχώρησης του όγκου μετά από
CC-EBRT and the dose to critical organs by improving tumor coverage and reducing the dose to the normal structures (3). Furthermore, interest in BT planning using three-dimensional (3D) images has increased, since the superiority of magnetic resonance imaging (MRI) was reported in a study comparing MRI-based PDR-BT and radiography-based conventional treatment planning approaches (4). Clinical reports have demonstrated that MRI-guided dose optimization could improve the dose-volume histogram (DVH) parameters and play an important role in both reducing the dose delivered to the critical organs and improving the target coverage. CC-EBRT και τη δόση σε κρίσιμα όργανα βελτιώνοντας την κάλυψη του όγκου και μειώνοντας τη δόση στις φυσιολογικές δομές (3). Επιπλέον, έχει αυξηθεί το ενδιαφέρον για τον σχεδιασμό της ΒΤ με τη χρήση τρισδιάστατων (3D) εικόνων, δεδομένου ότι η υπεροχή της απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (MRI) αναφέρθηκε σε μια μελέτη που συνέκρινε τις προσεγγίσεις σχεδιασμού της θεραπείας με PDR-BT με βάση τη μαγνητική τομογραφία και τις συμβατικές προσεγγίσεις σχεδιασμού της θεραπείας με βάση την ακτινογραφία (4). Κλινικές αναφορές έχουν καταδείξει ότι η βελτιστοποίηση της δόσης με μαγνητική τομογραφία θα μπορούσε να βελτιώσει τις παραμέτρους του ιστογράμματος δόσης-όγκου (DVH) και να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο τόσο στη μείωση της δόσης που παρέχεται στα κρίσιμα όργανα όσο και στη βελτίωση της κάλυψης του στόχου.
In regard to our experience with BT, the present clinical study, which was based on a retrospective study from Όσον αφορά την εμπειρία μας με τη ΒΤ, η παρούσα κλινική μελέτη, η οποία βασίστηκε σε αναδρομική μελέτη από
Conflict of interest: none. Σύγκρουση συμφερόντων: καμία.
Acknowledgments-The authors thank Lorna Saint Ange for editing. Ευχαριστίες-Οι συγγραφείς ευχαριστούν την Lorna Saint Ange για την επιμέλεια.
Received May 2, 2008, and in revised form June 8, 2008. Accepted for publication June 9, 2008. Παραλήφθηκε στις 2 Μαΐου 2008 και σε αναθεωρημένη μορφή στις 8 Ιουνίου 2008. Αποδεκτή για δημοσίευση 9 Ιουνίου 2008.
a prospective database, reports the physics contributions, but also represents the first assessment of clinical outcomes with >= 2\geq 2 years of follow-up, using 3D-MRI-guided PDR intracavitary BT in cervical cancer patients. μια προοπτική βάση δεδομένων, αναφέρει τις συνεισφορές της φυσικής, αλλά αποτελεί επίσης την πρώτη αξιολόγηση των κλινικών αποτελεσμάτων με >= 2\geq 2 έτη παρακολούθησης, με τη χρήση της καθοδηγούμενης με 3D-MRI ενδοκοιλιακής ΒΤ PDR σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.
METHODS AND MATERIALS ΜΈΘΟΔΟΙ ΚΑΙ ΥΛΙΚΆ
Patient and tumor characteristics Χαρακτηριστικά ασθενούς και όγκου
Between February 2004 and October 2006, a total of 45 consecutive patients with primary locally advanced cervical carcinoma were treated at our institution with PDR-BT after initial CCEBRT. The mean patient age was 50 years (range, 31-74). Histologic examination was obtained after biopsy confirmation before any treatment was done. The initial locoregional staging examination included abdominal and pelvic MRI. All patients were treated with curative intent, and the disease was staged according to the FIGO classification. The patient characteristics are reported in Table 1. Most patients presented with Stage IB2-II disease (82%). Positron emission tomotherapy was performed in 16 patients, including 7 patients with pelvic nodal involvement. Of the 45 patients, 23 (51.1%) and 4(8.9%)4(8.9 \%) had radiologic pelvic and para-aortic nodal involvement, respectively. The patients’ nodal status according to the FIGO stage is summarized in Table 2. Cystoscopy and proctoscopy were performed for the 2 patients with Stage IVA cancer, and 1 patient underwent abdominal endoscopic nodal staging before any curative treatment. As determined by the initial 3D-MRI measure- Μεταξύ Φεβρουαρίου 2004 και Οκτωβρίου 2006, συνολικά 45 διαδοχικές ασθενείς με πρωτοπαθές τοπικά προχωρημένο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας υποβλήθηκαν στο ίδρυμά μας σε θεραπεία με PDR-BT μετά από αρχική CCEBRT. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 50 έτη (εύρος 31-74). Η ιστολογική εξέταση ελήφθη μετά από επιβεβαίωση βιοψίας πριν από οποιαδήποτε θεραπεία. Η αρχική εξέταση τοπικής σταδιοποίησης περιελάμβανε μαγνητική τομογραφία κοιλίας και πυέλου. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με θεραπευτική πρόθεση και η νόσος σταδιοποιήθηκε σύμφωνα με την ταξινόμηση FIGO. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών αναφέρονται στον πίνακα 1. Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσίαζαν νόσο σταδίου IB2-II (82%). Τομοθεραπεία εκπομπής ποζιτρονίων πραγματοποιήθηκε σε 16 ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων 7 ασθενών με πυελική προσβολή των κόμβων. Από τους 45 ασθενείς, 23 (51,1%) και 4(8.9%)4(8.9 \%) είχαν ακτινολογικά πυελική και παρααορτική κομβική συμμετοχή, αντίστοιχα. Η κομβική κατάσταση των ασθενών σύμφωνα με το στάδιο FIGO συνοψίζεται στον πίνακα 2. Για τους 2 ασθενείς με καρκίνο σταδίου IVA διενεργήθηκε κυστεοσκόπηση και πρωκτοσκόπηση και 1 ασθενής υποβλήθηκε σε ενδοσκοπική οζώδη σταδιοποίηση κοιλίας πριν από οποιαδήποτε θεραπευτική αγωγή. Όπως καθορίστηκε από την αρχική μέτρηση 3D-MRI-
Table 1. Patient and tumor characteristics (n=45)(n=45) Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά ασθενούς και όγκου (n=45)(n=45)
Abbreviation: FIGO = Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique. Συντομογραφία: FIGO = Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique.
Data presented as number of patients, with percentages in parentheses. Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως αριθμός ασθενών, με τα ποσοστά σε παρένθεση.
ments, the median tumor volume was 64.0cm^(3)64.0 \mathrm{~cm}^{3} (range, 3-178). The local ethics committees formally reviewed and approved the study design. ο διάμεσος όγκος του όγκου ήταν 64.0cm^(3)64.0 \mathrm{~cm}^{3} (εύρος 3-178). Οι τοπικές επιτροπές δεοντολογίας εξέτασαν επίσημα και ενέκριναν το σχεδιασμό της μελέτης.
Treatment characteristics Χαρακτηριστικά θεραπείας
All patients underwent pelvic with or without para-aortic CCEBRT. Treatment consisted of 3D conformal EBRT using a standard four-field technique with high megavolt photons from a linear accelerator, delivering a total dose of 45 Gy in 25 fractions ( 1.8Gy//1.8 \mathrm{~Gy} / fraction, 5 consecutive d/wk); the overall EBRT time was 5-65-6 weeks. In the case of common iliac or para-aortic nodal involvement, EBRT included para-aortic irradiation to a median total dose of 45 Gy in 25 fractions ( n=10n=10 ). Concomitant weekly intravenous chemotherapy with cisplatin 40mg//m^(2)40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2} was delivered during EBRT in 43 patients. In 2 patients, weekly concomitant carboplatin was preferred to cisplatin because of renal insufficiency. For 18 patients without any renal or hematologic disorder, a complementary course of chemotherapy (cisplatin 40mg//m^(2)40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2} ) was delivered concomitantly with BT. The median number of chemotherapy cycles was five (range, two to seven). Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε πυελική με ή χωρίς παρααορτική CCEBRT. Η θεραπεία συνίστατο σε τρισδιάστατη σύμμορφη EBRT με χρήση τυπικής τεχνικής τεσσάρων πεδίων με φωτόνια υψηλών μεγαβόλτ από γραμμικό επιταχυντή, παρέχοντας συνολική δόση 45 Gy σε 25 κλάσματα ( 1.8Gy//1.8 \mathrm{~Gy} / κλάσμα, 5 διαδοχικές ημέρες/εβδομάδα)- ο συνολικός χρόνος EBRT ήταν 5-65-6 εβδομάδες. Σε περίπτωση προσβολής του κοινού λαγονίου ή του παρααορτικού κόμβου, η EBRT περιελάμβανε παρααορτική ακτινοβόληση σε διάμεση συνολική δόση 45 Gy σε 25 κλάσματα ( n=10n=10 ). Η ταυτόχρονη εβδομαδιαία ενδοφλέβια χημειοθεραπεία με σισπλατίνη 40mg//m^(2)40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2} χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια της EBRT σε 43 ασθενείς. Σε 2 ασθενείς προτιμήθηκε η εβδομαδιαία ταυτόχρονη χορήγηση καρβοπλατίνης αντί της σισπλατίνης λόγω νεφρικής ανεπάρκειας. Σε 18 ασθενείς χωρίς καμία νεφρική ή αιματολογική διαταραχή, χορηγήθηκε συμπληρωματική χημειοθεραπεία (σισπλατίνη 40mg//m^(2)40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2} ) ταυτόχρονα με τη ΒΤ. Ο διάμεσος αριθμός των κύκλων χημειοθεραπείας ήταν πέντε (εύρος, δύο έως επτά).
After EBRT, the PDR-BT boost was delivered using the PDR Selectron (Nucletron, Veenendaal, The Netherlands). In the present series, no patient underwent interstitial BT, and all BT procedures were delivered during a single hospitalization. From the beginning of EBRT to the end of the BT procedure, the total treatment time was maintained at < 55<55 days. The interval between the end of EBRT and the BT procedure was an average of 10 days. In the case of pelvic or para-aortic nodal involvement, a radiation boost was performed, unilaterally or bilaterally ( 6 and 12 patients, respectively), at a median dose of 9 Gy (range, 8-108-10 ) for the pelvic nodes, taking into account the dose contribution of BT to reach a minimum of 60 Gy to the involved pelvic or para-aortic nodes. According to the experience from our institute, surgery was chosen for FIGO Stage IB, IIA, and IIB tumors if tumor persistence was suspected 6 weeks after the BT procedure on clinical examination or MRI. Surgery was also suggested to patients with a complete clinical and radiologic response 6-86-8 weeks after BT within the frame of a randomized trial. For 26 patients, surgery was performed and consisted of radical vaginal hysterectomy ( n=3n=3 ) or extrafascial hysterectomy ( n=23n=23 ). Para-aortic lymph node dissection ( n=20n=20 ) or pelvic lymph node dissection (n=3)(n=3) was performed at the hysterectomy. Exclusive para-aortic lymph node dissection (without hysterectomy) was performed in 3 other patients. One patient underwent metastasectomy associated with para-aortic lymph node dissection after perioperative discovery of a liver metastasis. Of these 26 patients, 1 underwent postoperative para-aortic EBRT because of histologic nodal involvement. Μετά την EBRT, η ενίσχυση PDR-BT χορηγήθηκε με τη χρήση του PDR Selectron (Nucletron, Veenendaal, Κάτω Χώρες). Στην παρούσα σειρά, κανένας ασθενής δεν υποβλήθηκε σε διάμεση ΒΤ και όλες οι διαδικασίες ΒΤ πραγματοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια μιας και μόνο νοσηλείας. Από την έναρξη της EBRT έως το τέλος της διαδικασίας ΒΤ, ο συνολικός χρόνος θεραπείας διατηρήθηκε στις < 55<55 ημέρες. Το διάστημα μεταξύ του τέλους της EBRT και της διαδικασίας BT ήταν κατά μέσο όρο 10 ημέρες. Σε περίπτωση προσβολής πυελικών ή παρααορτικών κόμβων, πραγματοποιήθηκε ενίσχυση της ακτινοβολίας, μονομερώς ή αμφοτερόπλευρα ( 6 και 12 ασθενείς, αντίστοιχα), με διάμεση δόση 9 Gy (εύρος, 8-108-10 ) για τους πυελικούς κόμβους, λαμβάνοντας υπόψη τη συνεισφορά της δόσης της ΒΤ, ώστε να επιτευχθεί ελάχιστη δόση 60 Gy στους εμπλεκόμενους πυελικούς ή παρααορτικούς κόμβους. Σύμφωνα με την εμπειρία από το ινστιτούτο μας, η χειρουργική επέμβαση επιλέχθηκε για όγκους σταδίου IB, IIA και IIB κατά FIGO, εάν υπήρχε υποψία επιμονής του όγκου 6 εβδομάδες μετά τη διαδικασία BT κατά την κλινική εξέταση ή τη μαγνητική τομογραφία. Η χειρουργική επέμβαση προτάθηκε επίσης σε ασθενείς με πλήρη κλινική και ακτινολογική ανταπόκριση 6-86-8 εβδομάδες μετά τη ΒΤ στο πλαίσιο μιας τυχαιοποιημένης μελέτης. Για 26 ασθενείς, η χειρουργική επέμβαση πραγματοποιήθηκε και συνίστατο σε ριζική κολπική υστερεκτομή ( n=3n=3 ) ή εξωκολπική υστερεκτομή ( n=23n=23 ). Κατά την υστερεκτομή διενεργήθηκε παρααορτική λεμφαδενική εκτομή ( n=20n=20 ) ή πυελική λεμφαδενική εκτομή (n=3)(n=3) . Αποκλειστική παρααορτική εκτομή λεμφαδένων (χωρίς υστερεκτομή) πραγματοποιήθηκε σε 3 άλλες ασθενείς. Μία ασθενής υποβλήθηκε σε μεταστασεκτομή σε συνδυασμό με παρααορτική λεμφαδενική εκτομή μετά την περιεγχειρητική ανακάλυψη ηπατικής μετάστασης. Από αυτούς τους 26 ασθενείς, 1 υποβλήθηκε σε μετεγχειρητική παρααορτική EBRT λόγω ιστολογικής προσβολής των κόμβων.
BT procedure Διαδικασία BT
At our institute, BT consisted of the vaginal mould technique. The procedure has been previously reported (5). In brief, for each patient, a customized vaginal mould was made, with one intrauterine and two vaginal catheters, from a vaginal impression. The length and positions of the vaginal catheters were determined from the patient’s vaginal anatomy and adapted to the tumor shape, size, and extent. At the beginning of the BT procedure, under general anesthesia, a careful clinical examination was performed to assess the clinical response after EBRT. The mould was inserted after dilation of the cervix and the introduction of a semiflexible tandem catheter into the uterine cavity. Ultrasonography can be used to facilitate the insertion of the intrauterine catheter and avoid perforation. Στο ινστιτούτο μας, η ΒΤ συνίσταται στην τεχνική κολπικού καλουπιού. Η διαδικασία έχει αναφερθεί στο παρελθόν (5). Εν συντομία, για κάθε ασθενή κατασκευάστηκε ένα προσαρμοσμένο κολπικό καλούπι, με έναν ενδομήτριο και δύο κολπικούς καθετήρες, από κολπικό αποτύπωμα. Το μήκος και οι θέσεις των κολπικών καθετήρων καθορίστηκαν από την ανατομία του κόλπου της ασθενούς και προσαρμόστηκαν στο σχήμα, το μέγεθος και την έκταση του όγκου. Κατά την έναρξη της διαδικασίας ΒΤ, υπό γενική αναισθησία, διενεργήθηκε προσεκτική κλινική εξέταση για την αξιολόγηση της κλινικής ανταπόκρισης μετά την EBRT. Το καλούπι εισήχθη μετά από διαστολή του τραχήλου της μήτρας και εισαγωγή ενός ημιεύκαμπτου καθετήρα tandem στην κοιλότητα της μήτρας. Η υπερηχογραφία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διευκόλυνση της εισαγωγής του ενδομήτριου καθετήρα και την αποφυγή διάτρησης.
MRI-guided 3D treatment planning Τρισδιάστατος σχεδιασμός θεραπείας με μαγνητική τομογραφία
Three-dimensional computerized-assisted treatment planning for BT using MRI was performed in all patients. After implantation, the patients were transferred to the MRI scanner, and MRI compatible dummy sources were inserted into the catheters to visualize the intrauterine and vaginal positions of the sources. These homemade catheters were filled with glycerin for better visualization. The patients underwent scanning without any bladder filling to reproduce the treatment conditions. Fast-spin echo T_(2)\mathrm{T}_{2}-weighted axial, coronal, and sagittal images were acquired in spontaneous contrast with a 3mm slice thickness, no interslice gap, and a matrix size of 256 xx256 \times 224. Immediately after MRI, orthogonal radiography was performed to check the imaging reconstruction of the applicator, and the references points were registered on the MRI scan, according to the International Commission on Radiation Units (ICRU): right and left points A, right and left pelvic wall points, ICRU bladder and rectal points, and a point 1.5 cm cranial to the ICRU bladder point. Σε όλους τους ασθενείς πραγματοποιήθηκε τρισδιάστατος σχεδιασμός της θεραπείας με τη χρήση μαγνητικής τομογραφίας. Μετά την εμφύτευση, οι ασθενείς μεταφέρθηκαν στον σαρωτή μαγνητικής τομογραφίας και τοποθετήθηκαν στους καθετήρες εικονικές πηγές συμβατές με μαγνητική τομογραφία για να απεικονιστούν οι ενδομήτριες και κολπικές θέσεις των πηγών. Αυτοί οι αυτοσχέδιοι καθετήρες ήταν γεμάτοι με γλυκερίνη για καλύτερη απεικόνιση. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε σάρωση χωρίς καμία πλήρωση της ουροδόχου κύστης για την αναπαραγωγή των συνθηκών θεραπείας. Αποκτήθηκαν αξονικές, στεφανιαίες και σαγματοειδείς εικόνες ταχείας ηχώ T_(2)\mathrm{T}_{2} -σταθμισμένες με αυθόρμητη αντίθεση με πάχος τομής 3 mm, χωρίς διάκενο μεταξύ τομών και μέγεθος μήτρας 256 xx256 \times 224. Αμέσως μετά τη μαγνητική τομογραφία, πραγματοποιήθηκε ορθογωνική ακτινογραφία για τον έλεγχο της απεικονιστικής ανακατασκευής της συσκευής εφαρμογής και τα σημεία αναφοράς καταχωρήθηκαν στη μαγνητική τομογραφία, σύμφωνα με τη Διεθνή Επιτροπή Μονάδων Ακτινοβολίας (ICRU): δεξιό και αριστερό σημείο Α, δεξιό και αριστερό σημείο πυελικού τοιχώματος, σημεία ουροδόχου κύστης και ορθού ICRU και ένα σημείο 1,5 cm κρανιακά του σημείου ουροδόχου κύστης ICRU.
Delineation procedure Διαδικασία οριοθέτησης
Axial images were imported to the Plato BPS treatment planning system (Nucletron, Veenendaal, The Netherlands), and a 3D set was reconstructed. All reference ICRU points were digitized and transferred from the X-ray images to the treatment planning system. To identify the dwell positions, the dummy source images were digitized in each axial MRI slice, and the specific longitudinal size to be treated was defined according to the target volume. Delineation was performed on the T_(2)\mathrm{T}_{2}-weighted images. The gross tumor volume, high-risk clinical target volume (HR-CTV), and intermediate-risk CTV (IR-CTV) were delineated according to the European Gynecological Brachytherapy Group/European Society of Therapeutic Radiology and Oncology recommendations (6, 7). After 45 Gy of EBRT to the pelvis with weekly concomitant cisplatin-based chemotherapy, a prescription of >= 15\geq 15 Gy additional BT was defined for the IR-CTV, corresponding to the initial macroscopic disease extent. This prescription corresponded historically to the volume encompassed by the 60-Gy60-\mathrm{Gy} volume, as defined by the ICRU recommendations (8). The HR-CTV was to receive a total appropriate dose to eradicate all residual macroscopic tumor tissue at BT. The vaginal wall, entire bladder, and entire sigmoid were delineated. Rectum was delineated 3 cm from the anal margin to the sigmoid flexure. Οι αξονικές εικόνες εισήχθησαν στο σύστημα σχεδιασμού θεραπείας Plato BPS (Nucletron, Veenendaal, Κάτω Χώρες) και ανακατασκευάστηκε ένα τρισδιάστατο σύνολο. Όλα τα σημεία αναφοράς ICRU ψηφιοποιήθηκαν και μεταφέρθηκαν από τις εικόνες ακτίνων Χ στο σύστημα σχεδιασμού θεραπείας. Για τον προσδιορισμό των θέσεων παραμονής, ψηφιοποιήθηκαν οι εικόνες της εικονικής πηγής σε κάθε αξονική τομή μαγνητικής τομογραφίας και καθορίστηκε το συγκεκριμένο διαμήκες μέγεθος προς θεραπεία σύμφωνα με τον όγκο-στόχο. Η οριοθέτηση πραγματοποιήθηκε στις T_(2)\mathrm{T}_{2} -σταθμισμένες εικόνες. Ο ακαθάριστος όγκος όγκου, ο κλινικός όγκος-στόχος υψηλού κινδύνου (HR-CTV) και ο όγκος-στόχος ενδιάμεσου κινδύνου (IR-CTV) οριοθετήθηκαν σύμφωνα με τις συστάσεις της Ευρωπαϊκής Ομάδας Γυναικολογικής Βραχυθεραπείας/Ευρωπαϊκής Εταιρείας Θεραπευτικής Ακτινολογίας και Ογκολογίας (6, 7). Μετά από 45 Gy EBRT στην πύελο με εβδομαδιαία ταυτόχρονη χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη, ορίστηκε μια συνταγή πρόσθετης ΒΤ >= 15\geq 15 Gy για το IR-CTV, που αντιστοιχούσε στην αρχική μακροσκοπική έκταση της νόσου. Αυτή η συνταγή αντιστοιχούσε ιστορικά στον όγκο που περιλάμβανε ο 60-Gy60-\mathrm{Gy} όγκος, όπως ορίζεται από τις συστάσεις της ICRU (8). Το HR-CTV έπρεπε να λάβει συνολική κατάλληλη δόση για την εξάλειψη όλου του υπολειπόμενου μακροσκοπικού ιστού όγκου κατά τη ΒΤ. Το κολπικό τοίχωμα, ολόκληρη η ουροδόχος κύστη και ολόκληρο το σιγμοειδές οριοθετήθηκαν. Το ορθό οριοθετήθηκε 3 cm από το πρωκτικό περιθώριο έως τη σιγμοειδή κάμψη.
Isodose optimization Βελτιστοποίηση της ισοδόσης
Using equivalent doses and the radiation weighting factor, all the doses delivered to the CTVs and organs at risk (OARs) were converted into biologically effective doses for more efficient comparisons and normalized to a radiobiologically weighted dose equivalent of 2Gy//2 \mathrm{~Gy} / fraction. The linear-quadratic model was applied, using the following tissue parameters values: alpha//beta\alpha / \beta of 10 Gy for target Χρησιμοποιώντας ισοδύναμες δόσεις και τον συντελεστή στάθμισης της ακτινοβολίας, όλες οι δόσεις που παραδόθηκαν στα CTV και στα όργανα κινδύνου (OAR) μετατράπηκαν σε βιολογικά αποτελεσματικές δόσεις για αποτελεσματικότερες συγκρίσεις και κανονικοποιήθηκαν σε ραδιοβιολογικά σταθμισμένη ισοδύναμη δόση του κλάσματος 2Gy//2 \mathrm{~Gy} / . Εφαρμόστηκε το γραμμικό-τετραγωνικό μοντέλο, χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες τιμές ιστικών παραμέτρων: alpha//beta\alpha / \beta των 10 Gy για τον στόχο
volumes, alpha//beta\alpha / \beta of 3 Gy for critical organs, and half-time of 1.5 h for both (9,10)(9,10). Normalized doses were denoted by Gy_(alpha//beta10)\mathrm{Gy}_{\alpha / \beta 10} for the target doses and Gy_(alpha//beta3)\mathrm{Gy}_{\alpha / \beta 3} for the OARs. A dose of >= 15Gy\geq 15 \mathrm{~Gy} was prescribed to the IR-CTV, which represented the starting point of the dosimetric evaluation. The dose to the HR-CTV was aimed at reaching 250%250 \% of the dose to the IR-CTV (i.e., a dose of >= 80\geq 80 Gy to the HR-CTV). The prescription by the radiation oncologist was defined according to the dose constraints for the OARs. For dose optimization, manual dwell time optimization was determined from the delineated target volumes and control of the DVH parameters, manually adding or removing stopping positions and adjusting the dwell times. The dose and target coverage were adapted according to the dose-volume constraints for the OARs, which were derived from the maximal total dose acceptable for each OAR. If appropriate and feasible, dose escalation was assumed, in particular for advanced disease. If the limit of 0.5Gy//h0.5 \mathrm{~Gy} / \mathrm{h} to the OAR was exceeded, the dose rate was corrected by decreasing the dose rate to the isodose prescription and increasing the total number of pulses to be biologically equivalent to a continuous low-dose regimen (11). For the bladder, a total equivalent dose in 2-Gy fractions dose of 80-8580-85Gy_(alpha//beta3)\mathrm{Gy}_{\alpha / \beta 3}, measured in the 2-cm^(3)2-\mathrm{cm}^{3} volume ( D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} ) was allowed. For the rectum, a total equivalent dose in 2-Gy fractions dose of 7075Gy_(alpha//beta3)75 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 3} in the D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} volume was allowed. The same dose constraints as used for the rectum were assumed for the sigmoid. In all cases, differences between dwell times were not greater than a factor of 2 . For each OAR, the radiation dose delivered to 0.1 , 1 , and 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} were assessed. After validation of the optimized planning treatment, PDR-BT was initiated, delivering 1 pulse //h,24h/ \mathrm{h}, 24 \mathrm{~h} daily. όγκους, alpha//beta\alpha / \beta των 3 Gy για τα κρίσιμα όργανα και χρόνο ημίσειας ζωής 1,5 h και για τα δύο (9,10)(9,10) . Οι κανονικοποιημένες δόσεις συμβολίζονταν με Gy_(alpha//beta10)\mathrm{Gy}_{\alpha / \beta 10} για τις δόσεις-στόχους και Gy_(alpha//beta3)\mathrm{Gy}_{\alpha / \beta 3} για τις OAR. Μια δόση >= 15Gy\geq 15 \mathrm{~Gy} συνταγογραφήθηκε στο IR-CTV, η οποία αποτελούσε το σημείο εκκίνησης της δοσιμετρικής αξιολόγησης. Η δόση στο HR-CTV αποσκοπούσε στην επίτευξη του 250%250 \% της δόσης στο IR-CTV (δηλαδή, δόση >= 80\geq 80 Gy στο HR-CTV). Η συνταγογράφηση από τον ακτινοθεραπευτή ογκολόγο καθορίστηκε σύμφωνα με τους περιορισμούς δόσης για τα OAR. Για τη βελτιστοποίηση της δόσης, η χειροκίνητη βελτιστοποίηση του χρόνου παραμονής καθορίστηκε από τους οριοθετημένους όγκους-στόχους και τον έλεγχο των παραμέτρων DVH, προσθέτοντας ή αφαιρώντας χειροκίνητα θέσεις διακοπής και ρυθμίζοντας τους χρόνους παραμονής. Η δόση και η κάλυψη του στόχου προσαρμόστηκαν σύμφωνα με τους περιορισμούς δόσης-όγκου για τα OAR, οι οποίοι προέκυψαν από τη μέγιστη συνολική δόση που είναι αποδεκτή για κάθε OAR. Εάν ήταν σκόπιμο και εφικτό, θεωρήθηκε κλιμάκωση της δόσης, ιδίως για προχωρημένη νόσο. Εάν το όριο 0.5Gy//h0.5 \mathrm{~Gy} / \mathrm{h} για το OAR υπερβαίνονταν, ο ρυθμός δόσης διορθωνόταν με μείωση του ρυθμού δόσης στη συνταγογραφούμενη ισοδόση και αύξηση του συνολικού αριθμού παλμών ώστε να είναι βιολογικά ισοδύναμος με ένα συνεχές σχήμα χαμηλής δόσης (11). Για την ουροδόχο κύστη, επιτρεπόταν συνολική ισοδύναμη δόση σε κλάσματα των 2-Gy δόση 80-8580-85Gy_(alpha//beta3)\mathrm{Gy}_{\alpha / \beta 3} , μετρούμενη στον όγκο 2-cm^(3)2-\mathrm{cm}^{3} ( D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} ). Για το ορθό, επιτρεπόταν συνολική ισοδύναμη δόση σε κλάσματα 2-Gy δόση 70 75Gy_(alpha//beta3)75 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 3}75Gy_(alpha//beta3)75 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 3} στον όγκο D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} . Για το σιγμοειδές θεωρήθηκαν οι ίδιοι περιορισμοί δόσης που χρησιμοποιήθηκαν για το ορθό. Σε όλες τις περιπτώσεις, οι διαφορές μεταξύ των χρόνων παραμονής δεν ήταν μεγαλύτερες από έναν παράγοντα 2 . Για κάθε OAR, αξιολογήθηκε η δόση ακτινοβολίας που παρέχεται σε 0,1 , 1 και 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} . Μετά την επικύρωση της βελτιστοποιημένης θεραπείας σχεδιασμού, ξεκίνησε η PDR-BT, παρέχοντας 1 παλμό //h,24h/ \mathrm{h}, 24 \mathrm{~h} ημερησίως.
Follow-up and statistical analysis Παρακολούθηση και στατιστική ανάλυση
Follow-up was scheduled at 6 weeks after BT completion and then every 3 months for the next 2 years. Systematic MRI was performed 6 weeks after treatment completion. Biopsy was performed only if residual disease or recurrence was suspected during followup. Patients with suspicion of gross residual disease were referred to surgeons for consideration of salvage hysterectomy. Patients with a complete response were asked if they would enter a randomized trial comparing complementary extrafascial hysterectomy with standard follow-up without hysterectomy. Complications were graded using the Radiation Therapy Oncology Group late radiation morbidity scoring system. Complete histologic remission was defined as no evidence of residual tumor at histologic examination after surgery. Complete remission was defined as no evidence of residual disease on clinical examination or radiologic imaging, 6 weeks to 3 months after therapy completion. Failure was classified according to the site of first tumor relapse and defined as centropelvic (cervix, uterine corpus, vagina, parametrial relapse), pelvic node, para-aortic node, or metastatic. Η παρακολούθηση προγραμματίστηκε 6 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της ΒΤ και στη συνέχεια κάθε 3 μήνες για τα επόμενα 2 χρόνια. Η συστηματική μαγνητική τομογραφία πραγματοποιήθηκε 6 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Βιοψία διενεργήθηκε μόνο εάν υπήρχε υποψία υπολειπόμενης νόσου ή υποτροπής κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Οι ασθενείς με υποψία ακαθάριστης υπολειμματικής νόσου παραπέμπονταν σε χειρουργούς για να εξεταστεί το ενδεχόμενο σωτήριας υστερεκτομής. Οι ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση ρωτήθηκαν εάν θα συμμετείχαν σε τυχαιοποιημένη δοκιμή που συνέκρινε τη συμπληρωματική εξωσωματική υστερεκτομή με την τυπική παρακολούθηση χωρίς υστερεκτομή. Οι επιπλοκές βαθμολογήθηκαν χρησιμοποιώντας το σύστημα βαθμολόγησης της καθυστερημένης νοσηρότητας από ακτινοβολία της ομάδας ακτινοθεραπείας ογκολογίας. Η πλήρης ιστολογική ύφεση ορίστηκε ως η μη ύπαρξη ενδείξεων υπολειμματικού όγκου κατά την ιστολογική εξέταση μετά τη χειρουργική επέμβαση. Πλήρης ύφεση ορίστηκε ως μη ύπαρξη ενδείξεων υπολειπόμενης νόσου κατά την κλινική εξέταση ή την ακτινολογική απεικόνιση, 6 εβδομάδες έως 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Η αποτυχία ταξινομήθηκε ανάλογα με την περιοχή της πρώτης υποτροπής του όγκου και ορίστηκε ως κεντροπυελική (τράχηλος, σώμα μήτρας, κόλπος, παραμετρική υποτροπή), πυελικός κόμβος, παρααορτικός κόμβος ή μεταστατική.
Statistical analysis, with disease-free survival (DFS) and overall survival (OS), was computed using the Kaplan-Meier product-limit technique. The survival duration was calculated from the start of treatment. The endpoint was any death for OS and local recurrence or metastasis for DFS (including deaths observed during treatment). The patients lost before the last follow-up visit were considered as censored observations. Patients alive without recurrence were censored at the date of the last follow-up visit. Before implementation, the variables considered for the model were carefully examined to determine those that might be closely correlated to eliminate redundancy. To preserve the power of the present model, we voluntary separated the variables into two groups (clinical vs. dosimetric parameters). The following variables were studied: age, FIGO stage, pelvic nodal Η στατιστική ανάλυση, με την επιβίωση χωρίς νόσο (DFS) και τη συνολική επιβίωση (OS), υπολογίστηκε με την τεχνική Kaplan-Meier product-limit. Η διάρκεια επιβίωσης υπολογίστηκε από την έναρξη της θεραπείας. Το τελικό σημείο ήταν οποιοσδήποτε θάνατος για την OS και τοπική υποτροπή ή μετάσταση για την DFS (συμπεριλαμβανομένων των θανάτων που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας). Οι ασθενείς που χάθηκαν πριν από την τελευταία επίσκεψη παρακολούθησης θεωρήθηκαν ως λογοκριμένες παρατηρήσεις. Οι ασθενείς που ζούσαν χωρίς υποτροπή λογοκρίθηκαν κατά την ημερομηνία της τελευταίας επίσκεψης παρακολούθησης. Πριν από την εφαρμογή, οι μεταβλητές που εξετάστηκαν για το μοντέλο εξετάστηκαν προσεκτικά για να προσδιοριστούν εκείνες που θα μπορούσαν να συσχετίζονται στενά για να εξαλειφθεί ο πλεονασμός. Για να διατηρηθεί η ισχύς του παρόντος μοντέλου, διαχωρίσαμε εκούσια τις μεταβλητές σε δύο ομάδες (κλινικές έναντι δοσιμετρικών παραμέτρων). Μελετήθηκαν οι ακόλουθες μεταβλητές: ηλικία, στάδιο FIGO, πυελικός κόμβος
status (positive vs. negative), para-aortic nodal status (positive vs. negative), tumor differentiation (well-differentiated vs. other), histopathologic type (squamous cell vs. other), hysterectomy (yes vs. no), MRI-determined cervical tumor volume for the first group, and all dosimetric parameters for the second group. A Cox proportional hazards regression model was used to detect the effect of the factors on toxicity, DFS, and OS. Statistical significance was set at p < 0.05p<0.05. Statistical analyses were performed using the Statistical Package for Social Sciences, version10.0 (SPSS, Chicago, IL). κατάσταση (θετική vs. αρνητική), κατάσταση παρααορτικών όζων (θετική vs. αρνητική), διαφοροποίηση του όγκου (καλά διαφοροποιημένος vs. άλλος), ιστοπαθολογικός τύπος (πλακώδες κύτταρο vs. άλλος), υστερεκτομή (ναι vs. όχι), όγκος όγκου τραχήλου μήτρας που προσδιορίζεται με μαγνητική τομογραφία για την πρώτη ομάδα και όλες οι δοσιμετρικές παράμετροι για τη δεύτερη ομάδα. Χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο αναλογικής παλινδρόμησης κινδύνων Cox για την ανίχνευση της επίδρασης των παραγόντων στην τοξικότητα, το DFS και το OS. Η στατιστική σημαντικότητα ορίστηκε σε p < 0.05p<0.05 . Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του στατιστικού πακέτου για τις κοινωνικές επιστήμες, έκδοση10.0 (SPSS, Chicago, IL).
RESULTS ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Dosimetric parameters Δοσιμετρικές παράμετροι
After clinical and MRI-guided delineation of the target volumes at BT, the median HR-CTV and IR-CTV was 36.3cm^(3)36.3 \mathrm{~cm}^{3} (range, 6-2096-209 ) and 90.2cm^(3)90.2 \mathrm{~cm}^{3} (range, 35-35735-357 ), respectively. The median pulse number was 47 (range, 3060 ). The median pulse size to the prescription isodose was 0.34 Gy (range, 0.25-0.500.25-0.50 ). For the IR-CTV, the BT radiation dose received by 100%100 \% and 90%90 \% was 10.0Gy_(alpha//beta10)10.0 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (range, 3.6-18.4) and 19.1Gy_(alpha//beta10)19.1 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (range, 7.4-30.6), respectively. For the HR-CTV, the BT radiation dose received by 100%100 \% and 90%90 \% was 17.3Gy_(alpha//beta10)17.3 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (range, 4.6-33.5) and 30.5Gy_(alpha//beta10)30.5 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (range, 8.6-56.6), respectively. The specific contribution of the BT dose to Point A was 27.1Gy_(alpha//beta10)27.1 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (range, 16.9-43.2). Μετά την κλινική και καθοδηγούμενη με μαγνητική τομογραφία οριοθέτηση των όγκων-στόχων στη ΒΤ, ο διάμεσος HR-CTV και IR-CTV ήταν 36.3cm^(3)36.3 \mathrm{~cm}^{3} (εύρος, 6-2096-209 ) και 90.2cm^(3)90.2 \mathrm{~cm}^{3} (εύρος, 35-35735-357 ), αντίστοιχα. Ο διάμεσος αριθμός παλμών ήταν 47 (εύρος, 3060 ). Το διάμεσο μέγεθος παλμού στην ισοδόση συνταγογράφησης ήταν 0,34 Gy (εύρος, 0.25-0.500.25-0.50 ). Για το IR-CTV, η δόση ακτινοβολίας BT που έλαβαν οι 100%100 \% και 90%90 \% ήταν 10.0Gy_(alpha//beta10)10.0 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (εύρος, 3,6-18,4) και 19.1Gy_(alpha//beta10)19.1 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (εύρος, 7,4-30,6), αντίστοιχα. Για το HR-CTV, η δόση ακτινοβολίας BT που έλαβαν οι 100%100 \% και 90%90 \% ήταν 17.3Gy_(alpha//beta10)17.3 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (εύρος, 4,6-33,5) και 30.5Gy_(alpha//beta10)30.5 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (εύρος, 8,6-56,6), αντίστοιχα. Η ειδική συνεισφορά της δόσης ΒΤ στο σημείο Α ήταν 27.1Gy_(alpha//beta10)27.1 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (εύρος, 16,9-43,2).
For the IR-CTV, the total radiation dose (BT plus EBRT) received by 100%100 \% and 90%90 \% was 54.4Gy_(alpha//beta10)54.4 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (range, 47.962.7) and 63.5Gy_(alpha//beta10)63.5 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (range, 51.7-74.9), respectively. For the HR-CTV, the total radiation dose (BT plus EBRT) Για το IR-CTV, η συνολική δόση ακτινοβολίας (BT συν EBRT) που έλαβαν οι 100%100 \% και 90%90 \% ήταν 54.4Gy_(alpha//beta10)54.4 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (εύρος, 47,962,7) και 63.5Gy_(alpha//beta10)63.5 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (εύρος, 51,7-74,9), αντίστοιχα. Για το HR-CTV, η συνολική δόση ακτινοβολίας (BT συν EBRT)
received by 100%100 \% and 90%90 \% was 61.6Gy_(alpha//beta10)61.6 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (range, 48.9-48.9- 77.8 ) and 74.9Gy_(alpha//beta10)74.9 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (range, 52.9-100.9), respectively. Summing the EBRT and BT doses, the cumulative median Point A dose was 71.4Gy_(alpha//beta10)71.4 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (range, 61.2-87.5). The whole treatment procedure resulted in a median ICRU bladder point dose of 63.7Gy_(alpha//beta3)63.7 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 3} (range, 48.5-89.3) and a median ICRU rectal point dose of 67.3Gy_(alpha//beta3)67.3 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 3} (range, 50.7-86.8). The median delivered dose to the second bladder point defined 1.5 cm above the ICRU bladder point was 67.2Gy_(alpha//beta3)67.2 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 3} (range, 55.2-96.355.2-96.3 ). The 2-cm^(3)2-\mathrm{cm}^{3} doses to the bladder, rectum, and sigmoid are reported in Table 3. The mean total reference air kerma (TRAK) was 1.94cGy*h^(-1)*m^(-1)1.94 \mathrm{cGy} \cdot \mathrm{h}^{-1} \cdot \mathrm{~m}^{-1} (range, 0.63.06). The mean BT duration was 47 h (range, 30-60). που έλαβαν οι 100%100 \% και 90%90 \% ήταν 61.6Gy_(alpha//beta10)61.6 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (εύρος, 48.9-48.9- 77,8 ) και 74.9Gy_(alpha//beta10)74.9 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (εύρος, 52,9-100,9), αντίστοιχα. Αθροίζοντας τις δόσεις EBRT και BT, η αθροιστική διάμεση δόση σημείου Α ήταν 71.4Gy_(alpha//beta10)71.4 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 10} (εύρος, 61,2-87,5). Η όλη διαδικασία θεραπείας οδήγησε σε διάμεση δόση σημείου ICRU ουροδόχου κύστης 63.7Gy_(alpha//beta3)63.7 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 3} (εύρος, 48,5-89,3) και διάμεση δόση σημείου ICRU ορθού 67.3Gy_(alpha//beta3)67.3 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 3} (εύρος, 50,7-86,8). Η διάμεση δόση που χορηγήθηκε στο δεύτερο σημείο της ουροδόχου κύστης που ορίστηκε 1,5 cm πάνω από το σημείο της ουροδόχου κύστης ICRU ήταν 67.2Gy_(alpha//beta3)67.2 \mathrm{~Gy}_{\alpha / \beta 3} (εύρος, 55.2-96.355.2-96.3 ). Οι δόσεις 2-cm^(3)2-\mathrm{cm}^{3} στην ουροδόχο κύστη, το ορθό και το σιγμοειδές αναφέρονται στον πίνακα 3. Ο μέσος όρος της συνολικής κεραίας αέρα αναφοράς (TRAK) ήταν 1.94cGy*h^(-1)*m^(-1)1.94 \mathrm{cGy} \cdot \mathrm{h}^{-1} \cdot \mathrm{~m}^{-1} (εύρος, 0,63,06). Η μέση διάρκεια της ΒΤ ήταν 47 ώρες (εύρος, 30-60).
Treatment outcome Αποτελέσματα της θεραπείας
At BT, 39 patients (86.7%) had clinical gross residual disease. Six weeks after PDR-BT, 26 patients with either a complete response who agreed to enter the randomized trial or considered to have residual clinical and/or radiologic disease were referred for hysterectomy. Of the 26 patients who underwent total hysterectomy, 20 ( 77%77 \% ) presented with complete histologic remission. Of the 6 patients with residual tumor, all had negative surgical margins and 3had < 1cm3 \mathrm{had}<1 \mathrm{~cm} in the largest dimension of residual disease. No difference was observed in terms of the DVH parameters between the patients who did or did not undergo complementary surgery. Κατά τη ΒΤ, 39 ασθενείς (86,7%) είχαν κλινική ακαθάριστη υπολειμματική νόσο. Έξι εβδομάδες μετά την PDR-BT, 26 ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση που συμφώνησαν να συμμετάσχουν στην τυχαιοποιημένη μελέτη ή που θεωρήθηκε ότι είχαν υπολειμματική κλινική ή/και ακτινολογική νόσο παραπέμφθηκαν για υστερεκτομή. Από τις 26 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ολική υστερεκτομή, 20 ( 77%77 \% ) παρουσίασαν πλήρη ιστολογική ύφεση. Από τις 6 ασθενείς με υπολειπόμενο όγκο, όλες είχαν αρνητικά χειρουργικά όρια και 3had < 1cm3 \mathrm{had}<1 \mathrm{~cm} στη μεγαλύτερη διάσταση της υπολειπόμενης νόσου. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά όσον αφορά τις παραμέτρους DVH μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν ή δεν υποβλήθηκαν σε συμπληρωματική χειρουργική επέμβαση.
The median follow-up for the whole group was 26 months (range, 9-47). A total of 14 failures were observed. Of the 14 failures, 11 patients had distant failure (para-aortic nodes Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για το σύνολο της ομάδας ήταν 26 μήνες (εύρος 9-47). Παρατηρήθηκαν συνολικά 14 αποτυχίες. Από τις 14 αποτυχίες, 11 ασθενείς είχαν απομακρυσμένη αποτυχία (παρααορτικοί κόμβοι
Table 3. Dose-volume histogram parameters related to primary tumor target and critical organs and comparison with previously published reports Πίνακας 3. Παράμετροι ιστογράμματος δόσης-όγκου που σχετίζονται με τον στόχο του πρωτοπαθούς όγκου και τα κρίσιμα όργανα και σύγκριση με προηγουμένως δημοσιευμένες αναφορές
Variable Μεταβλητή
Present study Παρούσα μελέτη
Lindegaard et al. (19)
De Brabandere et al. (18)
Kirisits et al. (17)
Patients ( n ) Ασθενείς ( n )
45
21
16
22
Point A dose ( Gy_(alpha//beta10)\mathrm{Gy}_{\alpha / \beta 10} ) Δόση σημείου Α ( Gy_(alpha//beta10)\mathrm{Gy}_{\alpha / \beta 10} )
and/or metastasis), 2 had both pelvic node and distant failure, and 1 had failure that was not specified. The details of the first relapse sites are reported in Table 4. At the last follow-up visit (mean follow-up, 26.7 months), 10 patients had died of their cancer and 34 were alive, with 32 disease free and 2 with progressive disease. One patient was lost to follow-up at the last follow-up. No patient died of unrelated medical illness or a second malignancy. και/ή μετάσταση), 2 είχαν αποτυχία τόσο σε πυελικό κόμβο όσο και σε απομακρυσμένο και 1 είχε αποτυχία που δεν προσδιορίστηκε. Οι λεπτομέρειες των περιοχών πρώτης υποτροπής αναφέρονται στον πίνακα 4. Κατά την τελευταία επίσκεψη παρακολούθησης (μέσος όρος παρακολούθησης, 26,7 μήνες), 10 ασθενείς είχαν πεθάνει από τον καρκίνο τους και 34 ήταν εν ζωή, με 32 ασθενείς να μην πάσχουν από νόσο και 2 με προοδευτική νόσο. Ένας ασθενής χάθηκε από την παρακολούθηση κατά την τελευταία παρακολούθηση. Κανένας ασθενής δεν πέθανε από άσχετη ιατρική ασθένεια ή από δεύτερη κακοήθεια.
Toxicity Τοξικότητα
The side effects are reported in Table 5. The acute Grade 1-2 complications related to CC-EBRT included diarrhea in 16, vulvitis in 15 , epidermitis in 5 , cystitis in 2 , and vaginal epithelitis in 1 of 23 patients. Acute Grade 3 complications developed in 2 patients and included vulvitis in 2, dermatitis in 1 , and vaginal epithelitis in 1 . All acute side effects had disappeared after 3 months. Late toxicity was defined as any toxicity occurring > 6>6 months after BT completion. Of the 45 patients, 21 presented with delayed Grade 1-2 complications, including moderate pelvic fibrosis in 8 , hematuria and/or incontinence in 8 , dyspareunia in 5 , proctitis in 2 , lymphedema in 2 , and perineal pain in 1 . Of these 21 patients, 4 had Grade 1-2 late vaginal effects (symptomatic vaginal dryness/atrophy in 2 patients). One patient had Grade 3 vesicovaginal fistula. She was 75 years old and had not undergone hysterectomy. The ICRU bladder point was 74 Gy , the radiation dose delivered to 0.1,10.1,1, and 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} of the bladder was 109,93 , and 87 Gy , respectively. No Grade 4 or greater toxicity was observed. After surgery, the acute complication rate was 15.4%15.4 \% (4 of 26) and consisted of lymphocele ( n=3n=3 ) and pelvic abscess (n=1)(n=1). No statistically significant increase in delayed toxicities (Grade 1-21-2 ) was observed when stratified by surgical procedure ( 54%54 \% vs. 50%50 \%, for hysterectomy vs. no hysterectomy, respectively). Οι παρενέργειες αναφέρονται στον πίνακα 5. Οι οξείες επιπλοκές βαθμού 1-2 που σχετίζονται με την CC-EBRT περιλάμβαναν διάρροια σε 16, αιδοιοκολπίτιδα σε 15 , επιδερμίτιδα σε 5 , κυστίτιδα σε 2 και κολπική επιθηλίτιδα σε 1 από τις 23 ασθενείς. Οι οξείες επιπλοκές Βαθμού 3 αναπτύχθηκαν σε 2 ασθενείς και περιλάμβαναν αιδοιοκολπίτιδα σε 2, δερματίτιδα σε 1 και κολπική επιθηλίτιδα σε 1 . Όλες οι οξείες παρενέργειες είχαν εξαφανιστεί μετά από 3 μήνες. Ως όψιμη τοξικότητα ορίστηκε οποιαδήποτε τοξικότητα που εμφανίστηκε > 6>6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της ΒΤ. Από τους 45 ασθενείς, 21 παρουσίασαν καθυστερημένες επιπλοκές Βαθμού 1-2, συμπεριλαμβανομένης μέτριας πυελικής ίνωσης σε 8 , αιματουρίας και/ή ακράτειας σε 8 , δυσπαρευνίας σε 5 , πρωκτίτιδας σε 2 , λεμφοιδήματος σε 2 , και περινεϊκού πόνου σε 1 . Από αυτές τις 21 ασθενείς, 4 είχαν όψιμες κολπικές επιδράσεις Βαθμού 1-2 (συμπτωματική κολπική ξηρότητα/ατροφία σε 2 ασθενείς). Μία ασθενής παρουσίασε φυσαλιδώδες συρίγγιο Βαθμού 3. Ήταν 75 ετών και δεν είχε υποβληθεί σε υστερεκτομή. Το σημείο ICRU της ουροδόχου κύστης ήταν 74 Gy , η δόση ακτινοβολίας που χορηγήθηκε στην 0.1,10.1,1 και 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} της ουροδόχου κύστης ήταν 109,93 και 87 Gy , αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα 4ου βαθμού ή μεγαλύτερη. Μετά τη χειρουργική επέμβαση, το ποσοστό οξείας επιπλοκής ήταν 15.4%15.4 \% (4 από 26) και αποτελούνταν από λεμφοκήλη ( n=3n=3 ) και πυελικό απόστημα (n=1)(n=1) . Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση των καθυστερημένων τοξικοτήτων (βαθμός 1-21-2 ) όταν έγινε διαστρωμάτωση ανάλογα με τη χειρουργική διαδικασία ( 54%54 \% έναντι 50%50 \% , για υστερεκτομή έναντι μη υστερεκτομής, αντίστοιχα).
Survival, prognosis factors, and correlation analysis Επιβίωση, παράγοντες πρόγνωσης και ανάλυση συσχέτισης
For the entire group of patients, the 2-year actuarial OS and DFS rate was 78%78 \% and 73%73 \%, respectively. The results of the univariate analysis of factors related to toxicity showed that the differences in DFS and OS were not statistically significant. Για το σύνολο των ασθενών, το αναλογιστικό ποσοστό 2 ετών OS και DFS ήταν 78%78 \% και 73%73 \% , αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα της μονοπαραγοντικής ανάλυσης των παραγόντων που σχετίζονται με την τοξικότητα έδειξαν ότι οι διαφορές στην DFS και την OS δεν ήταν στατιστικά σημαντικές.
DISCUSSION ΣΥΖΗΤΗΣΗ
The use of PDR-BT has been replacing conventional LDR-BT, allowing for safer treatment with optimization pos- Η χρήση της PDR-BT έχει αντικαταστήσει τη συμβατική LDR-BT, επιτρέποντας ασφαλέστερη θεραπεία με βελτιστοποίηση της pos-
Table 5. Toxicity evaluation according the RTOG morbidity criteria* Πίνακας 5. Αξιολόγηση της τοξικότητας σύμφωνα με τα κριτήρια νοσηρότητας της RTOG*
No Grade 4 or greater toxicity observed during whole follow-up period. Δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα βαθμού 4 ή μεγαλύτερη κατά τη διάρκεια ολόκληρης της περιόδου παρακολούθησης.
sibilities. Brenner and Hall (11), Brenner et al. (12), and Fowler and Mont (13) showed that PDR-BT was identical to continuous LDR-BT in terms of efficacy and side effects. δυνατότητες. Οι Brenner και Hall (11), Brenner et al. (12) και Fowler και Mont (13) έδειξαν ότι η PDR-BT ήταν πανομοιότυπη με τη συνεχή LDR-BT όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και τις παρενέργειες.
Swift et al. (14) were the first to report a prospective clinical report assessing the acute toxicity and local control of PDR-BT in patients with pelvic malignancies. Performing 52 intracavitary BT procedures with doses per pulse within a range of 0.40-0.800.40-0.80 Gy for 42 patients with cervical carcinoma, the investigators showed no significant increase in acute toxicity greater than that usually seen with standard continuous LDR-BT. They attributed their low rate of complications to the isodose optimization capabilities of PDR-BT. Rogers et al. (15) also assessed the outcome and complication rates for 52 patients with uterine cervical carcinoma treated with curative intent with PDR and EBRT. Their report confirmed that the ability to optimize dwell times and isodose contours might contribute to the apparent low rate of late complications, with Grade 4 complications occurring in 2 patients ( 4.3%4.3 \% ) and one Grade 3 complication ( 2.2%2.2 \% ). With a median follow-up of 25 months (range, 6-55), the actuarial DFS rate was 66%66 \% for the entire group. The 4-year actuarial complication-free survival rate for Grade 3 or greater complications was 93%93 \%. Bachtiary et al. (16) found no significant differences in the type or frequency of late toxicity between LDR-BT and PDR-BT, with a 3-year actuarial incidence of Grade 3 or greater adverse events of 7.4%7.4 \% and 7.6%7.6 \% for the two regimens, respectively. The actuarial 3-year OS rate was 75%75 \% for both groups, with a trend toward improved 3year DFS for the PDR-BT group ( 70%70 \% vs. 57%57 \% ). All previously described clinical reports have confirmed the clinical efficacy and lack of a toxicity increase for PDR-BT in patients with primary cervical carcinoma. However, treatment planning in the three reports was obtained from traditional two-dimensional X-ray orthogonal radiographs. Οι Swift και συν. (14) ήταν οι πρώτοι που ανέφεραν μια προοπτική κλινική έκθεση για την αξιολόγηση της οξείας τοξικότητας και του τοπικού ελέγχου της PDR-BT σε ασθενείς με κακοήθειες της πυέλου. Πραγματοποιώντας 52 ενδοκοιλιακές διαδικασίες BT με δόσεις ανά παλμό εντός ενός εύρους 0.40-0.800.40-0.80 Gy για 42 ασθενείς με καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας, οι ερευνητές δεν έδειξαν σημαντική αύξηση της οξείας τοξικότητας μεγαλύτερη από εκείνη που συνήθως παρατηρείται με την τυπική συνεχή LDR-BT. Απέδωσαν το χαμηλό ποσοστό επιπλοκών στις δυνατότητες βελτιστοποίησης της ισοδόσης της PDR-BT. Οι Rogers και συν. (15) αξιολόγησαν επίσης την έκβαση και τα ποσοστά επιπλοκών για 52 ασθενείς με καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας που αντιμετωπίστηκαν με θεραπευτική πρόθεση με PDR και EBRT. Η έκθεσή τους επιβεβαίωσε ότι η δυνατότητα βελτιστοποίησης των χρόνων παραμονής και των περιγραμμάτων ισοδόσεων ενδέχεται να συμβάλλει στο προφανώς χαμηλό ποσοστό όψιμων επιπλοκών, με επιπλοκές Βαθμού 4 να εμφανίζονται σε 2 ασθενείς ( 4.3%4.3 \% ) και μία επιπλοκή Βαθμού 3 ( 2.2%2.2 \% ). Με διάμεση παρακολούθηση 25 μηνών (εύρος, 6-55), το αναλογιστικό ποσοστό DFS ήταν 66%66 \% για ολόκληρη την ομάδα. Το 4ετές αναλογιστικό ποσοστό επιβίωσης χωρίς επιπλοκές για επιπλοκές Βαθμού 3 ή μεγαλύτερες ήταν 93%93 \% . Οι Bachtiary και συν. (16) δεν διαπίστωσαν σημαντικές διαφορές στον τύπο ή τη συχνότητα της όψιμης τοξικότητας μεταξύ LDR-BT και PDR-BT, με 3ετή αναλογιστική επίπτωση ανεπιθύμητων συμβάντων Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου 7.4%7.4 \% και 7.6%7.6 \% για τα δύο σχήματα, αντίστοιχα. Το αναλογιστικό 3ετές ποσοστό OS ήταν 75%75 \% και για τις δύο ομάδες, με τάση βελτίωσης του 3ετούς DFS για την ομάδα PDR-BT ( 70%70 \% έναντι 57%57 \% ). Όλες οι προηγουμένως περιγραφείσες κλινικές αναφορές επιβεβαίωσαν την κλινική αποτελεσματικότητα και την έλλειψη αύξησης της τοξικότητας για την PDR-BT σε ασθενείς με πρωτοπαθές καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Ωστόσο, ο σχεδιασμός της θεραπείας στις τρεις αναφορές προέκυψε από παραδοσιακές δισδιάστατες ορθογώνιες ακτινογραφίες ακτίνων Χ.
The use of MRI-based treatment planning integrates an adaptive approach, including the concepts for the IR-CTV, Η χρήση του σχεδιασμού θεραπείας με βάση τη μαγνητική τομογραφία ενσωματώνει μια προσαρμοστική προσέγγιση, συμπεριλαμβανομένων των εννοιών για το IR-CTV,
HR-CTV, dose-volume constraint coverage for the target volume and OARs, biologic dose planning, and dosevolume optimization for each fraction. MRI has been clearly demonstrated to be superior to any other imaging procedure for cervical cancer, allowing for accurate tumor definition. This superiority has also been reported in studies comparing MRI-based treatment planning and conventional radio-graphic-based treatment planning approaches, reducing the dose delivered to the critical organs and improving target coverage (17-19). Pötter et al. (20) investigated the clinical effect of MRI-based cervical cancer high-dose-rate BT combined with CC-EBRT, applying dose-volume adaptation and dose escalation in a consecutive group of 145 patients with locally advanced cervical cancer. A local control rate of > 85%>85 \% was achieved, with low treatment-related morbidity, when exploiting the potential of MRI-based 3D treatment planning. De Brabandere et al. (18) applied this strategy to PDR-BT and demonstrated that MRI-based optimization allowed for a significant dose reduction to the OARs. Compared with X-ray-based plans, MRI-based optimization allows for an important reduction in the dose to the OARs and an additional improvement of the target coverage (average dose increase of 3Gy_(alpha beta10)3 \mathrm{~Gy}_{\alpha \beta 10} ) by manual adaptation of the source positions, source times, and number of pulses. The average D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} dose reduction was 7+-6Gy_(alpha beta3)7 \pm 6 \mathrm{~Gy}_{\alpha \beta 3} in the bladder and 7+-4Gy_(alpha beta3)7 \pm 4 \mathrm{~Gy}_{\alpha \beta 3} in the sigmoid for patients with initially exceeding dose constraints. Using 3D optimization, Lindegaard et al. (19) recently demonstrated that MRIguided PDR-BT could significantly improve the DVH parameters compared with two-dimensional library plans ( p < 0.001p<0.001 ) and reduce the physical dose to the sigmoid and bladder. Our report is the first to assess the clinical outcomes and dosimetric parameters after 3D-MRI-based PDR intracavitary BT in cervical cancer patients. All patients maintained centropelvic control. The first cause of progressive disease was distant failure (para-aortic and/or distant metastasis). No data have been published on the optimal radiation dose using 3D-based BT, which remains debated. Historically, the dose to Point A has been shown to be a prognostic factor in terms of local control (21). Pötter et al. (20) have demonstrated a high local control rate with a cutoff of 87 Gy for the dose received by 90%90 \% of the HR-CTV. In our series, the dose received by 90%90 \% of the HR-CTV was significantly lower (75 Gy mean dose). One HR-CTV, κάλυψη περιορισμών δόσης-όγκου για τον όγκο-στόχο και τα OARs, σχεδιασμός βιολογικής δόσης και βελτιστοποίηση δόσης-όγκου για κάθε κλάσμα. Η μαγνητική τομογραφία έχει αποδειχθεί σαφώς ότι υπερτερεί έναντι οποιασδήποτε άλλης απεικονιστικής διαδικασίας για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, επιτρέποντας τον ακριβή προσδιορισμό του όγκου. Αυτή η υπεροχή έχει επίσης αναφερθεί σε μελέτες που συγκρίνουν τον σχεδιασμό θεραπείας με βάση τη μαγνητική τομογραφία και τις συμβατικές προσεγγίσεις σχεδιασμού θεραπείας με βάση τη ραδιογραφία, μειώνοντας τη δόση που χορηγείται στα κρίσιμα όργανα και βελτιώνοντας την κάλυψη του στόχου (17-19). Οι Pötter και συν. (20) διερεύνησαν την κλινική επίδραση της βασισμένης στη μαγνητική τομογραφία ΒΤ υψηλού ρυθμού δόσης για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σε συνδυασμό με CC-EBRT, εφαρμόζοντας προσαρμογή δόσης-όγκου και κλιμάκωση της δόσης σε μια διαδοχική ομάδα 145 ασθενών με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Επιτεύχθηκε ποσοστό τοπικού ελέγχου > 85%>85 \% , με χαμηλή σχετιζόμενη με τη θεραπεία νοσηρότητα, κατά την αξιοποίηση των δυνατοτήτων του τρισδιάστατου σχεδιασμού της θεραπείας με βάση τη μαγνητική τομογραφία. Οι De Brabandere και συν. (18) εφάρμοσαν αυτή τη στρατηγική στην PDR-BT και απέδειξαν ότι η βελτιστοποίηση με βάση τη μαγνητική τομογραφία επέτρεψε σημαντική μείωση της δόσης στα ΟΑΡ. Σε σύγκριση με τα σχέδια με βάση τις ακτίνες Χ, η βελτιστοποίηση με βάση τη μαγνητική τομογραφία επιτρέπει σημαντική μείωση της δόσης στα OARs και πρόσθετη βελτίωση της κάλυψης του στόχου (μέση αύξηση της δόσης κατά 3Gy_(alpha beta10)3 \mathrm{~Gy}_{\alpha \beta 10} ) μέσω της χειροκίνητης προσαρμογής των θέσεων των πηγών, των χρόνων των πηγών και του αριθμού των παλμών. Η μέση μείωση της δόσης D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} ήταν 7+-6Gy_(alpha beta3)7 \pm 6 \mathrm{~Gy}_{\alpha \beta 3} στην ουροδόχο κύστη και 7+-4Gy_(alpha beta3)7 \pm 4 \mathrm{~Gy}_{\alpha \beta 3} στο σιγμοειδές για ασθενείς με αρχική υπέρβαση των περιορισμών δόσης. Χρησιμοποιώντας τρισδιάστατη βελτιστοποίηση, οι Lindegaard και συν (19) κατέδειξαν πρόσφατα ότι η καθοδηγούμενη με μαγνητική τομογραφία PDR-BT μπορούσε να βελτιώσει σημαντικά τις παραμέτρους DVH σε σύγκριση με τα δισδιάστατα σχέδια βιβλιοθήκης ( p < 0.001p<0.001 ) και να μειώσει τη φυσική δόση στο σιγμοειδές και την ουροδόχο κύστη. Η έκθεσή μας είναι η πρώτη που αξιολογεί τα κλινικά αποτελέσματα και τις δοσιμετρικές παραμέτρους μετά από ενδοκοιλιακή ΒΤ PDR με βάση την τρισδιάστατη μαγνητική τομογραφία σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Όλοι οι ασθενείς διατήρησαν τον κεντροπυελικό έλεγχο. Η πρώτη αιτία εξέλιξης της νόσου ήταν η απομακρυσμένη αποτυχία (παρααορτική και/ή απομακρυσμένη μετάσταση). Δεν έχουν δημοσιευθεί δεδομένα σχετικά με τη βέλτιστη δόση ακτινοβολίας με τη χρήση ΒΤ βάσει 3D, η οποία παραμένει υπό συζήτηση. Ιστορικά, η δόση στο σημείο Α έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί προγνωστικό παράγοντα όσον αφορά τον τοπικό έλεγχο (21). Οι Pötter και συν. (20) έχουν καταδείξει υψηλό ποσοστό τοπικού ελέγχου με ένα όριο 87 Gy για τη δόση που λαμβάνει το 90%90 \% του HR-CTV. Στη δική μας σειρά, η δόση που έλαβε το 90%90 \% του HR-CTV ήταν σημαντικά χαμηλότερη (75 Gy μέση δόση). Ένα
possible explanation was the larger amount of very advanced disease stages (III and greater) in their series ( 30%30 \% vs. 17%17 \% in our series). Future studies should focus on using different dose levels according to the tumor stage. πιθανή εξήγηση ήταν ο μεγαλύτερος αριθμός πολύ προχωρημένων σταδίων νόσου (III και άνω) στη σειρά τους ( 30%30 \% έναντι 17%17 \% στη σειρά μας). Οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να επικεντρωθούν στη χρήση διαφορετικών επιπέδων δόσης ανάλογα με το στάδιο του όγκου.
The delayed toxicity in our series of 45 patients treated with PDR intracavitary BT has confirmed that the ability to optimize the isodoses and dwell times can contribute to a low rate of late complications. Only one Grade 3 complication with vesicovaginal fistula was observed. In this patient, the bladder DVH analysis showed one of the greatest radiation doses delivered to 0.1 and 1cm^(3)1 \mathrm{~cm}^{3} reported in this series (109 and 93 Gy , respectively). To date, no data have been reported showing a relationship between the D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} dose and complications, just as in the past, no correlation was found between the ICRU bladder dose point and complications. Table 3 includes a comparison of the HR-CTV and critical organ DVH parameters with those of previously published reports. As stated previously, we achieved a high local control rate, although the doses delivered to the CTV appeared to be lower than those reported in previous studies. This suggests that the doses to the HR-CTV and IR-CTV should be adapted to the disease stage. This dose shaping and adaptation would allow dose limitations for critical organs, without compromising local control. Additionally, the choice of a customized vaginal mould, with one intrauterine and two vaginal catheters was determined by the patients’ vaginal anatomy and adapted to the tumor shape, size, and extent. This mould technique might allow more specificity in the BT procedure, improving target coverage and isodose conformation and contributing to decrease the long-term toxicity. Η καθυστερημένη τοξικότητα στη δική μας σειρά 45 ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ενδοκοιλιακή ΒΤ PDR επιβεβαίωσε ότι η ικανότητα βελτιστοποίησης των ισοδοσολογιών και των χρόνων παραμονής μπορεί να συμβάλει σε χαμηλό ποσοστό καθυστερημένων επιπλοκών. Παρατηρήθηκε μόνο μία επιπλοκή Βαθμού 3 με κυστεοκολπικό συρίγγιο. Σε αυτόν τον ασθενή, η ανάλυση DVH της ουροδόχου κύστης έδειξε μία από τις μεγαλύτερες δόσεις ακτινοβολίας που παρασχέθηκαν σε 0,1 και 1cm^(3)1 \mathrm{~cm}^{3} που αναφέρθηκαν σε αυτή τη σειρά (109 και 93 Gy , αντίστοιχα). Μέχρι σήμερα δεν έχουν αναφερθεί δεδομένα που να δείχνουν σχέση μεταξύ της δόσης D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} και των επιπλοκών, όπως ακριβώς στο παρελθόν δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ του σημείου δόσης της ουροδόχου κύστης ICRU και των επιπλοκών. Ο πίνακας 3 περιλαμβάνει μια σύγκριση των παραμέτρων HR-CTV και DVH κρίσιμων οργάνων με εκείνες των προηγουμένως δημοσιευμένων αναφορών. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, επιτύχαμε υψηλό ποσοστό τοπικού ελέγχου, αν και οι δόσεις που χορηγήθηκαν στο CTV φάνηκε να είναι χαμηλότερες από εκείνες που αναφέρθηκαν σε προηγούμενες μελέτες. Αυτό υποδηλώνει ότι οι δόσεις στο HR-CTV και στο IR-CTV θα πρέπει να προσαρμόζονται στο στάδιο της νόσου. Αυτή η διαμόρφωση και προσαρμογή της δόσης θα επέτρεπε τον περιορισμό της δόσης για τα κρίσιμα όργανα, χωρίς να διακυβεύεται ο τοπικός έλεγχος. Επιπλέον, η επιλογή ενός προσαρμοσμένου κολπικού καλουπιού, με έναν ενδομήτριο και δύο κολπικούς καθετήρες, καθορίστηκε από την ανατομία του κόλπου των ασθενών και προσαρμόστηκε στο σχήμα, το μέγεθος και την έκταση του όγκου. Αυτή η τεχνική καλουπιού μπορεί να επιτρέψει μεγαλύτερη εξειδίκευση στη διαδικασία ΒΤ, βελτιώνοντας την κάλυψη του στόχου και τη διαμόρφωση της ισοδόσης και συμβάλλοντας στη μείωση της μακροπρόθεσμης τοξικότητας.
CONCLUSION ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ
Considering the physical advantages and isodose optimization of MRI-based treatment planning for PDR-BT, the present clinical data support its use in locally advanced cervical cancer patients because of the excellent local control and low rate of long-term toxicity. Additional studies should focus on the HR-CTV and IR-CTV dose effect relationship according to stage and tumor size. If PDR-BT allows for optimization of local control, para-aortic relapse will remain the most frequent cause of treatment failure. Λαμβάνοντας υπόψη τα φυσικά πλεονεκτήματα και τη βελτιστοποίηση της ισοδόσης του σχεδιασμού της θεραπείας με μαγνητική τομογραφία για την PDR-BT, τα παρόντα κλινικά δεδομένα υποστηρίζουν τη χρήση της σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας λόγω του εξαιρετικού τοπικού ελέγχου και του χαμηλού ποσοστού μακροχρόνιας τοξικότητας. Πρόσθετες μελέτες θα πρέπει να επικεντρωθούν στη σχέση επίδρασης δόσης HR-CTV και IR-CTV ανάλογα με το στάδιο και το μέγεθος του όγκου. Εάν η PDR-BT επιτρέπει τη βελτιστοποίηση του τοπικού ελέγχου, η παρααορτική υποτροπή θα παραμείνει η συχνότερη αιτία αποτυχίας της θεραπείας.
REFERENCES ΑΝΑΦΟΡΕΣ
Logsdon MD, Eifel PJ. Low dose rate brachytherapy in the treatment of cervical carcinoma. Hematol Oncol Clin North Am 1999;13:577-584. Logsdon MD, Eifel PJ. Βραχυθεραπεία χαμηλού ρυθμού δόσης στη θεραπεία του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. Hematol Oncol Clin North Am 1999;13:577-584.
Erickson B, Eifel PJ, Moughan J, et al. Patterns of brachytherapy practice for patients with carcinoma of the cervix (19961999): A Patterns of Care study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1083-1092.
Katz A, Eifel PJ. Quantification of intracavitary brachytherapy parameters and correlation with outcome in patients with carcinoma of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48: 1417-1425. Katz A, Eifel PJ. Ποσοτικός προσδιορισμός των παραμέτρων της ενδοκοιλιακής βραχυθεραπείας και συσχέτιση με την έκβαση σε ασθενείς με καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48: 1417-1425.
Haie-Meder C, Peiffert D. Innovation in gynaecological brachytherapy new technologies, pulse dose-rate brachytherapy, image, definition of new volumes of interest and their impact on dosimetry application in a clinical research programme “STIC.” Cancer Radiother 2006;10:402-409. Haie-Meder C, Peiffert D. Καινοτομία στη γυναικολογική βραχυθεραπεία νέες τεχνολογίες, βραχυθεραπεία με παλμική δόση, εικόνα, ορισμός νέων όγκων ενδιαφέροντος και ο αντίκτυπός τους στην εφαρμογή της δοσιμετρίας σε ένα κλινικό ερευνητικό πρόγραμμα "STIC". Cancer Radiother 2006;10:402-409.
Gerbaulet A, Maher M, Haie-Meder C, et al. Cancer of the cervix: The Paris method. In: Vahrson HV, editor. Radiation oncology of gynecological cancer. New York: Springer; 1997. p. 198-205. Gerbaulet A, Maher M, Haie-Meder C, et al: Η μέθοδος των Παρισίων. In: Vahrson HV, editor. Ακτινοθεραπευτική ογκολογία του γυναικολογικού καρκίνου. Νέα Υόρκη: Springer, 1997, σ. 198-205.
Haie-Meder C, Pötter R, Van Limbergen E, et al. Recommendations from the Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Haie-Meder C, Pötter R, Van Limbergen E, et al. Συστάσεις της ομάδας εργασίας GEC-ESTRO για τη γυναικολογική (GYN).
Group (I): Concepts and terms in image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV. Radiother Oncol 2005;74: 235-245. Ομάδα (Ι): Έννοιες και όροι στον τρισδιάστατο σχεδιασμό της θεραπείας με βάση την εικόνα στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με έμφαση στην αξιολόγηση του GTV και του CTV με μαγνητική τομογραφία. Radiother Oncol 2005;74: 235-245.
7. Pötter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E, et al. Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Group (II): Concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol 2006;78:67-77. 7. Pötter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E, et al: Έννοιες και όροι στον τρισδιάστατο σχεδιασμό της θεραπείας με βάση την εικόνα στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας-3D παράμετροι όγκου δόσης και πτυχές της ανατομίας με βάση την τρισδιάστατη εικόνα, φυσική της ακτινοβολίας, ραδιοβιολογία. Radiother Oncol 2006;78:67-77.
8. International Commission on Radiation Units and Measurements. ICRU report 38: Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynaecology. Bethesda: ICRU; 1985. 8. Διεθνής Επιτροπή Μονάδων και Μετρήσεων Ακτινοβολίας. ICRU report 38: Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynaecology. Bethesda: ICRU, 1985.
9. Dale RG. The application of the linear-quadratic dose-effect equation to fractionated and protracted radiotherapy. Br J Radiol 1958;58:515-528. 9. Dale RG. Εφαρμογή της γραμμικής-τετραγωνικής εξίσωσης δόσης-αποτελέσματος στην κλασματοποιημένη και την παρατεταμένη ακτινοθεραπεία. Br J Radiol 1958;58:515-528.
10. Dale RG. The application of the linear-quadratic model to fractionated radiotherapy when there is incomplete normal tissue recovery between fractions and possible implications for treatments involving multiple fractions per day. Br J Radiol 1986;59:919-927. 10. Dale RG. Η εφαρμογή του γραμμικού-τετραγωνικού μοντέλου στην κλασματοποιημένη ακτινοθεραπεία όταν υπάρχει ατελής αποκατάσταση του φυσιολογικού ιστού μεταξύ των κλασμάτων και πιθανές επιπτώσεις για θεραπείες που περιλαμβάνουν πολλαπλά κλάσματα ανά ημέρα. Br J Radiol 1986;59:919-927.
11. Brenner DJ, Hall EJ. Conditions for equivalence of continuous to pulsed low dose rate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20:181-190. 11. Brenner DJ, Hall EJ. Συνθήκες για την ισοδυναμία της συνεχούς με την παλμική βραχυθεραπεία χαμηλού ρυθμού δόσης. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20:181-190.
12. Brenner DJ, Hall EJ, Huang Y, et al. Optimizing the time course of brachytherapy and other accelerated radiotherapeutic protocols. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29:893-901. 12. Brenner DJ, Hall EJ, Huang Y, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29:893-901.
13. Fowler J, Mont M. Pulsed brachytherapy: The conditions for no significant loss of therapeutic ratio compared with traditional 13. Fowler J, Mont M: σε σύγκριση με την παραδοσιακή
low dose rate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;23:661-669. βραχυθεραπεία χαμηλού ρυθμού δόσης. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;23:661-669.
14. Swift PS, Purser P, Roberts LW, et al. Pulsed low dose rate brachytherapy for pelvic malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:811-817. 14. Swift PS, Purser P, Roberts LW, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:811-817.
15. Rogers CL, Freel JH, Speiser BL, et al. Pulsed low dose rate brachytherapy for uterine cervix carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:95-100. 15. Rogers CL, Freel JH, Speiser BL, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:95-100.
16. Bachtiary B, Dewitt A, Pintilie M, et al. Comparison of late toxicity between continuous low-dose-rate and pulsed-dose-rate brachytherapy in cervical cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1077-1082.
17. Kirisits C, Pötter R, Lang S, et al. Dose and volume parameters for MRI-based treatment planning in intracavitary brachytherapy for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62:901-911.
18. De Brabandere M, Mousa AG, Nulens A, et al. Potential of dose optimisation in MRI-based PDR brachytherapy of cervix carcinoma. Radiother Oncol. In press. 18. De Brabandere M, Mousa AG, Nulens A, et al. Radiother Oncol. In press.
19. Lindegaard JC, Tanderup K, Nielsen SK, et al. MRI-guided optimization significantly improves DVH parameters of pulseddose rate brachytherapy in locally advanced cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:756-764.
20. Pötter R, Dimopoulos J, Georg P, et al. Clinical impact of MRI assisted dose volume adaptation and dose escalation in brachytherapy of locally advanced cervix cancer. Radiother Oncol 2007;83:148-155.
21. Perez CA, Grigsby PW, Chao KS, et al. Tumor size, irradiation dose, and long-term outcome of carcinoma of uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:307-317. 21. Perez CA, Grigsby PW, Chao KS, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:307-317.
Reprint requests to: Christine Haie-Meder, M.D., Department of Radiotherapy, Brachytherapy Service, Institut Gustave-Roussy, 39 rue Camille Desmoulins, Villejuif Cedex 94805 France. Tel: (+33) 142-11-4566; Fax: (+33) 142-11-5208; E-mail: christine. haie@igr.fr Αιτήματα αναδημοσίευσης προς: Christine Haie-Meder, M.D., Department of Radiotherapy, Brachytherapy Service, Institut Gustave-Roussy, 39 rue Camille Desmoulins, Villejuif Cedex 94805 France. Τηλ: (+33) 142-11-4566- Φαξ: (+33) 142-11-5208- E-mail: christine. haie@igr.fr.
Abbreviations: HR-CTV = high-risk clinical target volume; D_(100)=\mathrm{D}_{100}= dose received by 100%100 \% of target; D_(90)=\mathrm{D}_{90}= dose received by 90%90 \% of target; D_(0.1cc),D_(1cc)\mathrm{D}_{0.1 \mathrm{cc}}, \mathrm{D}_{1 \mathrm{cc}}, and D_(2cc)=\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}}= radiation equivalent doses delivered to 0.1,10.1,1, and 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} of critical organs, respectively; ICRU == International Commission on Radiation Units. Συντομογραφίες: HR-CTV = κλινικός όγκος-στόχος υψηλού κινδύνου- D_(100)=\mathrm{D}_{100}= δόση που λαμβάνει 100%100 \% του στόχου- D_(90)=\mathrm{D}_{90}= δόση που λαμβάνει 90%90 \% του στόχου- D_(0.1cc),D_(1cc)\mathrm{D}_{0.1 \mathrm{cc}}, \mathrm{D}_{1 \mathrm{cc}} , και D_(2cc)=\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}}= ισοδύναμες δόσεις ακτινοβολίας που παρέχονται σε 0.1,10.1,1 , και 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} κρίσιμα όργανα, αντίστοιχα- ICRU == Διεθνής Επιτροπή Μονάδων Ακτινοβολίας.
Data presented as mean +-\pm standard deviation. Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσος όρος +-\pm τυπική απόκλιση.
Dose reported as cumulative equivalent doses in 2-Gy fractions of external beam radiotherapy and brachytherapy using linear-quadratic model (alpha//beta=10(\alpha / \beta=10, repair half-time =1.5h)=1.5 \mathrm{~h}). Η δόση αναφέρεται ως αθροιστική ισοδύναμη δόση σε κλάσματα των 2-Gy της εξωτερικής ακτινοθεραπείας και της βραχυθεραπείας με χρήση γραμμικού-τετραγωνικού μοντέλου (alpha//beta=10(\alpha / \beta=10 , χρόνος ημιχρόνου επιδιόρθωσης =1.5h)=1.5 \mathrm{~h}) .