生物信息学简报 ， 2024， 25（3）， bbae153

网址：doi.org/10.1093/bib/bbae153

问题解决协议

通过将基因关系与深度学习相结合来改进药物反应预测

李鹏勇， 江正祥， 刘天晓， 刘新宇， 乔辉 ， 姚晓军

通讯作者. 姚晓军，澳门理工学院应用科学学院 人工智能 驱动药物发现研究中心 大学， 999078 澳门， 中国. 电子邮件： xjyao@must.教育。莫

腹肌束

预测 癌细胞系 的药物反应对于推进个性化癌症至关重要 治疗，但由于肿瘤的异质性和个体多样性，仍然具有挑战性。 在这项研究中，我们提出了一种基于深度学习的框架，称为深度神经网络集成先验知识（DIPK）（DIPK）， 该框架采用自监督技术 整合多种有价值的信息，包括基因相互作用关系、基因表达谱和 分子拓扑结构，以提高 预测的准确性和稳健性。 我们证明了 与现有方法相比 ，DIPK在两种已知方法上都具有卓越的性能 以及新型细胞和药物，强调了 基因相互作用关系在药物反应预测中的重要性。 此外，DIPK 将其适用范围 扩展到单细胞 RNA 测序数据，展示了其 单细胞水平反应预测和细胞鉴定。 此外，我们评估 了DIPK对临床数据的适用性 。 DIPK 准确预测 了病理完全缓解 （pCR） 组对紫杉醇 的更高反应 与残留病灶组相比，肯定 了pCR组对 化疗化合物。 我们认为 ， 将DIPK整合 到临床决策过程中具有潜力 加强针对癌症患者的个体化治疗策略。

图形摘要

关键词：药物反应;药物基因组学;深度学习

公司介绍

人类癌症通常在几乎所有 可辨别的表型特征中都表现出显着的异质性，这是 成功的巨大障碍 个体化治疗[1,2]。 随着 基因组分析技术的出现，药物基因组学[3\u20126]开辟了新的领域 个性化医疗发展的机会。

药物基因组学旨在 研究基因组改变和转录组编程 如何影响药物反应，从而允许 基于患者独特基因谱的个性化药物治疗 [7]。 近年来 ，高通量药物筛选技术 使研究人员能够 进行 关于癌细胞系药物反应 的大规模实验 [8–10]。 癌症药物敏感 性基因组学 （GDSC）[11]等项目 ，以及

李鹏勇是 西安电子科技大学的助理教授 。 他在清华大学获得 博士学位 。 他的研究兴趣集中在 人工智能

技术和药物发现。

江正祥是西安电子科技大学的一名本科生 。 他的研究兴趣包括深度学习和生物信息学。

刘天晓在西安电子科技大学获得 学士学位 ， 现为 研究生 在西安电子科技大学。 他的研究兴趣包括深度学习

和分子生成。

刘新宇是 北京大学 口腔医学院和口腔医院 的助理教授。 他在清华大学获得 博士学位 。 他的研究兴趣

包括生物材料和药物设计。

Hui Qiao 是泰安市立医院的一名肿瘤科医生 。 他的研究兴趣包括癌症治疗。

姚 晓军在巴黎第七大学丹尼斯·狄德罗获得博士学位 。 他是澳门理工大学的教授 。 他目前的研究兴趣包括药物发现和生物信息学。

收稿日期： 2023-12-26。 修订日期：2024 年 3 月 5 日。 录用日期：2024年3月18日

© 作者（s） 2024. 由牛津大学 出版社出版。

这是一篇开放获取文章，根据 知识共享署名的 条款分发 许可证 （https:// creativecommons.org/ licenses/by/4.0/），允许 在 任何媒介，只要正确引用原始 作品 。

2 | Li 等.

癌细胞系百科全书（CCLE）[12] 分析了 多种癌细胞系和对这些细胞系的药物敏感性[13]。 这些药物基因组学数据集提供了 更全面的遗传基础表示 用于药物代谢和疗效的可变性[14,15]。

近年来，许多利用药物基因组学的深度学习（DL）模型[16] 得到了开发 用于预测药物敏感性的数据集，显示出优于传统机器学习 的性能[17\u201224]。 通常， 其中许多方法都利用 了强大的特征提取 DL 学习 细胞系和药物表征 的能力，以及然后合并学习到的表示以产生最终预测。 针对细胞系和药物存在多种修饰 策略 。 例如，Manica 等人。 [25] 提出了一种基于注意力的卷积网络来学习 2019年的药物SMILES[26]和细胞基因表达 谱。 由于处理 高维基因数据在计算上 很困难， 他们通过网络传播 筛选出 信息性基因的一个子集。 蛋白质-蛋白质相互作用网络[27]。贾楠.[28]2021 年引入 DeepVariational AutoEncoder 将基因表达压缩到潜在载体中 并证明 这些载体可以准确预测药物反应。 Chawla 等人。 [29] 展示 考虑药物描述符和基因通路的好处 2022 年的特色。

尽管这些初步研究在药物反应预测方面取得了 长足的进步，但仍存在 关于表征细胞和药物的争议。 大多数方法使用转录组学特征（基因表达谱）进行细胞系表示; 然而，越来越多的 证据表明，药物反应可以通过 以下因素进行调节。 多个基因的协同行为和复杂相互作用[30–34]。 因此，仅使用转录组学特征而不使用基因关系可能会限制准确性 以及响应预测的鲁棒性。此外，目前的方法主要使用分子指纹或SMILES 来表征 药物 无法 编码分子拓扑信息的化合物。

为了解决这些问题 ，我们提出了D eep神经网络I集成P rior Knowledge （DIPK） 用于癌症药物反应预测，一种旨在 结合基因相互作用关系、基因表达谱和 分子拓扑在预测 癌症药物反应中的 应用。 先验知识的提取和整合通过 以下方式得到有效处理 自监督技术和 注意力机制的应用 。 DIPK 中采用的自监督技术使模型能够 有意义地学习 来自未标记数据的表示，利用 基因中 可用的 丰富信息 和化合物。 这种方法 增强 了模型捕获复杂模式和关系的能力 在数据中 ，从而提高预测性能。 通过利用注意力机制，DIPK 可以有效地关注 相关特征和 优先考虑不同组件的重要性 ，进一步增强其预测能力。 通过结合 基因相互作用关系和分子拓扑结构，DIPK 捕获 基因 和药物之间复杂的相互作用，提供了 更全面的 了解 药物反应机制。 这种对先验知识的整合使DIPK能够利用现有的生物学知识并增强其预测能力。

为了评估 DIPK的预测能力，我们对GDSC进行了 交叉验证 和CCLE数据集，以证明 DIPK在预测药物方面的准确性 对已知细胞系和药物的反应。 此外，我们通过评估其在以下方面的性能来检查该框架的外推能力 新型细胞系和药物。 通过我们的 DIPK 模型获得的预测误差显着降低，表明其 优于状态

药物敏感性预测的最新 方法。 此外，DIPK 通过实现准确的药物反应预测，展示了其强大的泛化性 使用单细胞表达谱。 这种能力凸显了 DIPK 有效促进 多样化的潜力数据类型。 值得注意的是，我们的研究还证明了 DIPK在预测药物方面的可靠性 使用患者数据做出响应。 通过分析乳腺癌 患者数据集，DIPK 成功地完全区分 了患者 有或没有病理完全 缓解（pCR）[35]。 这一发现表明DIPK在临床治疗中具有潜在的 应用潜力 设置。 据我们所知，这项研究 是 整合先前的 了解 基因相互作用关系和药物拓扑，以模拟药物敏感性。 DIPK 框架在各种数据集上的卓越性能 及其 处理不同 类型 数据的能力进一步凸显了其在以下方面的潜力 推进 个性化医疗发展 。

我THODS

模型框架

细胞和药物的准确建模构成了 药物反应预测的基石。 特别是，细胞的特征 在于它们的遗传信息，这些信息被编码在 存在于每个细胞中的脱氧核酸 。 细胞的行为 和性质受到 基因的深刻影响 相互作用和基因表达模式[36]。 因此，为了有效地封装 细胞的内在特征，DIPK采用了 强大的生物网络 集成框架，称为 仿生[37]。 仿生 无缝集成多个高质量基因相互作用网络，最终实现 通过使用 图形自编码器（GAE）[38]。 该过程 涉及将源自 BIONIC 的高表达基因特征聚合到 表征给定细胞系固有 的复杂基因相互作用关系（见图1A）。 此外，DIPK还采用了 降噪自动编码器（DAE）[39] 来压缩 将细胞系的 基因表达谱转化为 低维隐藏 向量（图1B）。 通过将基因关系的表征 与基因表达谱融合在一起，DIPK实现了 对 细胞的更全面的理解。这种综合方法增强了捕捉 基因之间复杂相互作用的能力 相互作用和基因表达，提供 更准确的细胞 表达特性。

为了表征药物化合物， DIPK 利用预训练的分子图神经网络 （MolGNet）[40]，将 分子图表示 转换为通过 基于邻居注意力的消息传递方法的原子连续向量（见图 1C）。 这种预训练的MolGNet 擅长 捕捉分子中 有意义的模式 拓扑结构，导致 可解释和表达的重复。 如图 1（D）所示 ，DIPK采用了 多头注意力机制 [41] 将细胞和药物信息融合 在一起，产生全面的 药物代理。 将药物表示 与细胞表示相结合， 然后进料到全连接层，生成 最终的药物反应预测。 通过整合 细胞和药物信息，DIPK为以下领域提供了一个 全面的框架：准确率药物反应预测。 基因互作关系、基因表达谱和分子拓扑结构的整合 iCal Structure增强了对复杂细胞过程和药物机制的理解。

总体而言，DIPK由细胞建模、药物建模、融合和输出组成。 其中，包括细胞 的表示

改进药物 反应预测 | 3

图 1. DIPK的模型框架。A）通过GAE编码基因 相互作用网络 ，得到基因特征 包含 交互的交互。对高表达的基因特征进行平均，以表示 给定的细胞系。 （B）基因 表达谱被压缩成低维隐藏 使用 DAE 的向量。 （C）用 分子图 表示药物 ，然后输入放入MolGNet中，获取 原子特征。 （D） 整合了相互作用组特征、转录组特征和原子特征 使用多头注意力层和全连接层来获取 LN IC50.

相互作用组特征和转录组特征，以及药物的评价 是 分子图。 下面将详细介绍 模型 框架 。

细胞建模

如图 1D 所示，细胞表征由 相互作用组组成 特征和转录组特征。 对于相互作用组特征， 我们确定了 具有最高值 的前 256 个基因 表达水平。 这些高度的 512 维表示

SMILES 字符串。 在图结构中，我们将原子分配为节点，将键分配为边。 然后，该图被用作 MolGNet 的输入 ，MolGNet 是一个 促进 编码表示的 生成（图1C）[40]。 在这个表示中，每个原子都由一个向量 768 表示 尺寸。 MolGNet 包含一个消息计算函数 M 和一个 顶点更新 函数 U， 这两个 组件作为 follows：

表达的基因是用仿生[37 ]提取的，这是一个综合 框架，可以 使用 GAE 结合多个高质量的基因互通 网络（图 1A））。 这些高度表达的基因表示的平均值被认为是 相互作用组特征 ，包含有关基因相互作用的宝贵信息。我们将基因表达谱压缩 为

mi t= M xt−1， xjt−1， eij ， j ∈ Ni

xi t= U（ht−1， mi t)

(1)

(2)

一个 512 维的隐藏向量，被认为是 trans-scriptome 特征。 具体来说，我们采用了一个 DAE，该 DAE 包含一系列 整流线性单元 （ReLU）激活了尺寸为[2048、1024、 512、1024、2048]的全连接层（图 1B）[39,42]。 在预训练期间， 将带有随机噪声 的基因表达谱输入到大。 原始表达式配置文件与 重建的一被视为 损失函数。

药物建模

为了构建分子 图，药物的原子键和化学键细节 化合物分子通过其

其中 Ni 表示节点 i 的邻居，eij 表示 边 在节点 I 和节点 J 之间，顶点更新函数 U 是一个 门控循环单元网络[43]，Ht−1为 隐藏状态

i

U 和 h0i 是 初始原子表示 xi 0。 MolGNet 使用 成对半图判别 [44] 进行预训练，该算法 旨在 区分两个半图 是否属于 同一来源，和图属性屏蔽 strategy。

融合和输出

在提取 细胞和药物表示之后， 融合和输出过程 集成各种功能生成

4 | Li 等.

最终输出。 相互作用组特征和转录组特性 受到相似的影响 操作顺序，涉及 ReLU 激活的线性层，然后是 单独的多头 包含 Atom 特征的注意层 。 注意力机制促进 了这些特征之间更高程度的交互，因此 增强 模型的 表示能力。 在大多数情况下 ，参数共享是在相应的之间 实现的交互组特征和转录组特征管道中的 层（即 在两个线性层之间或两个多头注意力层之间 ）。 众所周知 ，这种策略可以通过 使其能够提高模型的泛化能力 识别并利用不同类型 输入特征之间的共性。 然而，当我们的方法的任务 是 预测药物反应时 学习了细胞系和药物， 对泛化 的需求 就不那么重要了。 从这种 矛盾中， 这些层之间的参数 保持 独特性，使 模型能够专注于 实现更细致的学习。 注意力层的 输出计算如下：

Predictionson将 5 倍平均以生成更准确的预测。 对于基线 Precily，我们使用了推荐的超参数。 对于使用GDSC数据集对未学习的细胞系和药物进行验证，有 训练集和测试集之间没有重复的细胞系或药物 拆分 数据集时。 使 结果具有统计显著性并使 训练集 尺寸尽可能 大[25]， 则使用25倍交叉验证 。对于使用 CCLE数据集对未学习的细胞系进行验证， 没有 拆分 数据集时在训练集和测试集之间复制细胞系 确保 与报告的基线具有可比性。 实施了 5 倍交叉验证 ， 随后从 5 倍进行预测 平均。 详情见 补充文本 S3.

使用单单元数据验证 模型

我们从以下机构进行的研究中获取 了单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据 ： Kinker 等人。 通过基因表达综合（Gene Expression Omnibus， GEO）与GSE157220[45]。 由于 没有 IC50， 单细胞数据集由 116 个细胞组成 线

注意力（Q， K， V） = softmax

QKT dk

V

(3)

和 173 种药物，包括 17 279 对细胞系-药物对。 值得注意的是，此数据集中包含的 细胞系被排除在 训练集之外 。 然后，我们使用此 数据集来验证 在CCLE上训练的模型 数据。 详情 见 补充文本S1.

其中 DK 是 原子特征的 维度，这些原子特征被输入到 两个独立的线性层，用于获得 矩阵 K 和 V。 编码的交互组特征或转录组特征被馈送到线性 层没有 激活函数，得到 矩阵Q。 分子特征是通过 将两者的输出 相加得出的 多头注意力层。 然后，交互组特征 由 ReLU 激活的线性层进行编码。 该层在保留维度的同时对 输入 执行 转换 的原始输入空间。 转录组特性 以类似的方式进行处理 。 然后 将分子特征 与 以下 两个线性层。 这种集成的特征表示随后被输入到一系列 完全 连接层，具有 维度

[768 + 512， 512， 256， 128， 1] 的层次结构。 ReLU 激活函数应用于 这些层。 最终输出是对 半极大值的 自然对数的预测 抑制浓度（LN IC50）。 为了训练 DL 框架， MSE 被用作 损失函数 因其 在解决问题 中的效率得到证实。

在 GDSC 和 CCLE Dataset 上验证 模型

在这项研究中，我们使用了两个数据集，GDSC和CCLE，来评估 DIPK的性能 。 两个数据集都提供了细胞-药物对和相应的IC50， 细胞系提供- ING 转录组数据和提供名称的药物。 使用药物 名称，我们从 PubChem 中获取了特定的分子结构 。 根据 转录组数据， 我们选择了顶部

256个 表达水平最高的 基因（见补充文本S2）。 我们从仿生中提取了这些高表达基因的特征 ，并将它们 平均为 交互功能。 按照标准化的数据预处理和清理程序（见补充文本S1），， GDSC 数据集产生 957 个细胞系和 206 种药物，得到 159 114 个 细胞-药物对。 同样， CCLE 数据集包括 550 个细胞系和 173 种药物，产生 总共 80 056 对细胞系-药物。

模型训练和验证

使用 GDSC 在学习的细胞系和药物上验证模型 数据集，我们进行了 5 倍交叉验证。 这

使用患者数据验证 模型

本研究中使用的 临床患者基因表达数据购 自 具有GSE25055、GSE32646和 GSE20194的GEO [28]。 每个样本都被注释为 pCR、RD（残留病灶）或 nCR（非 pCR）。 我们使用了 在 GDSC 数据集上训练的模型（以保持 表达谱类型的一致性）以预测 这些药物对 紫杉醇的反应 不同的患者。 详情 见 补充文本S1.

RESULTS （英语）

DIPK 提高了预测准确性和稳定性 GDSC 是一个综合资源， 提供大规模药物基因组学数据以支持 癌症研究[11]。 它包括 分析的癌细胞系的基因表达谱 通过阵列技术，以及 它们对各种药物化合物的相应反应 （IC50） [46,47]。 在这项研究中，我们评估了该模型对药物的性能 GDSC 数据集上 的反应预测 （药物反应数据和基因 表达数据取 自 GDSC） 使用 5 倍交叉验证。 为了确保准确报告 模型的预测能力，我们遵循了通常采用 的做法是从 5 个方面中 的每一个 获得的平均预测 [48]. 图 2A 显示了 预测值与 观察到 LN IC50 值。 为了突出 DIPK 的优势 ，我们将其性能 与 Precily [29]，一种最近开发的基于深度神经网络的药物框架 基于 通路富集评分和药物描述符的反应预测。 如图 2 B 所示，DIPK 在均值方面 的表现明显优于 Precily 平方误差 （MSE），同时还表现出更高的 Pearson 相关系数 （PCC） 和 R2 值 （DIPK：

MSE = 0.7159 ± 0.0060，PCC = 0.9406 ± 0.0008，R2 = 0.8848 ± 0.0015; 精确地说：MSE = 0.9625 ± 0.0483，PCC = 0.9198 ± 0.0043，R2 =0.8460 ± 0.0077）。 对于这些指标的标准差，DIPK 低于 Precily， 表现出很强的稳定性。 此外，我们对预测性能进行了 深入分析 。单个细胞系和药物。 如图 2E-J 所示 ，DIPK 在不同细胞系中的性能优于 DIPK 以及药物在MSE、相关性和变异性方面的 差异，表明

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图2. 批量数据的性能 。 （A） 观测的 LN IC50 和预测的 LN IC50 的散点图 。 密度由 颜色的差异表示。 （B） 模型在学习细胞系和药物上的性能比较 与GDSC数据集一起使用 。 （C） 模型在新型细胞系和药物上的性能比较 与GDSC数据集一起使用 。 （D） 模型在CCLE数据集上 的性能比较 。 （E-G） 每种细胞系的 模型性能比较 。 （H-J）每种药物的模型性能 比较 。

DIPK 提高了 预测准确性和 稳定性。 与 DIPK 相比，Precily 采用通路富集分数作为 表征细胞系。 通路富集分数用作 指示程度的统计指标 特定通路 富集 了差异表达或调节 基因，尽管没有考虑基因相互作用信息。 DIPK中基因相互作用数据的增强 导致了 预测的增强 药物反应预测的准确性和稳定性 ，强调了 为细胞系的精细表征 提供全面的基因相互作用信息。 在 药物反应预测离子的背景下 。

在 快速发展的临床实践格局中， 新的事物不断涌现 细胞系和药物对血液决策提出了巨大的挑战，特别是由于 缺乏细胞系和药物 现存药物反应数据[49,50]。 能够预测看不见的细胞系和新细胞系的药物反应 药物化合物可以 作为 优化治疗的关键辅助工具 [51,52 ]。 为了评估 我们的模型在这种情况下 的普遍性，我们进行了 涉及模型以前未遇到的 细胞系和药物 的实验 使用 GDSC 数据集。 如图 2C 所示 ，DIPK 的 中位数 MSE 明显较低 比 Precily ，这表明 DIPK 在以下情况下具有更强的泛化能力 遇到前所未见的细胞系和药物。 这种增强的普遍性可以 归因于 先验知识的整合 添加到我们的模型中，这增强了 模型的