Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): Concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology Συστάσεις από την ομάδα εργασίας ESTRO του GEC για τη γυναικολογία (GYN) (II): Παράμετροι όγκου δόσης 3D και πτυχές της ανατομίας, της φυσικής της ακτινοβολίας, της ραδιοβιολογίας με βάση την 3D εικόνα
Richard Pötter ^(a,**){ }^{\mathrm{a}, *}, Christine Haie-Meder ^(b){ }^{\mathrm{b}}, Erik Van Limbergen ^(c){ }^{\mathrm{c}}, Isabelle Barillot ^(d){ }^{\mathrm{d}}, Marisol De Brabandere ^("c "){ }^{\text {c }}, Johannes Dimopoulos ^("a "){ }^{\text {a }}, Isabelle Dumas ^("b "){ }^{\text {b }}, Beth Erickson ^(e){ }^{e}, Stefan Lang ^("a "){ }^{\text {a }}, An Nulens ^("c "){ }^{\text {c }}, Peter Petrow ^(†){ }^{\dagger}, Jason Rownd ^("e "){ }^{\text {e }}, Christian Kirisits ^("a "){ }^{\text {a }}^("a "){ }^{\text {a }} Department of Radiotherapy and Radiobiology, Medical University of Vienna, Austria, ^("b "){ }^{\text {b }} Department of Radiotherapy, Brachytherapy Unit, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France, ^("c Department of Radiotherapy, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium, "^("d ")" Department of "){ }^{\text {c Department of Radiotherapy, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium, }{ }^{\text {d }} \text { Department of }} Radiation Oncology, Centre George-Francois Leclerc, Dijon, France, ^(e){ }^{e} Department of Radiation Oncology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, USA, ^(f){ }^{\mathrm{f}} Service de Radiodiagnostic, Institut Curie, Paris, France ^("a "){ }^{\text {a }} Τμήμα Ακτινοθεραπείας και Ραδιοβιολογίας, Ιατρικό Πανεπιστήμιο της Βιέννης, Αυστρία, ^("b "){ }^{\text {b }} Τμήμα Ακτινοθεραπείας, Μονάδα Βραχυθεραπείας, Institut Gustave Roussy, Villejuif, Γαλλία, ^("c Department of Radiotherapy, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium, "^("d ")" Department of "){ }^{\text {c Department of Radiotherapy, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium, }{ }^{\text {d }} \text { Department of }} Ακτινοθεραπευτική Ογκολογία, Centre George-Francois Leclerc, Dijon, Γαλλία, ^(e){ }^{e} Department of Radiation Oncology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, USA, ^(f){ }^{\mathrm{f}} Service de Radiodiagnostic, Institut Curie, Paris, France
Abstract Περίληψη
The second part of the GYN GEC ESTRO working group recommendations is focused on 3D dose-volume parameters for brachytherapy of cervical carcinoma. Methods and parameters have been developed and validated from dosimetric, imaging and clinical experience from different institutions (University of Vienna, IGR Paris, University of Leuven). Το δεύτερο μέρος των συστάσεων της ομάδας εργασίας GYN GEC ESTRO επικεντρώνεται στις τρισδιάστατες παραμέτρους δόσης-όγκου για τη βραχυθεραπεία του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. Οι μέθοδοι και οι παράμετροι έχουν αναπτυχθεί και επικυρωθεί από δοσιμετρική, απεικονιστική και κλινική εμπειρία από διάφορα ιδρύματα (Πανεπιστήμιο της Βιέννης, IGR Paris, Πανεπιστήμιο του Leuven).
The concepts of GTV and CTV [16] need to be validated through prospective evaluation of clinical practice using 3D imaging for treatment planning and (at present) for recording and reporting. Οι έννοιες GTV και CTV [16] πρέπει να επικυρωθούν μέσω προοπτικής αξιολόγησης της κλινικής πρακτικής με τη χρήση τρισδιάστατης απεικόνισης για το σχεδιασμό της θεραπείας και (προς το παρόν) για την καταγραφή και την υποβολή εκθέσεων.
Translating 3D image-based concepts fully into the clinical practice of brachytherapy requires several complex steps: anatomy [9,51], pathology [19,20,53], 3D imaging [11,13,37,44], physics [31,50], biology [1,4,5,6,10,26,33,41,43,47,49], clinical experience, and systematic application of dose volume parameters in the clinical setting. Η πλήρης μεταφορά των εννοιών που βασίζονται στην τρισδιάστατη εικόνα στην κλινική πρακτική της βραχυθεραπείας απαιτεί πολλά και πολύπλοκα βήματα: ανατομία [9,51], παθολογία [19,20,53], τρισδιάστατη απεικόνιση [11,13,37,44], φυσική [31,50], βιολογία [1,4,5,6,10,26,33,41,43,47,49], κλινική εμπειρία και συστηματική εφαρμογή των παραμέτρων όγκου δόσης στο κλινικό περιβάλλον.
Essentially, dose volume parameters are needed for GTV, HR CTV and IR CTV and the different OARs. It will be essential in the future to define them clearly, to understand and to use them in the clinical setting in order to make results in 3D gynaecologic brachytherapy comparable from the beginning, applying a common language. First evaluations within the GEC ESTRO working group based on 3D image-based intercomparison studies between three centres have shown their feasibility [25,34]. However, these dose volume parameters are recommended for use in larger patient cohorts and prospective clinical trials when evaluating 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy. Ουσιαστικά, απαιτούνται παράμετροι όγκου δόσης για το GTV, το HR CTV και το IR CTV και τις διάφορες OAR. Θα είναι απαραίτητο στο μέλλον να οριστούν με σαφήνεια, να κατανοηθούν και να χρησιμοποιηθούν στο κλινικό περιβάλλον, ώστε τα αποτελέσματα της τρισδιάστατης γυναικολογικής βραχυθεραπείας να είναι συγκρίσιμα από την αρχή, εφαρμόζοντας μια κοινή γλώσσα. Οι πρώτες αξιολογήσεις στο πλαίσιο της ομάδας εργασίας GEC ESTRO που βασίζονται σε μελέτες σύγκρισης 3D εικόνων μεταξύ τριών κέντρων έδειξαν τη σκοπιμότητά τους [25,34]. Ωστόσο, αυτές οι παράμετροι όγκου δόσης συνιστώνται για χρήση σε μεγαλύτερες ομάδες ασθενών και προοπτικές κλινικές δοκιμές κατά την αξιολόγηση του σχεδιασμού θεραπείας με βάση την τρισδιάστατη εικόνα στη βραχυθεραπεία καρκίνου του τραχήλου της μήτρας.
A significant learning period is needed for fully understanding all the different aspects of this complex procedure. However, finally, 3D image-based brachytherapy is expected to become a practical clinical strategy comparable in its complexity with the most advanced external beam therapy techniques: intensity-modulated radiotherapy, stereotactic radiotherapy, and 4D-adaptive radiotherapy [14,18,24,27,54]. Απαιτείται μια σημαντική περίοδος εκμάθησης για την πλήρη κατανόηση όλων των διαφορετικών πτυχών αυτής της πολύπλοκης διαδικασίας. Ωστόσο, τελικά, η τρισδιάστατη βραχυθεραπεία με βάση την εικόνα αναμένεται να γίνει μια πρακτική κλινική στρατηγική συγκρίσιμη ως προς την πολυπλοκότητά της με τις πιο προηγμένες τεχνικές εξωτερικής ακτινοθεραπείας: ακτινοθεραπεία διαμορφωμένης έντασης, στερεοτακτική ακτινοθεραπεία και 4D-adaptive ακτινοθεραπεία [14,18,24,27,54].
Dose volume parameters for GTV and HR/IR CTVs Παράμετροι όγκου δόσης για τα CTV GTV και HR/IR
Dose volume parameters are introduced and then demonstrated following the example of one patient with advanced disease: The series of figures includes diagnostic imaging and localisation imaging with applicator in place (Fig. 1a-h), a schematic diagram with GTV, HR/IR CTV and dose volume parameters (Fig. 2), a 3D MRI-based treatment Παρουσιάζονται οι παράμετροι του όγκου δόσης και στη συνέχεια παρουσιάζονται στο παράδειγμα ενός ασθενούς με προχωρημένη νόσο: Η σειρά εικόνων περιλαμβάνει διαγνωστική απεικόνιση και απεικόνιση εντοπισμού με τοποθετημένο τον εφαρμοστή (Εικ. 1α-η), σχηματικό διάγραμμα με GTV, HR/IR CTV και παραμέτρους όγκου δόσης (Εικ. 2), τρισδιάστατη θεραπεία με βάση τη μαγνητική τομογραφία.
plan with display of GTV, HR/IR CTV contours and dose volume parameters (Fig. 3), and DVHs for GTV and HR/IR CTV (Fig. 4). σχέδιο με απεικόνιση των περιγραμμάτων GTV, HR/IR CTV και παραμέτρων όγκου δόσης (Σχ. 3), και DVHs για GTV και HR/IR CTV (Σχ. 4).
Dose prescription Συνταγή δόσης
Historically, dose prescription was based on certain systems with dedicated rules [12]. Recent developments such as computer assisted treatment planning have led to increased use of ‘no system’ or ‘modified system’. It is, however, recommended to strictly follow the rules of a certain system with an enduring clinical tradition. Dose has been prescribed as milligram per hour of radium or TRAK and is currently mainly prescribed to specific well-defined points (e.g. point A) or to a reference volume. With the introduction of 3D imaging, more and more centres will prescribe to a target volume. Ιστορικά, η συνταγογράφηση της δόσης βασιζόταν σε ορισμένα συστήματα με ειδικούς κανόνες [12]. Πρόσφατες εξελίξεις, όπως ο σχεδιασμός της θεραπείας με τη βοήθεια υπολογιστή, οδήγησαν σε αυξημένη χρήση του "μηδενικού συστήματος" ή του "τροποποιημένου συστήματος". Συνιστάται, ωστόσο, να ακολουθούνται αυστηρά οι κανόνες ενός συγκεκριμένου συστήματος με διαρκή κλινική παράδοση. Η δόση έχει συνταγογραφηθεί ως χιλιοστόγραμμα ανά ώρα ραδίου ή TRAK και σήμερα συνταγογραφείται κυρίως σε συγκεκριμένα σαφώς καθορισμένα σημεία (π.χ. σημείο Α) ή σε όγκο αναφοράς. Με την εισαγωγή της τρισδιάστατης απεικόνισης, όλο και περισσότερα κέντρα θα συνταγογραφούν σε όγκο-στόχο.
When prescribing to a target, the prescription dose is the planned dose to cover this target as completely as possible. Κατά τη συνταγογράφηση σε έναν στόχο, η συνταγογραφούμενη δόση είναι η προβλεπόμενη δόση για την όσο το δυνατόν πληρέστερη κάλυψη του στόχου αυτού.
Dose prescription point(s) and dose normalisation point(s) are not necessarily the same. It is possible to use new userdefined points for normalisation and optimisation, while the dose at point A is used for reporting the prescription dose. On the other hand, if prescription is not based on point A (but e.g. on a target volume), it is still possible to normalise to point A by changing the normalisation value until the prescribed isodose reaches a certain dimension. Τα σημεία συνταγογράφησης της δόσης και τα σημεία ομαλοποίησης της δόσης δεν είναι απαραίτητα τα ίδια. Είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν νέα σημεία που ορίζονται από τον χρήστη για την κανονικοποίηση και τη βελτιστοποίηση, ενώ η δόση στο σημείο Α χρησιμοποιείται για την αναφορά της συνταγογραφούμενης δόσης. Από την άλλη πλευρά, εάν η συνταγογράφηση δεν βασίζεται στο σημείο Α (αλλά π.χ. σε έναν όγκο-στόχο), εξακολουθεί να είναι δυνατή η κανονικοποίηση στο σημείο Α, αλλάζοντας την τιμή κανονικοποίησης έως ότου η συνταγογραφούμενη ισοδόση φθάσει σε μια ορισμένη διάσταση.
Image-guided brachytherapy allows more consistency in regard to the target (and organs at risk). The prescribed dose is always related to the target, while the actual coverage can be evaluated with the use of DVH parameters. Normalisation and reference dose points are a tool for treatment planning and allow the achievement of reproducible dwell time weightings and isodose distributions. Η καθοδηγούμενη με εικόνα βραχυθεραπεία επιτρέπει μεγαλύτερη συνέπεια όσον αφορά τον στόχο (και τα όργανα που διατρέχουν κίνδυνο). Η συνταγογραφούμενη δόση σχετίζεται πάντα με τον στόχο, ενώ η πραγματική κάλυψη μπορεί να αξιολογηθεί με τη χρήση παραμέτρων DVH. Η κανονικοποίηση και τα σημεία αναφοράς της δόσης αποτελούν εργαλείο για τον προγραμματισμό της θεραπείας και επιτρέπουν την επίτευξη αναπαραγώγιμων σταθμίσεων του χρόνου παραμονής και κατανομών ισοδόσεων.
When considering adapting the dose prescription to an image-based CTV, the following procedure is recommended, at least for a significant transition period: patients are investigated with 3D images and the CTV is delineated on the images as described recently [16]. The traditional dose prescription system is also applied. Correlations are investigated between traditional dose prescriptions (e.g. at point A or for 60 Gy reference volume) and the imagebased target coverage [ 2,3,8,28,292,3,8,28,29 ]. In the next phase, dose Όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της συνταγογράφησης δόσης σε ένα CTV με βάση την εικόνα, συνιστάται η ακόλουθη διαδικασία, τουλάχιστον για μια σημαντική μεταβατική περίοδο: οι ασθενείς διερευνώνται με τρισδιάστατες εικόνες και το CTV περιγράφεται στις εικόνες όπως περιγράφηκε πρόσφατα [16]. Εφαρμόζεται επίσης το παραδοσιακό σύστημα συνταγογράφησης δόσης. Διερευνώνται οι συσχετίσεις μεταξύ των παραδοσιακών συνταγών δόσης (π.χ. στο σημείο Α ή για όγκο αναφοράς 60 Gy) και της κάλυψης στόχου βάσει εικόνας [ 2,3,8,28,292,3,8,28,29 ]. Στην επόμενη φάση, η δόση
Dose heterogeneity within target volumes Ετερογένεια της δόσης εντός των όγκων-στόχων
The GTV and CTV in intracavitary brachytherapy are close to the sources, usually within 15-40mm15-40 \mathrm{~mm}, and are dependent Το GTV και το CTV στην ενδοκοιλιακή βραχυθεραπεία βρίσκονται κοντά στις πηγές, συνήθως εντός 15-40mm15-40 \mathrm{~mm} , και εξαρτώνται
Fig. 2. Schematic diagram for cervix cancer with coronal ( a,ca, c ) and transverse ( b,db, d ) sections of an optimised treatment plan for limited ( a,ba, b ) and advanced (c, d) disease with partial remission after EBT (grey zones in left parametrium on MRI) (compare Figs. 5 and 7 in [16]). GTV, HR CTV and IR CTV and isodose lines for D90 of HR CTV and IR CTV are indicated. For advanced disease the extension at diagnosis is also indicated. Σχήμα 2. Σχηματικό διάγραμμα για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας με στεφανιαίες ( a,ca, c ) και εγκάρσιες ( b,db, d ) τομές ενός βελτιστοποιημένου σχεδίου θεραπείας για περιορισμένη ( a,ba, b ) και προχωρημένη (γ, δ) νόσο με μερική ύφεση μετά από ΕΒΤ (γκρίζες ζώνες στο αριστερό παραμήτριο στη μαγνητική τομογραφία) (συγκρίνετε τις εικόνες 5 και 7 στο [16]). Υποδεικνύονται τα GTV, HR CTV και IR CTV και οι γραμμές ισοδόσεων για το D90 των HR CTV και IR CTV. Για προχωρημένη νόσο αναφέρεται επίσης η επέκταση κατά τη διάγνωση.
on the position of the applicator, size and location of the tumour, cervix and on the method applied for CTV determination (HR CTV/IR CTV). Due to the steep dose falloff close to the sources, there is a significant change in dose and dose-rate throughout the target volumes. The closer to the source, the more pronounced this effect: the dose along an axis perpendicular to the intrauterine source at the level of point A decreases from approximately 200 to 100%100 \% of the dose to point A when going from 10 to 20 mm from the source, whereas dose decreases from 100% to approximately 60%60 \% from 20 to 30 mm . As not only dose but also dose rate follows the gradient effect, one should be aware that the gradient is even steeper in terms of biologically equivalent dose. This dose inhomogeneity is certainly of major importance for the biological effect of intracavitary brachytherapy (see biology chapter in Supplementary data). από τη θέση του εφαρμοστή, το μέγεθος και τη θέση του όγκου, τον τράχηλο της μήτρας και τη μέθοδο που εφαρμόζεται για τον προσδιορισμό του CTV (HR CTV/IR CTV). Λόγω της απότομης πτώσης της δόσης κοντά στις πηγές, υπάρχει σημαντική μεταβολή της δόσης και του ρυθμού δόσης σε όλους τους όγκους-στόχους. Όσο πιο κοντά στην πηγή, τόσο πιο έντονο είναι αυτό το φαινόμενο: η δόση κατά μήκος ενός άξονα κάθετου στην ενδομήτρια πηγή στο επίπεδο του σημείου Α μειώνεται από περίπου 200 σε 100%100 \% της δόσης στο σημείο Α όταν απομακρύνεται από 10 σε 20 mm από την πηγή, ενώ η δόση μειώνεται από 100% σε περίπου 60%60 \% από 20 σε 30 mm . Καθώς όχι μόνο η δόση αλλά και ο ρυθμός δόσης ακολουθεί το φαινόμενο της διαβάθμισης, θα πρέπει να γνωρίζουμε ότι η διαβάθμιση είναι ακόμη πιο απότομη όσον αφορά τη βιολογικά ισοδύναμη δόση. Αυτή η ανομοιογένεια της δόσης είναι ασφαλώς μείζονος σημασίας για το βιολογικό αποτέλεσμα της ενδοκοιλιακής βραχυθεραπείας (βλ. κεφάλαιο "Βιολογία" στα συμπληρωματικά δεδομένα).
Definition of dose volume parameters Ορισμός παραμέτρων όγκου δόσης
Dose volume parameters for target volumes can be derived from cumulative dose volume histogram (DVH) analysis. DVHs for the GTV and the CTV in intracavitary brachytherapy have a plateau, which indicates 100%100 \% dose coverage of the volume of interest. This plateau goes down smoothly indicating decreasing percentage of dose coverage with increasing dose (see Fig. 4). Certain dose coverage values can be defined to describe the specific shape of such a DVH, e.g. D100 and D90, defining the minimum dose delivered to 100 and 90%90 \% of the volume of interest, respectively. Οι παράμετροι όγκου δόσης για τους όγκους-στόχους μπορούν να προκύψουν από την ανάλυση του ιστογράμματος όγκου αθροιστικής δόσης (DVH). Τα DVHs για το GTV και το CTV στην ενδοκοιλιακή βραχυθεραπεία έχουν ένα πλατώ, το οποίο υποδεικνύει 100%100 \% κάλυψη δόσης του όγκου ενδιαφέροντος. Αυτό το πλατώ κατεβαίνει ομαλά, υποδεικνύοντας μειούμενο ποσοστό κάλυψης της δόσης με την αύξηση της δόσης (βλ. Σχήμα 4). Ορισμένες τιμές κάλυψης δόσης μπορούν να οριστούν για να περιγράψουν το συγκεκριμένο σχήμα ενός τέτοιου DVH, π.χ. D100 και D90, που καθορίζουν την ελάχιστη δόση που παρέχεται σε 100 και 90%90 \% του όγκου ενδιαφέροντος, αντίστοιχα.
Also parameters describing a volume (with regard to the GTV or CTV) receiving a certain biologically weighted equivalent dose EQD_(2)E Q D_{2} can be defined, either as an absolute number (e.g. V(85Gy_(EQD2)),V(60Gy_(EQD))\mathrm{V}\left(85 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD} 2}\right), \mathrm{V}\left(60 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD}}\right) ) or as percentage (e.g. V100) (for EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} dose see biology in Supplementary data). Μπορούν επίσης να οριστούν παράμετροι που περιγράφουν έναν όγκο (όσον αφορά το GTV ή το CTV) που λαμβάνει μια συγκεκριμένη βιολογικά σταθμισμένη ισοδύναμη δόση EQD_(2)E Q D_{2} , είτε ως απόλυτος αριθμός (π.χ. V(85Gy_(EQD2)),V(60Gy_(EQD))\mathrm{V}\left(85 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD} 2}\right), \mathrm{V}\left(60 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD}}\right) ) είτε ως ποσοστό (π.χ. V100) (για τη δόση EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} βλέπε βιολογία στα συμπληρωματικά δεδομένα).
Potential and limitations of dose volume parameters Δυνατότητες και περιορισμοί των παραμέτρων όγκου δόσης
There are some specific considerations concerning dosevolume analysis of intracavitary brachytherapy. The minimum target dose D100 bears at least one practical limitation in accuracy as the reported dose value is extremely dependent on target delineation. Due to the steep dose gradient, small spikes in the contour cause large deviations in D100. D90 is less sensitive to these influences and is therefore considered to be a more ‘stable’ parameter [23]. Although their clinical relevance has not been proven yet, D100 and D90 are both highly recommended for reporting: they can easily be calculated from a DVH and converted to biologically weighted EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} doses, which makes them suitable for correct plan comparison of all dose rate techniques. Υπάρχουν ορισμένες ειδικές εκτιμήσεις σχετικά με την ανάλυση δόσης-όγκου της ενδοκοιλιακής βραχυθεραπείας. Η ελάχιστη δόση στόχου D100 φέρει τουλάχιστον έναν πρακτικό περιορισμό στην ακρίβεια, καθώς η αναφερόμενη τιμή δόσης εξαρτάται εξαιρετικά από την οριοθέτηση του στόχου. Λόγω της απότομης διαβάθμισης της δόσης, μικρές αιχμές στο περίγραμμα προκαλούν μεγάλες αποκλίσεις στην D100. Η D90 είναι λιγότερο ευαίσθητη σε αυτές τις επιδράσεις και ως εκ τούτου θεωρείται πιο "σταθερή" παράμετρος [23]. Παρόλο που η κλινική τους σημασία δεν έχει αποδειχθεί ακόμη, η D100 και η D90 συνιστώνται και οι δύο ιδιαίτερα για αναφορά: μπορούν εύκολα να υπολογιστούν από ένα DVH και να μετατραπούν σε βιολογικά σταθμισμένες EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} δόσεις, γεγονός που τις καθιστά κατάλληλες για τη σωστή σύγκριση πλάνων όλων των τεχνικών ρυθμού δόσης.
V100 describes how closely the intended treatment could be achieved in terms of target coverage, providing information indirectly on the proportion of the underdosed area. However, V100 is based on the prescribed physical dose and is consequently only relevant within a specific dose rate and fractionation schedule. Hence, it cannot be used for Το V100 περιγράφει πόσο κοντά θα μπορούσε να επιτευχθεί η επιδιωκόμενη θεραπεία όσον αφορά την κάλυψη του στόχου, παρέχοντας έμμεσα πληροφορίες σχετικά με το ποσοστό της υποδοσολογημένης περιοχής. Ωστόσο, το V100 βασίζεται στην προδιαγεγραμμένη φυσική δόση και κατά συνέπεια είναι σχετικό μόνο εντός ενός συγκεκριμένου ρυθμού δόσης και προγράμματος κλασματοποίησης. Ως εκ τούτου, δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για
The intercomparison problem is avoided when biologically equivalent doses are used, e.g. V(60Gy_(EQD2))\mathrm{V}\left(60 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD2}}\right), V(85Gy_(EQDL))\mathrm{V}\left(85 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQDL}}\right). For fractionated treatment, however, this type of parameter is only usable for evaluation after the last fraction, as it uses summed doses of all fractions. Although correlation with clinical outcome needs to be further investigated, we expect this type of parameter to play an important role in the future. V(60Gy_(EQD2))\mathrm{V}\left(60 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD} 2}\right) can play a role for evaluation of the IR CTV as an equivalent for the more general 60 Gy reference volume previously defined for LDR. V(85Gy_(EQD2))\mathrm{V}\left(85 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD} 2}\right) reports a dose which represents more closely the prescription dose to the HR CTV [25]. Το πρόβλημα της διασυγκριτικής σύγκρισης αποφεύγεται όταν χρησιμοποιούνται βιολογικά ισοδύναμες δόσεις, π.χ. V(60Gy_(EQD2))\mathrm{V}\left(60 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD2}}\right) , V(85Gy_(EQDL))\mathrm{V}\left(85 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQDL}}\right) . Για την κλασματοποιημένη θεραπεία, ωστόσο, αυτός ο τύπος παραμέτρου είναι χρήσιμος μόνο για την αξιολόγηση μετά το τελευταίο κλάσμα, καθώς χρησιμοποιεί αθροιστικές δόσεις όλων των κλασμάτων. Αν και η συσχέτιση με την κλινική έκβαση πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω, αναμένουμε ότι αυτός ο τύπος παραμέτρου θα διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στο μέλλον. V(60Gy_(EQD2))\mathrm{V}\left(60 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD} 2}\right) μπορεί να διαδραματίσει ρόλο για την αξιολόγηση του IR CTV ως ισοδύναμο για τον γενικότερο όγκο αναφοράς των 60 Gy που είχε οριστεί προηγουμένως για την LDR. Το V(85Gy_(EQD2))\mathrm{V}\left(85 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD} 2}\right) αναφέρει μια δόση που αντιπροσωπεύει πιο πιστά τη συνταγογραφούμενη δόση στο HR CTV [25].
High dose volumes Υψηλοί όγκοι δόσεων
There is no consensus on how to report high dose volumes for intracavitary brachytherapy at present, although this is regarded as important. For a direct investigation of high dose volumes, one relevant parameter is the volume receiving at least a fixed biologically weighted EQD_(2)E Q D_{2} dose level (e.g. 100 Gy ) for the whole treatment (V(100 Gy EQD 2 )). Other parameters of interest are the minimum biologically weighted EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} doses to specified percentages of the targets (e.g. D50, D30, etc.). Προς το παρόν δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με τον τρόπο αναφοράς των όγκων υψηλών δόσεων για την ενδοκολπική βραχυθεραπεία, αν και αυτό θεωρείται σημαντικό. Για την άμεση διερεύνηση των όγκων υψηλής δόσης, μια σχετική παράμετρος είναι ο όγκος που λαμβάνει τουλάχιστον ένα σταθερό βιολογικά σταθμισμένο EQD_(2)E Q D_{2} επίπεδο δόσης (π.χ. 100 Gy ) για ολόκληρη τη θεραπεία (V(100 Gy EQD 2 )). Άλλες παράμετροι ενδιαφέροντος είναι οι ελάχιστες βιολογικά σταθμισμένες EQD_(2)\mathrm{EQD}_{2} δόσεις σε καθορισμένα ποσοστά των στόχων (π.χ. D50, D30 κ.λπ.).
Since the intrauterine tandem is placed within or near the macroscopic tumour, the dose to the GTV is higher than the dose to the CTV. Therefore, the D100 and D90 for the GTV consequently imply relevant information about the high dose regions within the HR and the IR CTV. Δεδομένου ότι το ενδομήτριο tandem τοποθετείται εντός ή κοντά στον μακροσκοπικό όγκο, η δόση στο GTV είναι υψηλότερη από τη δόση στο CTV. Επομένως, οι D100 και D90 για το GTV συνεπάγονται συνεπώς σχετικές πληροφορίες σχετικά με τις περιοχές υψηλής δόσης εντός του HR και του IR CTV.
Parameters such as V150/V200, the volume receiving at least 1.5/2 times the prescribed physical dose are recommended, but should be used with caution: a multiplying factor of the prescribed physical dose is applied, therefore, the dose and the biologically weighted values of the reported high dose volumes are only applicable for intercomparison for a specific dose prescription and within a specific dose rate and fractionation schedule. They cannot be used for intercomparison of different treatment concepts. However, these parameters are of significant importance, as they indicate the relative amount of CTV, in percent, treated with a significantly higher dose (50 or 100%100 \% ), which is rather unique in radiation therapy. Συνιστώνται παράμετροι όπως V150/V200, ο όγκος που λαμβάνει τουλάχιστον 1,5/2 φορές τη συνταγογραφούμενη φυσική δόση, αλλά πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή: εφαρμόζεται ένας πολλαπλασιαστικός συντελεστής της συνταγογραφούμενης φυσικής δόσης, επομένως, η δόση και οι βιολογικά σταθμισμένες τιμές των αναφερόμενων όγκων υψηλής δόσης ισχύουν μόνο για τη μεταξύ τους σύγκριση για μια συγκεκριμένη συνταγή δόσης και εντός ενός συγκεκριμένου ρυθμού δόσης και προγράμματος κλασματοποίησης. Δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη μεταξύ τους σύγκριση διαφορετικών εννοιών θεραπείας. Ωστόσο, αυτές οι παράμετροι έχουν σημαντική σημασία, καθώς υποδεικνύουν τη σχετική ποσότητα του CTV, σε ποσοστό επί τοις εκατό, που αντιμετωπίζεται με σημαντικά υψηλότερη δόση (50 ή 100%100 \% ), η οποία είναι μάλλον μοναδική στην ακτινοθεραπεία.
Applicator volume Όγκος εφαρμοστή
When analysing DVH parameters, some part of the target volumes evaluated consist of applicator volume. The volume of the applicator does not influence the evaluated parameters too much as long as large volumes compared to the applicator volume are investigated. Dose volume parameters for which small volumes are considered, such as e.g. D30 ( 30%30 \% of target volume), may include too much of the applicator volume to be a meaningful parameter. Currently, it is not clear if and how the applicator volume should be taken into account. This issue needs further investigation. However, when reporting DVH parameters it should be always mentioned if the applicator is included in the considered volume or not. Κατά την ανάλυση των παραμέτρων DVH, ένα μέρος των όγκων-στόχων που αξιολογούνται αποτελείται από τον όγκο του εφαρμοστή. Ο όγκος του απλικατέρ δεν επηρεάζει υπερβολικά τις αξιολογούμενες παραμέτρους εφόσον διερευνώνται μεγάλοι όγκοι σε σύγκριση με τον όγκο του απλικατέρ. Οι παράμετροι όγκου δόσης για τις οποίες εξετάζονται μικροί όγκοι, όπως π.χ. η D30 ( 30%30 \% του όγκου στόχου), ενδέχεται να περιλαμβάνουν υπερβολικά μεγάλο μέρος του όγκου του εφαρμοστή για να αποτελέσουν αξιόλογη παράμετρο. Επί του παρόντος, δεν είναι σαφές εάν και πώς πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο όγκος του εφαρμοστή. Το ζήτημα αυτό χρήζει περαιτέρω διερεύνησης. Ωστόσο, κατά την αναφορά παραμέτρων DVH θα πρέπει πάντα να αναφέρεται εάν ο εφαρμογέας περιλαμβάνεται στον εξεταζόμενο όγκο ή όχι.
Dose per fraction [Gy] Δόση ανά κλάσμα [Gy]
Fig. 4. Dose volume histograms of GTV, HR CTV, and IR CTV for one fraction of HDR intracavitary brachytherapy (patients Figs. 1, 3, 5 and 6). Prescribed dose is 25 xx1.825 \times 1.8 Gy external beam therapy to ICRU point plus 40GyE_(EQD2)40 \mathrm{~Gy} \mathrm{E}_{\mathrm{EQD2}} ( 4xx7Gy4 \times 7 \mathrm{~Gy} ) brachytherapy to HR CTV, which gives a total of 84Gy_("EQD2 ")(alpha//beta=10Gy)84 \mathrm{~Gy}_{\text {EQD2 }}(\alpha / \beta=10 \mathrm{~Gy}). *Total EQD2 values are given based on four identical fractions. In general, similar DVH curves are obtained for LDR or PDR treatments, but with different total EQD2 doses, e.g. 48 h LDR treatment with 50cGy//h50 \mathrm{cGy} / \mathrm{h} for D90 of IR CTV gives 69GyE_(EQD2)69 \mathrm{~Gy} \mathrm{E}_{\mathrm{EQD} 2}, but 83 Gy ( 74cGy//h74 \mathrm{cGy} / \mathrm{h} ) for D90 of HR CTV and 110Gy_(EQD2)110 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD2}} ( 113cGy//h113 \mathrm{cGy} / \mathrm{h} ) for D90 of GTV. Σχήμα 4. Ιστογράμματα όγκου δόσης GTV, HR CTV και IR CTV για ένα κλάσμα ενδοκαυτηριακής βραχυθεραπείας HDR (ασθενείς Εικ. 1, 3, 5 και 6). Η συνταγογραφούμενη δόση είναι 25 xx1.825 \times 1.8 Gy εξωτερικής ακτινοθεραπείας στο σημείο ICRU συν 40GyE_(EQD2)40 \mathrm{~Gy} \mathrm{E}_{\mathrm{EQD2}} ( 4xx7Gy4 \times 7 \mathrm{~Gy} ) βραχυθεραπεία στο HR CTV, που δίνει συνολικά 84Gy_("EQD2 ")(alpha//beta=10Gy)84 \mathrm{~Gy}_{\text {EQD2 }}(\alpha / \beta=10 \mathrm{~Gy}) . *Οι συνολικές τιμές EQD2 δίνονται με βάση τέσσερα πανομοιότυπα κλάσματα. Γενικά, λαμβάνονται παρόμοιες καμπύλες DVH για θεραπείες LDR ή PDR, αλλά με διαφορετικές συνολικές δόσεις EQD2, π.χ. 48ωρη θεραπεία LDR με 50cGy//h50 \mathrm{cGy} / \mathrm{h} για D90 του IR CTV δίνει 69GyE_(EQD2)69 \mathrm{~Gy} \mathrm{E}_{\mathrm{EQD} 2} , αλλά 83 Gy ( 74cGy//h74 \mathrm{cGy} / \mathrm{h} ) για D90 του HR CTV και 110Gy_(EQD2)110 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD2}} ( 113cGy//h113 \mathrm{cGy} / \mathrm{h} ) για D90 του GTV.
Reference volume for applicator systems Όγκος αναφοράς για συστήματα εφαρμογής
The reference volume is the volume encompassed by the reference isodose, selected and specified in terms of dimensions and absolute volume to compare treatments performed in different centres using different techniques [22]. In ICRU Report 38, a reference dose level of 60 Gy delivered at the classical low dose rate ( 50cGy//h50 \mathrm{cGy} / \mathrm{h} ) is recommended. This is the dose appropriate to cure microscopic disease in cervix cancer corresponding to the Intermediate Risk CTV in definitive treatment. The dose currently employed to cure macroscopic disease corresponding to the High Risk CTV ranges between 75 and 90Gy_("EQD2 ")90 \mathrm{~Gy}_{\text {EQD2 }} (and above). Therefore, in addition to the 60 Gy reference volume, higher reference dose levels (e.g. 85Gy_(EQD2)85 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD} 2} ) have been proposed recently [38]. Dose levels for reporting reference volumes have to be biologically weighted according to differences in dose-rate and fractionation schedules as described in the Supplementary data using the LQ model and EQD_(2)E Q D_{2} dose values. Ο όγκος αναφοράς είναι ο όγκος που περικλείεται από την ισοδόση αναφοράς, η οποία επιλέγεται και προσδιορίζεται ως προς τις διαστάσεις και τον απόλυτο όγκο για τη σύγκριση των θεραπειών που πραγματοποιούνται σε διαφορετικά κέντρα με διαφορετικές τεχνικές [22]. Στην έκθεση 38 της ICRU συνιστάται ένα επίπεδο δόσης αναφοράς 60 Gy που χορηγείται με τον κλασικό χαμηλό ρυθμό δόσης ( 50cGy//h50 \mathrm{cGy} / \mathrm{h} ). Αυτή είναι η δόση που είναι κατάλληλη για τη θεραπεία της μικροσκοπικής νόσου στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που αντιστοιχεί στο CTV ενδιάμεσου κινδύνου στην οριστική θεραπεία. Η δόση που χρησιμοποιείται σήμερα για τη θεραπεία της μακροσκοπικής νόσου που αντιστοιχεί στο CTV υψηλού κινδύνου κυμαίνεται μεταξύ 75 και 90Gy_("EQD2 ")90 \mathrm{~Gy}_{\text {EQD2 }} (και άνω). Ως εκ τούτου, εκτός από τον όγκο αναφοράς των 60 Gy, έχουν προταθεί πρόσφατα υψηλότερα επίπεδα δόσης αναφοράς (π.χ. 85Gy_(EQD2)85 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD} 2} ) [38]. Τα επίπεδα δόσης για την αναφορά όγκων αναφοράς πρέπει να σταθμίζονται βιολογικά σύμφωνα με τις διαφορές στον ρυθμό δόσης και στα προγράμματα κλασματοποίησης, όπως περιγράφεται στα συμπληρωματικά δεδομένα, χρησιμοποιώντας το μοντέλο LQ και τις τιμές δόσης EQD_(2)E Q D_{2} .
It has to be emphasized that there is no direct relation between the reference volume and the target-orientated dose volume parameters as introduced above. Therefore, the reference volume in the context of 3D image-based cervix cancer brachytherapy is recommended to be only used to describe the dimensions of its width, thickness and height which can be covered by a certain dose ( 60,85Gy_("EQD2 ")60,85 \mathrm{~Gy}_{\text {EQD2 }} ) with a certain applicator and a certain typical loading pattern [12]. Πρέπει να υπογραμμιστεί ότι δεν υπάρχει άμεση σχέση μεταξύ του όγκου αναφοράς και των παραμέτρων όγκου δόσης προσανατολισμένου στο στόχο, όπως παρουσιάστηκε παραπάνω. Ως εκ τούτου, ο όγκος αναφοράς στο πλαίσιο της τρισδιάστατης απεικονιστικής βραχυθεραπείας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας συνιστάται να χρησιμοποιείται μόνο για την περιγραφή των διαστάσεων του πλάτους, του πάχους και του ύψους του, οι οποίες μπορούν να καλυφθούν από μια συγκεκριμένη δόση ( 60,85Gy_("EQD2 ")60,85 \mathrm{~Gy}_{\text {EQD2 }} ) με έναν συγκεκριμένο εφαρμοστή και ένα συγκεκριμένο τυπικό πρότυπο φόρτισης [12].
Dose volume parameters for organs at risk Παράμετροι όγκου δόσης για όργανα σε κίνδυνο
In cervical cancer, the location of organs at risk close to the brachytherapy sources (rectum, sigmoid, bladder) Στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, η θέση των οργάνων που κινδυνεύουν κοντά στις πηγές βραχυθεραπείας (ορθό, σιγμοειδές, ουροδόχος κύστη)
significantly influences the treatment planning process and the dose that can be prescribed. The vagina should be taken into consideration. Other parts of bowel may also receive a significant dose. επηρεάζει σημαντικά τη διαδικασία σχεδιασμού της θεραπείας και τη δόση που μπορεί να συνταγογραφηθεί. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο κόλπος. Άλλα μέρη του εντέρου μπορεί επίσης να λάβουν σημαντική δόση.
Dose volume parameters for OAR are introduced and demonstrated following the same example for one patient as above (Figs. 1, 3 and 4). In addition, a schematic diagram indicates the dose volume parameters (Fig. 6), and a dose volume histogram the evaluation of a treatment plan for different OARs (Fig. 5). Παρουσιάζονται και επιδεικνύονται οι παράμετροι όγκου δόσης για την OAR ακολουθώντας το ίδιο παράδειγμα για έναν ασθενή όπως παραπάνω (Εικ. 1, 3 και 4). Επιπλέον, ένα σχηματικό διάγραμμα υποδεικνύει τις παραμέτρους όγκου δόσης (Σχ. 6) και ένα ιστόγραμμα όγκου δόσης την αξιολόγηση ενός σχεδίου θεραπείας για διαφορετικά OAR (Σχ. 5).
Point doses versus dose volume parameters Σημειακές δόσεις έναντι παραμέτρων όγκου δόσης
So far, in gynaecologic brachytherapy correlation between the radiation dose and the normal tissue effects have been assessed using point doses. Since 1985, these points have been defined using the standardized dose specification points proposed in the ICRU 38 report [36]. There is general agreement that correlation of radiation point doses and dose volume effects is inferior to correlation of dose volume relations and dose volume effects in any given organ. However, for gynaecologic brachytherapy, this correlation could hardly be investigated until now, as conventional orthogonal filmbased treatment planning for brachytherapy was based on point doses and not on dose volume relations. A comprehensive assessment has only recently become feasible when introducing cross sectional image-based treatment planning for brachytherapy using CT or MRI [2,8,12,17,23,25,28,34,52]. Μέχρι στιγμής, στη γυναικολογική βραχυθεραπεία η συσχέτιση μεταξύ της δόσης ακτινοβολίας και των επιδράσεων στους φυσιολογικούς ιστούς έχει αξιολογηθεί με τη χρήση σημειακών δόσεων. Από το 1985, τα σημεία αυτά ορίζονται με τη χρήση των τυποποιημένων σημείων προδιαγραφής δόσεων που προτείνονται στην έκθεση ICRU 38 [36]. Υπάρχει γενική συμφωνία ότι η συσχέτιση των σημειακών δόσεων ακτινοβολίας και των επιδράσεων όγκου δόσης είναι κατώτερη από τη συσχέτιση των σχέσεων όγκου δόσης και των επιδράσεων όγκου δόσης σε οποιοδήποτε όργανο. Ωστόσο, για τη γυναικολογική βραχυθεραπεία, η συσχέτιση αυτή δεν μπορούσε να διερευνηθεί σχεδόν καθόλου μέχρι σήμερα, καθώς ο συμβατικός σχεδιασμός θεραπείας με βάση ορθογώνια φιλμ για τη βραχυθεραπεία βασιζόταν σε σημειακές δόσεις και όχι σε σχέσεις όγκου δόσης. Μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση έγινε μόλις πρόσφατα εφικτή με την εισαγωγή του σχεδιασμού θεραπείας με βάση την εικόνα διατομής για τη βραχυθεραπεία με χρήση CT ή MRI [2,8,12,17,23,25,28,34,52].
Dose heterogeneity in organs at risk Ετερογένεια της δόσης στα όργανα κινδύνου
With external beam therapy, it is presumed that a homogeneous dose is delivered to the organs at risk with a sharp dose gradient at the field edges. With intracavitary Με τη θεραπεία με εξωτερική δέσμη, υποτίθεται ότι παρέχεται ομοιογενής δόση στα όργανα που διατρέχουν κίνδυνο με απότομη διαβάθμιση της δόσης στα άκρα του πεδίου. Με την ενδοκοιλιακή
Fig. 5. Cumulative dose volume histograms of bladder, rectum and sigmoid (patient, Figs. 1, 3, 4 and 6) based on organ contouring indicating the minimum dose in the most irradiated tissue volume adjacent to the applicator ( D_(0.1cc),D_(1cc),D_(2cc)\mathrm{D}_{0.1 \mathrm{cc}}, \mathrm{D}_{1 \mathrm{cc}}, \mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} for 0.1 , 1 , and 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} ). *Total EQD2 dose values for these OAR are given assuming four identical HDR fractions with an alpha//beta\alpha / \beta of 3 Gy . Treatment planning, for this example, was based on dose constraints for D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} (bladder: 90Gy_(EQD2)90 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD} 2}; rectum, sigma: 70Gy_(EQD)70 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD}} ). 90Gy_(EQD2)90 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD} 2} is reached with four HDR fractions of 6.3 Gy ( 25.2 Gy ), which is corresponding to 48 PDR pulses with 77cGy//puls,1puls//h(37(Gy):}77 \mathrm{cGy} / \mathrm{puls}, 1 \mathrm{puls} / \mathrm{h}\left(37 \mathrm{~Gy}\right. ) and to LDR with 77cGy//h77 \mathrm{cGy} / \mathrm{h} in 48 h ( 37 Gy ). For 70Gy_("EQD2 ")70 \mathrm{~Gy}_{\text {EQD2 }} the dose per HDR fraction is 4.5 Gy ( 18 Gy ). The same dose is reached with 48 PDR pulses with 54cGy//puls,154 \mathrm{cGy} / \mathrm{puls}, 1 puls/h ( 26 Gy ), and LDR with 54cGy//h54 \mathrm{cGy} / \mathrm{h} in 48 h ( 26 Gy ). Σχήμα 5. Ιστογράμματα όγκου αθροιστικής δόσης της ουροδόχου κύστης, του ορθού και του σιγμοειδούς (ασθενής, Εικ. 1, 3, 4 και 6) με βάση το περίγραμμα των οργάνων που υποδεικνύει την ελάχιστη δόση στον περισσότερο ακτινοβολημένο όγκο ιστού δίπλα στον εφαρμοστή ( D_(0.1cc),D_(1cc),D_(2cc)\mathrm{D}_{0.1 \mathrm{cc}}, \mathrm{D}_{1 \mathrm{cc}}, \mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} για 0,1 , 1 και 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} ). *Οι συνολικές τιμές δόσης EQD2 για αυτά τα OAR δίνονται με την παραδοχή τεσσάρων πανομοιότυπων κλασμάτων HDR με alpha//beta\alpha / \beta 3 Gy . Ο σχεδιασμός της θεραπείας, για αυτό το παράδειγμα, βασίστηκε σε περιορισμούς δόσης για D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} (ουροδόχος κύστη: 90Gy_(EQD2)90 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD} 2} ; ορθό, σίγμα: 70Gy_(EQD)70 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD}} ). Η 90Gy_(EQD2)90 \mathrm{~Gy}_{\mathrm{EQD} 2} επιτυγχάνεται με τέσσερα κλάσματα HDR των 6,3 Gy ( 25,2 Gy ), τα οποία αντιστοιχούν σε 48 παλμούς PDR με 77cGy//puls,1puls//h(37(Gy):}77 \mathrm{cGy} / \mathrm{puls}, 1 \mathrm{puls} / \mathrm{h}\left(37 \mathrm{~Gy}\right. ) και σε LDR με 77cGy//h77 \mathrm{cGy} / \mathrm{h} σε 48 ώρες ( 37 Gy ). Για 70Gy_("EQD2 ")70 \mathrm{~Gy}_{\text {EQD2 }} η δόση ανά κλάσμα HDR είναι 4,5 Gy ( 18 Gy ). Η ίδια δόση επιτυγχάνεται με 48 παλμούς PDR με 54cGy//puls,154 \mathrm{cGy} / \mathrm{puls}, 1 παλμούς/h ( 26 Gy ) και με LDR με 54cGy//h54 \mathrm{cGy} / \mathrm{h} σε 48 h ( 26 Gy ).
brachytherapy, there is an inhomogeneous dose distribution, especially in the tissues adjacent to the sources (Fig. 3). The adjacent organs at risk are hollow, with the typical organ wall consisting of mucosal, submucosal, and muscular layers. The configuration and thickness of the different organ walls (variation from 2-32-3 up to 6-8mm6-8 \mathrm{~mm} ) is dependent on the degree of filling, the impact of which is most pronounced in the bladder, rectosigmoid, and vagina. βραχυθεραπεία, υπάρχει ανομοιογενής κατανομή της δόσης, ιδίως στους ιστούς που γειτνιάζουν με τις πηγές (Εικ. 3). Τα παρακείμενα όργανα που διατρέχουν κίνδυνο είναι κοίλα, με το τυπικό τοίχωμα του οργάνου να αποτελείται από βλεννογόνια, υποβλεννογόνια και μυϊκά στρώματα. Η διαμόρφωση και το πάχος των διαφόρων τοιχωμάτων των οργάνων (διακύμανση από 2-32-3 έως 6-8mm6-8 \mathrm{~mm} ) εξαρτάται από τον βαθμό πλήρωσης, η επίδραση του οποίου είναι εντονότερη στην ουροδόχο κύστη, το ορθοσιγμοειδές και τον κόλπο.
The organ walls adjacent to the applicator (sources), like the anterior rectal and sigmoid walls, inferior-posterior bladder wall, or the vaginal wall adjacent to the cervix, are irradiated by the brachytherapy sources with a high inhomogeneous dose ( > 20-40Gy>20-40 \mathrm{~Gy} ), whereas the organ walls further away, like the posterior rectosigmoid walls, the superior-anterior bladder wall, or the inferior vagina, are irradiated with much lower doses ( < 5-10 Gy). With definitive irradiation, this inhomogeneous dose delivered with brachytherapy to different parts of the organ walls, is combined with the dose from external beam applied to large parts of the organ walls (e.g. 45-50 Gy to 75-95%75-95 \% of rectum and sigmoid, to 60-90%60-90 \% of bladder [15], and to 50-90%50-90 \% of vagina). These parts irradiated by external beam also include portions of the wall, which are irradiated with a lower more homogenous dose from brachytherapy (e.g. posterior rectal wall). Τα τοιχώματα των οργάνων που γειτνιάζουν με τον εφαρμοστή (πηγές), όπως τα πρόσθια τοιχώματα του ορθού και του σιγμοειδούς, το κατώτερο-οπίσθιο τοίχωμα της ουροδόχου κύστης ή το κολπικό τοίχωμα που γειτνιάζει με τον τράχηλο της μήτρας, ακτινοβολούνται από τις πηγές βραχυθεραπείας με υψηλή ανομοιογενή δόση ( > 20-40Gy>20-40 \mathrm{~Gy} ), ενώ τα πιο απομακρυσμένα τοιχώματα οργάνων, όπως τα οπίσθια τοιχώματα του ορθοσιγμοειδούς, το άνω-πλάγιο τοίχωμα της ουροδόχου κύστης ή το κατώτερο τοίχωμα του κόλπου, ακτινοβολούνται με πολύ χαμηλότερες δόσεις ( < 5-10 Gy). Με την οριστική ακτινοβόληση, αυτή η ανομοιογενής δόση που χορηγείται με βραχυθεραπεία σε διάφορα τμήματα των τοιχωμάτων του οργάνου, συνδυάζεται με τη δόση από την εξωτερική δέσμη που εφαρμόζεται σε μεγάλα τμήματα των τοιχωμάτων του οργάνου (π.χ. 45-50 Gy στο 75-95%75-95 \% του ορθού και του σιγμοειδούς, στο 60-90%60-90 \% της ουροδόχου κύστης [15] και στο 50-90%50-90 \% του κόλπου). Αυτά τα μέρη που ακτινοβολούνται με εξωτερική δέσμη περιλαμβάνουν επίσης τμήματα του τοιχώματος, τα οποία ακτινοβολούνται με χαμηλότερη πιο ομοιογενή δόση από τη βραχυθεραπεία (π.χ. οπίσθιο τοίχωμα του ορθού).
Assumptions when combining external beam therapy and several brachytherapy fraction doses Υποθέσεις κατά το συνδυασμό εξωτερικής ακτινοθεραπείας και διαφόρων δόσεων κλάσματος βραχυθεραπείας
In order to be able to match dose volume relations from both external beam and brachytherapy, it is necessary to match each tissue volume element (voxel) irradiated by external beam with the corresponding voxel irradiated by brachytherapy. These systematic image matching procedures Για να είναι δυνατή η αντιστοίχιση των σχέσεων όγκου δόσης τόσο από την εξωτερική δέσμη όσο και από τη βραχυθεραπεία, είναι απαραίτητο να αντιστοιχιστεί κάθε στοιχείο όγκου ιστού (voxel) που ακτινοβολείται από την εξωτερική δέσμη με το αντίστοιχο voxel που ακτινοβολείται από τη βραχυθεραπεία. Αυτές οι συστηματικές διαδικασίες αντιστοίχισης εικόνας
require complex calculations based on image-based dose volume assessments and applies in principle also for GTV and CTV assessment. For these calculations, some assumptions have to be introduced, which apply for most clinical situations. From clinical experience, it can be concluded that the organ walls adjacent to the applicator receiving a high inhomogeneous dose are always irradiated with the full dose of external beam therapy [35]. As these areas are located near the ICRU reference point, inaccuracies should not be larger than +-5%\pm 5 \% for the dose of external beam therapy. Such an assumption is not necessarily valid for the parts of organ walls at a larger distance from the applicator, as this value depends on the external beam technique as well as the amount of change in topography due to tumour remission and due to introduction of the applicator. απαιτούν πολύπλοκους υπολογισμούς με βάση την εκτίμηση του όγκου δόσης με βάση την εικόνα και ισχύουν καταρχήν και για την εκτίμηση των GTV και CTV. Για τους υπολογισμούς αυτούς πρέπει να εισαχθούν ορισμένες παραδοχές, οι οποίες ισχύουν για τις περισσότερες κλινικές καταστάσεις. Από την κλινική εμπειρία, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι τα τοιχώματα των οργάνων που γειτνιάζουν με τον εφαρμοστή και λαμβάνουν υψηλή ανομοιογενή δόση ακτινοβολούνται πάντα με την πλήρη δόση της θεραπείας με εξωτερική δέσμη [35]. Καθώς οι περιοχές αυτές βρίσκονται κοντά στο σημείο αναφοράς ICRU, οι ανακρίβειες δεν θα πρέπει να είναι μεγαλύτερες από +-5%\pm 5 \% για τη δόση της θεραπείας με εξωτερική δέσμη. Μια τέτοια παραδοχή δεν ισχύει απαραίτητα για τα τμήματα των τοιχωμάτων των οργάνων που βρίσκονται σε μεγαλύτερη απόσταση από τον εφαρμοστή, καθώς η τιμή αυτή εξαρτάται από την τεχνική εξωτερικής δέσμης καθώς και από το μέγεθος της αλλαγής της τοπογραφίας λόγω της ύφεσης του όγκου και λόγω της εισαγωγής του εφαρμοστή.
Furthermore, in fractionated brachytherapy, the location of the high dose region from brachytherapy may not be identical for each fraction. As tumours shrink during the course of radiation, there is a change in tumour volume and configuration over time [16] and consequently a change in normal tissue topography over time (4D) [17,21,46]. In addition, the brachytherapy applicator changes normal tissue topography significantly, each time it is inserted. When adding dose volume relations, however, it has to be assumed, that the location of the region of interest is identical each time [35]. In particular, in case of dose volume relations exceeding dose volume constraints, such ‘worst case assumption’ must be carefully checked. Επιπλέον, στην κλασματοποιημένη βραχυθεραπεία, η θέση της περιοχής υψηλής δόσης από τη βραχυθεραπεία μπορεί να μην είναι ίδια για κάθε κλάσμα. Καθώς οι όγκοι συρρικνώνονται κατά τη διάρκεια της ακτινοβολίας, παρατηρείται μεταβολή του όγκου και της διαμόρφωσης του όγκου με την πάροδο του χρόνου [16] και, κατά συνέπεια, μεταβολή της τοπογραφίας του φυσιολογικού ιστού με την πάροδο του χρόνου (4D) [17,21,46]. Επιπλέον, ο εφαρμογέας βραχυθεραπείας αλλάζει σημαντικά την τοπογραφία του φυσιολογικού ιστού, κάθε φορά που εισάγεται. Κατά την προσθήκη των σχέσεων όγκου δόσης, ωστόσο, πρέπει να υποτεθεί, ότι η θέση της περιοχής ενδιαφέροντος είναι πανομοιότυπη κάθε φορά [35]. Ειδικότερα, στην περίπτωση σχέσεων όγκου δόσης που υπερβαίνουν τους περιορισμούς όγκου δόσης, πρέπει να ελέγχεται προσεκτικά η εν λόγω "παραδοχή χειρότερης περίπτωσης".
Finally, due to the shape of a given organ wall, a high dose region may be contiguous or non-contiguous. Non-contiguous high dose volumes are typically seen in the bladder wall, due to the filled lateral recessus (horns) [32]. Τέλος, λόγω του σχήματος του τοιχώματος ενός συγκεκριμένου οργάνου, μια περιοχή υψηλής δόσης μπορεί να είναι συνεχόμενη ή μη συνεχόμενη. Μη συνεχόμενοι όγκοι υψηλής δόσης παρατηρούνται συνήθως στο τοίχωμα της ουροδόχου κύστης, λόγω της γεμάτης πλευρικής εσοχής (κέρατα) [32].
Definition of dose volume parameters Ορισμός παραμέτρων όγκου δόσης
The method of analysing the 3D dose distribution in an organ at risk has been based on the hypothesis that clinically useful information has to include volume information obtained with cumulative dose volume histogram (DVH) analysis. Two main approaches have been described for DVH analysis, one referring to relative organ (wall) volumes (widely applied in EBT), and the other referring to absolute organ (wall) volumes. Typical adverse effects from brachytherapy such as local inflammation, fibrosis, telangiectasias, ulceration, necrosis and fistulas occur mainly in limited volumes adjacent to the applicator irradiated with high doses ( > 70-80Gy>70-80 \mathrm{~Gy} ), whereas whole organ side effects like overall organ inflammation, fibrosis or telangiectasia occur mainly after whole organ irradiation with intermediate or high doses ( 60-70+Gy60-70+G y ). Η μέθοδος ανάλυσης της τρισδιάστατης κατανομής της δόσης σε ένα επικίνδυνο όργανο βασίζεται στην υπόθεση ότι οι κλινικά χρήσιμες πληροφορίες πρέπει να περιλαμβάνουν πληροφορίες όγκου που λαμβάνονται με την ανάλυση του ιστογράμματος όγκου αθροιστικής δόσης (DVH). Έχουν περιγραφεί δύο κύριες προσεγγίσεις για την ανάλυση DVH, η μία αναφέρεται σε σχετικούς όγκους οργάνων (τοιχωμάτων) (εφαρμόζεται ευρέως στην ΕΒΤ) και η άλλη σε απόλυτους όγκους οργάνων (τοιχωμάτων). Τυπικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τη βραχυθεραπεία, όπως τοπική φλεγμονή, ίνωση, τελαγγειεκτασίες, έλκη, νέκρωση και συρίγγια, εμφανίζονται κυρίως σε περιορισμένους όγκους που γειτνιάζουν με τον εφαρμοστή και ακτινοβολούνται με υψηλές δόσεις ( > 70-80Gy>70-80 \mathrm{~Gy} ), ενώ παρενέργειες ολόκληρου του οργάνου, όπως συνολική φλεγμονή του οργάνου, ίνωση ή τελαγγειεκτασίες, εμφανίζονται κυρίως μετά από ακτινοβόληση ολόκληρου του οργάνου με ενδιάμεσες ή υψηλές δόσεις ( 60-70+Gy60-70+G y ).
As these organs of interest are hollow, the filling status of the respective organ should be clearly stated, especially for the brachytherapy component. The most constant filling status possible is advised for valid and reliable data collection, especially for the bladder, as this may change within short time periods [52]. Καθώς τα εν λόγω όργανα ενδιαφέροντος είναι κοίλα, η κατάσταση πλήρωσης του αντίστοιχου οργάνου θα πρέπει να δηλώνεται σαφώς, ιδίως για το συστατικό βραχυθεραπείας. Για την έγκυρη και αξιόπιστη συλλογή δεδομένων συνιστάται η κατά το δυνατόν σταθερότερη κατάσταση πλήρωσης, ιδίως για την ουροδόχο κύστη, καθώς αυτή μπορεί να μεταβάλλεται σε σύντομο χρονικό διάστημα [52].
When assessing late effects from brachytherapy, small organ (wall) volumes irradiated to a high dose seem to be of major interest. As there is rapid dose fall-off near the sources, in particular in adjacent small organ (wall) volumes, the dose assessment has to refer to one (or more) defined dose point(s) in these limited volumes. The minimum dose in the most irradiated tissue volume adjacent to the applicator ( 0.1,1,20.1,1,2 and 5cm^(3)5 \mathrm{~cm}^{3} ) is recommended for recording and reporting, as has been proposed by several authors previously (Figs. 5 and 6) [ 2,8,23,38,40,42,48,52]2,8,23,38,40,42,48,52]. When assuming a wall thickness of 5 mm these volumes correspond to ‘wall planes’ of 5mmxx5 \mathrm{~mm} \times4mm(0.1cm^(3)),1.4cmxx1.4cm(1cm^(3)),2cmxx2cm(2cm^(3))4 \mathrm{~mm}\left(0.1 \mathrm{~cm}^{3}\right), 1.4 \mathrm{~cm} \times 1.4 \mathrm{~cm}\left(1 \mathrm{~cm}^{3}\right), 2 \mathrm{~cm} \times 2 \mathrm{~cm}\left(2 \mathrm{~cm}^{3}\right), and 3.3cmxx3.3cm(5cm^(3))3.3 \mathrm{~cm} \times 3.3 \mathrm{~cm}\left(5 \mathrm{~cm}^{3}\right). Furthermore, it is assumed that these volumes are contiguous. In order to indicate the dose range in these small volumes, it is recommended to report at least two values which should be 1 and 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3}. This value has been called, e.g. ‘maximum dose to a 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} tissue’ [30], which is obviously not correct, if the DVH as demonstrated in Fig. 6 is analysed [39]. Κατά την αξιολόγηση των όψιμων επιδράσεων της βραχυθεραπείας, φαίνεται να ενδιαφέρουν κυρίως οι μικροί όγκοι οργάνων (τοιχωμάτων) που έχουν ακτινοβοληθεί σε υψηλή δόση. Καθώς παρατηρείται ταχεία πτώση της δόσης κοντά στις πηγές, ιδίως σε παρακείμενους μικρούς όγκους οργάνων (τοιχωμάτων), η εκτίμηση της δόσης πρέπει να αναφέρεται σε ένα (ή περισσότερα) καθορισμένο(α) σημείο(α) δόσης σε αυτούς τους περιορισμένους όγκους. Για την καταγραφή και την υποβολή εκθέσεων συνιστάται η ελάχιστη δόση στον πιο ακτινοβολημένο όγκο ιστού που γειτνιάζει με τον εφαρμοστή ( 0.1,1,20.1,1,2 και 5cm^(3)5 \mathrm{~cm}^{3} ), όπως έχει προταθεί από διάφορους συγγραφείς στο παρελθόν (Εικ. 5 και 6) [ 2,8,23,38,40,42,48,52]2,8,23,38,40,42,48,52] . Όταν υποθέτουμε πάχος τοιχώματος 5 mm, οι όγκοι αυτοί αντιστοιχούν σε "επίπεδα τοιχώματος" 5mmxx5 \mathrm{~mm} \times4mm(0.1cm^(3)),1.4cmxx1.4cm(1cm^(3)),2cmxx2cm(2cm^(3))4 \mathrm{~mm}\left(0.1 \mathrm{~cm}^{3}\right), 1.4 \mathrm{~cm} \times 1.4 \mathrm{~cm}\left(1 \mathrm{~cm}^{3}\right), 2 \mathrm{~cm} \times 2 \mathrm{~cm}\left(2 \mathrm{~cm}^{3}\right) , και 3.3cmxx3.3cm(5cm^(3))3.3 \mathrm{~cm} \times 3.3 \mathrm{~cm}\left(5 \mathrm{~cm}^{3}\right) . Επιπλέον, θεωρείται ότι οι όγκοι αυτοί είναι συνεχόμενοι. Προκειμένου να δηλωθεί το εύρος της δόσης σε αυτούς τους μικρούς όγκους, συνιστάται η αναφορά τουλάχιστον δύο τιμών οι οποίες θα πρέπει να είναι 1 και 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} . Αυτή η τιμή έχει ονομαστεί, π.χ., "μέγιστη δόση σε έναν ιστό 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} " [30], η οποία προφανώς δεν είναι σωστή, εάν αναλυθεί το DVH όπως φαίνεται στο Σχήμα 6 [39].
A maximum dose value for recording and reporting, as described by several authors and partly derived from experience with orthogonal film-based treatment planning [45], seems to not be appropriate due to uncertainties in the calculations (calculation algorithm is not reliable for voxels) and due to less clinical relevance to be expected when correlating such point doses to biological end points (‘voxel necrosis’ does not exist in clinical practice). Instead, it is recommended to indicate the dose to a very limited volume (0.1cm^(3))\left(0.1 \mathrm{~cm}^{3}\right), which is still appropriate for dose calculation and probably still bears clinical relevance (e.g. microulceration). Μια μέγιστη τιμή δόσης για την καταγραφή και την αναφορά, όπως περιγράφεται από διάφορους συγγραφείς και εν μέρει προκύπτει από την εμπειρία με τον σχεδιασμό θεραπείας με ορθογώνιο φιλμ [45], δεν φαίνεται να είναι κατάλληλη λόγω αβεβαιοτήτων στους υπολογισμούς (ο αλγόριθμος υπολογισμού δεν είναι αξιόπιστος για τα voxels) και λόγω της μικρότερης κλινικής σημασίας που αναμένεται κατά τη συσχέτιση τέτοιων σημειακών δόσεων με βιολογικά τελικά σημεία ("νέκρωση voxel" δεν υπάρχει στην κλινική πρακτική). Αντ' αυτού, συνιστάται η αναγραφή της δόσης σε έναν πολύ περιορισμένο όγκο (0.1cm^(3))\left(0.1 \mathrm{~cm}^{3}\right) , ο οποίος εξακολουθεί να είναι κατάλληλος για τον υπολογισμό της δόσης και πιθανότατα εξακολουθεί να έχει κλινική σημασία (π.χ. μικροκαρκώσεις).
Organ contouring Διαμόρφωση περιγράμματος οργάνων
When using organ wall volumes for recording and reporting, the organ walls have to be delineated slice by slice. However, major practical difficulties have to be overcome because of the very small dimensions and the Όταν χρησιμοποιούνται όγκοι τοιχωμάτων οργάνων για την καταγραφή και την υποβολή εκθέσεων, τα τοιχώματα των οργάνων πρέπει να περιγράφονται φέτα προς φέτα. Ωστόσο, πρέπει να ξεπεραστούν σημαντικές πρακτικές δυσκολίες λόγω των πολύ μικρών διαστάσεων και των
Fig. 6. Schematic anatomical diagram (sagittal view) indicating the most irradiated tissue volumes adjacent to the applicator for rectum, sigmoid and bladder: 0.1,10.1,1, and 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} (identical patient as in Figs. 1 and 2, dose volume parameters for this schematic patient example can be taken from Fig. 5). Σχήμα 6. Σχηµατικό ανατοµικό διάγραµµα (sagittal view) που υποδεικνύει τους περισσότερο ακτινοβοληµένους όγκους ιστών δίπλα στον εφαρµοστή για το ορθό, το σιγµοειδές και την ουροδόχο κύστη: 0.1,10.1,1 , και 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} (πανομοιότυπος ασθενής όπως στα Σχ. 1 και 2, οι παράμετροι όγκου δόσης για αυτό το σχηματικό παράδειγμα ασθενούς μπορούν να ληφθούν από το Σχ. 5).
inability to have automatically generated second contours at selected distances by the treatment planning system. These factors represent major uncertainties and may lead to major inaccuracies. For practical reasons, it should, therefore, be taken into consideration, that for organ wall volumes up to 2-3cm^(3)2-3 \mathrm{~cm}^{3}, organ and organ wall contouring lead to almost identical numerical results [52], which allows for organ contouring only. If larger organ wall volumes are considered, organ wall contouring has to be performed. αδυναμία αυτόματης δημιουργίας δεύτερων περιγραμμάτων σε επιλεγμένες αποστάσεις από το σύστημα σχεδιασμού θεραπείας. Αυτοί οι παράγοντες αντιπροσωπεύουν μεγάλες αβεβαιότητες και μπορεί να οδηγήσουν σε μεγάλες ανακρίβειες. Για πρακτικούς λόγους, θα πρέπει, επομένως, να ληφθεί υπόψη ότι για όγκους τοιχωμάτων οργάνων έως 2-3cm^(3)2-3 \mathrm{~cm}^{3} , το περίγραμμα οργάνων και το περίγραμμα τοιχωμάτων οργάνων οδηγεί σε σχεδόν πανομοιότυπα αριθμητικά αποτελέσματα [52], το οποίο επιτρέπει μόνο το περίγραμμα οργάνων. Εάν εξετάζονται μεγαλύτεροι όγκοι τοιχωμάτων οργάνων, πρέπει να πραγματοποιείται περιγράμματος τοιχωμάτων οργάνων.
The choice of the most appropriate 3D imaging system for delineation is of major importance because variations in delineation within a few millimetres lead to significant variation of dose due to the inverse square law. Whereas there is no doubt that MRI is superior to CT for the discrimination of GTV and adjacent normal (uterine) tissue, CT and MRI provide basically similar quality for discrimination of the bladder, rectum, sigmoid, bowel and vagina. However, in practice delineation seems to be more accurate when using MRI: delineation of organs at risk in relation to the MRI compatible applicator was excellent in one study in more than 90%90 \% of cases [7]. Η επιλογή του καταλληλότερου συστήματος τρισδιάστατης απεικόνισης για την οριοθέτηση είναι μείζονος σημασίας, διότι οι διακυμάνσεις στην οριοθέτηση εντός λίγων χιλιοστών οδηγούν σε σημαντική διακύμανση της δόσης λόγω του νόμου του αντίστροφου τετραγώνου. Ενώ δεν υπάρχει αμφιβολία ότι η μαγνητική τομογραφία υπερέχει της αξονικής τομογραφίας για τη διάκριση του GTV και του παρακείμενου φυσιολογικού (μητρικού) ιστού, η αξονική τομογραφία και η μαγνητική τομογραφία παρέχουν βασικά παρόμοια ποιότητα για τη διάκριση της ουροδόχου κύστης, του ορθού, του σιγμοειδούς, του εντέρου και του κόλπου. Ωστόσο, στην πράξη η οριοθέτηση φαίνεται να είναι ακριβέστερη όταν χρησιμοποιείται η μαγνητική τομογραφία: η οριοθέτηση των οργάνων σε κίνδυνο σε σχέση με τον συμβατό με μαγνητική τομογραφία εφαρμοστή ήταν εξαιρετική σε μία μελέτη σε περισσότερες από 90%90 \% περιπτώσεις [7].
Radiobiological modelling of doses Ραδιοβιολογική μοντελοποίηση των δόσεων
When applying 3D dose volume assessments, each fraction has to be evaluated and a biologically weighted dose (EQD2 or 50cGy//h50 \mathrm{cGy} / \mathrm{h} ) has to be calculated (see biology chapter in Supplementary data). The different fractions can then be added arriving at a cumulative biologically weighted dose. This cumulative value from brachytherapy is to be added to the dose from external beam therapy, also biologically weighted. This sum then represents the total biologically weighted dose (for dose rate/dose per fraction) which was applied to the volume of interest, e.g. the minimum in 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} rectum, in the GTV or in the HR CTV. Κατά την εφαρμογή τρισδιάστατων εκτιμήσεων όγκου δόσης, πρέπει να αξιολογείται κάθε κλάσμα και να υπολογίζεται μια βιολογικά σταθμισμένη δόση (EQD2 ή 50cGy//h50 \mathrm{cGy} / \mathrm{h} ) (βλ. κεφάλαιο βιολογίας στα συμπληρωματικά δεδομένα). Τα διάφορα κλάσματα μπορούν στη συνέχεια να προστεθούν και να προκύψει μια αθροιστική βιολογικά σταθμισμένη δόση. Αυτή η αθροιστική τιμή από τη βραχυθεραπεία πρέπει να προστεθεί στη δόση από τη θεραπεία με εξωτερική δέσμη, επίσης βιολογικά σταθμισμένη. Το άθροισμα αυτό αντιπροσωπεύει στη συνέχεια τη συνολική βιολογικά σταθμισμένη δόση (για ρυθμό δόσης/δόση ανά κλάσμα) που εφαρμόστηκε στον όγκο ενδιαφέροντος, π.χ. το ελάχιστο στον 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} ορθό, στο GTV ή στο HR CTV.
Integration of new parameters Ενσωμάτωση νέων παραμέτρων
Three-dimensional tools for dose volume assessment should be prospectively used for short and long term evaluation, in order to establish valuable clinical information correlated to 3D dose volume relations [39]. Appropriate methods for morbidity assessment have to be integrated for different organ systems (French-Italian Glossary, LENT SOMA, CTCAE 3.0). Τα τρισδιάστατα εργαλεία για την εκτίμηση του όγκου δόσης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται προοπτικά για βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη αξιολόγηση, προκειμένου να καθοριστούν πολύτιμες κλινικές πληροφορίες που συσχετίζονται με τις τρισδιάστατες σχέσεις όγκου δόσης [39]. Πρέπει να ενσωματωθούν κατάλληλες μέθοδοι για την αξιολόγηση της νοσηρότητας για διάφορα συστήματα οργάνων (γαλλο-ιταλικό γλωσσάριο, LENT SOMA, CTCAE 3.0).
These 3D tools should be used (in a transition period) in parallel with film-based reference points as proposed by ICRU 38 and some further points as proposed in the literature in the past (maximum bladder point, mean and maximum rectum point, etc. [23]). Αυτά τα τρισδιάστατα εργαλεία θα πρέπει να χρησιμοποιούνται (σε μια μεταβατική περίοδο) παράλληλα με τα σημεία αναφοράς με βάση το φιλμ, όπως προτάθηκε από το ICRU 38, και ορισμένα άλλα σημεία που προτάθηκαν στη βιβλιογραφία στο παρελθόν (μέγιστο σημείο της ουροδόχου κύστης, μέσο και μέγιστο σημείο του ορθού, κ.λπ. [23]).
When assessing these dose volume relations based on traditional performance of brachytherapy, dose volume constraints can be expected to be generated which are more valid and reliable and thus clinically relevant [39] than those in the past based only on points doses and ICRU reference volumes. However, these new dose volume constraints should be discussed in the frame of traditional experience. For sigmoid (small bowel, ovary) meaningful dose volume constraints are expected to be generated. Κατά την αξιολόγηση αυτών των σχέσεων όγκου δόσης με βάση τις παραδοσιακές επιδόσεις της βραχυθεραπείας, αναμένεται να δημιουργηθούν περιορισμοί όγκου δόσης οι οποίοι θα είναι πιο έγκυροι και αξιόπιστοι και, συνεπώς, κλινικά σχετικοί [39] σε σχέση με εκείνους που στο παρελθόν βασίζονταν μόνο σε δόσεις σημείων και όγκους αναφοράς ICRU. Ωστόσο, αυτοί οι νέοι περιορισμοί όγκου δόσης θα πρέπει να συζητηθούν στο πλαίσιο της παραδοσιακής εμπειρίας. Για το σιγμοειδές (λεπτό έντερο, ωοθήκες) αναμένεται να δημιουργηθούν σημαντικοί περιορισμοί όγκου δόσης.
Recommendations for reporting Συστάσεις για την υποβολή εκθέσεων
Parameters to be reported for image-based brachytherapy of cervical carcinoma are listed in Table 1. Dose values of single fractions should be reported in absorbed dose (optional in addition in biologically weighted form). For the whole treatment, total dose values should be reported as Οι παράμετροι που πρέπει να αναφέρονται για τη βραχυθεραπεία του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας με βάση την εικόνα παρατίθενται στον πίνακα 1. Οι τιμές δόσης των μεμονωμένων κλασμάτων πρέπει να αναφέρονται σε απορροφημένη δόση (προαιρετικά επιπλέον σε βιολογικά σταθμισμένη μορφή). Για το σύνολο της θεραπείας, οι τιμές της συνολικής δόσης πρέπει να αναφέρονται ως εξής
Table 1 Πίνακας 1
Recommendations for recording and reporting 3D gynaecological brachytherapy Συστάσεις για την καταγραφή και την υποβολή εκθέσεων 3D γυναικολογικής βραχυθεραπείας
Complete description of clinical situation including anatomy and pathology and imaging examination dimensions and volume of GTV at diagnosis and at time of brachytherapy dimensions and volumes of HR CTV and IR CTV, respectively Complete description of 3D sectional imaging technique and contouring procedure Πλήρης περιγραφή της κλινικής κατάστασης, συμπεριλαμβανομένης της ανατομίας και της παθολογίας και της απεικονιστικής εξέτασης Διαστάσεις και όγκος του GTV κατά τη διάγνωση και κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας Διαστάσεις και όγκος του HR CTV και του IR CTV, αντίστοιχα Πλήρης περιγραφή της τεχνικής τρισδιάστατης τομής απεικόνισης και της διαδικασίας διαμόρφωσης του περιγράμματος
Complete description of brachytherapy technique radionuclide; source type (wire, stepping source); source strength; applicator type; type of afterloading (manual or remote); description of additional interstitial needles if any Πλήρης περιγραφή της τεχνικής βραχυθεραπείας ραδιονουκλίδιο- τύπος πηγής (σύρμα, βαθμιδωτή πηγή)- ισχύς της πηγής- τύπος εφαρμοστή- τύπος μεταφόρτωσης (χειροκίνητη ή απομακρυσμένη)- περιγραφή πρόσθετων διάμεσων βελονών, εάν υπάρχουν.
Treatment prescription and treatment planning applicator reconstruction technique, standard loading pattern, dose specification method; optimisation method, if applied Prescribed dose Συνταγή θεραπείας και σχεδιασμός θεραπείας Τεχνική ανακατασκευής εφαρμοστή, πρότυπο σχέδιο φόρτωσης, μέθοδος προσδιορισμού της δόσης- μέθοδος βελτιστοποίησης, εάν εφαρμόζεται Προβλεπόμενη δόση
Total Reference Air Kerma (TRAK) Συνολικό Air Kerma αναφοράς (TRAK)
Dose at point A (right, left, mean) Δόση στο σημείο Α (δεξιά, αριστερά, μέση)
D100, D90 for GTV and HR CTV and IR CTV, respectively Dose to bladder and rectum for ICRU reference points D100, D90 για GTV και HR CTV και IR CTV, αντίστοιχα Δόση στην ουροδόχο κύστη και το ορθό για τα σημεία αναφοράς ICRU D_(0.1 cc),D_(1cc),D_(2cc)D_{0.1 c c}, D_{1 c c}, D_{2 c c} for organs at risk (e.g. rectum, sigmoid, bladder) (vagina ^("a "){ }^{\text {a }} ) D_(0.1 cc),D_(1cc),D_(2cc)D_{0.1 c c}, D_{1 c c}, D_{2 c c} για όργανα που διατρέχουν κίνδυνο (π.χ. ορθό, σιγμοειδές, ουροδόχος κύστη) (κόλπος ^("a "){ }^{\text {a }} ) D_(5cc),D_(10 cc)D_{5 c c}, D_{10 c c} for organs at risk if contouring of organ walls is performed D_(5cc),D_(10 cc)D_{5 c c}, D_{10 c c} για τα όργανα που κινδυνεύουν σε περίπτωση διαμόρφωσης του περιγράμματος των τοιχωμάτων των οργάνων
Complete description of time-dose pattern: physical and biologically weighted doses (alpha//beta=10(\alpha / \beta=10 Gy for GTV and CTV; alpha//\alpha /beta=3\beta=3 Gy for OAR; T_(1//2)=1.5hT_{1 / 2}=1.5 \mathrm{~h} for GTV, CTV and OAR) Πλήρης περιγραφή του μοντέλου χρόνου-δόσης: φυσικές και βιολογικά σταθμισμένες δόσεις (alpha//beta=10(\alpha / \beta=10 Gy για GTV και CTV- alpha//\alpha /beta=3\beta=3 Gy για OAR- T_(1//2)=1.5hT_{1 / 2}=1.5 \mathrm{~h} για GTV, CTV και OAR)
physical dose, indicating the fractionation and dose rate, and in addition as biologically weighted dose (EQD2). φυσική δόση, υποδεικνύοντας την κλασματοποίηση και το ρυθμό δόσης, και επιπλέον ως βιολογικά σταθμισμένη δόση (EQD2).
As only few studies have evaluated 3D dose volume parameters in correlation with outcome, the significance of the defined parameters needs to be clinically verified. Pilot studies in dedicated centres have shown so far the usefulness and feasibility of the defined reporting concept [16,23,25,34][16,23,25,34]. Here, it is recommended to report the presented data set for 3D image-based cervix cancer brachytherapy as a minimum requirement to determine which parameters provide clinically useful information. Following institutional traditions, additional parameters may also be reported. Καθώς μόνο λίγες μελέτες έχουν αξιολογήσει τις παραμέτρους του όγκου της τρισδιάστατης δόσης σε συσχέτιση με την έκβαση, η σημασία των καθορισμένων παραμέτρων πρέπει να επαληθευτεί κλινικά. Πιλοτικές μελέτες σε ειδικά κέντρα έχουν δείξει μέχρι στιγμής τη χρησιμότητα και τη σκοπιμότητα της έννοιας της καθορισμένης αναφοράς [16,23,25,34][16,23,25,34] . Εδώ, συνιστάται η αναφορά του παρουσιαζόμενου συνόλου δεδομένων για τη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με βάση την τρισδιάστατη εικόνα ως ελάχιστη απαίτηση για να καθοριστεί ποιες παράμετροι παρέχουν κλινικά χρήσιμες πληροφορίες. Σύμφωνα με τις θεσμικές παραδόσεις, μπορούν επίσης να αναφερθούν πρόσθετες παράμετροι.
Acknowledgements Ευχαριστίες
The GYN GEC ESTRO working group has been supported by an unrestricted grant from VARIAN to ESTRO. The working group would like to thank Daniel Berger, MSc, from the Department of Radiotherapy and Radiobiology, Medical University of Vienna, who assisted in preparing images and drawings for this manuscript. Η ομάδα εργασίας GYN GEC ESTRO έχει υποστηριχθεί από μια μη περιορισμένη επιχορήγηση της VARIAN προς την ESTRO. Η ομάδα εργασίας θα ήθελε να ευχαριστήσει τον Daniel Berger, MSc, από το Τμήμα Ακτινοθεραπείας και Ραδιοβιολογίας του Ιατρικού Πανεπιστημίου της Βιέννης, ο οποίος βοήθησε στην προετοιμασία εικόνων και σχεδίων για το παρόν χειρόγραφο.
Supplementary data Συμπληρωματικά στοιχεία
Supplementary data associated with this article can be found, in the online version, at doi:10.1016/j.radonc.2005. 11.014 Συμπληρωματικά δεδομένα που σχετίζονται με το άρθρο αυτό μπορούν να βρεθούν, στην ηλεκτρονική έκδοση, στη διεύθυνση doi:10.1016/j.radonc.2005. 11.014
Corresponding author. Address: Richard Pötter, Department of Radiotherapy and Radiobiology, Medical University of Vienna, Währinger Gürtel 18-20, 1090 Vienna, Austria. E-mail address: richard.poetter@akhwien.at Συγγραφέας. Διεύθυνση: Α: Richard Pötter, Τμήμα Ακτινοθεραπείας και Ραδιοβιολογίας, Ιατρικό Πανεπιστήμιο της Βιέννης, Währinger Gürtel 18-20, 1090 Βιέννη, Αυστρία. Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου: richard.poetter@akhwien.at
Received 10 June 2005; received in revised form 28 October 2005; accepted 10 November 2005 Παραλήφθηκε στις 10 Ιουνίου 2005- παραλήφθηκε σε αναθεωρημένη μορφή στις 28 Οκτωβρίου 2005- έγινε δεκτή στις 10 Νοεμβρίου 2005.
References Αναφορές
[1] Bentzen SM, Thames HD. Clinical evidence for tumor clonogen regeneration: interpretations of the data. Radiother Oncol 1991;22:161-6. [1] Bentzen SM, Thames HD. Κλινικές ενδείξεις για την αναγέννηση του κλωνογόνου του όγκου: ερμηνείες των δεδομένων. Radiother Oncol 1991;22:161-6.
[2] Briot E, de Crevoisier R, Petrow P, et al. Dose-volume histogram analysis for tumor and critical organs in intracavitary brachytherapy of cervical cancer with the use of MRI. Radiother Oncol 2001;60:S3. [2] Briot E, de Crevoisier R, Petrow P, et al. Ανάλυση ιστογράμματος δόσης-όγκου για τον όγκο και τα κρίσιμα όργανα στην ενδοσωληναριακή βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με τη χρήση μαγνητικής τομογραφίας. Radiother Oncol 2001;60:S3.
[3] Cengiz M, Selek U, Genc M, Aydinkarahaliloglu E, Yildiz F. Comment on Correlation between the treated volume, the GTV and the CTV at the time of brachytherapy and histopathologic findings in 33 patients with operable cervix carcinoma. Radiother Oncol 2005;75:367-8. [3] Cengiz M, Selek U, Genc M, Aydinkarahaliloglu E, Yildiz F. Comment on Συσχέτιση μεταξύ του θεραπευμένου όγκου, του GTV και του CTV κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας και των ιστοπαθολογικών ευρημάτων σε 33 ασθενείς με χειρουργήσιμο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2005;75:367-8.
[4] Dale RG. The application of the linear-quadratic dose-effect equation to fractionated and protracted radiotherapy. Br J Radiol 1985;58:515-28. [4] Dale RG. Η εφαρμογή της γραμμικής-τετραγωνικής εξίσωσης δόσης-αποτελέσματος στην κλασματοποιημένη και την παρατεταμένη ακτινοθεραπεία. Br J Radiol 1985;58:515-28.
[5] Dale RG, Coles IP, Deehan C, O’Donoghue JA. Calculation of integrated biological response in brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38:633-42. [5] Dale RG, Coles IP, Deehan C, O'Donoghue JA. Υπολογισμός της ολοκληρωμένης βιολογικής απόκρισης στη βραχυθεραπεία. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38:633-42.
[6] Dale RG, Coles IP. Allowance for the radiobiological effects of dose gradients in gynaecological applications. Radiother Oncol 2001;60:S7. [6] Dale RG, Coles IP. Συνυπολογισμός των ραδιοβιολογικών επιδράσεων των βαθμίδων δόσης σε γυναικολογικές εφαρμογές. Radiother Oncol 2001;60:S7.
[7] Dimopoulos J, Schard G, Berger D, et al. Systematic evaluation of MRI findings in different stages of treatment of cervical [7] Dimopoulos J, Schard G, Berger D, et al. Συστηματική αξιολόγηση των ευρημάτων της μαγνητικής τομογραφίας σε διάφορα στάδια της θεραπείας της αυχενικής
cancer: potential of MRI on delineation of target, pathoanatomical structures and organs at risk. Int J Radiat Oncol Biol Phys, in press. καρκίνος: δυνατότητες της μαγνητικής τομογραφίας στην οριοθέτηση του στόχου, των παθολογοανατομικών δομών και των οργάνων που διατρέχουν κίνδυνο. Int J Radiat Oncol Biol Phys, υπό έκδοση.
[8] Fellner C, Pötter R, Knocke TH, Wambersie A. Comparison of radiography- and computed tomography-based treatment planning in cervix cancer in brachytherapy with specific attention to some quality assurance aspects. Radiother Oncol 2001;58:53-62. [8] Fellner C, Pötter R, Knocke TH, Wambersie A. Σύγκριση του σχεδιασμού θεραπείας με βάση την ακτινογραφία και την υπολογιστική τομογραφία στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας στη βραχυθεραπεία με ιδιαίτερη προσοχή σε ορισμένες πτυχές διασφάλισης ποιότητας. Radiother Oncol 2001;58:53-62.
[9] Foshager M, Walsh J. CT Anatomy of the female pelvis: a second look. Radiographics 1994;14:51-66. [9] Foshager M, Walsh J. CT Ανατομία της γυναικείας πυέλου: μια δεύτερη ματιά. Radiographics 1994;14:51-66.
[10] Fowler JF, Van Limbergen E. Biological effect of pulsed dose rate brachytherapy with stepping sources if short half-times of repair are present in tissues. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37:877-83. [10] Fowler JF, Van Limbergen E. Βιολογική επίδραση της βραχυθεραπείας με παλμικό ρυθμό δόσης με βηματικές πηγές εάν υπάρχουν ιστοί με σύντομο χρόνο ημιζωής της επιδιόρθωσης. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37:877-83.
[11] Fransson A, Andreo P. Pötter R Aspects of MR image distortions in radiotherapy treatment planning. Strahlenther Onkol 2001; 177:59-73. [11] Fransson A, Andreo P. Pötter R Όψεις των παραμορφώσεων της MR εικόνας στο σχεδιασμό ακτινοθεραπευτικής θεραπείας. Strahlenther Onkol 2001; 177:59-73.
[12] Gerbaulet A, Pötter R, Haie-Meder C. Cervix cancer. In: Gerbaulet A, Pötter R, Mazeron JJ, Meertens H, Van Limbergen E, editors. The GEC ESTRO handbook of brachytherapy. Brussels: ESTRO; 2002. p. 301-63. [12] Gerbaulet A, Pötter R, Haie-Meder C. Καρκίνος του τραχήλου της μήτρας. In: Gerbaulet A, Pötter R, Mazeron JJ, Meertens H, Van Limbergen E, editors. GEC ESTRO handbook of brachytherapy. Βρυξέλλες: ESTRO, 2002, σ. 301-63.
[13] Gerstner N, Wachter S, Knocke TH, Fellner C, Wambersie A, Pötter R. The benefit of Beam’s eye view based 3D treatment planning for cervical cancer. Radiother Oncol 1999;51:71-8. [13] Gerstner N, Wachter S, Knocke TH, Fellner C, Wambersie A, Pötter R. Το όφελος του τρισδιάστατου σχεδιασμού θεραπείας για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας με βάση την οπτική προβολή της δέσμης. Radiother Oncol 1999;51:71-8.
[14] Gillis S, De Wagter C, Bohsung J, Perrin B, Williams P, Mijnheer BJ. An inter-centre quality assurance network for IMRT verification: results of the ESTRO QUASIMODO project. Radiother Oncol 2005;76:340-53. [14] Gillis S, De Wagter C, Bohsung J, Perrin B, Williams P, Mijnheer BJ. Ένα διακεντρικό δίκτυο διασφάλισης ποιότητας για την επαλήθευση της IMRT: αποτελέσματα του προγράμματος ESTRO QUASIMODO. Radiother Oncol 2005;76:340-53.
[15] Haie-Meder C, Pötter R. Textbook for teaching course on brachytherapy in gynaecological malignancies. Brussels: ESTRO; 2004. [15] Haie-Meder C, Pötter R. Σχολικό εγχειρίδιο για τη διδασκαλία της βραχυθεραπείας στις γυναικολογικές κακοήθειες. Βρυξέλλες: ESTRO, 2004.
[16] Haie-Meder C, Pötter R, Van Limbergen E, et al. Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC ESTRO Working Group (I): concepts and terms in 3D image-based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV. Radiother Oncol 2005;74:235-45.
[17] Hellebust TP, Dale E, Skjonsberg A, Olsen DR. Inter fraction variations in rectum and bladder volumes and dose distributions during high dose rate brachytherapy treatment of the uterine cervix investigated by repetitive CT-examinations. Radiother Oncol 2001;60:273-80.
[18] Hoogeman MS, van Herk M, de Bois J, Lebesque JV. Strategies to reduce the systematic error due to tumor and rectum motion in radiotherapy of prostate cancer. Radiother Oncol 2005;74: 177-85. [18] Hoogeman MS, van Herk M, de Bois J, Lebesque JV. Στρατηγικές για τη μείωση του συστηματικού σφάλματος λόγω της κίνησης του όγκου και του ορθού στην ακτινοθεραπεία του καρκίνου του προστάτη. Radiother Oncol 2005;74: 177-85.
[19] Hricak H, Lacey C, Sandles L, et al. Invasive cervical carcinoma: comparison of MR imaging and surgical findings. Radiology 1988;166:623-31. [19] Hricak H, Lacey C, Sandles L, et al. Επεμβατικό καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας: σύγκριση των MR απεικονιστικών και χειρουργικών ευρημάτων. Radiology 1988;166:623-31.
[20] Hricak H. Cancer of the uterus: the value of MRI pre- and postirradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:1089-94. [20] Hricak H. Καρκίνος της μήτρας: η αξία της μαγνητικής τομογραφίας πριν και μετά την ακτινοβόληση. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:1089-94.
[21] Huh SJ, Park W, Han Y. Interfractional variation in position of the uterus during radical radiotherapy for cervical cancer. Radiother Oncol 2004;71:73-9. [21] Huh SJ, Park W, Han Y. Διαθλαστική μεταβολή της θέσης της μήτρας κατά τη διάρκεια της ριζικής ακτινοθεραπείας για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2004;71:73-9.
[22] International Commission on Radiation Units and Measurements. ICRU report 38: dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynaecology. Bethesda, MD:ICRU; 1985. [22] Διεθνής Επιτροπή Μονάδων και Μετρήσεων Ακτινοβολίας. ICRU report 38: Προδιαγραφές δόσης και όγκου για την αναφορά ενδοκοιλιακής θεραπείας στη γυναικολογία. Bethesda, MD: ICRU, 1985.
[23] Kirisits C, Pötter R, Lang S, Dimopoulos J, Wachter-Gerstner N, Georg D. Dose and volume parameters for MRI based treatment planning in intracavitary brachytherapy of cervix cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:901-11. [23] Kirisits C, Pötter R, Lang S, Dimopoulos J, Wachter-Gerstner N, Georg D. Παράμετροι δόσης και όγκου για σχεδιασμό θεραπείας με βάση τη μαγνητική τομογραφία στην ενδοκαυτηριακή βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:901-11.
[24] Kovacs G, Potter R, Loch T, et al. GEC/ESTRO-EAU recommendations on temporary brachytherapy using stepping sources for localised prostate cancer. Radiother Oncol 2005;74:137-48.
[25] Lang S, Nulens A, Briot E, et al. Intercomparison of treatment concepts for 3D image guided brachytherapy of cervical carcinoma based on a GEC-ESTRO study protocol. Radiother Oncol 2004; 71 (Suppl.2) S11.
[26] Mazeron JJ, Scalliet P, Van Limbergen E, Lartigau E. Radiobiology of brachytherapy and the dose-rate effect. In: Gerbaulet A, Pötter R, Mazeron JJ, Meertens H, Van Limbergen E, editors. The GEC-ESTRO handbook of brachytherapy. Brussels: ESTRO; 2002. p. 95-121. [26] Mazeron JJ, Scalliet P, Van Limbergen E, Lartigau E. Ραδιοβιολογία της βραχυθεραπείας και το φαινόμενο του ρυθμού δόσης. In: Gerbaulet A, Pötter R, Mazeron JJ, Meertens H, Van Limbergen E, editors. Το εγχειρίδιο της βραχυθεραπείας του GEC-ESTRO. Βρυξέλλες: ESTRO, 2002, σ. 95-121.
[27] Mazeron JJ. Brachytherapy: a new era. Radiother Oncol 2005; 74:223-5. [27] Mazeron JJ. Βραχυθεραπεία: μια νέα εποχή. Radiother Oncol 2005; 74:223-5.
[28] Muschitz S, Petrow P, Briot E, et al. Correlation between the treated volume, the GTV and the CTV at the time of brachytherapy and the histopathologic findings in 33 patients with operable cervix carcinoma. Radiother Oncol 2004;73: 187-94. [28] Muschitz S, Petrow P, Briot E, et al. Συσχέτιση μεταξύ του θεραπευμένου όγκου, του GTV και του CTV κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας και των ιστοπαθολογικών ευρημάτων σε 33 ασθενείς με χειρουργήσιμο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2004;73: 187-94.
[29] Muschitz S, Haie-Meder C, Cengiz M, et al. Comment by on ‘correlation between the treated volume, the GTV and the CTV at the time of brachytherapy and histopathologic findings in 33 patients with operable cervix carcinoma’. Radiother Oncol 2005;75:368-9. [29] Muschitz S, Haie-Meder C, Cengiz M, et al. Comment by on "correlation between the treated volume, the GTV and the CTV at the time of brachytherapy and histopathologic findings in 33 patients with operable cervix carcinoma". Radiother Oncol 2005;75:368-9.
[30] Nag S, Cardenes H, Chang S, et al. Proposed guidelines for image-based intracavitary brachytherapy for cervical carcinoma: report from image-guided brachytherapy working group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:1160-72.
[31] Nath, Anderson LL, Luxton G, Weaver KE, Williamson JF, Meigooni AS. Dosimetry of interstitial brachytherapy sources: report of the AAPM Radiation Therapy Committee Task group No. 43. Med Phys 1995;22:209-34. [31] Nath, Anderson LL, Luxton G, Weaver KE, Williamson JF, Meigooni AS. Δοσιμετρία των πηγών διατοιχωματικής βραχυθεραπείας: έκθεση της ομάδας εργασίας αριθ. 43 της επιτροπής ακτινοθεραπείας της AAPM. Med Phys 1995;22:209-34.
[32] Nguyen TV, Dumas I, Petrow P, Briot E, Petit C, Haie-Meder C. MRI based treatment planning in cervical cancer brachytherapy: characteristics of the 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} volume receiving the highest dose in bladder and rectum walls, compared with ICRU reference points. Radiother Oncol 2004;71:S71-S2. [32] Nguyen TV, Dumas I, Petrow P, Briot E, Petit C, Haie-Meder C. Σχεδιασμός θεραπείας με μαγνητική τομογραφία στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: χαρακτηριστικά του 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} όγκου που λαμβάνει την υψηλότερη δόση στα τοιχώματα της ουροδόχου κύστης και του ορθού, σε σύγκριση με τα σημεία αναφοράς της ICRU. Radiother Oncol 2004;71:S71-S2.
[33] Niemierko A. Reporting and analyzing dose distributions: a concept of equivalent uniform dose. Med Phys 1997;24: 103-10. [33] Niemierko A. Αναφορά και ανάλυση κατανομών δόσης: μια έννοια ισοδύναμης ομοιόμορφης δόσης. Med Phys 1997;24: 103-10.
[34] Nulens A, Lang S, Briot E, et al. Evaluation of contouring concepts and dose volume parameters of MR based brachytherapy treatment plans for cervix cancer: results and conclusions of the GYN GEC ESTRO working group delineation workshops. Radiother Oncol 2005;75:S9.
[35] Pötter R. Modern imaging methods used for treatment planning and quality assurance for combined irradiation of cervix cancer. In: Kovacs G, editors. Integration of external beam therapy and brachytherapy in the treatment of cervix cancer: clinical, physical and biological aspects. GEC ESTRO workshop Stockholm. Textbook; 1997 p. 23-41. [35] Pötter R. Σύγχρονες απεικονιστικές μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για το σχεδιασμό της θεραπείας και τη διασφάλιση της ποιότητας για τη συνδυασμένη ακτινοβόληση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. In: Kovacs G, editors. Ενσωμάτωση της θεραπείας εξωτερικής δέσμης και της βραχυθεραπείας στη θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: κλινικές, φυσικές και βιολογικές πτυχές. GEC ESTRO workshop Στοκχόλμη. Σχολικό βιβλίο, 1997, σ. 23-41.
[36] Pötter R, Van Limbergen E, Gerstner N, Wambersie A. Survey of the use of the ICRU 38 in recording and reporting cervical cancer brachytherapy. Radiother Oncol 2001;58:11-18. [36] Pötter R, Van Limbergen E, Gerstner N, Wambersie A. Έρευνα σχετικά με τη χρήση του ICRU 38 στην καταγραφή και αναφορά της βραχυθεραπείας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2001;58:11-18.
[37] Pötter R. Modern imaging in brachytherapy. In: Gerbaulet A, Pötter R, Mazeron JJ, Meertens H, Van Limbergen E, editors. The GEC ESTRO handbook of brachytherapy. Brussels: ESTRO; 2002. p. 123-51. [37] Pötter R. Σύγχρονη απεικόνιση στη βραχυθεραπεία. In: Gerbaulet A, Pötter R, Mazeron JJ, Meertens H, Van Limbergen E, editors. The GEC ESTRO handbook of brachytherapy (Εγχειρίδιο του GEC ESTRO για τη βραχυθεραπεία). Βρυξέλλες: ESTRO, 2002, σ. 123-51.
[38] Pötter R, Van Limbergen E, Wambersie A. Reporting in brachytherapy: dose and volume specification. In: Gerbaulet A, Pötter R, Mazeron JJ, Meertens H, Van Limbergen E, editors. The GEC ESTRO handbook of brachytherapy. Brussels: ESTRO; 2002. p. 155-215. [38] Pötter R, Van Limbergen E, Wambersie A. Αναφορές στη βραχυθεραπεία: καθορισμός δόσης και όγκου. In: Gerbaulet A, Pötter R, Mazeron JJ, Meertens H, Van Limbergen E, editors. Το εγχειρίδιο της βραχυθεραπείας της GEC ESTRO. Βρυξέλλες: ESTRO, 2002, σ. 155-215.
[39] Pötter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E, et al. Letter to the editor: reply to Nag SS et al. Proposed guidelines for imagebased intracavitary brachytherapy for cervical carcinoma: report from image-guided brachytherapy working group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:1160-72 [Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:293-96].
[40] Saarnak AE, Boersma M, van Bunningen BN, Wolterink R, Steggerda MJ. Inter-observer variation in delineation of bladder and rectum contours for brachytherapy of cervical cancer. Radiother Oncol 2000;56:37-42. [40] Saarnak AE, Boersma M, van Bunningen BN, Wolterink R, Steggerda MJ. Διαφοροποίηση μεταξύ των παρατηρητών στην οριοθέτηση του περιγράμματος της ουροδόχου κύστης και του ορθού για τη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2000;56:37-42.
[41] Scalliet P, Cosset JM, Wambersie A. New considerations on the applications of the LQ model to the interpretation of absorbed dose distributions in the daily practice of brachytherapy. Radiother Oncol 1991;22:180-9. [41] Scalliet P, Cosset JM, Wambersie A. Νέες σκέψεις σχετικά με τις εφαρμογές του μοντέλου LQ στην ερμηνεία των κατανομών απορροφούμενης δόσης στην καθημερινή πρακτική της βραχυθεραπείας. Radiother Oncol 1991;22:180-9.
[42] Schoeppel SL, La Vigne ML, Martel MK, McShan DL, Fraas BA, Roberts JA. Three-Dimensional treatment planning of intracavitary gynecologic implants: analysis of ten cases and implications for dose specification. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;28:277-83. [42] Schoeppel SL, La Vigne ML, Martel MK, McShan DL, Fraas BA, Roberts JA. Τρισδιάστατος σχεδιασμός θεραπείας ενδοκοιλιακών γυναικολογικών εμφυτευμάτων: ανάλυση δέκα περιπτώσεων και επιπτώσεις στον καθορισμό της δόσης. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;28:277-83.
[43] Steel GG, editor. Basic clinical radiobiology. 3rd ed. London: Arnold; 2002. p. 192-204. [43] Steel GG, editor. Βασική κλινική ραδιοβιολογία. 3η έκδοση. London: London: Arnold; 2002. p. 192-204.
[44] Steggerda M, Moonen MF, Bart NFM, et al. Computed tomography scans for rectum and bladder dose distribution assessment during brachytherapy of cervical carcinoma. J Brachytherapy Int 1998;14:143-55. [44] Steggerda M, Moonen MF, Bart NFM, et al. Σπινθηρογραφήματα υπολογιστικής τομογραφίας για την αξιολόγηση της κατανομής της δόσης στο ορθό και την ουροδόχο κύστη κατά τη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. J Brachytherapy Int 1998;14:143-55.
[45] Stücklschweiger GF, Arian-Schad KS, Poier E, Poschauko J, Hackl A. Bladder and rectal dose of gynecologic high-dose-rate implants: comparison of orthogonal radiographic measurements with in vivo and CT-assisted measurements. Radiology 1991;181:889-94. [45] Stücklschweiger GF, Arian-Schad KS, Poier E, Poschauko J, Hackl A. Δόση ουροδόχου κύστης και ορθού από γυναικολογικά εμφυτεύματα υψηλού ρυθμού δόσης: σύγκριση ορθογώνιων ακτινογραφικών μετρήσεων με in vivo και μετρήσεις με τη βοήθεια αξονικής τομογραφίας. Radiology 1991;181:889-94.
[46] Sun LM, Huang HY, Huang EY, et al. A prospective study to assess the bladder distension effects on dosimetry in intracavitary brachytherapy of cervical cancer via computed tom-ography-assisted techniques. Radiother Oncol 2005;77:77-82.
[47] Thames HD, Bentzen SM, Tureson I, Overgaard M, van den Bogaert W. Time-dose factors in radiotherapy: a review of the human data. Radiother Oncol 1990;19:219-36.
[48] Van den Berg F, Meertens H, Moonen L, Van Buningen BNFM, Blom A. The use of a transverse CT image for the estimation of the dose given to the rectum in intracavitary brachytherapy for carcinoma of the cervix. Radiother Oncol 1998;47:85-90.
[49] Van Limbergen E, Chassagne D, Gerbaulet A, Haie C. Different dose rates in preoperative endocurietherapy brachytherapy of cervical carcinoma. J Eur Radiother 1985;6:21-7. [49] Van Limbergen E, Chassagne D, Gerbaulet A, Haie C. Διαφορετικοί ρυθμοί δόσης στην προεγχειρητική ενδοκουριοθεραπεία βραχυθεραπείας του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. J Eur Radiother 1985;6:21-7.
[50] Venselaar J, Péres-Catalyud J, editors. European guidelines for quality assurance in Radiotherapy Booklet No 8: a practical guide to quality control of brachytherapy equipment. Brussels: ESTRO; 2004. [50] Venselaar J, Péres-Catalyud J, επιμελητές. European guidelines for quality assurance in Radiotherapy Booklet No 8: a practical guide to quality control of brachytherapy equipment. Βρυξέλλες: ESTRO, 2004.
[51] Vick CW, Walsh JW, Wheelock JB, Brewer WH. CT of the normal and abnormal parmetria in cervical cancer. Am J Roentgenol 1984;143:597-603. [51] Vick CW, Walsh JW, Wheelock JB, Brewer WH. Αξονική τομογραφία της φυσιολογικής και μη φυσιολογικής παρμετρίας στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Am J Roentgenol 1984;143:597-603.
[52] Wachter-Gerstner N, Wachter S, Reinstadler E, Pötter R. Bladder and rectum dose defined from MRI based treatment planning for cervix cancer brachytherapy: comparison of dosevolume histograms for organ contours and organ wall, comparison with ICRU rectum and bladder reference point. Radiother Oncol 2003;68:269-76. [52] Wachter-Gerstner N, Wachter S, Reinstadler E, Pötter R. Δόση ουροδόχου κύστης και ορθού καθορισμένη από σχεδιασμό θεραπείας με μαγνητική τομογραφία για βραχυθεραπεία καρκίνου τραχήλου της μήτρας: σύγκριση ιστογραμμάτων όγκου δόσης για περιγράμματα οργάνων και τοιχώματα οργάνων, σύγκριση με το σημείο αναφοράς ICRU ορθού και ουροδόχου κύστης. Radiother Oncol 2003;68:269-76.
[53] Walsh JW, Goplerud DR. Prospective comparison between clinical and CT staging in primary cervical carcinoma. Am J Roentgenol 1981;137:997-1003. [53] Walsh JW, Goplerud DR. Προοπτική σύγκριση μεταξύ κλινικής και αξονικής τομογραφίας σταδιοποίησης στο πρωτοπαθές καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Am J Roentgenol 1981;137:997-1003.
[54] Wulf J, Baier K, Mueller G, Flentje MP. Dose-response in stereotactic irradiation of lung tumors. Radiother Oncol 2005; 77:83-7. [54] Wulf J, Baier K, Mueller G, Flentje MP. Δόση-απόκριση στη στερεοτακτική ακτινοβόληση όγκων του πνεύμονα. Radiother Oncol 2005; 77:83-7.
^("a "){ }^{\text {a }} For vagina dose volume parameters still need to be defined. ^("a "){ }^{\text {a }} Για τον κόλπο πρέπει ακόμη να καθοριστούν οι παράμετροι όγκου δόσης.
