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维格列汀与瑞格列净作为二甲双胍附加疗法在2型糖尿病患者中的疗效与安全性研究 一项开放性对照研究

维克拉姆·夏尔马 1 1 ^(1){ }^{1} 莎琳·乔拉 1 1 ^(1){ }^{1} 桑迪普·加尔格 2 2 ^(2){ }^{2} 布平德·辛格 1 1 ^(1){ }^{1}

  摘要

目的：本研究旨在评估瑞格列净对比维格列汀作为二甲双胍附加药物治疗 2 型糖尿病（T2DM）的安全性和有效性。二甲双胍被认为是 T2DM 的一线药物。然而，随着疾病进展伴随胰岛素抵抗加剧和 β β beta\beta 细胞功能衰退，单用二甲双胍往往不足以实现最佳血糖水平。方法：这项前瞻性随机研究于 2020 年 2 月至 2021 年 1 月在印度新德里的 Maulana Azad Medical College and Associated Hospital 进行。研究纳入 60 例年龄 35 − 70 35 − 70 35-7035-70 岁、糖化血红蛋白（HbA1c） > 6.5 % > 6.5 % > 6.5%>6.5 \% 、每日服用二甲双胍 1 , 500 − 3 , 000 mg 1 , 500 − 3 , 000 mg 1,500-3,000mg1,500-3,000 \mathrm{mg} 持续 ≥ 3 ≥ 3 >= 3\geq 3 个月的 T2DM 患者。患者按 1:1 比例随机分配接受维格列汀（50 mg）或瑞格列净 ( 100 mg ) ( 100 mg ) (100mg)(100 \mathrm{mg}) 每日两次治疗 90 天。主要终点是 HbA1c 水平从基线至 90 天结束时的变化，次要终点为血脂谱和体重的变化。结果：瑞格列净组的平均 HbA1c 水平降幅显著高于维格列汀组（ − 8.1 % − 8.1 % -8.1%-8.1 \% 对比 − 2.4 % ; P < 0.001 − 2.4 % ; P < 0.001 -2.4%;P < 0.001-2.4 \% ; P<0.001 ）。 此外，与 − 0.6 % ; P < 0.01 − 0.6 % ; P < 0.01 -0.6%;P < 0.01-0.6 \% ; P<0.01 相比，接受瑞格列净治疗的患者体重减轻更为显著（ ( − 5.2 % ( − 5.2 % (-5.2%(-5.2 \% ）。两种治疗在整个研究过程中均表现出良好的耐受性。结论：相较于维格列汀，瑞格列净在2型糖尿病患者的血糖控制和减重方面效果显著更优，因此可作为二甲双胍单药控制不佳时的联合用药选择。

关键词：瑞格列净；维格列汀；二甲双胍；2型糖尿病；疗效；安全性；血糖控制；减重；印度

  知识进展

瑞格列净组的平均糖化血红蛋白（HbA1c）水平降幅显著高于维格列汀组。此外，在降低平均体重方面，瑞格列净也优于维格列汀，且两种治疗均耐受性良好。
本研究的独特之处在于，将新型钠-葡萄糖协同转运蛋白亚型 2（SGLT2）抑制剂瑞格列净的疗效和安全性，与常用二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂维格列汀作为二甲双胍附加疗法在 2 型糖尿病（T2DM）患者中的应用进行了比较。

对患者护理的应用

作为二甲双胍的附加治疗药物，瑞格列净在血糖控制方面显著优于维格列汀，并具有更显著的减重潜力。因此，对于二甲双胍单药治疗未能充分控制的肥胖型 T2DM 患者，瑞格列净可潜在用作附加治疗药物。
2 型糖尿病（T2DM）是一种全球范围内普遍存在的慢性疾病，导致发病率和死亡率上升。 1 1 ^(1){ }^{1} 2010 年，约 6.4 % 6.4 % 6.4%6.4 \% 的成年人，总计 2.85 亿人，受到糖尿病的影响，预计到 2030 . 1 2030 . 1 2030.^(1)2030 .{ }^{1} 年，这一数字将增长至 7.7%，全球范围内涉及 4.39 亿人。值得注意的是，印度在 2011 年估计有 6240 万糖尿病患者，预计到 2030 年将惊人地增长至 1.012 亿例。 1 1 ^(1){ }^{1} 目前关于 T2DM 综合管理的指南提倡以患者为中心的策略，以确定合适的药物治疗方案。 2 2 ^(2){ }^{2} 除了实现最佳血糖控制外，还有其他几个因素会影响抗糖尿病药物的选择。
药物，包括其对体重的影响、引发低血糖的风险以及其他共病的存在。 2 2 ^(2){ }^{2} T2DM 是一种逐渐进展的疾病，需要随着时间的推移加强治疗以维持血糖控制。 3 3 ^(3){ }^{3} 二甲双胍被认为是治疗 T2DM 的一线药物。 3 3 ^(3){ }^{3} 然而，随着疾病进展，其特征是胰岛素抵抗增加和 β β beta\beta 细胞功能下降，仅依赖二甲双胍通常不足以达到最佳血糖水平。 3 3 ^(3){ }^{3} 由于二甲双胍通过增强胰岛素敏感性发挥作用，因此添加利用胰岛素非依赖性途径的治疗可能是有益的。 3 3 ^(3){ }^{3}
美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会的联合立场声明建议，当单独使用二甲双胍治疗 3 个月后仍未达到糖化血红蛋白（HbA1c）目标时，可选用 6 种常用降糖药物中的 1 种作为附加治疗，这些药物包括磺脲类、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂或基础胰岛素类似物。 4 4 ^(4){ }^{4} DPP4 抑制剂和 SGLT2 抑制剂是广泛用于治疗 2 型糖尿病（T2DM）的药物，其低血糖发生率较低。 5 5 ^(5){ }^{5} DPP4 抑制剂对体重无影响，而 SGLT2 抑制剂可促进体重减轻并降低收缩压。 6 , 7 6 , 7 ^(6,7){ }^{6,7} 根据 2017 年美国临床内分泌医师协会和美国内分泌学院综合血糖控制算法，在 T2DM 管理中，无论是作为单独治疗还是附加治疗，SGLT2 抑制剂在推荐使用顺序上均高于 DPP4 抑制剂。 8 8 ^(8){ }^{8}
维格列汀是一种强效、选择性的 DPP4 抑制剂，通过增加内源性肠促胰岛素激素 GLP-1 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的可用性来改善血糖控制。 9 9 ^(9){ }^{9} 与二甲双胍的药理作用互补，维格列汀增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放，从而改善血糖控制，有助于体重中性并减少低血糖发生。 10 10 ^(10){ }^{10} 瑞格列净是一种新型 SGLT2 抑制剂，需以前药瑞格列净依托酸盐形式给药。 11 11 ^(11){ }^{11} 抑制 SGLT2（选择性表达于肾脏近曲小管）可增加尿液中葡萄糖的排泄，导致血糖浓度降低，对 T2DM 具有治疗益处。 12 12 ^(12){ }^{12} 在印度，瑞格列净依托酸盐治疗 T2DM 的推荐剂量为每日两次，每次 100 毫克。 13 13 ^(13){ }^{13}
本研究假设，在二甲双胍作为附加治疗的基础上，瑞格列净治疗 2 型糖尿病的效果可能不劣于维格列汀。基于此，本研究旨在确定从基线到 90 天结束时 HbA1c 是否有任何变化，其次观察相对于基线，血脂参数和体重是否有任何变化。

  方法

这项前瞻性、随机、开放标签、平行组、干预性和比较性研究在医学门诊部进行
印度新德里 Maulana Azad 医学院及附属医院的门诊部(OPD)。患者入组时间为 2020 年 2 月至 2021 年 1 月。
纳入标准如下：(1)确诊为 T2DM 且 HbA1c>6.5%（48 mmol/mol）的患者；(2)接受二甲双胍治疗剂量≥1 g/天且持续≥3 个月者；(3)年龄 35-70 岁不限性别；(4)签署书面知情同意书自愿参与研究者。排除标准包括：(1)1 型糖尿病或继发性糖尿病患者；(2)除二甲双胍外使用其他降糖药者；(3)肝功能异常（AST 或 ALT≥3 倍正常值上限[UNL]或胆红素>2 倍 UNL）；(4)肾功能异常（基于 MDRD 公式估算的肾小球滤过率<60 mL/min/1.73m²）；(5)存在泌尿生殖道感染者；(6)下肢蜂窝织炎或溃疡患者；(7)已知骨质疏松症病例；(8)对研究药物过敏者；(9)妊娠或哺乳期女性；(10)未签署知情同意书者。
符合条件的患者按 1:1 比例随机分为两组。一组接受维格列汀（50 毫克，每日两次），另一组接受瑞格列净（100 毫克，每日两次），两组均作为现有二甲双胍用药的附加治疗，剂量为每日 1 , 500 − 3 , 000 mg / 1 , 500 − 3 , 000 mg / 1,500-3,000mg//1,500-3,000 \mathrm{mg} / ，持续 90 天。随机化过程采用基于计算机的动态分配方法，以确保年龄、性别、二甲双胍剂量、HbA1c 水平、血脂谱和体重等关键基线特征的均衡分布。
在患者招募过程中，我们收集了全面的病史，并进行了细致的全身及系统检查，尤其关注与 2 型糖尿病相关的潜在并发症。此外，患者接受了多项基础检查，包括肝肾功能检测、常规尿液检查、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂分析、眼底检查和心电图检查。初步评估后，患者被安排在 90 天后进行随访复查。随访期间，他们接受了与入组时相同的检查和检测项目。所有相关细节均被详细记录于预先设计的临床记录表中，以确保数据准确归档和分析。
研究全程通过电话沟通及定期门诊药物配发时的面对面随访，密切监测患者健康状况及不良事件（AEs）发生情况。患者在此期间持续接受既定治疗方案并得到相应保障。
图1：显示患者入组、分配和分析的流程图。
他们被告知，若在研究过程中出现任何不适，可随时联系研究人员。所有发生的不良事件均被记录在案。此外，研究人员定期与患者保持联系，关注其健康状况，并确保其遵循规定的治疗方案及指导。
收集的数据被转化为变量，编码并输入 Microsoft Excel 2019（Microsoft，美国华盛顿州雷德蒙市）。数据使用统计软件包社会科学版（SPSS）第 25 版（IBM 公司，美国纽约州阿蒙克市）进行分析和统计评估。定量数据以均值 ± ± +-\pm 标准差表示，两组间的差异分别通过学生 t 检验（非配对）或 Mann Whitney U 检验对正态和非正态数据进行检验。定性数据以频数和百分比表示；比例间的差异分别通过 Fisher 精确检验或卡方检验对参数和非参数分布进行检验。 P P PP 值小于 < 0.05 < 0.05 < 0.05<0.05 被认为具有统计学意义。安全性分析包括所有接受治疗的患者。
本研究已在印度临床试验注册中心注册（CTRI/2020/02/023120）。研究方案于 2019 年 11 月获得新德里 Maulana Azad 医学院机构伦理委员会的批准（F.1/IEC/MAMC/ (70/05/2019/No 559）。研究开始前，所有参与患者均签署了书面知情同意书。数据收集过程中严格保护隐私，并向受试者确保其在研究中分享的信息将完全保密。

  结果

共筛查548例患者，其中488例被排除（481例不符合入选标准，7例未签署知情同意书）。最终纳入并随机分配60例患者，57例完成研究并被纳入最终分析。其中，维格列汀组和瑞格列净组分别有28例和29例患者[图1]；2例患者（每组各1例）因违反研究方案（开始使用非研究药物的降糖药物）在随机分组后被排除。两组治疗人群的基线人口统计学、临床及实验室特征具有可比性[表1]。
治疗 90 天后，瑞格列净组的 HbA1c 水平改善显著优于维格列汀组（ ( − 0.67 ± 0.24 ( − 0.67 ± 0.24 (-0.67+-0.24(-0.67 \pm 0.24 对比 − 0.20 ± 0.22 % − 0.20 ± 0.22 % -0.20+-0.22%-0.20 \pm 0.22 \% ； P < 0.001 P < 0.001 P < 0.001P<0.001 ）[表 2 和图 2]。与基线水平相比，瑞格列净组的体重减轻也显著多于维格列汀组（ − 3.73 ± 1.91 − 3.73 ± 1.91 -3.73+-1.91-3.73 \pm 1.91 对比 − 0.4 ± 1.52 kg − 0.4 ± 1.52 kg -0.4+-1.52kg-0.4 \pm 1.52 \mathrm{~kg} ； P < 0.01 P < 0.01 P < 0.01P<0.01 ）[表 3]。在血脂参数方面，瑞格列净组的总胆固醇（ ( − 2.33 ± 9.54 ( − 2.33 ± 9.54 (-2.33+-9.54(-2.33 \pm 9.54 对比 6.47 ± 4.85 mg / dL ; P = 0.001 6.47 ± 4.85 mg / dL ; P = 0.001 6.47+-4.85mg//dL;P=0.0016.47 \pm 4.85 \mathrm{mg} / \mathrm{dL} ; P=0.001 ）、甘油三酯（ ( − 1.1 ± ( − 1.1 ± (-1.1+-(-1.1 \pm 9.32 对比 6.3 ± 6.1 mg / dL ; P < 0.01 6.3 ± 6.1 mg / dL ; P < 0.01 6.3+-6.1mg//dL;P < 0.016.3 \pm 6.1 \mathrm{mg} / \mathrm{dL} ; P<0.01 ）、低密度脂蛋白（LDL； − 1.70 ± 7.78 − 1.70 ± 7.78 -1.70+-7.78-1.70 \pm 7.78 对比 4.13 ± 3.57 mg / 4.13 ± 3.57 mg / 4.13+-3.57mg//4.13 \pm 3.57 \mathrm{mg} / dL ; P = 0.02 dL ; P = 0.02 dL;P=0.02\mathrm{dL} ; P=0.02 ）和极低密度脂蛋白（VLDL； − 0.27 ± 5.22 − 0.27 ± 5.22 -0.27+-5.22-0.27 \pm 5.22 对比 4.07 ± 3.6 mg / dL ; P < 0.01 4.07 ± 3.6 mg / dL ; P < 0.01 4.07+-3.6mg//dL;P < 0.014.07 \pm 3.6 \mathrm{mg} / \mathrm{dL} ; P<0.01 ）水平均显著低于维格列汀组。此外，瑞格列净组的高密度脂蛋白（HDL）水平升高幅度也显著高于维格列汀组。
表 1：基线时纳入的 2 型糖尿病患者接受维格列汀与瑞格列净治疗的特征 ( N = 57 ) ( N = 57 ) (N=57)(\mathrm{N}=57)
  特征 平均值 ± ± +-\pm 标准差或 n（%）
  值**
P value**| $\boldsymbol{P}$ | | :---: | | value** |
维格列汀组 ( n = 2 8 ) ( n = 2 8 ) (n=28)(\mathbf{n}=\mathbf{2 8})
Vildagliptin group (n=28)| Vildagliptin | | :---: | | group | | $(\mathbf{n}=\mathbf{2 8})$ |
瑞格列净组 ( n = 2 9 ) ( n = 2 9 ) (n=29)(\mathbf{n}=\mathbf{2 9})
Remogliflozin group (n=29)| Remogliflozin | | :---: | | group | | $(\mathbf{n}=\mathbf{2 9})$ |
  年龄（岁） 50.57 ± 10.01 50.57 ± 10.01 50.57+-10.0150.57 \pm 10.01 49.10 ± 9.36 49.10 ± 9.36 49.10+-9.3649.10 \pm 9.36 0.50
  性别 14 ( 50.0 ) 14 ( 50.0 ) 14(50.0)14(50.0) 15 ( 51.7 ) 15 ( 51.7 ) 15(51.7)15(51.7) 0.89
  男性 14 ( 50.0 ) 14 ( 50.0 ) 14(50.0)14(50.0) 14 ( 48.3 ) 14 ( 48.3 ) 14(48.3)14(48.3)
  女性 0.86
每日使用二甲双胍剂量的频率在 g g g\mathbf{g}
Characteristic Mean +- SD or n (%) "P value**" "Vildagliptin group (n=28)" "Remogliflozin group (n=29)" Age in years 50.57+-10.01 49.10+-9.36 0.50 Gender 14(50.0) 15(51.7) 0.89 Males 14(50.0) 14(48.3) Females 0.86 Frequency of usage of metformin daily dosage in g | Characteristic | Mean $\pm$ SD or n (%) | $\boldsymbol{P}$ <br> value** | | | :--- | :---: | :---: | :---: | | | Vildagliptin <br> group <br> $(\mathbf{n}=\mathbf{2 8})$ | Remogliflozin <br> group <br> $(\mathbf{n}=\mathbf{2 9})$ | | | Age in years | $50.57 \pm 10.01$ | $49.10 \pm 9.36$ | 0.50 | | Gender | $14(50.0)$ | $15(51.7)$ | 0.89 | | Males | $14(50.0)$ | $14(48.3)$ | | | Females | | 0.86 | | | Frequency of usage of metformin daily dosage in $\mathbf{g}$ | | | |
1.5 6 ( 21.4 ) 6 ( 21.4 ) 6(21.4)6(21.4) 5 ( 17.2 ) 5 ( 17.2 ) 5(17.2)5(17.2)
2 20 ( 71.4 ) 20 ( 71.4 ) 20(71.4)20(71.4) 21 ( 72.4 ) 21 ( 72.4 ) 21(72.4)21(72.4)
2.5 2 ( 7.2 ) 2 ( 7.2 ) 2(7.2)2(7.2) 3 ( 10.3 ) 3 ( 10.3 ) 3(10.3)3(10.3)
  糖化血红蛋白百分比 8.31 ± 0.92 8.31 ± 0.92 8.31+-0.928.31 \pm 0.92 8.30 ± 1.05 8.30 ± 1.05 8.30+-1.058.30 \pm 1.05 0.99
1.5 6(21.4) 5(17.2) 2 20(71.4) 21(72.4) 2.5 2(7.2) 3(10.3) HbA1c in % 8.31+-0.92 8.30+-1.05 0.99| 1.5 | $6(21.4)$ | $5(17.2)$ | | | :--- | :---: | :---: | :---: | | 2 | $20(71.4)$ | $21(72.4)$ | | | 2.5 | $2(7.2)$ | $3(10.3)$ | | | HbA1c in % | $8.31 \pm 0.92$ | $8.30 \pm 1.05$ | 0.99 |
脂质参数（单位：mg/dL）
  总计
  胆固醇 198.67 ± 198.67 ± 198.67+-198.67 \pm 192.40 ± 36.85 192.40 ± 36.85 192.40+-36.85192.40 \pm 36.85 0.28
  甘油三酯
174.35 ± 174.35 ± 174.35+-174.35 \pm
55.68
174.35+- 55.68| $174.35 \pm$ | | :---: | | 55.68 |
 166.37 ± 53.39 166.37 ± 53.39 166.37+-53.39166.37 \pm 53.39 0.29
111.43 ± 111.43 ± 111.43+-111.43 \pm
21.12
111.43+- 21.12| $111.43 \pm$ | | :---: | | 21.12 |
 115.33 ± 26.14 115.33 ± 26.14 115.33+-26.14115.33 \pm 26.14 0.27
LDL 40.53 ± 8.22 40.53 ± 8.22 40.53+-8.2240.53 \pm 8.22 43.10 ± 7.15 43.10 ± 7.15 43.10+-7.1543.10 \pm 7.15 0.22
34.27 ± 12.05 34.27 ± 12.05 34.27+-12.0534.27 \pm 12.05 30.37 ± 12.57 30.37 ± 12.57 30.37+-12.5730.37 \pm 12.57 0.11
HDL 65.27 ± 10.49 65.27 ± 10.49 65.27+-10.4965.27 \pm 10.49 71.40 ± 14.03 71.40 ± 14.03 71.40+-14.0371.40 \pm 14.03 0.09
VLDL
体重（千克）
Body weight in kg| Body weight | | :--- | | in kg |
Lipid parameters in mg/dL Total cholesterol 198.67+- 192.40+-36.85 0.28 Triglyceride "174.35+- 55.68" 166.37+-53.39 0.29 "111.43+- 21.12" 115.33+-26.14 0.27 LDL 40.53+-8.22 43.10+-7.15 0.22 34.27+-12.05 30.37+-12.57 0.11 HDL 65.27+-10.49 71.40+-14.03 0.09 VLDL "Body weight in kg" | Lipid parameters in mg/dL | | | | | :--- | :---: | :---: | :---: | | Total | | | | | cholesterol | $198.67 \pm$ | $192.40 \pm 36.85$ | 0.28 | | Triglyceride | $174.35 \pm$ <br> 55.68 | $166.37 \pm 53.39$ | 0.29 | | | $111.43 \pm$ <br> 21.12 | $115.33 \pm 26.14$ | 0.27 | | LDL | $40.53 \pm 8.22$ | $43.10 \pm 7.15$ | 0.22 | | | $34.27 \pm 12.05$ | $30.37 \pm 12.57$ | 0.11 | | HDL | $65.27 \pm 10.49$ | $71.40 \pm 14.03$ | 0.09 | | VLDL | | | | | Body weight <br> in kg | | | |
S D = S D = SD=S D= 标准差；糖化血红蛋白 = = == ； L D L = L D L = LDL=L D L= 低密度脂蛋白； H D L = H D L = HDL=H D L= 高密度脂蛋白； V L D L = V L D L = VLDL=V L D L= 极低密度脂蛋白。
分别采用学生 t 检验（非配对）和 Fisher 精确检验处理连续变量和分类变量
维格列汀组（ 1.30 ± 4.63 1.30 ± 4.63 1.30+-4.631.30 \pm 4.63 对比 − 1.6 ± 3.27 mg / − 1.6 ± 3.27 mg / -1.6+-3.27mg//-1.6 \pm 3.27 \mathrm{mg} / dL； P = 0.03 P = 0.03 P=0.03P=0.03 ）[表 3]。
研究期间，维格列汀组 28 例患者中有 19 例（67.9%）、瑞格列净组 29 例患者中有 17 例（58.6%）报告了不良事件（AEs）。其性质
表 2：维格列汀组与瑞格列净组从基线至第 90 天的糖化血红蛋白水平平均变化比较 ( N = 57 ) ( N = 57 ) (N=57)(\mathrm{N}=57)
糖化血红蛋白（HbA1c）单位为% ± ± +-\pm 标准差 *P
Vildagliptin group ( n = 28 )  Vildagliptin   group  ( n = 28 ) {:[" Vildagliptin "],[" group "],[(n=28)]:}\begin{aligned} & \text { Vildagliptin } \\ & \text { group } \\ & (\mathrm{n}=28) \end{aligned} 瑞格列净组（ n = 29 n = 29 n=29\mathrm{n}=29 ）
  基线 8.31 ± 0.92 8.31 ± 0.92 8.31+-0.928.31 \pm 0.92 8.30 ± 1.05 8.30 ± 1.05 8.30+-1.058.30 \pm 1.05 0.99
  第90天 8.10 ± 0.84 8.10 ± 0.84 8.10+-0.848.10 \pm 0.84 7.62 ± 1.00 7.62 ± 1.00 7.62+-1.007.62 \pm 1.00 0.05
  平均变化 − 0.20 ± 0.22 − 0.20 ± 0.22 -0.20+-0.22-0.20 \pm 0.22 − 0.67 ± 0.24 − 0.67 ± 0.24 -0.67+-0.24-0.67 \pm 0.24   <0.001
糖化血红蛋白 = = == 使用学生 t t tt -te
血红蛋白； S D = S D = SD=S D= （未配对）
moglobin; SD= (unpaired)| moglobin; $S D=$ | | :--- | | (unpaired) |
   标准差。
HbA1c in % +- SD *P " Vildagliptin group (n=28)" Remogliflozin group ( n=29 ) Baseline 8.31+-0.92 8.30+-1.05 0.99 Day 90 8.10+-0.84 7.62+-1.00 0.05 Mean change -0.20+-0.22 -0.67+-0.24 <0.001 HbA1c = glycated Using student t-te "moglobin; SD= (unpaired)" andard deviation. | | HbA1c in % $\pm$ SD | | *P | | :---: | :---: | :---: | :---: | | | $\begin{aligned} & \text { Vildagliptin } \\ & \text { group } \\ & (\mathrm{n}=28) \end{aligned}$ | Remogliflozin group ( $\mathrm{n}=29$ ) | | | Baseline | $8.31 \pm 0.92$ | $8.30 \pm 1.05$ | 0.99 | | Day 90 | $8.10 \pm 0.84$ | $7.62 \pm 1.00$ | 0.05 | | Mean change | $-0.20 \pm 0.22$ | $-0.67 \pm 0.24$ | <0.001 | | HbA1c $=$ glycated Using student $t$-te | moglobin; $S D=$ <br> (unpaired) | andard deviation. | |
不良事件（AEs）多为轻度，如头晕、乏力、恶心、头痛、腹泻、关节痛、生殖器感染、尿路感染、便秘、咳嗽、鼻咽炎及腹痛[图 3]。大多数 AE 具有自限性，在研究期间自行缓解，因此未调整治疗方案。两组均无受试者因 AE 退出。组间 AE 发生率无显著差异。两组均未观察到包括低血糖在内的严重 AE。

  讨论

本前瞻性随机研究旨在评估新型 SGLT2 抑制剂瑞格列净与常用 DPP4 抑制剂维格列汀在治疗 2 型糖尿病（T2DM）中的疗效和安全性。研究纳入了 60 例单用二甲双胍血糖控制不佳（平均糖化血红蛋白水平： 8.30 % 8.30 % 8.30%8.30 \% 或 67 mmol / mol 67 mmol / mol 67mmol//mol67 \mathrm{mmol} / \mathrm{mol} ）的 T2DM 患者。经过 90 天治疗后发现，作为二甲双胍附加疗法，瑞格列净在血糖控制、降脂潜力及减重效果方面均优于维格列汀。两种药物耐受性良好，研究期间未观察到严重不良事件。
为评估疗效开展了一项随机双盲、阳性及安慰剂对照试验
图 2：治疗组间基线及第 90 天糖化血红蛋白水平对比。HbA1c=糖化血红蛋白。
表3：两组治疗参数从基线至第90天平均变化值对比
  参数 mg / dL ± SD mg / dL ± SD mg//dL+-SD\mathrm{mg} / \mathrm{dL} \pm \mathrm{SD} 的平均参数变化 ∗ P value ∗ P  value  {:[^(**)P],[" value "]:}\begin{gathered} { }^{*} P \\ \text { value } \end{gathered}
Vildagliptin group ( n = 28 )  Vildagliptin   group  ( n = 28 ) {:[" Vildagliptin "],[" group "],[(n=28)]:}\begin{aligned} & \text { Vildagliptin } \\ & \text { group } \\ & (\mathrm{n}=28) \end{aligned} Remogliflozin group ( n = 29 )  Remogliflozin   group  ( n = 29 ) {:[" Remogliflozin "],[" group "],[(n=29)]:}\begin{aligned} & \text { Remogliflozin } \\ & \text { group } \\ & (\mathrm{n}=29) \end{aligned}
  总胆固醇 6.47 ± 4.85 6.47 ± 4.85 6.47+-4.856.47 \pm 4.85 − 2.33 ± 9.54 − 2.33 ± 9.54 -2.33+-9.54-2.33 \pm 9.54 0.001
  水平 6.3 ± 6.1 6.3 ± 6.1 6.3+-6.16.3 \pm 6.1 − 1.1 ± 9.32 − 1.1 ± 9.32 -1.1+-9.32-1.1 \pm 9.32   小于0.01
  水平 4.13 ± 3.57 4.13 ± 3.57 4.13+-3.574.13 \pm 3.57 − 1.70 ± 7.78 − 1.70 ± 7.78 -1.70+-7.78-1.70 \pm 7.78 0.02
  水平 − 1.6 ± 3.27 − 1.6 ± 3.27 -1.6+-3.27-1.6 \pm 3.27 1.30 ± 4.63 1.30 ± 4.63 1.30+-4.631.30 \pm 4.63 0.03
  水平 4.07 ± 3.6 4.07 ± 3.6 4.07+-3.64.07 \pm 3.6 − 0.27 ± 5.22 − 0.27 ± 5.22 -0.27+-5.22-0.27 \pm 5.22 < 0.01 < 0.01 < 0.01<0.01
体重（千克） − 0.4 ± 1.52 − 0.4 ± 1.52 -0.4+-1.52-0.4 \pm 1.52 − 3.73 ± 1.91 − 3.73 ± 1.91 -3.73+-1.91-3.73 \pm 1.91   小于0.01
SD= SD= 标准差= 标准差= 标准差； Δ= Δ=Delta=\Delta= 变化量 TG= TG=TG=T G= 甘油三酯； LDL= LDL=LDL=L D L= 低密度脂蛋白；脂蛋白； VLDL= VLDL=VLDL=V L D L= 极低密度脂蛋白。*采用学生 t 检验（非配对）
SD= standard deviation; Delta= amount of change fr TG= triglycerides; LDL= low-density lipoprotein; lipoprotein; VLDL= very low-density lipoprotein. *Using student t-test (unpaired)| $S D=$ standard deviation; $\Delta=$ amount of change fr $T G=$ triglycerides; $L D L=$ low-density lipoprotein; lipoprotein; $V L D L=$ very low-density lipoprotein. | | :--- | | *Using student t-test (unpaired) |
Parameter Mean parameter change in mg//dL+-SD "^(**)P value " " Vildagliptin group (n=28)" " Remogliflozin group (n=29)" Delta Total cholesterol 6.47+-4.85 -2.33+-9.54 0.001 DeltaTG level 6.3+-6.1 -1.1+-9.32 <0.01 DeltaLDL level 4.13+-3.57 -1.70+-7.78 0.02 /_\HDL level -1.6+-3.27 1.30+-4.63 0.03 DeltaVLDL level 4.07+-3.6 -0.27+-5.22 < 0.01 Delta Body weight in kg -0.4+-1.52 -3.73+-1.91 <0.01 "SD= standard deviation; Delta= amount of change fr TG= triglycerides; LDL= low-density lipoprotein; lipoprotein; VLDL= very low-density lipoprotein. *Using student t-test (unpaired)" | Parameter | Mean parameter change in $\mathrm{mg} / \mathrm{dL} \pm \mathrm{SD}$ | | $\begin{gathered} { }^{*} P \\ \text { value } \end{gathered}$ | | :---: | :---: | :---: | :---: | | | $\begin{aligned} & \text { Vildagliptin } \\ & \text { group } \\ & (\mathrm{n}=28) \end{aligned}$ | $\begin{aligned} & \text { Remogliflozin } \\ & \text { group } \\ & (\mathrm{n}=29) \end{aligned}$ | | | $\Delta$ Total cholesterol | $6.47 \pm 4.85$ | $-2.33 \pm 9.54$ | 0.001 | | $\Delta \mathrm{TG}$ level | $6.3 \pm 6.1$ | $-1.1 \pm 9.32$ | <0.01 | | $\Delta \mathrm{LDL}$ level | $4.13 \pm 3.57$ | $-1.70 \pm 7.78$ | 0.02 | | $\triangle \mathrm{HDL}$ level | $-1.6 \pm 3.27$ | $1.30 \pm 4.63$ | 0.03 | | $\Delta \mathrm{VLDL}$ level | $4.07 \pm 3.6$ | $-0.27 \pm 5.22$ | $<0.01$ | | $\Delta$ Body weight in kg | $-0.4 \pm 1.52$ | $-3.73 \pm 1.91$ | <0.01 | | $S D=$ standard deviation; $\Delta=$ amount of change fr $T G=$ triglycerides; $L D L=$ low-density lipoprotein; lipoprotein; $V L D L=$ very low-density lipoprotein. <br> *Using student t-test (unpaired) | | | |
关于每日两次服用雷莫格列净艾托酸盐治疗 2 型糖尿病的安全性和有效性研究。 14 14 ^(14){ }^{14} 在这项为期 90 天的研究中，336 名未经治疗的 2 型糖尿病患者，其 HbA1c 介于 7.0 至 9.5 % 9.5 % 9.5%9.5 \% 之间，被随机分配接受雷莫格列净艾托酸盐（ 50 mg , 100 mg , 250 mg , 500 mg 50 mg , 100 mg , 250 mg , 500 mg 50mg,100mg,250mg,500mg50 \mathrm{mg}, 100 \mathrm{mg}, 250 \mathrm{mg}, 500 \mathrm{mg} 或 1000 毫克
每日两次）、匹配安慰剂或每日一次 30 毫克吡格列酮治疗。 14 14 ^(14){ }^{14} 结果显示，每日两次服用雷莫格列净艾托酸盐能剂量依赖性地改善血糖控制，与安慰剂组相比，体重显著降低。 14 14 ^(14){ }^{14} 此外，参与者对该治疗的耐受性普遍良好。 14 14 ^(14){ }^{14} 当前研究还发现，每日两次服用 100 毫克雷莫格列净的组别，在 90 天后，平均 HbA1C 水平较基线下降 8.1 % 8.1 % 8.1%8.1 \% ，与先前研究显示的下降幅度 11.9 % . 14 11.9 % . 14 11.9%.^(14)11.9 \% .^{14} 相当。在血脂谱影响方面，研究显示平均总胆固醇水平下降 1.3 % 1.3 % 1.3%1.3 \% ，平均 LDL 水平下降 1.5 % 1.5 % 1.5%1.5 \% ，平均 VLDL 水平下降 0.9 % 0.9 % 0.9%0.9 \% 。
研究结果与 Sykes 等人先前的研究发现形成对比，后者显示总胆固醇、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平分别增加了 2.5 % , 4.9 % 2.5 % , 4.9 % 2.5%,4.9%2.5 \%, 4.9 \% 和 1.2 % 1.2 % 1.2%1.2 \% 。 14 14 ^(14){ }^{14} 这可以归因于本研究的局限性，即样本量小和持续时间短。然而，研究还发现平均甘油三酯有 1.7 % 1.7 % 1.7%1.7 \% 的下降。
图 3：治疗组间不良事件的比较。
UTI = 尿路感染。
水平以及平均高密度脂蛋白（HDL）水平上升 3%。这些发现与 Sykes 等人先前的研究结果相似，该研究显示甘油三酯水平下降 3.5%，HDL 水平上升 6.5 % 6.5 % 6.5%6.5 \% 。 14 14 ^(14){ }^{14} 瑞格列净治疗组血脂谱的整体变化可能部分反映了血糖控制的改善及胰岛素敏感性的变化，因为胰岛素会激活脂蛋白脂肪酶以水解甘油三酯，从而导致甘油三酯水平下降、高密度脂蛋白胆固醇浓度上升，并促使脂质颗粒向富含胆固醇的低密度颗粒转化。 15 15 ^(15){ }^{15}
卡格列净也观察到类似的脂质变化模式，表现为低密度脂蛋白（LDL）胆固醇 2.0 − 6.1 % 2.0 − 6.1 % 2.0-6.1%2.0-6.1 \% 上升，高密度脂蛋白胆固醇增加 6.1-6.8%，甘油三酯下降 5.4 − 10.2 % 5.4 − 10.2 % 5.4-10.2%5.4-10.2 \% 。 16 16 ^(16){ }^{16} 尽管瑞格列净的降脂效果在统计学上优于维格列汀，但其微弱的增幅使其无法作为标准降脂药物的替代方案用于治疗伴有血脂异常的 2 型糖尿病患者。
在当前研究的 90 天结束时，接受瑞格列净治疗的患者平均体重较基线出现了统计学意义上的显著下降，降幅为 5.2 % 5.2 % 5.2%5.2 \% ，与之前一项显示体重下降 5 % 5 % 5%5 \% 的研究结果相当。 14 14 ^(14){ }^{14} 类似的结果也曾在 DIVERSITY-CVR 试验中被观察到，达格列净组相比西格列汀组实现了 ≥ 3.0 % ≥ 3.0 % >= 3.0%\geq 3.0 \% 的体重减轻。 17 17 ^(17){ }^{17} 两组报告的不良事件均为轻度且具有自限性，与 Sykes 等人先前研究的结果一致。 a l a l ala l 瑞格列净治疗组的总体不良事件发生率与安慰剂组无差异，且未报告严重不良事件。 14 14 ^(14){ }^{14} 本研究中两组均未观察到低血糖发作，这与 Sykes 等人的研究结果相似——该研究中瑞格列净或吡格列酮治疗组均无受试者因低血糖或其他不良事件退出。 14 14 ^(14){ }^{14} 这些数据表明，在 2 型糖尿病患者的治疗中，瑞格列净和维格列汀均可用于改善血糖控制，同时最大限度减少低血糖发作。
本研究存在一些需要注意的局限性。首先，这是一项开放标签研究；其次，所有患者均为印度族裔，因为他们是从门诊部招募的，这些患者正在接受标准护理中的药物治疗。评估西格列汀心血管结局的试验报告显示，东亚人群对西格列汀（一种与维格列汀同属 DPP4 抑制剂的药物）的 HbA1c 水平反应最为显著。 18 18 ^(18){ }^{18} 最后，本研究的样本量
本研究规模较小且随访时间较短，因其设计为一项试点研究。样本量未经计算，受试者招募亦基于此进行。尽管如此，该研究展现的积极结果激励研究人员进一步评估瑞格列净（remogliflozin）的潜力，包括其对 2 型糖尿病患者肾脏及心血管结局的影响。为验证这些发现的可推广性，未来需开展纳入更多参与者、充分代表不同种族群体并进行长期观察的临床试验。

  结论

这是首个直接评估瑞格列净对比维格列汀（vildagliptin）作为二甲双胍附加疗法对血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者疗效与安全性的研究。结果显示，治疗 90 天后，瑞格列净在血糖控制方面优于维格列汀。此外，瑞格列净组患者的体重减轻更为显著。

  作者贡献

VS 构思了本研究。VS 分析并解读了数据。VS 和 BS 起草了手稿。SC 和 SG 对手稿进行了严格审阅。VS 和 BS 修改了手稿。所有作者均认可最终版本的手稿。

  利益冲突

作者声明无利益冲突。

  资助声明

本研究未获得任何资助。

  参考文献

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  1. 药理学 1 1 ^(1){ }^{1} 与内科学 2 2 ^(2){ }^{2} 系，毛拉纳·阿扎德医学院及附属医院，印度新德里。
    *通讯作者电子邮箱：drshalinichawla@gmail.com
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