Image guided brachytherapy
Βραχυθεραπεία καθοδηγούμενη από εικόνα

Received 17 November 2012
Ελήφθη στις 17 Νοεμβρίου 2012
Received in revised form 30 January 2013
Ελήφθη σε αναθεωρημένη μορφή 30 Ιανουαρίου 2013
Accepted 11 February 2013
Αποδεκτή 11 Φεβρουαρίου 2013
Available online 13 March 2013
Διαθέσιμο στο διαδίκτυο στις 13 Μαρτίου 2013

Brachytherapy  Βραχυθεραπεία
Cervix cancer  Καρκίνος του τραχήλου της μήτρας
Uterine corpus dose  Δόση του σώματος της μήτρας
MRI guidance  Καθοδήγηση με μαγνητική τομογραφία

© 2013 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved. Radiotherapy and Oncology 107 (2013) 93-98
© 2013 Elsevier Ireland Ltd. Όλα τα δικαιώματα διατηρούνται. Ακτινοθεραπεία και Ογκολογία 107 (2013) 93-98

The current standard treatment for locally advanced cervical cancer consists of concurrent chemoradiation, combined with brachytherapy (BT) [1]. BT is an integral component of the treatment strategy, and aims to deliver a very high dose to the tumour, while delivering acceptable doses to the surrounding organs at risk (OAR). Intracavitary BT dose is traditionally delivered using standard loading of uterine and vaginal sources and is prescribed and recorded according to points e.g. point A [2]. According to this tradition the complete uterine canal is often loaded with the sources and not changed according to the extension of the primary tumour [3-6]. However, with the introduction of 3D imaging into the BT treatment planning procedure, this paradigm is changing. MRIbased Image-Guided Adaptive Brachytherapy (IGABT) has now been practised for more than a decade [7-11], and has shown promising outcome with very low actuarial rates of local recurrence and normal tissue complication [12,13].
Η τρέχουσα συνήθης θεραπεία για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας συνίσταται σε ταυτόχρονη χημειοακτινοβολία, σε συνδυασμό με βραχυθεραπεία (ΒΤ) [1]. Η ΒΤ αποτελεί αναπόσπαστο συστατικό της θεραπευτικής στρατηγικής και αποσκοπεί στην παροχή πολύ υψηλής δόσης στον όγκο, ενώ παράλληλα παρέχει αποδεκτές δόσεις στα γύρω όργανα σε κίνδυνο (OAR). Η ενδοκοιλιακή δόση ΒΤ παραδίδεται παραδοσιακά με τη χρήση τυπικής φόρτισης πηγών μήτρας και κόλπου και συνταγογραφείται και καταγράφεται σύμφωνα με σημεία π.χ. σημείο Α [2]. Σύμφωνα με αυτή την παράδοση, συχνά φορτώνεται ολόκληρος ο μητρικός σωλήνας με τις πηγές και δεν αλλάζει ανάλογα με την επέκταση του πρωτοπαθούς όγκου [3-6]. Ωστόσο, με την εισαγωγή της τρισδιάστατης απεικόνισης στη διαδικασία σχεδιασμού της θεραπείας ΒΤ, το παράδειγμα αυτό αλλάζει. Η καθοδηγούμενη με μαγνητική τομογραφία προσαρμοστική βραχυθεραπεία (IGABT) εφαρμόζεται πλέον για περισσότερο από μια δεκαετία [7-11] και έχει δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα με πολύ χαμηλά αναλογιστικά ποσοστά τοπικής υποτροπής και επιπλοκών του φυσιολογικού ιστού [12,13].

Combined external beam radiotherapy (EBRT) and BT in locally advanced cervical cancer involves identifying initial and adaptive Clinical Target Volumes (CTVs) which are defined according to the risk of recurrence. These target concepts are introduced in the GEC ESTRO recommendations [14] and further elaborated in the upcoming ICRU/GEC ESTRO recommendations. The high risk CTV (HRCTV) and the intermediate risk CTV (IRCTV) represent areas of initial macroscopic disease and the change of these during the treatment. These areas bear the highest density of tumour cells within the overall CTV and therefore are associated with the highest risk of recurrence. The HRCTV includes the residual Gross Tumour Volume (GTV), the whole cervix and the presumed extracervical residual tumour extension at time of BT. The IRCTV represents the area of the initial GTV at diagnosis and/or a surrounding margin around the HRCTV. At time of BT, parts of the uterine corpus may be included in the HRCTV and the IRCTV according to the presence of macroscopic disease at time of BT and at time of diagnosis, respectively [14]. Finally, a low risk CTV (LRCTV) represents the nodal CTV and the peripheral parts of the initial CTV-tumour. These peripheral parts include entire uterus, parametria and upper third
Η συνδυασμένη εξωτερική ακτινοθεραπεία (EBRT) και ΒΤ στον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας περιλαμβάνει τον προσδιορισμό αρχικών και προσαρμοστικών κλινικών όγκων-στόχων (CTVs), οι οποίοι καθορίζονται ανάλογα με τον κίνδυνο υποτροπής. Αυτές οι έννοιες στόχων εισάγονται στις συστάσεις της GEC ESTRO [14] και αναπτύσσονται περαιτέρω στις επερχόμενες συστάσεις της ICRU/GEC ESTRO. Το CTV υψηλού κινδύνου (HRCTV) και το CTV ενδιάμεσου κινδύνου (IRCTV) αντιπροσωπεύουν τις περιοχές της αρχικής μακροσκοπικής νόσου και τη μεταβολή αυτών κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι περιοχές αυτές φέρουν την υψηλότερη πυκνότητα καρκινικών κυττάρων εντός του συνολικού CTV και, ως εκ τούτου, συνδέονται με τον υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής. Ο HRCTV περιλαμβάνει τον υπολειπόμενο ακαθάριστο όγκο όγκου (GTV), ολόκληρο τον τράχηλο της μήτρας και την υποτιθέμενη εξωτραχηλική υπολειπόμενη επέκταση του όγκου κατά τη στιγμή της ΒΤ. Ο IRCTV αντιπροσωπεύει την περιοχή του αρχικού GTV κατά τη διάγνωση και/ή ένα περιβάλλον περιθώριο γύρω από τον HRCTV. Κατά τη στιγμή της ΒΤ, τμήματα του σώματος της μήτρας μπορεί να περιλαμβάνονται στο HRCTV και στο IRCTV ανάλογα με την παρουσία μακροσκοπικής νόσου κατά τη στιγμή της ΒΤ και κατά τη στιγμή της διάγνωσης, αντίστοιχα [14]. Τέλος, ένα CTV χαμηλού κινδύνου (LRCTV) αντιπροσωπεύει το κομβικό CTV και τα περιφερικά τμήματα του αρχικού CTV-όγκου. Αυτά τα περιφερικά τμήματα περιλαμβάνουν ολόκληρη τη μήτρα, τα παραμέτρους και το ανώτερο τρίτο
of the vagina (if the vagina is not involved) (upcoming ICRU report on intracavitary brachytherapy in cervix cancer). The standard practice is to cover the LRCTV with EBRT as reflected in recent consensus guidelines for IMRT [15]. The LRCTV receives typically an EBRT dose of 45-50 Gy as well as an additional dose from BT.
του κόλπου (εάν ο κόλπος δεν είναι εμπλεκόμενος) (επικείμενη έκθεση της ICRU σχετικά με την ενδοκοιλιακή βραχυθεραπεία στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας). Η συνήθης πρακτική είναι η κάλυψη του LRCTV με EBRT, όπως αντικατοπτρίζεται στις πρόσφατες κατευθυντήριες γραμμές συναίνεσης για την IMRT [15]. Το LRCTV λαμβάνει συνήθως δόση EBRT 45-50 Gy καθώς και πρόσθετη δόση από τη ΒΤ.

With the growing practice of MRI based IGABT the dose may be conformed to a higher degree to the HRCTV and the IRCTV as compared to the practice of standard loading and point A prescription [3,16,17]. In particular, the presence of sigmoid colon or bowel in close proximity to the applicator typically leads to lowering of the BT dose to the non-involved uterine corpus.
Με την αυξανόμενη πρακτική της IGABT με βάση τη μαγνητική τομογραφία, η δόση μπορεί να προσαρμόζεται σε μεγαλύτερο βαθμό στην HRCTV και την IRCTV σε σύγκριση με την πρακτική της τυπικής φόρτωσης και της συνταγογράφησης του σημείου Α [3,16,17]. Ειδικότερα, η παρουσία του σιγμοειδούς κόλου ή του εντέρου σε κοντινή απόσταση από τον εφαρμοστή οδηγεί συνήθως σε μείωση της δόσης ΒΤ στο μη εμπλεκόμενο σώμα της μήτρας.

The purpose of this paper was to evaluate the total uterine corpus dose from combined EBRT and BT, and to investigate the effect of dose optimisation, as practised in IGABT. Our aim was to ascertain doses to the portion of the uterus at risk of sub-clinical disease, i.e. the part of the corpus not involved by macroscopic disease at the time of brachytherapy on imaging, and thus not constituting part of HRCTV.
Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν να αξιολογηθεί η συνολική δόση του σώματος της μήτρας από τη συνδυασμένη EBRT και BT και να διερευνηθεί η επίδραση της βελτιστοποίησης της δόσης, όπως εφαρμόζεται στην IGABT. Στόχος μας ήταν να εξακριβώσουμε τις δόσεις στο τμήμα της μήτρας που διατρέχει κίνδυνο υποκλινικής νόσου, δηλαδή στο τμήμα του σώματος που δεν εμπλέκεται από μακροσκοπική νόσο κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας στην απεικόνιση, και συνεπώς δεν αποτελεί μέρος της HRCTV.

We evaluated a total of 84 biopsy-proven carcinoma cervix patients from the EMBRACE study (International Study on MRI guided Brachytherapy in Locally Advanced Cervical Cancer). A number of 51 patients were included from Aarhus University Hospital (AUH), 15 from Medical University of Vienna (MUW), and, 18 from Tata Memorial Hospital (TMH)). The patients from each institution were consecutive with the exception of those patients where there were technical difficulties importing archived MR images and dose plans. Patient scanning, contouring, treatment planning, and reporting were all done as per the EMBRACE protocol (www.embracestudy.dk). All patients were scanned with MRI at the time of diagnosis and at time of BT with the applicator in situ according to GEC ESTRO recommendations [18]. The tumour target (CTV-T) for EBRT included the gross tumour volume (GTV), whole cervix, and uterus. The elective target (CTV-E) was contoured according to the recommendations of Taylor et al. [19] and included CTV-T, lymph nodes in the parametria, and along the external iliac, internal iliac, common iliac, and $⩾2\mathrm{cm}$$⩾2\mathrm{cm}$>= 2cm\geqslant 2 \mathrm{~cm} of the vagina below the CTV-T. The para-aortic region was included in CTV-E in patients with pathologic common iliac or para-aortic lymph nodes. The inguinal nodes were included for Stage IIIA disease. Dose planning was done using conformal
Αξιολογήσαμε συνολικά 84 ασθενείς με βιοψία καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας από τη μελέτη EMBRACE (International Study on MRI guided Brachytherapy in Locally Advanced Cervical Cancer). Συμπεριλήφθηκαν 51 ασθενείς από το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Aarhus (AUH), 15 από το Ιατρικό Πανεπιστήμιο της Βιέννης (MUW) και 18 από το Νοσοκομείο Tata Memorial (TMH). Οι ασθενείς από κάθε ίδρυμα ήταν διαδοχικοί, με εξαίρεση τους ασθενείς στους οποίους υπήρχαν τεχνικές δυσκολίες στην εισαγωγή αρχειοθετημένων εικόνων μαγνητικής τομογραφίας και σχεδίων δόσης. Η σάρωση των ασθενών, η διαμόρφωση του περιγράμματος, ο σχεδιασμός της θεραπείας και η υποβολή εκθέσεων έγιναν σύμφωνα με το πρωτόκολλο EMBRACE ( www.embracestudy.dk). Όλοι οι ασθενείς σαρώθηκαν με μαγνητική τομογραφία τη στιγμή της διάγνωσης και τη στιγμή της ΒΤ με τον εφαρμοστή επί τόπου σύμφωνα με τις συστάσεις της GEC ESTRO [18]. Ο στόχος του όγκου (CTV-T) για την EBRT περιελάμβανε τον ακαθάριστο όγκο όγκου (GTV), ολόκληρο τον τράχηλο της μήτρας και τη μήτρα. Ο εκλεκτικός στόχος (CTV-E) διαμορφώθηκε σύμφωνα με τις συστάσεις των Taylor et al. [19] και περιελάμβανε τον CTV-T, τους λεμφαδένες στην παραμετρική και κατά μήκος του έξω λαγονίου, του έσω λαγονίου, του κοινού λαγονίου και $⩾2\mathrm{cm}$$⩾2\mathrm{cm}$>= 2cm\geqslant 2 \mathrm{~cm} του κόλπου κάτω από τον CTV-T. Η παρααορτική περιοχή περιλαμβανόταν στο CTV-E σε ασθενείς με παθολογικούς κοινούς λαγόνιους ή παρααορτικούς λεμφαδένες. Οι βουβωνικοί λεμφαδένες συμπεριλαμβάνονταν για νόσο σταδίου ΙΙΙΑ. Ο σχεδιασμός της δόσης έγινε με τη χρήση σύμμορφου
box techniques (3D CRT), or Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT). The prescribed dose of EBRT to CTV-T and CTV-E was 4550 Gy in fraction sizes of $1.7-2\mathrm{Gy}$$1.7-2\mathrm{Gy}$1.7-2Gy1.7-2 \mathrm{~Gy}. Boosting of pathological lymph nodes was only applied at AUH and to a dose level of 60 Gy in 30 fractions. Concomitant chemotherapy (weekly cisplatin, $40\mathrm{mg}/{\mathrm{m}}^2$$40\mathrm{mg}/{\mathrm{m}}^2$40mg//m^(2)40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2} ) for a maximum of six courses was given to all patients with sufficient kidney and bone marrow function.
box (3D CRT), ή ακτινοθεραπεία διαμορφωμένης έντασης (IMRT). Η συνταγογραφούμενη δόση της EBRT στα CTV-T και CTV-E ήταν 4550 Gy σε μεγέθη κλασμάτων $1.7-2\mathrm{Gy}$$1.7-2\mathrm{Gy}$1.7-2Gy1.7-2 \mathrm{~Gy} . Η ενίσχυση των παθολογικών λεμφαδένων εφαρμόστηκε μόνο στο AUH και σε επίπεδο δόσης 60 Gy σε 30 κλάσματα. Συνοδευτική χημειοθεραπεία (εβδομαδιαία σισπλατίνη, $40\mathrm{mg}/{\mathrm{m}}^2$$40\mathrm{mg}/{\mathrm{m}}^2$40mg//m^(2)40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2} ) για το πολύ έξι κύκλους χορηγήθηκε σε όλους τους ασθενείς με επαρκή λειτουργία των νεφρών και του μυελού των οστών.

Based on clinical gynaecological examination an MRI compatible tandem and ring applicator was inserted and additional implantation of MR compatible needles in the parametria was done as necessary. Applicator reconstruction, target volume (GTV, HRCTV, IRCTV), and OAR (bladder, rectum, sigmoid colon, and bowel) contouring were performed according to the GEC-ESTRO guidelines [14,20].
Βάσει της κλινικής γυναικολογικής εξέτασης τοποθετήθηκε ένας συμβατός με μαγνητική τομογράφο και δακτύλιος εφαρμογής και έγινε πρόσθετη εμφύτευση βελόνων συμβατών με μαγνητική τομογραφία στα παραμέτρους, ανάλογα με τις ανάγκες. Η ανακατασκευή του εφαρμοστή, ο όγκος στόχος (GTV, HRCTV, IRCTV) και η διαμόρφωση του περιγράμματος OAR (ουροδόχος κύστη, ορθό, σιγμοειδές κόλον και έντερο) πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές GEC-ESTRO [14,20].

Each centre followed its traditional experience in prescription doses to target. The planning aim dose and fractionation of BT was as follows: $7\mathrm{Gy}/$$7\mathrm{Gy}/$7Gy//7 \mathrm{~Gy} / Fraction $\times 4$$\times 4$xx4\times 4 fractions, for patients treated with HDR (TMH, MUW); and, two fractions of 15 Gy or 17.5 Gy each, for patients treated by PDR in 20 pulses (AUH). The reporting included DVH parameters as recommended by GEC-ESTRO both for the brachytherapy component, as well as total equivalent dose in 2 Gy fractions (EQD2) obtained by summating the EBRT doses with the BT doses ( $\alpha /\beta =10$$\alpha /\beta =10$alpha//beta=10\alpha / \beta=10 for tumour, $\alpha \mid \beta =3$$\alpha \mid \beta =3$alpha∣beta=3\alpha \mid \beta=3 for OARs, $T^{1/2}=1.5\mathrm{h}$$T^{1/2}=1.5\mathrm{h}$T^(1//2)=1.5hT^{1 / 2}=1.5 \mathrm{~h} ) [21,22]. In terms of EQD2 doses, the planning aim was to achieve a D90 dose of $>85\mathrm{Gy}$$>85\mathrm{Gy}$> 85Gy>85 \mathrm{~Gy} for the HRCTV, as well as to keep the rectal $D_{2\mathrm{cm}3}<70-75\mathrm{Gy}$$D_{2\mathrm{cm}3}<70-75\mathrm{Gy}$D_(2cm3) < 70-75GyD_{2 \mathrm{~cm} 3}<70-75 \mathrm{~Gy}, the sigmoid colon $D_{2\mathrm{cm}3}<70\mathrm{Gy}$$D_{2\mathrm{cm}3}<70\mathrm{Gy}$D_(2cm3) < 70GyD_{2 \mathrm{~cm} 3}<70 \mathrm{~Gy}, and the bladder $D_{2\mathrm{cm}3}<90\mathrm{Gy}$$D_{2\mathrm{cm}3}<90\mathrm{Gy}$D_(2cm3) < 90GyD_{2 \mathrm{~cm} 3}<90 \mathrm{~Gy}, whenever possible. The overall treatment time (OTT) for the combined EBRT and BT was aimed at 50 days.
Κάθε κέντρο ακολούθησε την παραδοσιακή του εμπειρία στη συνταγογράφηση των δόσεων για τη στόχευση. Η δόση και η κλασματοποίηση της ΒΤ είχαν ως εξής: $7\mathrm{Gy}/$$7\mathrm{Gy}/$7Gy//7 \mathrm{~Gy} / κλάσμα $\times 4$$\times 4$xx4\times 4 κλάσματα, για ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με HDR (TMH, MUW)- και, δύο κλάσματα των 15 Gy ή 17,5 Gy το καθένα, για ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με PDR σε 20 παλμούς (AUH). Η αναφορά περιελάμβανε παραμέτρους DVH, όπως συνιστάται από το GEC-ESTRO, τόσο για το συστατικό της βραχυθεραπείας, όσο και για τη συνολική ισοδύναμη δόση σε κλάσματα των 2 Gy (EQD2), η οποία προέκυψε από την άθροιση των δόσεων EBRT με τις δόσεις BT ( $\alpha /\beta =10$$\alpha /\beta =10$alpha//beta=10\alpha / \beta=10 για τον όγκο, $\alpha \mid \beta =3$$\alpha \mid \beta =3$alpha∣beta=3\alpha \mid \beta=3 για τα OARs, $T^{1/2}=1.5\mathrm{h}$$T^{1/2}=1.5\mathrm{h}$T^(1//2)=1.5hT^{1 / 2}=1.5 \mathrm{~h} ) [21,22]. Όσον αφορά τις δόσεις ΕΒΤ2, στόχος του σχεδιασμού ήταν να επιτευχθεί δόση D90 $>85\mathrm{Gy}$$>85\mathrm{Gy}$> 85Gy>85 \mathrm{~Gy} για την HRCTV, καθώς και να διατηρηθεί το ορθό $D_{2\mathrm{cm}3}<70-75\mathrm{Gy}$$D_{2\mathrm{cm}3}<70-75\mathrm{Gy}$D_(2cm3) < 70-75GyD_{2 \mathrm{~cm} 3}<70-75 \mathrm{~Gy} , το σιγμοειδές κόλον $D_{2\mathrm{cm}3}<70\mathrm{Gy}$$D_{2\mathrm{cm}3}<70\mathrm{Gy}$D_(2cm3) < 70GyD_{2 \mathrm{~cm} 3}<70 \mathrm{~Gy} και η ουροδόχος κύστη $D_{2\mathrm{cm}3}<90\mathrm{Gy}$$D_{2\mathrm{cm}3}<90\mathrm{Gy}$D_(2cm3) < 90GyD_{2 \mathrm{~cm} 3}<90 \mathrm{~Gy} , όποτε αυτό ήταν δυνατόν. Ο συνολικός χρόνος θεραπείας (OTT) για τη συνδυασμένη EBRT και BT είχε ως στόχο τις 50 ημέρες.

Clinical follow up was 3 monthly in the 1st year, 6 monthly in 2nd-3rd year, and once yearly in 4th and 5th. Follow up with imaging was done according to the EMBRACE protocol with MRI performed at least at 3 months and 12 months.
Η κλινική παρακολούθηση ήταν 3 μηνιαίες κατά το 1ο έτος, 6 μηνιαίες κατά το 2ο-3ο έτος και μία φορά ετησίως κατά το 4ο και 5ο έτος. Η παρακολούθηση με απεικόνιση έγινε σύμφωνα με το πρωτόκολλο EMBRACE με μαγνητική τομογραφία τουλάχιστον στους 3 μήνες και στους 12 μήνες.

For the purpose of our study, in all patients, the complete uterus - from the external os until the fundus - was contoured in axial slices of the MRI at the time of the first BT insertion. Then, the HRCTV was ‘subtracted’ (‘booleaned out’) from the total uterus, giving us a new volume: Uterus - HRCTV (Fig 1). This volume represents the part of the uterus corpus which does not have macroscopic involvement at time of brachytherapy, and therefore is named "non-involved Uterus ${}_{\text{bт"}}$${}_{\text{bт" }}$_("bт" "){ }_{\text {bт" }} in the following.
Για τους σκοπούς της μελέτης μας, σε όλες τις ασθενείς, ολόκληρη η μήτρα - από το εξωτερικό οστό έως το βάθος - σκιαγραφήθηκε σε αξονικές τομές της μαγνητικής τομογραφίας κατά τη στιγμή της πρώτης τοποθέτησης της ΒΤ. Στη συνέχεια, το HRCTV "αφαιρέθηκε" ("booleaned out") από τη συνολική μήτρα, δίνοντάς μας έναν νέο όγκο: Μήτρα - HRCTV (Εικ. 1). Αυτός ο όγκος αντιπροσωπεύει το τμήμα του σώματος της μήτρας που δεν έχει μακροσκοπική συμμετοχή κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας και, ως εκ τούτου, ονομάζεται στη συνέχεια "μη εμπλεκόμενη μήτρα ${}_{\text{bт"}}$${}_{\text{bт" }}$_("bт" "){ }_{\text {bт" }} .

For each patient a standard plan was created where the intrauterine tandem was loaded until the tip, and the dose was
Για κάθε ασθενή δημιουργήθηκε ένα τυποποιημένο σχέδιο όπου το ενδομήτριο τάντεμ φορτωνόταν μέχρι το άκρο και η δόση ήταν

Fig. 1. MRI at the time of brachytherapy with the applicator in situ. HRCTV (black) and non-involved uterus ${}_{\text{BT}}$${}_{\text{BT }}$_("BT "){ }_{\text {BT }} (grey) are shown. The isodose line corresponding to 85 Gy EQD2 is shown in white. Left and right Points A are also shown. The white dots in the tandem/ring indicate activated dwell positions. Left panel shows a typical standard loading pattern plan, while right panel depicts an optimised plan.
Σχήμα 1. Μαγνητική τομογραφία τη στιγμή της βραχυθεραπείας με τον εφαρμοστή in situ. Απεικονίζονται η HRCTV (μαύρο χρώμα) και η μη εμπλεκόμενη μήτρα ${}_{\text{BT}}$${}_{\text{BT }}$_("BT "){ }_{\text {BT }} (γκρι χρώμα). Η γραμμή ισοδόσης που αντιστοιχεί σε 85 Gy EQD2 απεικονίζεται με λευκό χρώμα. Απεικονίζονται επίσης το αριστερό και το δεξί σημείο Α. Οι λευκές κουκκίδες στο tandem/δακτύλιο υποδεικνύουν ενεργοποιημένες θέσεις παραμονής. Ο αριστερός πίνακας δείχνει ένα τυπικό τυπικό σχέδιο μοτίβου φόρτισης, ενώ ο δεξιός πίνακας απεικονίζει ένα βελτιστοποιημένο σχέδιο.
normalised to point A, giving a cumulative EQD2 of $83-85\mathrm{Gy}$$83-85\mathrm{Gy}$83-85Gy83-85 \mathrm{~Gy}. The standard loading plans have been described in detail previously [23]. For the actual planning and treatment, individualised optimisation using manual and graphical dose optimisation was done for each patient and for each applicator insertion. When interstitial needles were applied in addition to the intracavitary applicator, it was ensured that the majority of the dwell time loading was placed in the intracavitary part of the applicator [24].
κανονικοποιημένη στο σημείο Α, δίνοντας ένα σωρευτικό EQD2 $83-85\mathrm{Gy}$$83-85\mathrm{Gy}$83-85Gy83-85 \mathrm{~Gy} . Τα τυπικά σχέδια φόρτισης έχουν περιγραφεί λεπτομερώς προηγουμένως [23]. Για τον πραγματικό σχεδιασμό και τη θεραπεία, έγινε εξατομικευμένη βελτιστοποίηση με χειροκίνητη και γραφική βελτιστοποίηση της δόσης για κάθε ασθενή και για κάθε τοποθέτηση εφαρμοστή. Όταν εφαρμόζονταν διάμεσες βελόνες εκτός από τον ενδοκοιλιακό εφαρμοστή, διασφαλιζόταν ότι η πλειονότητα της φόρτισης του χρόνου παραμονής τοποθετούνταν στο ενδοκοιλιακό τμήμα του εφαρμοστή [24].

Subsequently, the following parameters were recorded: (a) EBRT dose; (b) BT dose to the non-involved Uterus ${}_{\text{BT}}$${}_{\text{BT }}$_("BT "){ }_{\text {BT }}; © Cumulative EBRT + BT EQD2 dose received by the non-involved uterus ${}_{\text{BT}}$${}_{\text{BT }}$_("BT "){ }_{\text {BT }}. For each patient, both the D90 and D98 parameters were recorded. D100 has previously been recommended for reporting [21], but according to ICRU recommendations on IMRT [25] and upcoming ICRU recommendation on intracavitary brachytherapy, D98 is a more robust parameter for reporting. D98 has also been demonstrated useful for reporting of low dose regions in the tumour in a recent evaluation of recurrences in cervix cancer [26].
Στη συνέχεια, καταγράφηκαν οι ακόλουθες παράμετροι: (α) δόση EBRT, (β) δόση BT στη μη προσβεβλημένη μήτρα ${}_{\text{BT}}$${}_{\text{BT }}$_("BT "){ }_{\text {BT }} , © αθροιστική δόση EBRT + BT EQD2 που έλαβε η μη προσβεβλημένη μήτρα ${}_{\text{BT}}$${}_{\text{BT }}$_("BT "){ }_{\text {BT }} . Για κάθε ασθενή καταγράφηκαν τόσο οι παράμετροι D90 όσο και οι παράμετροι D98. Η D100 έχει προηγουμένως συστηθεί για την υποβολή εκθέσεων [21], αλλά σύμφωνα με τις συστάσεις της ICRU για την IMRT [25] και την επικείμενη σύσταση της ICRU για την ενδοκαυτηριακή βραχυθεραπεία, η D98 είναι μια πιο ισχυρή παράμετρος για την υποβολή εκθέσεων. Η D98 έχει επίσης αποδειχθεί χρήσιμη για την αναφορά περιοχών χαμηλής δόσης στον όγκο σε μια πρόσφατη αξιολόγηση υποτροπών σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [26].

The extent of tandem loading was assessed by measuring the ‘active length’ of the intrauterine tandem of standard and optimised plans. This was defined as the distance between the centre of the ring and the cranial-most dwell position in the intrauterine tandem as measured on MRI at BT1. In standard treatment plans, source dwell positions in the tip of the tandem are often activated. However, these positions may be reduced during optimisation. Therefore the height of the 85 Gy isodose line was measured in addition to measuring the active lengths. The " 85 Gy EQD2 height" was defined as the distance between the centre of the ring and the cranial-most location of the isodose line corresponding to the 85 Gy EQD2 dose level (total of EBRT + BT EQD2 dose).
Η έκταση της φόρτισης του τάντεμ αξιολογήθηκε με τη μέτρηση του "ενεργού μήκους" του ενδομήτριου τάντεμ των τυπικών και βελτιστοποιημένων σχεδίων. Αυτό ορίστηκε ως η απόσταση μεταξύ του κέντρου του δακτυλίου και της πιο κρανιακής θέσης παραμονής στο ενδομήτριο τάντεμ, όπως μετρήθηκε στη μαγνητική τομογραφία στο BT1. Στα τυπικά σχέδια θεραπείας ενεργοποιούνται συχνά οι θέσεις παραμονής της πηγής στο άκρο του τάντεμ. Ωστόσο, οι θέσεις αυτές μπορεί να μειωθούν κατά τη βελτιστοποίηση. Ως εκ τούτου, το ύψος της γραμμής ισοδόσης 85 Gy μετρήθηκε επιπλέον της μέτρησης των ενεργών μηκών. Το "ύψος 85 Gy EQD2" ορίστηκε ως η απόσταση μεταξύ του κέντρου του δακτυλίου και της πιο κρανιακής θέσης της γραμμής ισοδόσης που αντιστοιχεί στο επίπεδο δόσης 85 Gy EQD2 (σύνολο δόσης EBRT + δόση BT EQD2).

Differences in uterine corpus dose and tandem loading between standard loading and optimised treatment plan were assessed by Student’s $t$$t$tt-test (significance level 0.05).
Οι διαφορές στη δόση του σώματος της μήτρας και στη φόρτιση tandem μεταξύ της τυπικής φόρτισης και του βελτιστοποιημένου σχεδίου θεραπείας αξιολογήθηκαν με το $t$$t$tt -test του Student (επίπεδο σημαντικότητας 0,05).

Patient characteristics are presented in Table 1, and parameters related to dose, volume and technique of EBRT and BT in Table 2. The mean HRCTV volume (at first BT) was $35.0\pm 19.8\mathrm{cc}$$35.0\pm 19.8\mathrm{cc}$35.0+-19.8cc35.0 \pm 19.8 \mathrm{cc}, and the mean HRCTV D90 was $90.6\pm 4.7\mathrm{Gy}$$90.6\pm 4.7\mathrm{Gy}$90.6+-4.7Gy90.6 \pm 4.7 \mathrm{~Gy} in terms of total EQD2 from EBRT and BT.
Τα χαρακτηριστικά των ασθενών παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 και οι παράμετροι που σχετίζονται με τη δόση, τον όγκο και την τεχνική της EBRT και της BT στον Πίνακα 2. Ο μέσος όγκος HRCTV (κατά την πρώτη BT) ήταν $35.0\pm 19.8\mathrm{cc}$$35.0\pm 19.8\mathrm{cc}$35.0+-19.8cc35.0 \pm 19.8 \mathrm{cc} , και ο μέσος όγκος HRCTV D90 ήταν $90.6\pm 4.7\mathrm{Gy}$$90.6\pm 4.7\mathrm{Gy}$90.6+-4.7Gy90.6 \pm 4.7 \mathrm{~Gy} όσον αφορά το συνολικό EQD2 από την EBRT και τη BT.

Table 3 shows uterine corpus dose and tandem loading for standard and optimised dose plans. We found a statistically significant difference ( $p<0.0001$$p<0.0001$p < 0.0001p<0.0001 ) between the doses received by the non-involved uterus ${}_{\text{вт}}$${}_{\text{вт }}$_("вт "){ }_{\text {вт }} in the optimised plan as compared to the standard plan. Optimisation decreased the dose to the non-involved uterus вт ${}^{\text{в}}$${}^{\text{в }}$^("в ")^{\text {в }} by $5.5\pm 4.6\mathrm{Gy}$$5.5\pm 4.6\mathrm{Gy}$5.5+-4.6Gy5.5 \pm 4.6 \mathrm{~Gy} and $7.1\pm 6.1\mathrm{Gy}$$7.1\pm 6.1\mathrm{Gy}$7.1+-6.1Gy7.1 \pm 6.1 \mathrm{~Gy} for D98 and D90, respectively. There was considerable heterogeneity across patients in the noninvolved uterus ${}_{\text{Bt}}$${}_{\text{Bt }}$_("Bt "){ }_{\text {Bt }} doses with a standard deviation of 5.8 Gy and 7.5 Gy in optimised plans, for D98 and D90, respectively. The median dose for optimised plans was 54.3 Gy and 55.9 Gy for D98 and D90, respectively, and minimum dose 47.2 and 46.4 , respectively. Figure 2 shows the relation between non-involved uterus вт volume and dose. There was an inverse correlation between these two parameters, such that a large uterus was likely to receive a lower D90.
Ο πίνακας 3 δείχνει τη δόση του σώματος της μήτρας και τη φόρτιση tandem για το τυπικό και το βελτιστοποιημένο σχέδιο δόσης. Διαπιστώσαμε μια στατιστικά σημαντική διαφορά ( $p<0.0001$$p<0.0001$p < 0.0001p<0.0001 ) μεταξύ των δόσεων που έλαβε η μη εμπλεκόμενη μήτρα ${}_{\text{вт}}$${}_{\text{вт }}$_("вт "){ }_{\text {вт }} στο βελτιστοποιημένο σχέδιο σε σύγκριση με το τυπικό σχέδιο. Η βελτιστοποίηση μείωσε τη δόση στη μη εμπλεκόμενη μήτρα inт ${}^{\text{в}}$${}^{\text{в }}$^("в ")^{\text {в }} κατά $5.5\pm 4.6\mathrm{Gy}$$5.5\pm 4.6\mathrm{Gy}$5.5+-4.6Gy5.5 \pm 4.6 \mathrm{~Gy} και $7.1\pm 6.1\mathrm{Gy}$$7.1\pm 6.1\mathrm{Gy}$7.1+-6.1Gy7.1 \pm 6.1 \mathrm{~Gy} για το D98 και το D90, αντίστοιχα. Υπήρξε σημαντική ανομοιογένεια μεταξύ των ασθενών στις δόσεις της μη εμπλεκόμενης μήτρας ${}_{\text{Bt}}$${}_{\text{Bt }}$_("Bt "){ }_{\text {Bt }} με τυπική απόκλιση 5,8 Gy και 7,5 Gy στα βελτιστοποιημένα σχέδια, για το D98 και το D90, αντίστοιχα. Η διάμεση δόση για τα βελτιστοποιημένα σχέδια ήταν 54,3 Gy και 55,9 Gy για D98 και D90, αντίστοιχα, και η ελάχιστη δόση 47,2 και 46,4 , αντίστοιχα. Στο σχήμα 2 παρουσιάζεται η σχέση μεταξύ του όγκου της μη εμπλεκόμενης μήτρας inт και της δόσης. Υπήρξε αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ αυτών των δύο παραμέτρων, έτσι ώστε μια μεγάλη μήτρα ήταν πιθανό να λάβει χαμηλότερη D90.

Tandem nominal lengths were 4 or 6 cm in MUW and TMH and $4-8\mathrm{cm}$$4-8\mathrm{cm}$4-8cm4-8 \mathrm{~cm} ( 1 cm steps) in AUH. Tandem loading of $4-8\mathrm{cm}$$4-8\mathrm{cm}$4-8cm4-8 \mathrm{~cm} (standard plan) corresponded to heights of the 85 Gy isodose ranging from $4.7-8.7\mathrm{cm}$$4.7-8.7\mathrm{cm}$4.7-8.7cm4.7-8.7 \mathrm{~cm}. Mean tandem lengths and 85 Gy isodose heights are presented in Table 3 for standard and optimised plans. A significant difference of $-0.4\pm 0.4\mathrm{cm}$$-0.4\pm 0.4\mathrm{cm}$-0.4+-0.4cm-0.4 \pm 0.4 \mathrm{~cm} was found in the active tandem length between the optimised plans as compared to the standard plans. We also found a significant difference of $-0.6\pm 0.6\mathrm{cm}$$-0.6\pm 0.6\mathrm{cm}$-0.6+-0.6cm-0.6 \pm 0.6 \mathrm{~cm} in the height of the 85 Gy isodose line. Larger reductions in active length
Τα ονομαστικά μήκη των τάντεμ ήταν 4 ή 6 cm στα MUW και TMH και $4-8\mathrm{cm}$$4-8\mathrm{cm}$4-8cm4-8 \mathrm{~cm} (με βήμα 1 cm) στο AUH. Η φόρτιση tandem $4-8\mathrm{cm}$$4-8\mathrm{cm}$4-8cm4-8 \mathrm{~cm} (τυπικό σχέδιο) αντιστοιχούσε σε ύψη της ισοδόσης 85 Gy που κυμαίνονταν από $4.7-8.7\mathrm{cm}$$4.7-8.7\mathrm{cm}$4.7-8.7cm4.7-8.7 \mathrm{~cm} . Τα μέσα μήκη tandem και τα ύψη της ισοδόσης 85 Gy παρουσιάζονται στον πίνακα 3 για το τυπικό και το βελτιστοποιημένο σχέδιο. Διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά $-0.4\pm 0.4\mathrm{cm}$$-0.4\pm 0.4\mathrm{cm}$-0.4+-0.4cm-0.4 \pm 0.4 \mathrm{~cm} στο ενεργό μήκος tandem μεταξύ των βελτιστοποιημένων σχεδίων σε σύγκριση με τα τυπικά σχέδια. Διαπιστώθηκε επίσης σημαντική διαφορά $-0.6\pm 0.6\mathrm{cm}$$-0.6\pm 0.6\mathrm{cm}$-0.6+-0.6cm-0.6 \pm 0.6 \mathrm{~cm} στο ύψος της γραμμής ισοδόσης 85 Gy. Μεγαλύτερες μειώσεις στο ενεργό μήκος

Table 1  Πίνακας 1
FIGO stage and uterine involvement at the time of diagnosis and at BT ( $n=84$$n=84$n=84n=84 ).
Στάδιο FIGO και συμμετοχή της μήτρας κατά τη στιγμή της διάγνωσης και κατά τη ΒΤ ( $n=84$$n=84$n=84n=84 ).

Table 2  Πίνακας 2
Dose, volumes and technique of EBRT and BT ( $n=84$$n=84$n=84n=84 ).
Δόση, όγκοι και τεχνική της EBRT και της BT ( $n=84$$n=84$n=84n=84 ).

Table 3  Πίνακας 3
Comparison of parameters (Mean $\pm$$\pm$+-\pm SD) for standard and optimised dose plans and significance of difference.
Σύγκριση των παραμέτρων (μέσος όρος $\pm$$\pm$+-\pm SD) για το τυπικό και το βελτιστοποιημένο σχέδιο δόσης και σημασία της διαφοράς.

and height of 85 Gy isodose were seen in patients with tandem length $⩾5\mathrm{cm}$$⩾5\mathrm{cm}$>= 5cm\geqslant 5 \mathrm{~cm} ( 63 patients) as compared to the group with length of 4 cm ( 21 patients) ( $p<0.001$$p<0.001$p < 0.001p<0.001 ). In the patients with tandem length $⩾5\mathrm{cm}$$⩾5\mathrm{cm}$>= 5cm\geqslant 5 \mathrm{~cm} the difference in active length and isodose height was $-0.4\pm 0.5\mathrm{cm}$$-0.4\pm 0.5\mathrm{cm}$-0.4+-0.5cm-0.4 \pm 0.5 \mathrm{~cm} and $-0.7\pm 0.6\mathrm{cm}$$-0.7\pm 0.6\mathrm{cm}$-0.7+-0.6cm-0.7 \pm 0.6 \mathrm{~cm}, respectively. For patients with tandem length of 4 cm the difference was $-0.1\pm 0.2\mathrm{cm}$$-0.1\pm 0.2\mathrm{cm}$-0.1+-0.2cm-0.1 \pm 0.2 \mathrm{~cm} and $-0.2\pm 0.3\mathrm{cm}$$-0.2\pm 0.3\mathrm{cm}$-0.2+-0.3cm-0.2 \pm 0.3 \mathrm{~cm}, respectively.
και ύψος ισοδόσης 85 Gy παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με μήκος tandem $⩾5\mathrm{cm}$$⩾5\mathrm{cm}$>= 5cm\geqslant 5 \mathrm{~cm} ( 63 ασθενείς) σε σύγκριση με την ομάδα με μήκος 4 cm ( 21 ασθενείς) ( $p<0.001$$p<0.001$p < 0.001p<0.001 ). Στους ασθενείς με μήκος tandem $⩾5\mathrm{cm}$$⩾5\mathrm{cm}$>= 5cm\geqslant 5 \mathrm{~cm} η διαφορά στο ενεργό μήκος και στο ύψος της ισοδόσης ήταν $-0.4\pm 0.5\mathrm{cm}$$-0.4\pm 0.5\mathrm{cm}$-0.4+-0.5cm-0.4 \pm 0.5 \mathrm{~cm} και $-0.7\pm 0.6\mathrm{cm}$$-0.7\pm 0.6\mathrm{cm}$-0.7+-0.6cm-0.7 \pm 0.6 \mathrm{~cm} , αντίστοιχα. Για τους ασθενείς με μήκος tandem 4 cm η διαφορά ήταν $-0.1\pm 0.2\mathrm{cm}$$-0.1\pm 0.2\mathrm{cm}$-0.1+-0.2cm-0.1 \pm 0.2 \mathrm{~cm} και $-0.2\pm 0.3\mathrm{cm}$$-0.2\pm 0.3\mathrm{cm}$-0.2+-0.3cm-0.2 \pm 0.3 \mathrm{~cm} , αντίστοιχα.

The median follow up time was 18 months and so far there have been a total of 14 confirmed recurrences. Of these, there were 7
Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 18 μήνες και μέχρι στιγμής υπήρξαν συνολικά 14 επιβεβαιωμένες υποτροπές. Από αυτές, υπήρχαν 7

Fig. 2. Correlation of non-involved uterus ${}_{BT}$${}_{BT}$_(BT){ }_{B T} volume with the $D90$$D90$D 90D 90 received by this structure.
Σχήμα 2. Συσχέτιση του όγκου της μη εμπλεκόμενης μήτρας ${}_{BT}$${}_{BT}$_(BT){ }_{B T} με τον όγκο $D90$$D90$D 90D 90 που δέχεται αυτή η δομή.
local failures, with the rest being regional (lymph nodal) and/or systemic failures. 6/7 local failures occurred within a period of 12 months from initiation of radiotherapy. 6/7 of the local failures involved primary cervical failure in the HRCTV (infield), with or without parametrial failure and $1/7$$1/7$1//71 / 7 patients failed only in the vagina. In a single case the recurrence involved the uterine corpus with concomitant cervical and parametrial failure. This patient had mid uterine involvement at diagnosis, and no involvement at brachytherapy. The HRCTV and IRCTV D90 were 92 Gy and 69 Gy , respectively and the uterine corpus D90 and D98 were 53 Gy and 51 Gy , respectively. There were no reports of isolated uterine recurrences in any of the patients.
τοπικές αποτυχίες, με τις υπόλοιπες να είναι περιφερειακές (λεμφαδενικές) ή/και συστηματικές αποτυχίες. 6/7 τοπικές αποτυχίες σημειώθηκαν εντός 12 μηνών από την έναρξη της ακτινοθεραπείας. 6/7 από τις τοπικές αποτυχίες αφορούσαν πρωτογενή τραχηλική αποτυχία στο HRCTV (infield), με ή χωρίς παραμετρική αποτυχία και $1/7$$1/7$1//71 / 7 ασθενείς απέτυχαν μόνο στον κόλπο. Σε μία μόνο περίπτωση η υποτροπή αφορούσε το σώμα της μήτρας με ταυτόχρονη τραχηλική και παραμετρική ανεπάρκεια. Αυτή η ασθενής είχε συμμετοχή στο μέσο της μήτρας κατά τη διάγνωση και καμία συμμετοχή κατά τη βραχυθεραπεία. Τα HRCTV και IRCTV D90 ήταν 92 Gy και 69 Gy , αντίστοιχα και τα D90 και D98 του σώματος της μήτρας ήταν 53 Gy και 51 Gy , αντίστοιχα. Δεν υπήρξαν αναφορές μεμονωμένων υποτροπών της μήτρας σε καμία από τις ασθενείς.

In this study, we have quantified the dose to the uterine corpus in 3D optimised brachytherapy. To the best of our knowledge, this has not been reported so far. We found that, in standard planning, the non-macroscopically involved uterine corpus would receive a mean cumulative D90 of 63.8 Gy . With IGABT there was a change of tandem loading practice, and the optimisation decreased the dose by a mean of 7-56.7 Gy. There was considerable heterogeneity across patients in the uterine corpus doses recorded with a standard deviation of 7.5 Gy for D90 of the uninvolved uterus in optimised plans. The majority of patients received more than 50 Gy and $>50\mathrm{\%}$$>50\mathrm{\%}$> 50%>50 \% of the patients received more than 55 Gy . The dose variation was partly explained by the variation in anatomical size of the uterus among patients.
Στην παρούσα μελέτη, προσδιορίσαμε ποσοτικά τη δόση στο σώμα της μήτρας στη βελτιστοποιημένη τρισδιάστατη βραχυθεραπεία. Εξ όσων γνωρίζουμε, αυτό δεν έχει αναφερθεί μέχρι σήμερα. Διαπιστώσαμε ότι, στον τυπικό σχεδιασμό, το μη μακροσκοπικά εμπλεκόμενο σώμα της μήτρας θα λάμβανε μια μέση αθροιστική D90 63,8 Gy . Με την IGABT υπήρξε αλλαγή της πρακτικής της φόρτισης tandem και η βελτιστοποίηση μείωσε τη δόση κατά μέσο όρο 7-56,7 Gy. Υπήρχε σημαντική ανομοιογένεια μεταξύ των ασθενών στις δόσεις του σώματος της μήτρας που καταγράφηκαν με τυπική απόκλιση 7,5 Gy για τη D90 της μη εμπλεκόμενης μήτρας στα βελτιστοποιημένα σχέδια. Η πλειονότητα των ασθενών έλαβε περισσότερα από 50 Gy και $>50\mathrm{\%}$$>50\mathrm{\%}$> 50%>50 \% των ασθενών έλαβε περισσότερα από 55 Gy . Η διακύμανση της δόσης εξηγήθηκε εν μέρει από τη διακύμανση του ανατομικού μεγέθους της μήτρας μεταξύ των ασθενών.

The IRCTV includes regions corresponding to macroscopic involvement at diagnosis and/or margins around the HRCTV. Therefore the IRCTV includes the part of the uterus which was involved at diagnosis. GEC ESTRO recommendations do not specifically address the non-involved uterine corpus outside the IRCTV for contouring, planning and optimisation [14,21]. The entire uterus is typically included in the elective CTV for EBRT [15], and the microscopic disease of the uterus is then targeted by doses of $45-50\mathrm{Gy}$$45-50\mathrm{Gy}$45-50Gy45-50 \mathrm{~Gy}. The additional dose from BT is not routinely recorded, but according to our data brachytherapy contributes significantly to the uterine corpus dose with additional $11.4\pm 7.5\mathrm{Gy}$$11.4\pm 7.5\mathrm{Gy}$11.4+-7.5Gy11.4 \pm 7.5 \mathrm{~Gy} to D90 (optimised plans) to arrive at a total EBRT + BT dose of $56.7\pm 7.5\mathrm{Gy}$$56.7\pm 7.5\mathrm{Gy}$56.7+-7.5Gy56.7 \pm 7.5 \mathrm{~Gy}. Furthermore the part of the uterus which was macroscopically involved at diagnosis was treated to at least $68.9\pm 4.2$$68.9\pm 4.2$68.9+-4.268.9 \pm 4.2 Gy (D90 of IRCTV) in our patient population. There is currently no established dose constraint for control of microscopic disease in the uterus. However, $45-50\mathrm{Gy}$$45-50\mathrm{Gy}$45-50Gy45-50 \mathrm{~Gy} is at present regarded as
Το IRCTV περιλαμβάνει περιοχές που αντιστοιχούν σε μακροσκοπική συμμετοχή κατά τη διάγνωση ή/και σε περιθώρια γύρω από το HRCTV. Συνεπώς, η IRCTV περιλαμβάνει το τμήμα της μήτρας που εμπλέκεται κατά τη διάγνωση. Οι συστάσεις της GEC ESTRO δεν εξετάζουν συγκεκριμένα το μη εμπλεκόμενο σώμα της μήτρας εκτός του IRCTV για τη διαμόρφωση του περιγράμματος, τον σχεδιασμό και τη βελτιστοποίηση [14,21]. Ολόκληρη η μήτρα περιλαμβάνεται συνήθως στο εκλεκτικό CTV για EBRT [15] και η μικροσκοπική νόσος της μήτρας στοχεύεται στη συνέχεια με δόσεις $45-50\mathrm{Gy}$$45-50\mathrm{Gy}$45-50Gy45-50 \mathrm{~Gy} . Η πρόσθετη δόση από τη ΒΤ δεν καταγράφεται συνήθως, αλλά σύμφωνα με τα δεδομένα μας η βραχυθεραπεία συμβάλλει σημαντικά στη δόση του σώματος της μήτρας με πρόσθετη $11.4\pm 7.5\mathrm{Gy}$$11.4\pm 7.5\mathrm{Gy}$11.4+-7.5Gy11.4 \pm 7.5 \mathrm{~Gy} στη D90 (βελτιστοποιημένα σχέδια) για να καταλήξουμε σε συνολική δόση EBRT + BT $56.7\pm 7.5\mathrm{Gy}$$56.7\pm 7.5\mathrm{Gy}$56.7+-7.5Gy56.7 \pm 7.5 \mathrm{~Gy} . Επιπλέον, το τμήμα της μήτρας που ήταν μακροσκοπικά εμπλεκόμενο κατά τη διάγνωση υποβλήθηκε σε θεραπεία με τουλάχιστον $68.9\pm 4.2$$68.9\pm 4.2$68.9+-4.268.9 \pm 4.2 Gy (D90 της IRCTV) στον πληθυσμό των ασθενών μας. Προς το παρόν δεν υπάρχει καθιερωμένος περιορισμός δόσης για τον έλεγχο της μικροσκοπικής νόσου στη μήτρα. Ωστόσο, η $45-50\mathrm{Gy}$$45-50\mathrm{Gy}$45-50Gy45-50 \mathrm{~Gy} θεωρείται επί του παρόντος ως
a sufficient dose to eradicate microscopic disease. Our data show that the addition of BT to EBRT results in a significant additional uterine corpus dose.
επαρκής δόση για την εξάλειψη της μικροσκοπικής νόσου. Τα δεδομένα μας δείχνουν ότι η προσθήκη της ΒΤ στην EBRT οδηγεί σε σημαντική πρόσθετη δόση του σώματος της μήτρας.

In traditional intracavitary BT the uterine loading had often been until the last (cranial-most) loading position. With the incorporation of 3D imaging (e.g. CT or MRI) into brachytherapy treatment planning it has become possible to evaluate OAR doses and to lower these when needed based on the individual topography and exposure, in particular the sigmoid colon and the bowel. The application of the GEC ESTRO 3D image based adaptive target concepts as well as the dose adaptation to OARs changes the loading pattern practice through optimisation. Thereby, the traditionally pear shaped isodose distribution is being individualised by both size and shape in each patient [16]. The dose is increasingly conformed to the target (HRCTV and IRCTV), and this study showed a general tendency that loading in the tip of the tandem was reduced because this could reduce bowel and sigmoid colon dose, while tandem tip loading was not necessary for sufficient coverage of HRCTV and IRCTV. The data of this study show that these changes in loading pattern reduced the uterine dose.
Στην παραδοσιακή ενδοκοιλιακή ΒΤ η φόρτιση της μήτρας γινόταν συχνά μέχρι την τελευταία (κρανιακή-πιο κοντινή) θέση φόρτισης. Με την ενσωμάτωση της τρισδιάστατης απεικόνισης (π.χ. CT ή MRI) στο σχεδιασμό της θεραπείας με βραχυθεραπεία κατέστη δυνατή η αξιολόγηση των δόσεων OAR και η μείωση αυτών, όταν χρειάζεται, με βάση την ατομική τοπογραφία και έκθεση, ιδίως του σιγμοειδούς κόλου και του εντέρου. Η εφαρμογή των τρισδιάστατων εννοιών προσαρμοστικών στόχων με βάση την εικόνα του GEC ESTRO καθώς και η προσαρμογή της δόσης στα OAR αλλάζει την πρακτική του σχήματος φόρτισης μέσω της βελτιστοποίησης. Με τον τρόπο αυτό, η παραδοσιακά αχλαδόμορφη κατανομή ισοδόσεων εξατομικεύεται τόσο από το μέγεθος όσο και από το σχήμα σε κάθε ασθενή [16]. Η δόση προσαρμόζεται όλο και περισσότερο στο στόχο (HRCTV και IRCTV) και η παρούσα μελέτη έδειξε μια γενική τάση ότι η φόρτιση στην άκρη του τάντεμ μειώθηκε επειδή αυτό θα μπορούσε να μειώσει τη δόση του εντέρου και του σιγμοειδούς κόλου, ενώ η φόρτιση στην άκρη του τάντεμ δεν ήταν απαραίτητη για την επαρκή κάλυψη του HRCTV και του IRCTV. Τα δεδομένα της παρούσας μελέτης δείχνουν ότι αυτές οι αλλαγές στο μοτίβο φόρτισης μείωσαν τη δόση της μήτρας.

Infiltration of the uterine corpus can be assessed with MRI [18] whereas CT has significant shortcomings. Therefore, modification of tandem loading by optimisation in IGABT must be done much more cautiously when using CT and not MRI for dose planning of BT. Only by incorporating MRI at diagnosis and at time of BT it is possible to accurately assess the extension of the HRCTV and the IRCTV into the uterus, and accordingly to evaluate precisely the impact of tandem loading reduction. Even for MRI based BT it is advised to keep certain treatment margins along the tandem because of contouring and geometric uncertainties which may be considerable in this direction [27-29]. The margin concept involves both a CTV margin and a PTV margin. In clinical practice this is often handled by maintaining a safety margin by loading the in-tra-uterine tandem above the HRCTV, in order to keep a distance between the prescribed isodose and the HRCTV of e.g. at least 1 cm in the direction of the tandem. Safety margins should be larger when using CT based IGABT.
Η διήθηση του σώματος της μήτρας μπορεί να εκτιμηθεί με τη μαγνητική τομογραφία [18], ενώ η αξονική τομογραφία έχει σημαντικές ελλείψεις. Επομένως, η τροποποίηση της φόρτισης του τανυσμού με βελτιστοποίηση στην IGABT πρέπει να γίνεται πολύ πιο προσεκτικά όταν χρησιμοποιείται CT και όχι MRI για τον σχεδιασμό της δόσης της ΒΤ. Μόνο με την ενσωμάτωση της μαγνητικής τομογραφίας κατά τη διάγνωση και τη στιγμή της ΒΤ είναι δυνατόν να εκτιμηθεί με ακρίβεια η επέκταση της HRCTV και της IRCTV στη μήτρα και, κατά συνέπεια, να εκτιμηθεί με ακρίβεια η επίδραση της μείωσης της φόρτισης tandem. Ακόμη και για τη ΒΤ με μαγνητική τομογραφία συνιστάται η διατήρηση ορισμένων περιθωρίων θεραπείας κατά μήκος του τάντεμ λόγω των αβεβαιοτήτων περιγράμματος και γεωμετρίας που μπορεί να είναι σημαντικές προς αυτή την κατεύθυνση [27-29]. Η έννοια του περιθωρίου περιλαμβάνει τόσο ένα περιθώριο CTV όσο και ένα περιθώριο PTV. Στην κλινική πρακτική αυτό αντιμετωπίζεται συχνά με τη διατήρηση ενός περιθωρίου ασφαλείας με τη φόρτιση του ενδομήτριου tandem πάνω από το HRCTV, ώστε να διατηρείται μια απόσταση μεταξύ της συνταγογραφούμενης ισοδόσης και του HRCTV π.χ. τουλάχιστον 1 cm στην κατεύθυνση του tandem. Τα περιθώρια ασφαλείας πρέπει να είναι μεγαλύτερα όταν χρησιμοποιείται IGABT με βάση την CT.

Recent published data suggest that image guided EBRT has high precision for bony alignment [30-31]. However, inter-fraction uterine motion during EBRT may lead to uncertainties in the coverage of the uterus with the planned EBRT doses, especially with the use of more precise techniques such as IMRT [32-35]. It has been suggested that larger PTV margins may lead to greater coverage, albeit with the obvious disadvantage of more dose to the normal organs. Increasing PTV margins may take away the very advantage of the high-precision techniques (like IMRT) for which they might be used in the first place, and may lead to sub-optimal therapeutic ratios. However, assuming that 45-50 Gy is sufficient to eradicate microscopic disease, the entire accumulated EBRT + BT dose distribution seems to be robust even towards dosimetric EBRT uncertainties, since BT contributes with a mean dose of $9-11\mathrm{Gy}$$9-11\mathrm{Gy}$9-11Gy9-11 \mathrm{~Gy} (D98 and D90) which can be considered as a “dosimetric margin”.
Πρόσφατα δημοσιευμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η καθοδηγούμενη με εικόνα EBRT έχει υψηλή ακρίβεια για την οστική ευθυγράμμιση [30-31]. Ωστόσο, η κίνηση της μήτρας μεταξύ των κλασμάτων κατά τη διάρκεια της EBRT μπορεί να οδηγήσει σε αβεβαιότητες όσον αφορά την κάλυψη της μήτρας με τις προγραμματισμένες δόσεις EBRT, ιδίως με τη χρήση ακριβέστερων τεχνικών όπως η IMRT [32-35]. Έχει προταθεί ότι μεγαλύτερα περιθώρια PTV μπορεί να οδηγήσουν σε μεγαλύτερη κάλυψη, αν και με το προφανές μειονέκτημα της μεγαλύτερης δόσης στα φυσιολογικά όργανα. Η αύξηση των περιθωρίων PTV μπορεί να αφαιρέσει το ίδιο το πλεονέκτημα των τεχνικών υψηλής ακρίβειας (όπως η IMRT) για το οποίο θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν αρχικά, και μπορεί να οδηγήσει σε υπο-βέλτιστες θεραπευτικές αναλογίες. Ωστόσο, υποθέτοντας ότι τα 45-50 Gy είναι επαρκή για την εξάλειψη της μικροσκοπικής νόσου, ολόκληρη η συσσωρευμένη κατανομή δόσεων EBRT + BT φαίνεται να είναι ανθεκτική ακόμη και έναντι δοσιμετρικών αβεβαιοτήτων της EBRT, δεδομένου ότι η BT συμβάλλει με μια μέση δόση $9-11\mathrm{Gy}$$9-11\mathrm{Gy}$9-11Gy9-11 \mathrm{~Gy} (D98 και D90), η οποία μπορεί να θεωρηθεί ως "δοσιμετρικό περιθώριο".

Our preliminary outcome data do not seem to indicate that reduction of uterine corpus dose in MRI guided brachytherapy leads to an increased number of uterine corpus recurrences. However, this study is based on a limited patient population with limited follow up. Indeed, the studies by Ohara et al. and Anker et al. [36-37] seem to suggest that uterine tandem loading can be modified without increase in local failures, although these studies too had a limited number of patients.
Τα προκαταρκτικά μας δεδομένα δεν φαίνεται να δείχνουν ότι η μείωση της δόσης του σώματος της μήτρας στην καθοδηγούμενη με μαγνητική τομογραφία βραχυθεραπεία οδηγεί σε αυξημένο αριθμό υποτροπών του σώματος της μήτρας. Ωστόσο, η μελέτη αυτή βασίζεται σε περιορισμένο πληθυσμό ασθενών με περιορισμένη παρακολούθηση. Πράγματι, οι μελέτες των Ohara και συν. και Anker και συν. [36-37] φαίνεται να υποδηλώνουν ότι η φόρτιση του τάντου της μήτρας μπορεί να τροποποιηθεί χωρίς αύξηση των τοπικών αποτυχιών, αν και οι μελέτες αυτές είχαν επίσης περιορισμένο αριθμό ασθενών.

This hypothesis can be tested in the EMBRACE study with a careful analysis of patterns of failure [26], and their correlation with doses and volumes, along with subset analyses based on prognostic factors (such as stage, lymph node involvement, length of endometrial involvement etc.). This, when combined with morbidity analyses, should provide valuable data in the
Η υπόθεση αυτή μπορεί να ελεγχθεί στη μελέτη EMBRACE με προσεκτική ανάλυση των προτύπων αποτυχίας [26] και της συσχέτισής τους με τις δόσεις και τους όγκους, καθώς και με αναλύσεις υποομάδων βάσει προγνωστικών παραγόντων (όπως το στάδιο, η προσβολή λεμφαδένων, η διάρκεια της προσβολής του ενδομητρίου κ.λπ.). Αυτό, σε συνδυασμό με τις αναλύσεις νοσηρότητας, θα πρέπει να παρέχει πολύτιμα δεδομένα στην
radiotherapeutic treatment of carcinoma cervix. An enrolment of 1000 patients is expected by 2013 in the EMBRACE study with prospective follow up.
ακτινοθεραπευτική θεραπεία του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. Μέχρι το 2013 αναμένεται η εγγραφή 1000 ασθενών στη μελέτη EMBRACE με προοπτική παρακολούθηση.

There have been certain changes in the practice of brachytherapy with IGABT in locally advanced cervical cancer; one of which appears to be a change in the intrauterine tandem loading pattern, with a systematic lowering being evident in order to spare organs at risk, in particular the sigmoid colon and the bowel. Our results indicate that the part of the uterine corpus which appears normal at the time of BT receives lesser dose in optimised plans versus standard plans. However, uterine corpus dose in optimised plans is still $>50-55$$>50-55$> 50-55>50-55 Gy which is a significant dose when taking into account that the uterine corpus is a low risk target volume at risk of microscopic disease. The EMBRACE study is expected to test the hypothesis that reduction of tandem loading does not result in increased number of uterine corpus recurrences.
Υπήρξαν ορισμένες αλλαγές στην πρακτική της βραχυθεραπείας με IGABT στον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας- μία από αυτές φαίνεται να είναι η αλλαγή στο σχήμα της ενδομήτριας φόρτισης σε συνδυασμό με τη συστηματική μείωση της φόρτισης, προκειμένου να εξοικονομηθούν τα όργανα που διατρέχουν κίνδυνο, ιδίως το σιγμοειδές κόλον και το έντερο. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι το τμήμα του σώματος της μήτρας που εμφανίζεται φυσιολογικό κατά τη στιγμή της ΒΤ λαμβάνει μικρότερη δόση στα βελτιστοποιημένα σχέδια σε σχέση με τα τυπικά σχέδια. Ωστόσο, η δόση του σώματος της μήτρας στα βελτιστοποιημένα σχέδια εξακολουθεί να είναι $>50-55$$>50-55$> 50-55>50-55 Gy, η οποία είναι σημαντική δόση, όταν λαμβάνεται υπόψη ότι το σώμα της μήτρας είναι ένας όγκος-στόχος χαμηλού κινδύνου με κίνδυνο μικροσκοπικής νόσου. Η μελέτη EMBRACE αναμένεται να ελέγξει την υπόθεση ότι η μείωση της επιβάρυνσης του tandem δεν οδηγεί σε αύξηση του αριθμού των υποτροπών του σώματος της μήτρας.

Aarhus University Hospital was supported by research Grants from the Danish Cancer Society, Danish Council for Strategic Research, and CIRRO-the Lundbeck Foundation Centre for Interventional Research in Radiation Oncology. The EMBRACE study received financial support for research purposes from Nucletron B.V. and Varian Medical Systems.
Το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Aarhus υποστηρίχθηκε από ερευνητικές επιχορηγήσεις από τη Δανική Αντικαρκινική Εταιρεία, το Δανικό Συμβούλιο Στρατηγικής Έρευνας και το Κέντρο Επεμβατικής Έρευνας στην Ακτινοθεραπευτική Ογκολογία του Ιδρύματος Lundbeck (CIRRO). Η μελέτη EMBRACE έλαβε οικονομική υποστήριξη για ερευνητικούς σκοπούς από τις εταιρείες Nucletron B.V. και Varian Medical Systems.

[1] Barbera L, Thomas G. Management of early and locally advanced cervical cancer. Semin Oncol 2009;36:155-69.
[1] Barbera L, Thomas G. Διαχείριση του πρώιμου και τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Semin Oncol 2009;36:155-69.
[2] ICRU 38. ICRU report 38, Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynecology. Bethesda in (Maryland): International Commission on Radiation Units and Measurements; 1985.
[2] ICRU 38. ICRU report 38, Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynecology. Bethesda in (Maryland): International Commission on Radiation Units and Measurements (Διεθνής Επιτροπή Μονάδων και Μετρήσεων Ακτινοβολίας), 1985.
[3] Jürgenliemk-Schulz IM, Lang S, Tanderup K, de LA, Kirisits C, Lindegaard J, et al. Variation of treatment planning parameters (D90 HR-CTV, D 2cc for OAR) for cervical cancer tandem ring brachytherapy in a multicentre setting: comparison of standard planning and 3D image guided optimisation based on a joint protocol for dose-volume constraints. Radiother Oncol 2010;94:339-45.
[4] Nomden CN, de Leeuw AA, van Limbergen E, de Brabandere M, Nulens A, Nout RA, et al. Multicentre treatment planning study of MRI-guided brachytherapy for cervical cancer: comparison between tandem-ovoid applicator users. Radiother Oncol 2013;107:82-7.
[5] Mai J, Erickson B, Rownd J, Gillin M. Comparison of four different dose specification methods for high-dose-rate intracavitary radiation for treatment of cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:1131-41.
[5] Mai J, Erickson B, Rownd J, Gillin M. Σύγκριση τεσσάρων διαφορετικών μεθόδων προσδιορισμού της δόσης για ενδοκοιλιακή ακτινοβολία υψηλού ρυθμού δόσης για τη θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:1131-41.
[6] Perez CA, Grigsby PW, Chao KS, Mutch DG, Lockett MA. Tumor size, irradiation dose, and long-term outcome of carcinoma of uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:307-17.
[6] Perez CA, Grigsby PW, Chao KS, Mutch DG, Lockett MA. Μέγεθος όγκου, δόση ακτινοβολίας και μακροχρόνια έκβαση του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:307-17.
[7] Pötter R, Kirisits C, Fidarova EF, Dimopoulos JC, Berger D, Tanderup K, et al. Present status and future of high-precision image guided adaptive brachytherapy for cervix carcinoma. Acta Oncol 2008;47:1325-36.
[8] Tanderup K, Georg D, Pötter R, Kirisits C, Grau C, Lindegaard JC. Adaptive management of cervical cancer radiotherapy. Semin Radiat Oncol 2010;20:121-9.
[8] Tanderup K, Georg D, Pötter R, Kirisits C, Grau C, Lindegaard JC. Προσαρμοστική διαχείριση της ακτινοθεραπείας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Semin Radiat Oncol 2010;20:121-9.
[9] Haie-Meder C, Siebert FA, Pötter R. Image guided, adaptive, accelerated, high dose brachytherapy as model for advanced small volume radiotherapy. Radiother Oncol 2011;100:333-43.
[10] Nomden CN, de Leeuw AA, Moerland MA, Roesink JM, Tersteeg RJ, Jürgenliemk-Schulz IM. Clinical use of the Utrecht applicator for combined intracavitary/interstitial brachytherapy treatment in locally advanced cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:1424-30.
[10] Nomden CN, de Leeuw AA, Moerland MA, Roesink JM, Tersteeg RJ, Jürgenliemk-Schulz IM. Κλινική χρήση του εφαρμογέα Utrecht για συνδυασμένη ενδοκαθετηριακή/διαδερμική βραχυθεραπεία σε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:1424-30.
[11] Fokdal L, Tanderup K, Nielsen SK, Christensen HK, Røhl L, Pedersen EM, et al. Image and laparoscopic guided interstitial brachytherapy for locally advanced primary or recurrent gynaecological cancer using the adaptive GEC ESTRO target concept. Radiother Oncol 2011;100:473-9.
[12] Pötter R, Georg P, Dimopoulos JC, Grimm M, Berger D, Nesvacil N, et al. Clinical outcome of protocol based image (MRI) guided adaptive brachytherapy combined with 3D conformal radiotherapy with or without chemotherapy in patients with locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2011;100:116-23.
[13] Pötter R, Dimopoulos J, Georg P, Lang S, Waldhausl C, Wachter-Gerstner N, et al. Clinical impact of MRI assisted dose volume adaptation and dose
escalation in brachytherapy of locally advanced cervix cancer. Radiother Oncol 2007;83:148-55.
κλιμάκωση στη βραχυθεραπεία του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2007;83:148-55.
[14] Haie-Meder C, Pötter R, Van Limbergen E, Briot E, De BM, Dimopoulos J, et al. Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Group() (I): concepts and terms in 3D image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV. Radiother Oncol 2005;74:235-45.
[15] Lim K, Small Jr W, Portelance L, Creutzberg C, Jürgenliemk-Schulz IM, Mundt A, et al. Consensus guidelines for delineation of clinical target volume for intensity-modulated pelvic radiotherapy for the definitive treatment of cervix cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79:348-55.
[16] Tanderup K, Nielsen SK, Nyvang GB, Pedersen EM, Røhl L, Aagaard T, et al. From point A to the sculpted pear: MR image guidance significantly improves tumour dose and sparing of organs at risk in brachytherapy of cervical cancer. Radiother Oncol 2010;94:173-80.
[16] Tanderup K, Nielsen SK, Nyvang GB, Pedersen EM, Røhl L, Aagaard T, et al: Η καθοδήγηση μέσω εικόνας MR βελτιώνει σημαντικά τη δόση του όγκου και τη διάσωση των οργάνων σε κίνδυνο στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2010;94:173-80.
[17] Jürgenliemk-Schulz IM, Tersteeg RJ, Roesink JM, Bijmolt S, Nomden CN, Moerland MA, et al. MRI-guided treatment-planning optimisation in intracavitary or combined intracavitary/interstitial PDR brachytherapy using tandem ovoid applicators in locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2009;93:322-30.
[18] Dimopoulos JC, Petrow P, Tanderup K, Petric P, Berger D, Kirisits C, et al. Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Group (IV): basic principles and parameters for MR imaging within the frame of image based adaptive cervix cancer brachytherapy. Radiother Oncol 2012;103:113-22.
[19] Taylor A, Rockall AG, Reznek RH, Powell ME. Mapping pelvic lymph nodes: guidelines for delineation in intensity-modulated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1604-12.
[19] Taylor A, Rockall AG, Reznek RH, Powell ME. Χαρτογράφηση πυελικών λεμφαδένων: κατευθυντήριες γραμμές για την οριοθέτηση στην ακτινοθεραπεία με τροποποίηση της έντασης. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1604-12.
[20] Hellebust TP, Kirisits C, Berger D, Perez-Calatayud J, de Brabandere M, de LA, et al. Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Group: considerations and pitfalls in commissioning and applicator reconstruction in 3D image-based treatment planning of cervix cancer brachytherapy. Radiother Oncol 2010;96:153-60.
[21] Pötter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E, Barillot I, de Brabandere M, Dimopoulos J, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol 2006;78:67-77.
[22] de Leeuw AA, Van de Kamer JB, Moerland MA, Philippens ME, JurgenliemkSchulz IM. The effect of alternative biological modelling parameters (alpha/ beta and half time of repair $\mathrm{T}(1/2)$$\mathrm{T}(1/2)$T(1//2)\mathrm{T}(1 / 2) ) on reported EQD2 values in the treatment of advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2011;101:337-42.
[22] de Leeuw AA, Van de Kamer JB, Moerland MA, Philippens ME, JurgenliemkSchulz IM. Η επίδραση των εναλλακτικών παραμέτρων βιολογικής μοντελοποίησης (άλφα/β και χρόνος ημίσειας επιδιόρθωσης $\mathrm{T}(1/2)$$\mathrm{T}(1/2)$T(1//2)\mathrm{T}(1 / 2) ) στις αναφερόμενες τιμές EQD2 στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2011;101:337-42.
[23] Nkiwane K, Pötter R, Tanderup K, Federico M, Mohamed S, Petric P, et al. One line source with/without vaginal loading and the impact on target coverage and organ at risk dose for cervix cancer stage IB,II,IIIB:Treatment planning simulation in patients treated with MRI guided adaptive brachytherapy in a multi-centre study. Int J Brachytherapy, in press. http://dx.doi.org/10.1016/ j.brachy.2012.11.001.
[23] Nkiwane K, Pötter R, Tanderup K, Federico M, Mohamed S, Petric P, et al. One line source with/without vaginal loading and the impact on target coverage and organ at risk dose for cervix cancer stage IB,II,IIIB:Treatment planning simulation in patients treated with MRI guided adaptive brachytherapy in a multi-centre study. Int J Brachytherapy, υπό έκδοση. http://dx.doi.org/10.1016/ j.brachy.2012.11.001.
[24] Kirisits C, Lang S, Dimopoulos J, Berger D, Georg D, Pötter R. The Vienna applicator for combined intracavitary and interstitial brachytherapy of cervical cancer: design, application, treatment planning, and dosimetric results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65:624-30.
[24] Kirisits C, Lang S, Dimopoulos J, Berger D, Georg D, Pötter R. Ο εφαρμογέας της Βιέννης για τη συνδυασμένη ενδοκαυτηριακή και διάμεση βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: σχεδιασμός, εφαρμογή, σχεδιασμός θεραπείας και δοσιμετρικά αποτελέσματα. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65:624-30.
[25] ICRU 83. ICRU report 83, Prescribing, Recording, and Reporting Intensity-Modulated Photon-Beam Therapy (IMRT). Journal of the ICRU 2010;10.
[26] Schmid MP, Kirisits C, Nesvacil N, Dimopoulos JC, Berger D, Potter R. Local recurrences in cervical cancer patients in the setting of image-guided brachytherapy: a comparison of spatial dose distribution within a matchedpair analysis. Radiother Oncol 2011;100:468-72.
[26] Schmid MP, Kirisits C, Nesvacil N, Dimopoulos JC, Berger D, Potter R. Τοπικές υποτροπές σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας στο πλαίσιο της καθοδηγούμενης με εικόνα βραχυθεραπείας: σύγκριση της χωρικής κατανομής της δόσης στο πλαίσιο μιας ανάλυσης ζευγαριών. Radiother Oncol 2011;100:468-72.
[27] Tanderup K, Pötter R, Lindegaard JC, Berger D, Wambersie A, Kirisits C. PTV margins should not be used to compensate for uncertainties in 3D image guided intracavitary brachytherapy. Radiother Oncol 2010;97:495-500.
[28] Petric P, Dimopoulos J, Kirisits C, Berger D, Hudej R, Pötter R. Inter- and intraobserver variation in HR-CTV contouring: intercomparison of transverse and paratransverse image orientation in 3D-MRI assisted cervix cancer brachytherapy. Radiother Oncol 2008;89:164-71.
[28] Petric P, Dimopoulos J, Kirisits C, Berger D, Hudej R, Pötter R. Δια- και ενδο-παρατηρητική διακύμανση στη διαμόρφωση του περιγράμματος HR-CTV: σύγκριση του εγκάρσιου και του παράπλευρου προσανατολισμού της εικόνας στην 3D-MRI υποβοηθούμενη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Radiother Oncol 2008;89:164-71.
[29] Dimopoulos JC, De V, Berger D, Petric P, Dumas I, Kirisits C. Inter-observer comparison of target delineation for MRI-assisted cervical cancer brachytherapy: application of the GYN GEC-ESTRO recommendations. Radiother Oncol 2009;91:166-72.
[29] Dimopoulos JC, De V, Berger D, Petric P, Dumas I, Kirisits C. Σύγκριση μεταξύ των παρατηρητών της οριοθέτησης του στόχου για τη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με μαγνητική τομογραφία: εφαρμογή των συστάσεων GYN GEC-ESTRO. Radiother Oncol 2009;91:166-72.
[30] Ahmad R, Hoogeman MS, Quint S, Mens JW, Osorio EM, Heijmen BJ. Residual setup errors caused by rotation and non-rigid motion in prone-treated cervical cancer patients after online CBCT image-guidance. Radiother Oncol 2012;103:322-6.
[30] Ahmad R, Hoogeman MS, Quint S, Mens JW, Osorio EM, Heijmen BJ. Υπολειπόμενα σφάλματα ρύθμισης που προκαλούνται από περιστροφή και μη άκαμπτη κίνηση σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που υποβάλλονται σε πρηνισμό μετά από online καθοδήγηση εικόνας CBCT. Radiother Oncol 2012;103:322-6.
[31] Laursen LV, Elstrøm UV, Vestergaard A, Muren LP, Petersen JB, Lindegaard JC, et al. Residual rotational set-up errors after daily cone-beam CT image guided radiotherapy of locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol 2012;105:220-5.
[32] Lim K, Kelly V, Stewart J, Xie J, Cho YB, Moseley J, et al. Pelvic radiotherapy for cancer of the cervix: is what you plan actually what you deliver? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74:304-12.
[33] van de Bunt L, Jürgenliemk-Schulz IM, de Kort GA, Roesink JM, Tersteeg RJ, van der Heide UA. Motion and deformation of the target volumes during IMRT for cervical cancer: what margins do we need? Radiother Oncol 2008;88:233-40.
[33] van de Bunt L, Jürgenliemk-Schulz IM, de Kort GA, Roesink JM, Tersteeg RJ, van der Heide UA. Κίνηση και παραμόρφωση των όγκων-στόχων κατά τη διάρκεια της IMRT για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: τι περιθώρια χρειαζόμαστε; Radiother Oncol 2008;88:233-40.
[34] Beadle BM, Jhingran A, Salehpour M, Sam M, Iyer RB, Eifel PJ. Cervix regression and motion during the course of external beam chemoradiation for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:235-41.
[34] Beadle BM, Jhingran A, Salehpour M, Sam M, Iyer RB, Eifel PJ. Παλινδρόμηση και κίνηση του τραχήλου της μήτρας κατά τη διάρκεια της χημειοακτινοβολίας εξωτερικής δέσμης για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:235-41.
[35] Bondar L, Hoogeman M, Mens JW, Dhawtal G, de PI, Ahmad R, et al. Toward an individualized target motion management for IMRT of cervical cancer based on model-predicted cervix-uterus shape and position. Radiother Oncol 2011;99:240-5.
[36] Ohara K, Nemoto K, Ohnishi K, Hashimoto T, Fukumitsu N, Hata M, et al. Classical tandem-source dwelling covering the entire uterus: essential in modern intracavitary radiotherapy for cervical cancer? Radiat Med 2007;25:386-92.
[37] Anker CJ, Cachoeira CV, Boucher KM, Rankin J, Gaffney DK. Does the entire uterus need to be treated in cancer of the cervix? Role of adaptive brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:704-12.
[37] Anker CJ, Cachoeira CV, Boucher KM, Rankin J, Gaffney DK. Πρέπει να αντιμετωπίζεται ολόκληρη η μήτρα στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας; Ο ρόλος της προσαρμοστικής βραχυθεραπείας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:704-12.