Management of Early and Locally Advanced Cervical Cancer
Διαχείριση του πρώιμου και τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας

Cervical cancer is the second most common cancer in women worldwide and the third most common cause of cancer mortality. The burden of disease is much higher in developing countries, where the incidence is five times that in developed countries and the mortality is 10 times higher. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} Screening is an effective modality for secondary prevention but is not universally used. Primary prevention is now available with the advent of human papilloma virus (HPV) vaccines, but its full effect will not be seen for a generation, assuming adoption is widespread. We review the management of early and locally advanced invasive cervical cancer, including staging and imaging, prognostic factors, and primary and adjuvant management and their outcomes.
Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας είναι ο δεύτερος συχνότερος καρκίνος στις γυναίκες παγκοσμίως και η τρίτη συχνότερη αιτία θνησιμότητας από καρκίνο. Το βάρος της νόσου είναι πολύ υψηλότερο στις αναπτυσσόμενες χώρες, όπου η επίπτωση είναι πενταπλάσια από εκείνη στις αναπτυγμένες χώρες και η θνησιμότητα είναι 10 φορές υψηλότερη. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1} Ο προσυμπτωματικός έλεγχος είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος για τη δευτερογενή πρόληψη, αλλά δεν χρησιμοποιείται καθολικά. Η πρωτογενής πρόληψη είναι πλέον διαθέσιμη με την έλευση των εμβολίων κατά του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV), αλλά το πλήρες αποτέλεσμά της δεν θα φανεί για μια γενιά, εφόσον η υιοθέτηση είναι ευρέως διαδεδομένη. Ανασκοπούμε τη διαχείριση του πρώιμου και του τοπικά προχωρημένου διηθητικού καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, συμπεριλαμβανομένης της σταδιοποίησης και της απεικόνισης, των προγνωστικών παραγόντων και της πρωτογενούς και επικουρικής διαχείρισης και των αποτελεσμάτων τους.

Early invasive cervical cancer is usually considered to include small tumors confined to the cervix up to 4 cm in greatest dimension (stage IB1). While no formal definition exists, locally advanced cervical cancer usually includes stage IB2 tumors and higher (Table 1). A number of patients with small tumors will have risk factors by which they also are considered locally advanced, eg, pelvic lymph node involvement. In developed countries, the majority of cases are early stage. For example, in one US study, the stage distribution was $57\mathrm{\%}$$57\mathrm{\%}$57%57 \% stage I, $19\mathrm{\%}$$19\mathrm{\%}$19%19 \% stage II, and $16\mathrm{\%}$$16\mathrm{\%}$16%16 \% stage III/IV (7% stage unknown). ${}^2$${}^2$^(2){ }^{2}
Ο πρώιμος διηθητικός καρκίνος του τραχήλου της μήτρας θεωρείται συνήθως ότι περιλαμβάνει μικρούς όγκους που περιορίζονται στον τράχηλο της μήτρας έως 4 cm στη μεγαλύτερη διάσταση (στάδιο ΙΒ1). Αν και δεν υπάρχει επίσημος ορισμός, ο τοπικά προχωρημένος καρκίνος του τραχήλου της μήτρας περιλαμβάνει συνήθως όγκους σταδίου ΙΒ2 και άνω (Πίνακας 1). Ένας αριθμός ασθενών με μικρούς όγκους θα έχει παράγοντες κινδύνου βάσει των οποίων θεωρούνται επίσης τοπικά προχωρημένοι, π.χ. συμμετοχή πυελικών λεμφαδένων. Στις ανεπτυγμένες χώρες, η πλειονότητα των περιπτώσεων είναι πρώιμου σταδίου. Για παράδειγμα, σε μια αμερικανική μελέτη, η κατανομή των σταδίων ήταν $57\mathrm{\%}$$57\mathrm{\%}$57%57 \% στάδιο Ι, $19\mathrm{\%}$$19\mathrm{\%}$19%19 \% στάδιο ΙΙ και $16\mathrm{\%}$$16\mathrm{\%}$16%16 \% στάδιο ΙΙΙ/IV (7% άγνωστο στάδιο). ${}^2$${}^2$^(2){ }^{2}

The natural history of cervical cancer is to spread locally to parametria, vagina, and pelvic sidewall. Nodal
Η φυσική ιστορία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας είναι η τοπική εξάπλωση στα παραμέτρους, στον κόλπο και στο πλευρικό τοίχωμα της πυέλου. Οζώδης

spread is common and usually occurs in a stepwise fashion, first to pelvic lymph nodes and then to paraaortic nodes. It is estimated that $15\mathrm{\%}$$15\mathrm{\%}$15%15 \% of stage I, $30\mathrm{\%}$$30\mathrm{\%}$30%30 \% of stage II, and $45\mathrm{\%}$$45\mathrm{\%}$45%45 \% of stage III patients have pelvic nodal disease. Peritoneal and distant metastatic disease is uncommon, and is seen more frequently in the setting of recurrent disease. Squamous cell carcinoma is the most common cell type, accounting for about two thirds of cases, followed by adenocarcinoma. Adenocarcinoma is increasing in absolute and relative incidence in the United States. ${}^3$${}^3$^(3){ }^{3} Overall, patients with early disease have excellent local control, tend to relapse distantly, and have an overall survival of approximately $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \%. Those with locally advanced disease are more likely to have distant and local failure, with an overall survival of approximately 65%.
η εξάπλωση είναι συχνή και συνήθως γίνεται σταδιακά, πρώτα στους λεμφαδένες της πυέλου και στη συνέχεια στους παρααορτικούς λεμφαδένες. Υπολογίζεται ότι $15\mathrm{\%}$$15\mathrm{\%}$15%15 \% των ασθενών σταδίου Ι, $30\mathrm{\%}$$30\mathrm{\%}$30%30 \% των ασθενών σταδίου ΙΙ και $45\mathrm{\%}$$45\mathrm{\%}$45%45 \% των ασθενών σταδίου ΙΙΙ έχουν πυελική λεμφαδενική νόσο. Η περιτοναϊκή και η απομακρυσμένη μεταστατική νόσος είναι σπάνια και παρατηρείται συχνότερα στο πλαίσιο υποτροπιάζουσας νόσου. Το πλακώδες καρκίνωμα είναι ο πιο συχνός κυτταρικός τύπος, αντιπροσωπεύοντας περίπου τα δύο τρίτα των περιπτώσεων, ακολουθούμενο από το αδενοκαρκίνωμα. Το αδενοκαρκίνωμα αυξάνεται σε απόλυτη και σχετική επίπτωση στις Ηνωμένες Πολιτείες. ${}^3$${}^3$^(3){ }^{3} Συνολικά, οι ασθενείς με πρώιμη νόσο έχουν εξαιρετικό τοπικό έλεγχο, τείνουν να υποτροπιάζουν απομακρυσμένα και έχουν συνολική επιβίωση περίπου $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% . Οι ασθενείς με τοπικά προχωρημένη νόσο είναι πιο πιθανό να έχουν απομακρυσμένη και τοπική αποτυχία, με συνολική επιβίωση περίπου 65%.

The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) staging system remains clinical for carcinoma of the cervix and has not been changed since 1994 (Table 1). It relies primarily on pelvic examination to estimate tumor size and local extent, specifically, involvement of the vagina, parametria and pelvic side walls. The only imaging required for initial staging is chest radiography and some evaluation of the ureters for possible obstruction. Chest radiography is routinely performed, although the yield is very small. The probability of detecting metastatic disease is approximately $5\mathrm{\%}$$5\mathrm{\%}$5%5 \%. Historically, an intravenous pyelogram was performed to evaluate the ureters. In more recent years this has been replaced with renal ultrasound, computed tomography (CT), and magnetic resonance imaging (MRI).
Το σύστημα σταδιοποίησης της Διεθνούς Ομοσπονδίας Γυναικολογίας και Μαιευτικής (FIGO) παραμένει κλινικό για το καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας και δεν έχει αλλάξει από το 1994 (Πίνακας 1). Βασίζεται κυρίως στην πυελική εξέταση για την εκτίμηση του μεγέθους του όγκου και της τοπικής έκτασης, συγκεκριμένα της συμμετοχής του κόλπου, των παραμέτρων και των πλευρικών τοιχωμάτων της πυέλου. Η μόνη απεικόνιση που απαιτείται για την αρχική σταδιοποίηση είναι η ακτινογραφία θώρακος και κάποια αξιολόγηση των ουρητήρων για πιθανή απόφραξη. Η ακτινογραφία θώρακος διενεργείται συνήθως, αν και η απόδοση είναι πολύ μικρή. Η πιθανότητα ανίχνευσης μεταστατικής νόσου είναι περίπου $5\mathrm{\%}$$5\mathrm{\%}$5%5 \% . Ιστορικά, για την αξιολόγηση των ουρητήρων γινόταν ενδοφλέβια πυελογραφία. Τα τελευταία χρόνια αυτό έχει αντικατασταθεί από το υπερηχογράφημα νεφρών, την αξονική τομογραφία (CT) και τη μαγνητική τομογραφία (MRI).

Despite the fact that there is no requirement to image lymph nodes, their involvement significantly impacts survival. Therapeutic decisions are often modi-
Παρά το γεγονός ότι δεν υπάρχει απαίτηση απεικόνισης των λεμφαδένων, η συμμετοχή τους επηρεάζει σημαντικά την επιβίωση. Οι θεραπευτικές αποφάσεις συχνά τροποποιούνται

Table 1. FIGO Staging System for Cervical Carcinoma
Πίνακας 1. Σύστημα σταδιοποίησης FIGO για το καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας
0 Carcinoma in situ (preinvasive carcinoma)
0 Καρκίνωμα in situ (προεπεμβατικό καρκίνωμα)
I Cervical carcinoma confined to uterus (extension to corpus should be disregarded)
I Καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας που περιορίζεται στη μήτρα (η επέκταση στο στέλεχος δεν πρέπει να λαμβάνεται υπόψη)
Invasive carcinoma diagnosed only by microscopy.
Διηθητικό καρκίνωμα που διαγιγνώσκεται μόνο με μικροσκόπηση.
IA All macroscopically visible lesions-even with superficial invasion-are stage IB
ΙΑ Όλες οι μακροσκοπικά ορατές βλάβες -ακόμη και με επιφανειακή διείσδυση- είναι στάδιο ΙΒ
IA1 Stromal invasion no greater than 3.0 mm in depth and 7.0 mm or less in horizontal spread
IA1 Στρεμματική διείσδυση όχι μεγαλύτερη από 3,0 mm σε βάθος και 7,0 mm ή λιγότερο σε οριζόντια εξάπλωση
IA2 Stromal invasion more than 3.0 mm and not more than 5.0 mm with a horizontal spread 7.0 mm or less
IA2 Στερεοειδική διείσδυση άνω των 3,0 mm και όχι άνω των 5,0 mm με οριζόντια εξάπλωση 7,0 mm ή λιγότερο
IB Clinically visible lesion confined to the cervix or microscopic lesion greater than IA2
IB Κλινικά ορατή βλάβη που περιορίζεται στον τράχηλο της μήτρας ή μικροσκοπική βλάβη μεγαλύτερη από IA2
IB1 Clinically visible lesion 4.0 cm or less in greatest dimension
IB1 Κλινικά ορατή βλάβη 4,0 cm ή λιγότερο στη μεγαλύτερη διάσταση
IB2 Clinically visible lesion more than 4 cm in greatest dimension
IB2 Κλινικά ορατή βλάβη μεγαλύτερη από 4 cm στη μεγαλύτερη διάσταση
II Tumor invades beyond the uterus but not to pelvic wall or to lower third of the vagina
II Ο όγκος εισχωρεί πέρα από τη μήτρα αλλά όχι στο πυελικό τοίχωμα ή στο κατώτερο τρίτο του κόλπου
IIA Without parametrial invasion
IIA Χωρίς παραμετρική διείσδυση
IIB With parametrial invasion
IIB Με παραμετρική διείσδυση
III Tumor extends to pelvic wall and/or involves lower third of vagina and/or causes hydronephrosis or nonfunctioning kidney
III Ο όγκος επεκτείνεται στο πυελικό τοίχωμα και/ή περιλαμβάνει το κατώτερο τρίτο του κόλπου και/ή προκαλεί υδρονέφρωση ή μη λειτουργικό νεφρό.
IIIA Tumor involves lower third of vagina no extension to pelvic wall
IIIA Ο όγκος αφορά το κατώτερο τρίτο του κόλπου χωρίς επέκταση στο πυελικό τοίχωμα
IIIB Tumor extends to pelvic wall and/or causes hydronephrosis or nonfunctioning kidney
IIIB Ο όγκος επεκτείνεται στο πυελικό τοίχωμα και/ή προκαλεί υδρονέφρωση ή μη λειτουργικό νεφρό
IVA Tumor invades mucosa of bladder or rectum and/or extends beyond true pelvis
IVA Ο όγκος προσβάλλει το βλεννογόνο της ουροδόχου κύστης ή του ορθού και/ή εκτείνεται πέραν της αληθινής πυέλου
IVB Distant metastasis  IVB Απομακρυσμένη μετάσταση
fied with knowledge about potential or obvious involvement of pelvic, para-aortic, and/or supraclavicular lymph nodes. For this reason, while imaging modalities are limited in their accuracy, CT, MRI, and/or positron emission tomography (PET) are being increasingly used to evaluate the draining lymph nodes. There continues to be some support for surgical staging, but few practitioners rely on surgical staging in locally advanced cervical cancers where definitive concurrent chemoradiation, without surgery, is usually the recommended treatment.
με γνώση για πιθανή ή προφανή συμμετοχή πυελικών, παρααορτικών και/ή υπερκλείδιων λεμφαδένων. Για το λόγο αυτό, αν και οι απεικονιστικές μέθοδοι είναι περιορισμένες ως προς την ακρίβειά τους, η αξονική τομογραφία, η μαγνητική τομογραφία ή/και η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο για την αξιολόγηση των αποχετευτικών λεμφαδένων. Εξακολουθεί να υπάρχει κάποια υποστήριξη για τη χειρουργική σταδιοποίηση, αλλά λίγοι επαγγελματίες βασίζονται στη χειρουργική σταδιοποίηση σε τοπικά προχωρημένους καρκίνους του τραχήλου της μήτρας, όπου η οριστική ταυτόχρονη χημειοακτινοβολία, χωρίς χειρουργική επέμβαση, είναι συνήθως η συνιστώμενη θεραπεία.

Both MRI and CT are being used to detect nodal metastases and appear from multiple reports to have comparable accuracy. Accuracies for CT are reported to be between $83\mathrm{\%}$$83\mathrm{\%}$83%83 \% to $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% and for MRI, between $86\mathrm{\%}$$86\mathrm{\%}$86%86 \% and $90\mathrm{\%}{}^{4-7}$$90\mathrm{\%}{}^{4-7}$90%^(4-7)90 \%{ }^{4-7} The sensitivities of MRI and CT are low ( $43\mathrm{\%}$$43\mathrm{\%}$43%43 \% to $73\mathrm{\%}$$73\mathrm{\%}$73%73 \% ), because both rely on size criteria for determining the likelihood of nodal involvement. ${}^8$${}^8$^(8){ }^{8} More recent investigations have focused on the use of ultra small particles of iron oxide (USPIO) as an MRI contrast agent. These appear to improve the sensitivity for detecting lymph node metastases while retaining the specificity. ${}^9$${}^9$^(9){ }^{9} Further investigations of the accuracy of USPIO as an MRI contrast agent are being performed through the Gynecologic Oncology Group (GOG) and the American College of Radiology Imagining Network (ACRIN). Surgical staging is considered the gold standard to which imaging tests are compared.
Τόσο η μαγνητική τομογραφία όσο και η αξονική τομογραφία χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση οζιδιακών μεταστάσεων και φαίνεται από πολλαπλές αναφορές να έχουν συγκρίσιμη ακρίβεια. Οι ακρίβειες για την αξονική τομογραφία αναφέρεται ότι κυμαίνονται μεταξύ $83\mathrm{\%}$$83\mathrm{\%}$83%83 \% έως $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% και για τη μαγνητική τομογραφία, μεταξύ $86\mathrm{\%}$$86\mathrm{\%}$86%86 \% και $90\mathrm{\%}{}^{4-7}$$90\mathrm{\%}{}^{4-7}$90%^(4-7)90 \%{ }^{4-7} Οι ευαισθησίες της μαγνητικής τομογραφίας και της αξονικής τομογραφίας είναι χαμηλές ( $43\mathrm{\%}$$43\mathrm{\%}$43%43 \% έως $73\mathrm{\%}$$73\mathrm{\%}$73%73 \% ), επειδή και οι δύο βασίζονται σε κριτήρια μεγέθους για τον προσδιορισμό της πιθανότητας οζώδους προσβολής. ${}^8$${}^8$^(8){ }^{8} Πιο πρόσφατες έρευνες έχουν επικεντρωθεί στη χρήση εξαιρετικά μικρών σωματιδίων οξειδίου του σιδήρου (USPIO) ως σκιαγραφικού παράγοντα MRI. Αυτά φαίνεται να βελτιώνουν την ευαισθησία για την ανίχνευση λεμφαδενικών μεταστάσεων, διατηρώντας παράλληλα την ειδικότητα. ${}^9$${}^9$^(9){ }^{9} Περαιτέρω έρευνες σχετικά με την ακρίβεια του USPIO ως παράγοντα αντίθεσης στη μαγνητική τομογραφία διεξάγονται μέσω της Ομάδας Γυναικολογικής Ογκολογίας (GOG) και του δικτύου απεικόνισης του Αμερικανικού Κολλεγίου Ακτινολογίας (ACRIN). Η χειρουργική σταδιοποίηση θεωρείται το χρυσό πρότυπο με το οποίο συγκρίνονται οι απεικονιστικές εξετάσεις.

PET/CT is increasingly recognized as probably the most accurate non-invasive imaging test for evaluation of lymph node involvement. ${}^{10,11}$${}^{10,11}$^(10,11){ }^{10,11} Sensitivity and specificities as high as $100\mathrm{\%}$$100\mathrm{\%}$100%100 \% and $99.7\mathrm{\%}$$99.7\mathrm{\%}$99.7%99.7 \%, respectively, have been reported for lymph nodes larger than 5 mm in diameter. ${}^{12}$${}^{12}$^(12){ }^{12} Grigsby et al compared the results of CT and PET imaging findings for lymph node staging and prediction of prognosis. In their study, PET detected abnormal fluorodeoxyglucose (FDG) uptake in $67\mathrm{\%}$$67\mathrm{\%}$67%67 \% of pelvic nodes and $21\mathrm{\%}$$21\mathrm{\%}$21%21 \% of para-aortic nodes, compared with only $20\mathrm{\%}$$20\mathrm{\%}$20%20 \% and $7\mathrm{\%}$$7\mathrm{\%}$7%7 \%, respectively, using CT. While these results were not compared with surgical staging, the 2 -year progression-free survival was significantly more correlated with abnormalities detected on PET scan than on CT. A multivariate analysis showed that the most significant prognostic factor for progressionfree survival was PET-detected positive para-aortic lymph nodes. ${}^{13}$${}^{13}$^(13){ }^{13} The experiences of centers such as the Mallinkrodt Institute of Radiology need to be reproduced in multiple centers and settings. In a systematic review the pooled sensitivity and specificity data of PET for detecting pelvic nodes in newly diagnosed cervical cancer were $79\mathrm{\%}$$79\mathrm{\%}$79%79 \% and $99\mathrm{\%}$$99\mathrm{\%}$99%99 \%, respectively. ${}^{14}$${}^{14}$^(14){ }^{14} In advanced disease where PET has been compared to surgical staging for para-aortic nodal involvement, sensitivities of $68\mathrm{\%}$$68\mathrm{\%}$68%68 \% to $94\mathrm{\%}$$94\mathrm{\%}$94%94 \% (pooled $84\mathrm{\%}$$84\mathrm{\%}$84%84 \% ) and specificities of $89\mathrm{\%}$$89\mathrm{\%}$89%89 \% to $98\mathrm{\%}$$98\mathrm{\%}$98%98 \% (pooled $95\mathrm{\%}{)}^{11,15,16}$$95\mathrm{\%}{)}^{11,15,16}$95%)^(11,15,16)95 \%)^{11,15,16} have been reported. In addition, PET detected involved supraclavicular lymph nodes in $8\mathrm{\%}$$8\mathrm{\%}$8%8 \% of patients . PET/CT may become the preferred imaging technique in patients with cervical cancer since correlation may be made between areas of nucleotide uptake and their anatomic location.
Η PET/CT αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως η πιο ακριβής μη επεμβατική απεικονιστική εξέταση για την αξιολόγηση της προσβολής των λεμφαδένων. ${}^{10,11}$${}^{10,11}$^(10,11){ }^{10,11} Έχουν αναφερθεί ευαισθησίες και ειδικότητες τόσο υψηλές όσο $100\mathrm{\%}$$100\mathrm{\%}$100%100 \% και $99.7\mathrm{\%}$$99.7\mathrm{\%}$99.7%99.7 \% , αντίστοιχα, για λεμφαδένες με διάμετρο μεγαλύτερη από 5 mm. ${}^{12}$${}^{12}$^(12){ }^{12} Οι Grigsby και συν. συνέκριναν τα αποτελέσματα των ευρημάτων της CT και της PET απεικόνισης για τη σταδιοποίηση των λεμφαδένων και την πρόβλεψη της πρόγνωσης. Στη μελέτη τους, η PET ανίχνευσε μη φυσιολογική πρόσληψη φθοριοδεοξυγλυκόζης (FDG) σε $67\mathrm{\%}$$67\mathrm{\%}$67%67 \% πυελικούς κόμβους και $21\mathrm{\%}$$21\mathrm{\%}$21%21 \% παρααορτικούς κόμβους, σε σύγκριση με μόνο $20\mathrm{\%}$$20\mathrm{\%}$20%20 \% και $7\mathrm{\%}$$7\mathrm{\%}$7%7 \% , αντίστοιχα, με τη χρήση CT. Παρόλο που τα αποτελέσματα αυτά δεν συγκρίθηκαν με τη χειρουργική σταδιοποίηση, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη 2 -ετών συσχετίστηκε σημαντικά περισσότερο με τις ανωμαλίες που ανιχνεύθηκαν με τη σάρωση ΡΕΤ παρά με την αξονική τομογραφία. Μια πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι ο σημαντικότερος προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη ήταν οι θετικοί παρααορτικοί λεμφαδένες που ανιχνεύθηκαν με PET. ${}^{13}$${}^{13}$^(13){ }^{13} Οι εμπειρίες κέντρων όπως το Ινστιτούτο Ακτινολογίας Mallinkrodt πρέπει να αναπαραχθούν σε πολλά κέντρα και περιβάλλοντα. Σε μια συστηματική ανασκόπηση τα συγκεντρωτικά δεδομένα ευαισθησίας και ειδικότητας της PET για την ανίχνευση πυελικών λεμφαδένων σε νεοδιαγνωσθέντα καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ήταν $79\mathrm{\%}$$79\mathrm{\%}$79%79 \% και $99\mathrm{\%}$$99\mathrm{\%}$99%99 \% , αντίστοιχα. ${}^{14}$${}^{14}$^(14){ }^{14} Σε προχωρημένη νόσο, όπου η PET έχει συγκριθεί με τη χειρουργική σταδιοποίηση για τη συμμετοχή των παραορτικών κόμβων, έχουν αναφερθεί ευαισθησίες $68\mathrm{\%}$$68\mathrm{\%}$68%68 \% έως $94\mathrm{\%}$$94\mathrm{\%}$94%94 \% (συγκεντρωτικά $84\mathrm{\%}$$84\mathrm{\%}$84%84 \% ) και ειδικότητες $89\mathrm{\%}$$89\mathrm{\%}$89%89 \% έως $98\mathrm{\%}$$98\mathrm{\%}$98%98 \% (συγκεντρωτικά $95\mathrm{\%}{)}^{11,15,16}$$95\mathrm{\%}{)}^{11,15,16}$95%)^(11,15,16)95 \%)^{11,15,16} . Επιπλέον, η PET ανίχνευσε εμπλεκόμενους υπερκλείδιους λεμφαδένες σε $8\mathrm{\%}$$8\mathrm{\%}$8%8 \% των ασθενών . Η PET/CT μπορεί να γίνει η προτιμώμενη τεχνική απεικόνισης σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, δεδομένου ότι μπορεί να γίνει συσχέτιση μεταξύ των περιοχών πρόσληψης νουκλεοτιδίων και της ανατομικής τους θέσης.

Traditional prognostic factors in cervical cancer have been well studied. Patient-related prognostic factors include age, ${}^{17-20}$${}^{17-20}$^(17-20){ }^{17-20} anemia, ${}^{21}$${}^{21}$^(21){ }^{21} and smoking. ${}^{22}$${}^{22}$^(22){ }^{22} Tumorrelated factors include stage, ${}^{17,19,23-26}$${}^{17,19,23-26}$^(17,19,23-26){ }^{17,19,23-26} tumor size, ${}^{18,20,24,25,27}$${}^{18,20,24,25,27}$^(18,20,24,25,27){ }^{18,20,24,25,27} nodal involvement, ${}^{20}$${}^{20}$^(20){ }^{20} cell type, ${}^{3,24}$${}^{3,24}$^(3,24){ }^{3,24} and
Οι παραδοσιακοί προγνωστικοί παράγοντες στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας έχουν μελετηθεί επαρκώς. Στους προγνωστικούς παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή περιλαμβάνονται η ηλικία, η ${}^{17-20}$${}^{17-20}$^(17-20){ }^{17-20} αναιμία, ${}^{21}$${}^{21}$^(21){ }^{21} και το κάπνισμα. ${}^{22}$${}^{22}$^(22){ }^{22} Οι παράγοντες που σχετίζονται με τον όγκο περιλαμβάνουν το στάδιο, ${}^{17,19,23-26}$${}^{17,19,23-26}$^(17,19,23-26){ }^{17,19,23-26} το μέγεθος του όγκου, ${}^{18,20,24,25,27}$${}^{18,20,24,25,27}$^(18,20,24,25,27){ }^{18,20,24,25,27} την οζώδη συμμετοχή, ${}^{20}$${}^{20}$^(20){ }^{20} τον κυτταρικό τύπο, ${}^{3,24}$${}^{3,24}$^(3,24){ }^{3,24} και
hypoxia. ${}^{21}$${}^{21}$^(21){ }^{21} Radiation treatment-related factors include overall treatment time, ${}^{17,23-25,28}$${}^{17,23-25,28}$^(17,23-25,28){ }^{17,23-25,28} dose, ${}^{24,29,30}$${}^{24,29,30}$^(24,29,30){ }^{24,29,30} use of brachytherapy, ${}^{30}$${}^{30}$^(30){ }^{30} and concurrent chemotherapy. ${}^{31}$${}^{31}$^(31){ }^{31} Shorter treatment times, higher doses, use of brachytherapy, and use of chemotherapy are all associated with better outcomes.
υποξία. ${}^{21}$${}^{21}$^(21){ }^{21} Οι παράγοντες που σχετίζονται με την ακτινοθεραπεία περιλαμβάνουν το συνολικό χρόνο θεραπείας, ${}^{17,23-25,28}$${}^{17,23-25,28}$^(17,23-25,28){ }^{17,23-25,28} τη δόση, ${}^{24,29,30}$${}^{24,29,30}$^(24,29,30){ }^{24,29,30} τη χρήση βραχυθεραπείας, ${}^{30}$${}^{30}$^(30){ }^{30} και την ταυτόχρονη χημειοθεραπεία. ${}^{31}$${}^{31}$^(31){ }^{31} Οι μικρότεροι χρόνοι θεραπείας, οι υψηλότερες δόσεις, η χρήση βραχυθεραπείας και η χρήση χημειοθεραπείας σχετίζονται με καλύτερα αποτελέσματα.

Numerous biologic markers have been studied, from both serum and tissue. To date, no useful marker has been identified. An ideal serum marker would allow for risk stratification prior to treatment, assessment of response to therapy, and detection of early recurrence in follow-up. The most commonly studied serum markers are squamous cell carcinoma antigen, carcinoembryonic antigen (CEA), CA125 and CYFRA21-1. ${}^{32}$${}^{32}$^(32){ }^{32} Only CA125 may have a role in prognosis and follow-up for adenocarcinoma of the cervix. Markers from tissue (eg, from immunohistochemical stains) would allow for risk stratification prior to therapy and for tailoring therapy to a specific agent. Numerous tissue markers have been studied, such as HER2, CD24, cyclin A, beta-3 integrin, PAI-1, and CDH1/CHD13. Interpretation of this literature is problematic because of small study sizes and a failure to examine whether the biologic marker has incremental prognostic importance beyond traditional factors.
Έχουν μελετηθεί πολυάριθμοι βιολογικοί δείκτες, τόσο από τον ορό όσο και από τους ιστούς. Μέχρι σήμερα δεν έχει εντοπιστεί κανένας χρήσιμος δείκτης. Ένας ιδανικός δείκτης ορού θα επέτρεπε τη διαστρωμάτωση του κινδύνου πριν από τη θεραπεία, την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία και την ανίχνευση πρώιμης υποτροπής κατά την παρακολούθηση. Οι πιο συχνά μελετημένοι δείκτες ορού είναι το αντιγόνο πλακώδους καρκινώματος, το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA), το CA125 και το CYFRA21-1. ${}^{32}$${}^{32}$^(32){ }^{32} Μόνο το CA125 μπορεί να έχει ρόλο στην πρόγνωση και την παρακολούθηση του αδενοκαρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. Οι δείκτες από ιστούς (π.χ. από ανοσοϊστοχημικές χρώσεις) θα επέτρεπαν τη διαστρωμάτωση του κινδύνου πριν από τη θεραπεία και την προσαρμογή της θεραπείας σε συγκεκριμένο παράγοντα. Έχουν μελετηθεί πολυάριθμοι ιστικοί δείκτες, όπως HER2, CD24, κυκλίνη Α, β-3 ιντεγκρίνη, PAI-1 και CDH1/CHD13. Η ερμηνεία αυτής της βιβλιογραφίας είναι προβληματική λόγω του μικρού μεγέθους των μελετών και της αποτυχίας να εξεταστεί κατά πόσον ο βιολογικός δείκτης έχει αυξητική προγνωστική σημασία πέραν των παραδοσιακών παραγόντων.

Early cervical cancer may be treated with surgery (modified or radical hysterectomy with pelvic lymph node dissection) or radiotherapy. These treatments are considered equivalent for outcome although only one randomized study has been performed to address the question. ${}^{33}$${}^{33}$^(33){ }^{33} Factors influencing the decision to use surgery or definitive radiotherapy as the first treatment include patient factors (eg, age, comorbidity, patient preference) and tumor factors (eg, stage, tumor size, lymphovascular space invasion), as well as the physician’s preference and resource availability. Selecting patients who are unlikely to require adjuvant treatment after surgery spares them the toxicity of multiple treatment modalities, which is worse than one alone. Surgery for young patients allows for ovarian preservation and spares the risk of radiation-induced second malignancy, which has been estimated at approximately $1\mathrm{\%}$$1\mathrm{\%}$1%1 \% for long-term survivors. ${}^{34}$${}^{34}$^(34){ }^{34}
Ο πρώιμος καρκίνος του τραχήλου της μήτρας μπορεί να αντιμετωπιστεί με χειρουργική επέμβαση (τροποποιημένη ή ριζική υστερεκτομή με εκτομή πυελικών λεμφαδένων) ή ακτινοθεραπεία. Αυτές οι θεραπείες θεωρούνται ισοδύναμες ως προς το αποτέλεσμα, αν και μόνο μία τυχαιοποιημένη μελέτη έχει διεξαχθεί για να εξετάσει το ζήτημα. ${}^{33}$${}^{33}$^(33){ }^{33} Οι παράγοντες που επηρεάζουν την απόφαση να χρησιμοποιηθεί η χειρουργική επέμβαση ή η οριστική ακτινοθεραπεία ως πρώτη θεραπεία περιλαμβάνουν παράγοντες της ασθενούς (π.χ. ηλικία, συννοσηρότητα, προτίμηση της ασθενούς) και παράγοντες του όγκου (π.χ. στάδιο, μέγεθος του όγκου, εισβολή στο λεμφαγγειακό χώρο), καθώς και την προτίμηση του ιατρού και τη διαθεσιμότητα των πόρων. Η επιλογή ασθενών που είναι απίθανο να χρειαστούν επικουρική θεραπεία μετά τη χειρουργική επέμβαση τους γλιτώνει από την τοξικότητα πολλαπλών θεραπευτικών μεθόδων, η οποία είναι χειρότερη από μία μόνο. Η χειρουργική επέμβαση για τις νεαρές ασθενείς επιτρέπει τη διατήρηση των ωοθηκών και γλιτώνει τον κίνδυνο δεύτερης κακοήθειας που προκαλείται από ακτινοβολία, ο οποίος έχει υπολογιστεί σε περίπου $1\mathrm{\%}$$1\mathrm{\%}$1%1 \% για τους μακροχρόνια επιζώντες. ${}^{34}$${}^{34}$^(34){ }^{34}

Since 1994 fertility-sparing surgery in the form of radical trachelectomy and lymph node dissection has been performed in highly selected patients, usually with stage IB1 cancers. A recent review of 548 patients included in seven series in the literature treating more than 20 patients each reported that $97\mathrm{\%}$$97\mathrm{\%}$97%97 \% of patients had stage IB1 disease or less; $88\mathrm{\%}$$88\mathrm{\%}$88%88 \% had tumors $<2\mathrm{cm}$$<2\mathrm{cm}$< 2cm<2 \mathrm{~cm} in diameter. ${}^{35}$${}^{35}$^(35){ }^{35} While lymphovascular space involvement (LVSI) was present in $28\mathrm{\%}$$28\mathrm{\%}$28%28 \% of patients, only $5\mathrm{\%}$$5\mathrm{\%}$5%5 \% had positive lymph nodes at surgery. Survival and fertility rates have been deemed acceptable in experienced
Από το 1994, η χειρουργική επέμβαση που εξοικονομεί τη γονιμότητα με τη μορφή ριζικής τραχελεκτομής και εκτομής λεμφαδένων πραγματοποιείται σε πολύ επιλεγμένους ασθενείς, συνήθως με καρκίνο σταδίου ΙΒ1. Μια πρόσφατη ανασκόπηση 548 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν σε επτά σειρές στη βιβλιογραφία που αντιμετώπισαν περισσότερους από 20 ασθενείς η καθεμία ανέφερε ότι $97\mathrm{\%}$$97\mathrm{\%}$97%97 \% των ασθενών είχαν νόσο σταδίου ΙΒ1 ή λιγότερο- $88\mathrm{\%}$$88\mathrm{\%}$88%88 \% είχαν όγκους $<2\mathrm{cm}$$<2\mathrm{cm}$< 2cm<2 \mathrm{~cm} σε διάμετρο. ${}^{35}$${}^{35}$^(35){ }^{35} Ενώ η συμμετοχή του λεμφαγγειακού χώρου (LVSI) ήταν παρούσα σε $28\mathrm{\%}$$28\mathrm{\%}$28%28 \% των ασθενών, μόνο $5\mathrm{\%}$$5\mathrm{\%}$5%5 \% είχαν θετικούς λεμφαδένες κατά τη χειρουργική επέμβαση. Τα ποσοστά επιβίωσης και γονιμότητας έχουν κριθεί αποδεκτά σε έμπειρους
hands and trachelectomy is considered to be a standard of care for selected patients with a desire to maintain fertility. The recurrence rate is about $5\mathrm{\%}$$5\mathrm{\%}$5%5 \% and the mortality rate is about $3\mathrm{\%}$$3\mathrm{\%}$3%3 \%. These are deemed comparable outcomes to those with radical hysterectomy and lymph node dissection in a similar group of patients.
τα χέρια και η τραχελεκτομή θεωρείται ως η συνήθης φροντίδα για επιλεγμένους ασθενείς με επιθυμία διατήρησης της γονιμότητας. Το ποσοστό υποτροπής είναι περίπου $5\mathrm{\%}$$5\mathrm{\%}$5%5 \% και το ποσοστό θνησιμότητας είναι περίπου $3\mathrm{\%}$$3\mathrm{\%}$3%3 \% . Τα αποτελέσματα αυτά θεωρούνται συγκρίσιμα με εκείνα της ριζικής υστερεκτομής και της λεμφαδενικής εκτομής σε παρόμοια ομάδα ασθενών.

Intraoperative and postoperative complication rates are $4\mathrm{\%}$$4\mathrm{\%}$4%4 \% and $12\mathrm{\%}$$12\mathrm{\%}$12%12 \%, respectively. Ten percent of patients had indications for adjuvant treatments. The risk of recurrence is statistically higher for those with tumor sizes $>2\mathrm{cm}$$>2\mathrm{cm}$> 2cm>2 \mathrm{~cm} and LVSI. Pregnancy outcomes ${}^{35}$${}^{35}$^(35){ }^{35} are reported to be between $41\mathrm{\%}$$41\mathrm{\%}$41%41 \% and $78\mathrm{\%}$$78\mathrm{\%}$78%78 \%; $64\mathrm{\%}$$64\mathrm{\%}$64%64 \% resulted in third-trimester live births. Careful selection of patients with lesions sized less than 2 cm and preferably without LVSI results in acceptable cure rates and the probability of pregnancies resulting in live births.
Τα ποσοστά διεγχειρητικών και μετεγχειρητικών επιπλοκών είναι $4\mathrm{\%}$$4\mathrm{\%}$4%4 \% και $12\mathrm{\%}$$12\mathrm{\%}$12%12 \% , αντίστοιχα. Το 10 % των ασθενών είχαν ενδείξεις για επικουρικές θεραπείες. Ο κίνδυνος υποτροπής είναι στατιστικά υψηλότερος για εκείνους με μέγεθος όγκου $>2\mathrm{cm}$$>2\mathrm{cm}$> 2cm>2 \mathrm{~cm} και LVSI. Τα αποτελέσματα της εγκυμοσύνης ${}^{35}$${}^{35}$^(35){ }^{35} αναφέρονται μεταξύ $41\mathrm{\%}$$41\mathrm{\%}$41%41 \% και $78\mathrm{\%}$$78\mathrm{\%}$78%78 \% ; $64\mathrm{\%}$$64\mathrm{\%}$64%64 \% οδήγησαν σε γεννήσεις ζώντων παιδιών στο τρίτο τρίμηνο. Η προσεκτική επιλογή ασθενών με βλάβες μεγέθους μικρότερου των 2 cm και κατά προτίμηση χωρίς LVSI οδηγεί σε αποδεκτά ποσοστά ίασης και πιθανότητα εγκυμοσύνης που καταλήγει σε γεννήσεις ζώντων παιδιών.

Traditional risk factors after surgery, such as involved margins, parametria, or lymph nodes, fail to completely capture the risk of relapse and the need for postoperative adjuvant therapy. High-risk primary tumor factors in the absence of these traditional factors are associated with a $30\mathrm{\%}$$30\mathrm{\%}$30%30 \% risk of relapse. These features include the combination of large tumor size, depth of stromal invasion, and LVSI (Figure 1). Adjuvant postoperative pelvic radiotherapy in this setting has been shown to improve local control with a trend towards improved survival. ${}^{36}$${}^{36}$^(36){ }^{36} Whether the addition of concurrent chemotherapy to pelvic radiotherapy is of any benefit in this setting is unknown. Adenocarcinomas may be one subgroup of patients who would benefit, given their known worse prognosis.
Οι παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου μετά τη χειρουργική επέμβαση, όπως τα εμπλεκόμενα περιθώρια, τα παραμετρικά ή οι λεμφαδένες, αποτυγχάνουν να αποτυπώσουν πλήρως τον κίνδυνο υποτροπής και την ανάγκη για μετεγχειρητική επικουρική θεραπεία. Οι παράγοντες υψηλού κινδύνου του πρωτοπαθούς όγκου ελλείψει αυτών των παραδοσιακών παραγόντων σχετίζονται με $30\mathrm{\%}$$30\mathrm{\%}$30%30 \% κίνδυνο υποτροπής. Τα χαρακτηριστικά αυτά περιλαμβάνουν τον συνδυασμό μεγάλου μεγέθους όγκου, βάθους στρωματικής διείσδυσης και LVSI (Εικόνα 1). Η επικουρική μετεγχειρητική πυελική ακτινοθεραπεία σε αυτή τη ρύθμιση έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τον τοπικό έλεγχο με τάση βελτίωσης της επιβίωσης. ${}^{36}$${}^{36}$^(36){ }^{36} Το κατά πόσον η προσθήκη ταυτόχρονης χημειοθεραπείας στην πυελική ακτινοθεραπεία έχει όφελος σε αυτή τη ρύθμιση είναι άγνωστο. Τα αδενοκαρκινώματα μπορεί να αποτελούν μια υποομάδα ασθενών που θα ωφελούνταν, δεδομένης της γνωστής χειρότερης πρόγνωσής τους.

Patients with traditional risk factors identified after surgery previously received adjuvant postoperative pelvic radiotherapy alone to improve local control. A randomized trial of pelvic radiotherapy with concurrent chemotherapy in patients with positive pelvic adenopathy, parametrial disease, or positive margins has
Ασθενείς με παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου που είχαν εντοπιστεί μετά τη χειρουργική επέμβαση έλαβαν προηγουμένως επικουρική μετεγχειρητική πυελική ακτινοθεραπεία μόνο για τη βελτίωση του τοπικού ελέγχου. Μια τυχαιοποιημένη δοκιμή πυελικής ακτινοθεραπείας με ταυτόχρονη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με θετική πυελική αδενοπάθεια, παραμετρική νόσο ή θετικά περιθώρια έχει

Figure 1. High-risk factor combinations for lymph nodenegative stage IB cervical cancer. Patients falling into the high-risk group benefited from postoperative adjuvant radiotherapy compared to no adjuvant treatment. Based on data from Sedlis et al. ${}^{36}$${}^{36}$^(36){ }^{36} LVI, lymphovascular space invasion; Neg, negative; Pos, positive.
Σχήμα 1. Συνδυασμοί παραγόντων υψηλού κινδύνου για λεμφαδενικά αρνητικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου ΙΒ. Οι ασθενείς που εμπίπτουν στην ομάδα υψηλού κινδύνου επωφελήθηκαν από τη μετεγχειρητική επικουρική ακτινοθεραπεία σε σύγκριση με τη μη επικουρική θεραπεία. Με βάση τα δεδομένα των Sedlis et al. ${}^{36}$${}^{36}$^(36){ }^{36} LVI, εισβολή στο λεμφαγγειακό χώρο- Neg, αρνητικός- Pos, θετικός.
shown improved survival when compared to radiotherapy alone. ${}^{37}$${}^{37}$^(37){ }^{37}
έδειξε βελτιωμένη επιβίωση σε σύγκριση με την ακτινοθεραπεία μόνο. ${}^{37}$${}^{37}$^(37){ }^{37}

Radiotherapy has been the cornerstone of management of locally advanced cervical cancer for the past 100 years. Radiotherapy as a locoregional treatment is used to treat tumor in the pelvis and sometimes the para-aortic nodes. It usually consists of external-beam treatments combined with intracavitary brachytherapy. Disease-free survival rates of $80\mathrm{\%}$$80\mathrm{\%}$80%80 \% to $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% for stage I, $65\mathrm{\%}$$65\mathrm{\%}$65%65 \% for stage II, and $40\mathrm{\%}$$40\mathrm{\%}$40%40 \% for stage III have been reported. ${}^{24}$${}^{24}$^(24){ }^{24} In 1999, a series of randomized clinical trials reported improved survival with the addition of concurrent chemotherapy to standard radiotherapy. Improvements in local and distant relapse rates were observed. The estimated overall incremental survival benefit is $6\mathrm{\%}{}^{31}$$6\mathrm{\%}{}^{31}$6%^(31)6 \%{ }^{31} Concurrent cisplatin-based chemotherapy and radiation therapy is now considered the standard of care for locally advanced disease. Studies from the United States and Canada suggest that these trials have changed practice from radiotherapy alone to radiotherapy with chemotherapy. ${}^{38,39}$${}^{38,39}$^(38,39){ }^{38,39}
Η ακτινοθεραπεία αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της αντιμετώπισης του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας τα τελευταία 100 χρόνια. Η ακτινοθεραπεία ως τοπική θεραπεία χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση του όγκου στην πύελο και μερικές φορές στους παρααορτικούς κόμβους. Συνήθως αποτελείται από θεραπείες εξωτερικής δέσμης σε συνδυασμό με ενδοκοιλιακή βραχυθεραπεία. Έχουν αναφερθεί ποσοστά επιβίωσης χωρίς νόσο από $80\mathrm{\%}$$80\mathrm{\%}$80%80 \% έως $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% για το στάδιο Ι, $65\mathrm{\%}$$65\mathrm{\%}$65%65 \% για το στάδιο ΙΙ και $40\mathrm{\%}$$40\mathrm{\%}$40%40 \% για το στάδιο ΙΙΙ. ${}^{24}$${}^{24}$^(24){ }^{24} Το 1999, μια σειρά τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών ανέφερε βελτιωμένη επιβίωση με την προσθήκη ταυτόχρονης χημειοθεραπείας στην τυπική ακτινοθεραπεία. Παρατηρήθηκαν βελτιώσεις στα ποσοστά τοπικών και απομακρυσμένων υποτροπών. Το εκτιμώμενο συνολικό αυξητικό όφελος επιβίωσης είναι $6\mathrm{\%}{}^{31}$$6\mathrm{\%}{}^{31}$6%^(31)6 \%{ }^{31} Η ταυτόχρονη χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη και η ακτινοθεραπεία θεωρούνται πλέον το πρότυπο θεραπείας για την τοπικά προχωρημένη νόσο. Μελέτες από τις Ηνωμένες Πολιτείες και τον Καναδά υποδηλώνουν ότι οι δοκιμές αυτές έχουν αλλάξει την πρακτική από την ακτινοθεραπεία μόνη της στην ακτινοθεραπεία με χημειοθεραπεία. ${}^{38,39}$${}^{38,39}$^(38,39){ }^{38,39}

The principles of external-beam radiotherapy are to include clinically obvious gross tumor along with all of the potential sites of microscopic spread, including the uterus, upper vagina, parametria, uterosacral ligaments, and draining pelvic lymph nodes (internal iliac, external iliac, obturator, and presacral nodes). The patterns of care studies recommend that the total paracervical tumor dose (sum of external-beam radiotherapy and brachytherapy) be between 85 and 90 Gy (low-dose-rate [LDR] equivalent), that total pelvic sidewall dose be between 55 and 65 Gy , and that overall treatment time not exceed 8 weeks. ${}^{40}$${}^{40}$^(40){ }^{40} Prolonged treatment time, beyond 50 to 56 days, is associated with a $1\mathrm{\%}$$1\mathrm{\%}$1%1 \% loss of local control for every additional day of treatment. ${}^{25}$${}^{25}$^(25){ }^{25} Brachytherapy is an integral part of radiotherapy for cervical cancer and is critical for obtaining cure. It allows for high cervical and para-cervical doses that would be impossible to give with external beam alone. ${}^{30}$${}^{30}$^(30){ }^{30} Unfortunately, $5\mathrm{\%}$$5\mathrm{\%}$5%5 \% to $10\mathrm{\%}$$10\mathrm{\%}$10%10 \% of patients are unable to receive brachytherapy ${}^{41}$${}^{41}$^(41){ }^{41} because of technical difficulties with the insertion (eg, stenotic os, inability to locate os). These patients should be given an externalbeam boost if the intent is to cure.
Οι αρχές της ακτινοθεραπείας με εξωτερική δέσμη είναι να περιλαμβάνει τον κλινικά εμφανή ακαθάριστο όγκο μαζί με όλες τις πιθανές θέσεις μικροσκοπικής εξάπλωσης, συμπεριλαμβανομένης της μήτρας, του ανώτερου κόλπου, των παραμέτρων, των μητροσάκχινων συνδέσμων και των λεμφαδένων της πυέλου που αποχετεύουν (έσω λαγόνιος, έξω λαγόνιος, οβελιαίος και προσάκτιος κόμβος). Οι μελέτες για τα πρότυπα περίθαλψης συνιστούν η συνολική δόση του παρατραχηλικού όγκου (άθροισμα της ακτινοθεραπείας με εξωτερική δέσμη και της βραχυθεραπείας) να κυμαίνεται μεταξύ 85 και 90 Gy (ισοδύναμο χαμηλού ρυθμού δόσης [LDR]), η συνολική δόση του πυελικού πλευρικού τοιχώματος να κυμαίνεται μεταξύ 55 και 65 Gy , και ο συνολικός χρόνος θεραπείας να μην υπερβαίνει τις 8 εβδομάδες. ${}^{40}$${}^{40}$^(40){ }^{40} Ο παρατεταμένος χρόνος θεραπείας, πέραν των 50 έως 56 ημερών, σχετίζεται με $1\mathrm{\%}$$1\mathrm{\%}$1%1 \% απώλεια τοπικού ελέγχου για κάθε πρόσθετη ημέρα θεραπείας. ${}^{25}$${}^{25}$^(25){ }^{25} Η βραχυθεραπεία αποτελεί αναπόσπαστο μέρος της ακτινοθεραπείας για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και είναι ζωτικής σημασίας για την επίτευξη ίασης. Επιτρέπει υψηλές δόσεις τραχήλου και παρατραχήλου που θα ήταν αδύνατο να χορηγηθούν μόνο με εξωτερική δέσμη. ${}^{30}$${}^{30}$^(30){ }^{30} Δυστυχώς, $5\mathrm{\%}$$5\mathrm{\%}$5%5 \% έως $10\mathrm{\%}$$10\mathrm{\%}$10%10 \% των ασθενών δεν μπορούν να λάβουν βραχυθεραπεία ${}^{41}$${}^{41}$^(41){ }^{41} λόγω τεχνικών δυσκολιών με την εισαγωγή (π.χ. στενωτικό οστό, αδυναμία εντοπισμού του οστού). Στους ασθενείς αυτούς θα πρέπει να χορηγείται ενίσχυση με εξωτερική δέσμη, εάν η πρόθεση είναι η θεραπεία.

The Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) has evaluated the role of routine adjuvant hysterectomy in stage IB2 patients after radiotherapy versus definitive radiotherapy alone. ${}^{42}$${}^{42}$^(42){ }^{42} There was no difference in survival in the two arms and adjuvant hysterectomy is not routinely recommended. Nevertheless, there may be a small subgroup of patients with persistent central disease that could be salvaged with surgery.
Η Ομάδα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας (RTOG) αξιολόγησε το ρόλο της συνήθους επικουρικής υστερεκτομής σε ασθενείς σταδίου ΙΒ2 μετά από ακτινοθεραπεία έναντι της οριστικής ακτινοθεραπείας και μόνο. ${}^{42}$${}^{42}$^(42){ }^{42} Δεν υπήρξε διαφορά στην επιβίωση στα δύο σκέλη και η επικουρική υστερεκτομή δεν συνιστάται συνήθως. Ωστόσο, ενδέχεται να υπάρχει μια μικρή υποομάδα ασθενών με επίμονη κεντρική νόσο που θα μπορούσε να διασωθεί με χειρουργική επέμβαση.

Prior to the advent of three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT), fields were based on bony pel-
Πριν από την έλευση της τρισδιάστατης σύμμορφης ακτινοθεραπείας (3D-CRT), τα πεδία βασίζονταν σε οστικά πελ-
vic anatomy using a four-field box or anterior-posterior parallel pair technique. Typical superior field borders were L4/L5 or L5/S1 interspace; inferior: bottom of obturator foramen. The lateral borders of the anterior and posterior fields were approximately 2 cm lateral to the widest part of the pelvic inlet. The posterior field edge of the lateral field was conventionally placed at the S2/S3 interspace; the anterior field edge was anterior to the symphysis pubis. Typical whole pelvis ex-ternal-beam doses are 45 to 50 Gy given in 1.8- to 2.0-Gy fractions, followed by a parametrial boost of 5.4 to 9.0 Gy (anterior and posterior fields to the low pelvis, with a central block) to ensure adequate pelvic side wall dose.
ανατομία του θύματος με τη χρήση τετραπλού πεδίου ή με την τεχνική του πρόσθιου-οπίσθιου παράλληλου ζεύγους. Τυπικά ανώτερα όρια πεδίου ήταν το μεσοδιάστημα L4/L5 ή L5/S1- κατώτερα: πυθμένας του οβελιαίου τρήματος. Τα πλευρικά όρια του πρόσθιου και του οπίσθιου πεδίου ήταν περίπου 2 cm πλευρικά του ευρύτερου τμήματος της πυελικής εισόδου. Το οπίσθιο άκρο του πλευρικού πεδίου τοποθετήθηκε συμβατικά στο μεσοδιάστημα S2/S3- το πρόσθιο άκρο του πεδίου βρισκόταν μπροστά από την ηβική σύμφυση. Οι τυπικές δόσεις όλης της πυέλου από την εξωτερική δέσμη είναι 45 έως 50 Gy που χορηγούνται σε κλάσματα των 1,8 έως 2,0 Gy, ακολουθούμενες από μια παραμετρική ενίσχυση των 5,4 έως 9,0 Gy (πρόσθιο και οπίσθιο πεδίο στη χαμηλή πύελο, με κεντρικό αποκλεισμό) για να εξασφαλιστεί επαρκής δόση του πλευρικού τοιχώματος της πυέλου.

3D-CRT is now standard practice in most of the developed world. This allows localization of the uterus, cervix, and vessels (which serve as surrogates for lymph node locations). Customized shielding with multi-leaf collimation can be created with these images to ensure adequate target coverage while maximizing normal structure protection and still using a four-field box technique. Studies have estimated the location and distance of lymph nodes from vessels. One study of 20 gynecologic cancer patients used MRI with USPIO to provide guidelines about the distance the lymph nodes reside from each of the vessel branches in the pelvis. ${}^{43}$${}^{43}$^(43){ }^{43} This group recommends an auto-expansion of 7 mm around the vessel contours, with additional small adjustments to ensure full nodal coverage. A recent consensus document includes these details along with guidelines for contouring the parametrial tissue and the presacral nodal group. ${}^{44}$${}^{44}$^(44){ }^{44}
Η 3D-CRT αποτελεί πλέον συνήθη πρακτική στο μεγαλύτερο μέρος του ανεπτυγμένου κόσμου. Αυτό επιτρέπει τον εντοπισμό της μήτρας, του τραχήλου της μήτρας και των αγγείων (τα οποία χρησιμεύουν ως υποκατάστατα για τις θέσεις των λεμφαδένων). Με αυτές τις εικόνες μπορεί να δημιουργηθεί προσαρμοσμένη θωράκιση με συμβολομετρία πολλαπλών φύλλων, ώστε να διασφαλιστεί επαρκής κάλυψη του στόχου, ενώ παράλληλα μεγιστοποιείται η προστασία της φυσιολογικής δομής και εξακολουθεί να χρησιμοποιείται τεχνική τεσσάρων πεδίων box. Μελέτες έχουν εκτιμήσει τη θέση και την απόσταση των λεμφαδένων από τα αγγεία. Σε μια μελέτη 20 ασθενών με γυναικολογικό καρκίνο χρησιμοποιήθηκε μαγνητική τομογραφία με USPIO για την παροχή κατευθυντήριων γραμμών σχετικά με την απόσταση των λεμφαδένων από καθέναν από τους κλάδους των αγγείων στην πύελο. ${}^{43}$${}^{43}$^(43){ }^{43} Η ομάδα αυτή συνιστά μια αυτόματη επέκταση 7 mm γύρω από τα περιγράμματα των αγγείων, με πρόσθετες μικρές προσαρμογές για να εξασφαλιστεί η πλήρης κάλυψη των κόμβων. Ένα πρόσφατο έγγραφο συναίνεσης περιλαμβάνει αυτές τις λεπτομέρειες μαζί με κατευθυντήριες γραμμές για το περίγραμμα του παραμετρικού ιστού και της προκάρπιας ομάδας κόμβων. ${}^{44}$${}^{44}$^(44){ }^{44}

Intensity-modulated radiotherapy (IMRT) is a highly conformal technique that allows radiation treatment volumes to be specifically shaped to the target volume of interest. It requires optimized patient immobilization, minimal internal organ motion, and very accurate target volume definition. Unlike 3D-CRT, IMRT uses more than four fields to cover the pelvis and each field is usually divided into multiple segments. The aim is to produce a highly shaped high-dose volume that maximizes normal tissue sparing with the goals of decreasing toxicity and possibly increasing tumor dose. IMRT is being investigated for use in cervical cancer. Chen reported on two small consecutive cohorts of cervical cancer patients requiring postoperative radiotherapy and chemotherapy ( $\mathrm{n}=35\mathrm{in}$$\mathrm{n}=35\mathrm{in}$n=35in\mathrm{n}=35 \mathrm{in} four-field box group, $\mathrm{n}=$$\mathrm{n}=$n=\mathrm{n}= 33 in IMRT group). They reported similar local control and decreased gastrointestinal and genitourinary toxicity when comparing the IMRT group with the standard group. ${}^{45}$${}^{45}$^(45){ }^{45} Mundt reported on 40 patients ( $\mathrm{n}=24$$\mathrm{n}=24$n=24\mathrm{n}=24 with cervical cancer, mix of primary therapy and adjuvant therapy) treated with IMRT and compared them to 35 patients treated with standard treatment. They reported a decrease in grade 2 gastrointestinal toxicity. ${}^{46}$${}^{46}$^(46){ }^{46} These studies are too small to draw meaningful conclusions about the therapeutic ratio.
Η ακτινοθεραπεία διαμορφωμένης έντασης (IMRT) είναι μια εξαιρετικά σύμμορφη τεχνική που επιτρέπει την ειδική διαμόρφωση του όγκου της ακτινοθεραπείας στον όγκο-στόχο που ενδιαφέρει. Απαιτεί βελτιστοποιημένη ακινητοποίηση του ασθενούς, ελάχιστη κίνηση των εσωτερικών οργάνων και πολύ ακριβή καθορισμό του όγκου στόχου. Σε αντίθεση με την 3D-CRT, η IMRT χρησιμοποιεί περισσότερα από τέσσερα πεδία για την κάλυψη της πυέλου και κάθε πεδίο χωρίζεται συνήθως σε πολλαπλά τμήματα. Στόχος είναι η παραγωγή ενός εξαιρετικά διαμορφωμένου όγκου υψηλής δόσης που μεγιστοποιεί τη διάσωση του φυσιολογικού ιστού με στόχους τη μείωση της τοξικότητας και ενδεχομένως την αύξηση της δόσης του όγκου. Η IMRT διερευνάται για χρήση στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Ο Chen αναφέρθηκε σε δύο μικρές διαδοχικές ομάδες ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που απαιτούσαν μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία ( $\mathrm{n}=35\mathrm{in}$$\mathrm{n}=35\mathrm{in}$n=35in\mathrm{n}=35 \mathrm{in} ομάδα τεσσάρων πεδίων box, $\mathrm{n}=$$\mathrm{n}=$n=\mathrm{n}= 33 στην ομάδα IMRT). Ανέφεραν παρόμοιο τοπικό έλεγχο και μειωμένη γαστρεντερική και ουρογεννητική τοξικότητα κατά τη σύγκριση της ομάδας IMRT με την τυπική ομάδα. ${}^{45}$${}^{45}$^(45){ }^{45} Ο Mundt αναφέρθηκε σε 40 ασθενείς ( $\mathrm{n}=24$$\mathrm{n}=24$n=24\mathrm{n}=24 με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, μείγμα πρωτογενούς θεραπείας και επικουρικής θεραπείας) που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με IMRT και τους συνέκρινε με 35 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε τυπική θεραπεία. Ανέφεραν μείωση της γαστρεντερικής τοξικότητας βαθμού 2. ${}^{46}$${}^{46}$^(46){ }^{46} Οι μελέτες αυτές είναι πολύ μικρές για να εξαχθούν ουσιαστικά συμπεράσματα σχετικά με τη θεραπευτική αναλογία.

Concerns about IMRT have been raised because dosimetric studies demonstrate that the amount of small bowel sparing can change dramatically depending on the size of the target volume. Current limitations include an incomplete understanding of target volume definition, internal organ movement, and reproducible patient positioning, which are critical to avoid geographic misses. ${}^{47}$${}^{47}$^(47){ }^{47} Overcoming these limitations is critical to exploiting the potential benefits of IMRT. Also, there is concern in the long term of an increased risk of second malignancy because of the higher integral dose, ${}^{34}$${}^{34}$^(34){ }^{34} particularly in younger patients. Most studies have focused on IMRT in the adjuvant setting, treating nodal beds and sparing the central pelvis. Ways to increase central dose (eg, for primary management) are open for investigation.
Έχουν εκφραστεί ανησυχίες σχετικά με την IMRT, επειδή δοσιμετρικές μελέτες αποδεικνύουν ότι η ποσότητα της εξοικονόμησης του λεπτού εντέρου μπορεί να αλλάξει δραματικά ανάλογα με το μέγεθος του όγκου-στόχου. Οι σημερινοί περιορισμοί περιλαμβάνουν την ελλιπή κατανόηση του ορισμού του όγκου στόχου, της κίνησης των εσωτερικών οργάνων και της αναπαραγώγιμης τοποθέτησης του ασθενούς, οι οποίες είναι κρίσιμες για την αποφυγή γεωγραφικών αστοχιών. ${}^{47}$${}^{47}$^(47){ }^{47} Η υπέρβαση αυτών των περιορισμών είναι ζωτικής σημασίας για την αξιοποίηση των δυνητικών πλεονεκτημάτων της IMRT. Επίσης, υπάρχει ανησυχία μακροπρόθεσμα για αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης δεύτερης κακοήθειας λόγω της υψηλότερης ολοκληρωμένης δόσης, ${}^{34}$${}^{34}$^(34){ }^{34} ιδίως σε νεότερους ασθενείς. Οι περισσότερες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην IMRT στο επικουρικό πλαίσιο, αντιμετωπίζοντας τα κομβικά κρεβάτια και γλιτώνοντας την κεντρική πύελο. Οι τρόποι αύξησης της κεντρικής δόσης (π.χ. για πρωτογενή αντιμετώπιση) είναι ανοικτοί προς διερεύνηση.

Brachytherapy for cervical cancer was first described in 1903 and is one of the earliest therapeutic applications of radiotherapy. ${}^{48}$${}^{48}$^(48){ }^{48} Until approximately 10 years ago, LDR systems were commonly used and prescriptions were based on a well-defined system of rules with prescription at a specific point, namely, “point A,” which is 2 cm superior and lateral to the external cervical os. More recently, high-dose-rate (HDR) and pulse-dose-rate (PDR) systems have become common. LDR systems required one or two insertions placed under general anaesthesia with treatment delivered while the patient is hospitalized, unable to move from bed for 2 to 3 days. With a HDR system, the fraction size is large making late toxicity a greater concern. For this reason, multiple insertions are required, but each insertion may be given as an outpatient. The ideal dose fractionation is not known, but 30 Gy in five fractions is commonly used. With HDR, conscious sedation is feasible, reassessment of tumor response is possible for each insertion, and the applicator position is fixed during the treatment, allowing for better estimate of the dose to critical structures. HDR is resource-intensive, requiring considerable physician, physicist, and dosimetrist time, with opportunity for error. ${}^{49}$${}^{49}$^(49){ }^{49} Brachytherapy techniques are limited in their ability to adequately encompass very large tumors within the highdose volume, typically those with side-wall disease. The American Brachytherapy Society (ABS) has published guidelines for both LDR and HDR systems. ${}^{40,50}$${}^{40,50}$^(40,50){ }^{40,50}
Η βραχυθεραπεία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1903 και αποτελεί μία από τις πρώτες θεραπευτικές εφαρμογές της ακτινοθεραπείας. ${}^{48}$${}^{48}$^(48){ }^{48} Μέχρι πριν από περίπου 10 χρόνια, τα συστήματα LDR χρησιμοποιούνταν συνήθως και οι συνταγογραφήσεις βασίζονταν σε ένα καλά καθορισμένο σύστημα κανόνων με συνταγογράφηση σε ένα συγκεκριμένο σημείο, συγκεκριμένα στο "σημείο Α", το οποίο βρίσκεται 2 cm πάνω και πλάγια από το έξω τραχηλικό οστό. Πιο πρόσφατα, τα συστήματα υψηλού ρυθμού δόσης (HDR) και ρυθμού δόσης παλμού (PDR) έχουν γίνει κοινά. Τα συστήματα LDR απαιτούσαν μία ή δύο τοποθετήσεις που τοποθετούνταν υπό γενική αναισθησία και η θεραπεία παρέχονταν ενώ ο ασθενής νοσηλευόταν, χωρίς να μπορεί να μετακινηθεί από το κρεβάτι για 2 έως 3 ημέρες. Με ένα σύστημα HDR, το μέγεθος του κλάσματος είναι μεγάλο, καθιστώντας την όψιμη τοξικότητα μεγαλύτερη ανησυχία. Για το λόγο αυτό, απαιτούνται πολλαπλές τοποθετήσεις, αλλά κάθε τοποθέτηση μπορεί να γίνει ως εξωτερικός ασθενής. Η ιδανική κλασματοποίηση της δόσης δεν είναι γνωστή, αλλά χρησιμοποιούνται συνήθως 30 Gy σε πέντε κλάσματα. Με την HDR, η συνειδητή καταστολή είναι εφικτή, η επανεκτίμηση της ανταπόκρισης του όγκου είναι δυνατή για κάθε εισαγωγή και η θέση του εφαρμοστή είναι σταθερή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, επιτρέποντας την καλύτερη εκτίμηση της δόσης στις κρίσιμες δομές. Η HDR απαιτεί πολλούς πόρους, καθώς απαιτεί σημαντικό χρόνο γιατρού, φυσικού και δοσιμέτρη, με πιθανότητα λάθους. ${}^{49}$${}^{49}$^(49){ }^{49} Οι τεχνικές βραχυθεραπείας είναι περιορισμένες ως προς την ικανότητά τους να περικλείουν επαρκώς πολύ μεγάλους όγκους εντός του όγκου υψηλής δόσης, συνήθως αυτούς με νόσο πλευρικού τοιχώματος. Η Αμερικανική Εταιρεία Βραχυθεραπείας (ABS) έχει δημοσιεύσει κατευθυντήριες γραμμές τόσο για τα συστήματα LDR όσο και για τα συστήματα HDR. ${}^{40,50}$${}^{40,50}$^(40,50){ }^{40,50}

Image-guided brachytherapy is being explored as an attempt to adequately deliver a high dose to bulky tumors or to reduce dose to normal tissues without compromising dose to smaller tumors, thereby increasing cure rates and decreasing toxicity rates. It is an area of active investigation and many centers are in the process of adopting this approach although it is not yet in widespread use. It is unlikely that randomized trials of this approach ever will be completed. With this technique, CT- or MRI-compatible applicators are used and 3D imaging is acquired with the applicator in situ. MRI is the best single imaging modality to accurately
Η καθοδηγούμενη με εικόνα βραχυθεραπεία διερευνάται ως μια προσπάθεια να χορηγηθεί επαρκώς υψηλή δόση σε ογκώδεις όγκους ή να μειωθεί η δόση στους φυσιολογικούς ιστούς χωρίς να διακυβεύεται η δόση σε μικρότερους όγκους, αυξάνοντας έτσι τα ποσοστά ίασης και μειώνοντας τα ποσοστά τοξικότητας. Είναι ένας τομέας ενεργής έρευνας και πολλά κέντρα βρίσκονται στη διαδικασία υιοθέτησης αυτής της προσέγγισης, αν και δεν έχει ακόμη διαδοθεί ευρέως. Είναι απίθανο να ολοκληρωθούν ποτέ τυχαιοποιημένες δοκιμές αυτής της προσέγγισης. Με την τεχνική αυτή, χρησιμοποιούνται εφαρμογείς συμβατοί με αξονική ή μαγνητική τομογραφία και η τρισδιάστατη απεικόνιση αποκτάται με τον εφαρμογέα επί τόπου. Η μαγνητική τομογραφία είναι η καλύτερη μεμονωμένη απεικονιστική μέθοδος για την ακριβή
determine tumor size and extension into the lower uterine segment. ${}^{51,52}$${}^{51,52}$^(51,52){ }^{51,52} It may provide an improved opportunity to adequately encompass the tumor while minimizing the dose to normal structures. Identifying parametrial disease still can be problematic because of the limitations of current imaging techniques. CT can be used to identify organs at risk and to minimize the dose to critical structures, but it is inferior for cervical tumor definition. ${}^{53,54}$${}^{53,54}$^(53,54){ }^{53,54} In their most recent series, Potter et al have included 145 patients treated between 1998 and $2003.{}^{55}$$2003.{}^{55}$2003.^(55)2003 .{ }^{55} Local control was excellent (91%) for patients with small tumors ( $2-5\mathrm{cm}$$2-5\mathrm{cm}$2-5cm2-5 \mathrm{~cm} ). These results are not apparently different than those reported with traditional techniques. ${}^{56}$${}^{56}$^(56){ }^{56} For patients with tumors greater than 5 cm , local control rates improved from $71\mathrm{\%}$$71\mathrm{\%}$71%71 \% to $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% and survival improved from $28\mathrm{\%}$$28\mathrm{\%}$28%28 \% to $58\mathrm{\%}$$58\mathrm{\%}$58%58 \% over the time of the study as they refined their technique. It is unclear whether the observed improvements were attributable to the change in radiotherapy technique, since concurrent chemotherapy was used with increased frequency in the second study period. Threeyear actuarial late morbidity was $4\mathrm{\%}$$4\mathrm{\%}$4%4 \% for gastrointestinal toxicity and $4\mathrm{\%}$$4\mathrm{\%}$4%4 \% for genitourinary toxicity. Attempts to increase dose to parametria and sidewall included the combined use of intracavitary and interstitial techniques. A single applicator has been designed and used, but the tolerance of normal tissues to the expanded high-dose target volumes has not been determined. Guidelines have been published for image-guided brachytherapy, focusing on target definition and reporting parameters. ${}^{54,57,58}$${}^{54,57,58}$^(54,57,58){ }^{54,57,58} Figure 2 describes the target volumes that have been defined for image guided brachytherapy and Table 2 lists the recommended reporting parameters for the same. At present, this technique is well poised to ensure adequate treatment of smaller tumors while decreasing the dose to normal structures and thereby decreasing toxicity while maintaining high control rates. The challenge will be to safely treat larger tumors (with parametrial and sidewall disease) with larger high-dose volumes. It remains to be seen if this resource-intensive treatment technique can be widely adopted.
προσδιορισμός του μεγέθους του όγκου και της επέκτασής του στο κατώτερο τμήμα της μήτρας. ${}^{51,52}$${}^{51,52}$^(51,52){ }^{51,52} Μπορεί να παρέχει μια βελτιωμένη ευκαιρία να περιβάλλεται επαρκώς ο όγκος, ελαχιστοποιώντας παράλληλα τη δόση στις φυσιολογικές δομές. Ο εντοπισμός της παραμετρικής νόσου μπορεί ακόμη να είναι προβληματικός λόγω των περιορισμών των σημερινών απεικονιστικών τεχνικών. Η αξονική τομογραφία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό των οργάνων που διατρέχουν κίνδυνο και για την ελαχιστοποίηση της δόσης σε κρίσιμες δομές, αλλά είναι κατώτερη για τον καθορισμό του όγκου στον τράχηλο της μήτρας. ${}^{53,54}$${}^{53,54}$^(53,54){ }^{53,54} Στην πιο πρόσφατη σειρά τους, οι Potter και συν. συμπεριέλαβαν 145 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία μεταξύ 1998 και $2003.{}^{55}$$2003.{}^{55}$2003.^(55)2003 .{ }^{55} Ο τοπικός έλεγχος ήταν εξαιρετικός (91%) για τους ασθενείς με μικρούς όγκους ( $2-5\mathrm{cm}$$2-5\mathrm{cm}$2-5cm2-5 \mathrm{~cm} ). Τα αποτελέσματα αυτά δεν διαφέρουν προφανώς από εκείνα που αναφέρθηκαν με τις παραδοσιακές τεχνικές. ${}^{56}$${}^{56}$^(56){ }^{56} Για τους ασθενείς με όγκους μεγαλύτερους από 5 cm , τα ποσοστά τοπικού ελέγχου βελτιώθηκαν από $71\mathrm{\%}$$71\mathrm{\%}$71%71 \% σε $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% και η επιβίωση βελτιώθηκε από $28\mathrm{\%}$$28\mathrm{\%}$28%28 \% σε $58\mathrm{\%}$$58\mathrm{\%}$58%58 \% κατά τη διάρκεια της μελέτης, καθώς τελειοποιήθηκε η τεχνική τους. Δεν είναι σαφές εάν οι παρατηρούμενες βελτιώσεις οφείλονται στην αλλαγή της τεχνικής της ακτινοθεραπείας, δεδομένου ότι η ταυτόχρονη χημειοθεραπεία χρησιμοποιήθηκε με αυξημένη συχνότητα κατά τη δεύτερη περίοδο της μελέτης. Η τριετής αναλογιστική όψιμη νοσηρότητα ήταν $4\mathrm{\%}$$4\mathrm{\%}$4%4 \% για γαστρεντερική τοξικότητα και $4\mathrm{\%}$$4\mathrm{\%}$4%4 \% για τοξικότητα του ουροποιητικού συστήματος. Οι προσπάθειες αύξησης της δόσης στα παραμέτρους και στο πλευρικό τοίχωμα περιλάμβαναν τη συνδυασμένη χρήση ενδοκοιλιακών και διατομικών τεχνικών. Σχεδιάστηκε και χρησιμοποιήθηκε ένας ενιαίος εφαρμογέας, αλλά δεν έχει προσδιοριστεί η ανοχή των φυσιολογικών ιστών στους διευρυμένους όγκους-στόχους υψηλής δόσης. Έχουν δημοσιευθεί κατευθυντήριες γραμμές για την καθοδηγούμενη με εικόνα βραχυθεραπεία, οι οποίες επικεντρώνονται στον ορισμό του στόχου και στις παραμέτρους αναφοράς. ${}^{54,57,58}$${}^{54,57,58}$^(54,57,58){ }^{54,57,58} Το Σχήμα 2 περιγράφει τους όγκους-στόχους που έχουν οριστεί για την καθοδηγούμενη με εικόνα βραχυθεραπεία και ο Πίνακας 2 παραθέτει τις συνιστώμενες παραμέτρους αναφοράς για το ίδιο θέμα. Επί του παρόντος, η τεχνική αυτή είναι σε θέση να εξασφαλίσει επαρκή θεραπεία μικρότερων όγκων, μειώνοντας παράλληλα τη δόση στις φυσιολογικές δομές και μειώνοντας έτσι την τοξικότητα, διατηρώντας παράλληλα υψηλά ποσοστά ελέγχου. Η πρόκληση θα είναι η ασφαλής θεραπεία μεγαλύτερων όγκων (με παραμετρική και πλευρική νόσο) με μεγαλύτερους όγκους υψηλής δόσης. Μένει να δούμε αν αυτή η τεχνική θεραπείας που απαιτεί πόρους μπορεί να υιοθετηθεί ευρέως.

The accepted benefits of combining radiation plus concurrent chemotherapy are based on the results of numerous randomized clinical trials, ${}^{37,41,59-62}$${}^{37,41,59-62}$^(37,41,59-62){ }^{37,41,59-62} three of which have been updated. ${}^{63-65}$${}^{63-65}$^(63-65){ }^{63-65} Two Cochrane reviews ${}^{66,67}$${}^{66,67}$^(66,67){ }^{66,67} have been completed and an individual patient meta-analysis reported. ${}^{31}$${}^{31}$^(31){ }^{31} These trials have not established an optimal regimen because only two trials compared cisplatin with other combinations. In practice, it appears that two regimens have become most popular: single-agent cisplatin at $40\mathrm{mg}/{\mathrm{m}}^2$$40\mathrm{mg}/{\mathrm{m}}^2$40mg//m^(2)40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2} weekly or cisplatin with 5 -fluorouracil (5-FU) every 21 days, although the meta-analyses appear to show benefit with both cisplatinand non-cisplatin-containing regimens. ${}^{31,67}$${}^{31,67}$^(31,67){ }^{31,67} Non-cisplatin regimens should be considered for those with contraindications to cisplatin, such as hearing loss, diabetic neu-
Τα αποδεκτά οφέλη του συνδυασμού ακτινοβολίας και ταυτόχρονης χημειοθεραπείας βασίζονται στα αποτελέσματα πολυάριθμων τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών, ${}^{37,41,59-62}$${}^{37,41,59-62}$^(37,41,59-62){ }^{37,41,59-62} τρεις από τις οποίες έχουν επικαιροποιηθεί. ${}^{63-65}$${}^{63-65}$^(63-65){ }^{63-65} Έχουν ολοκληρωθεί δύο ανασκοπήσεις Cochrane ${}^{66,67}$${}^{66,67}$^(66,67){ }^{66,67} και έχει αναφερθεί μια μετα-ανάλυση μεμονωμένων ασθενών. ${}^{31}$${}^{31}$^(31){ }^{31} Αυτές οι μελέτες δεν έχουν καθορίσει ένα βέλτιστο σχήμα, διότι μόνο δύο μελέτες συνέκριναν τη σισπλατίνη με άλλους συνδυασμούς. Στην πράξη, φαίνεται ότι δύο σχήματα έχουν γίνει πιο δημοφιλή: η μονοθεραπευτική σισπλατίνη σε $40\mathrm{mg}/{\mathrm{m}}^2$$40\mathrm{mg}/{\mathrm{m}}^2$40mg//m^(2)40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2} εβδομαδιαία βάση ή η σισπλατίνη με 5 -φθοροουρακίλη (5-FU) κάθε 21 ημέρες, αν και οι μετα-αναλύσεις φαίνεται να δείχνουν όφελος τόσο με σχήματα που περιέχουν σισπλατίνη όσο και με σχήματα που δεν περιέχουν σισπλατίνη. ${}^{31,67}$${}^{31,67}$^(31,67){ }^{31,67} Τα σχήματα χωρίς σισπλατίνη θα πρέπει να εξετάζονται για τα άτομα με αντενδείξεις για τη σισπλατίνη, όπως απώλεια ακοής, διαβητική νευ-

Figure 2. Target volume definition for 3D image-based brachytherapy. High-risk clinical target volume (HR CTV): volume has a major risk of local recurrence because of residual macroscopic disease. The intent is to deliver a total dose as high as possible and appropriate to eradicate all residual macroscopic tumor. The dose is prescribed to the HR CTV. Intermediate-risk CTV (IR CTV): volume with a major risk of local recurrence in areas that correspond to initial macroscopic extent of disease with at most residual microscopic disease at the time of brachytherapy. The intent is to deliver a total radiation dose appropriate to cure significant microscopic disease, which corresponds to at least 60 Gy. Low-risk CTV (LR CTV): volume including potential microscopic tumor spread that is addressed with external-beam portion of treatment. Adapted with permission from Haie-Meder et al. ${}^{58}$${}^{58}$^(58){ }^{58}
Σχήμα 2. Ορισμός του όγκου στόχου για βραχυθεραπεία με τρισδιάστατη εικόνα. Κλινικός όγκος-στόχος υψηλού κινδύνου (HR CTV): ο όγκος ενέχει σημαντικό κίνδυνο τοπικής υποτροπής λόγω υπολειπόμενης μακροσκοπικής νόσου. Η πρόθεση είναι να χορηγηθεί συνολική δόση όσο το δυνατόν υψηλότερη και κατάλληλη για την εξάλειψη όλων των υπολειπόμενων μακροσκοπικών όγκων. Η δόση συνταγογραφείται στο HR CTV. CTV ενδιάμεσου κινδύνου (IR CTV): όγκος με σημαντικό κίνδυνο τοπικής υποτροπής σε περιοχές που αντιστοιχούν στην αρχική μακροσκοπική έκταση της νόσου με το πολύ υπολειμματική μικροσκοπική νόσο κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας. Η πρόθεση είναι να χορηγηθεί συνολική δόση ακτινοβολίας κατάλληλη για τη θεραπεία σημαντικής μικροσκοπικής νόσου, η οποία αντιστοιχεί σε τουλάχιστον 60 Gy. CTV χαμηλού κινδύνου (LR CTV): όγκος που περιλαμβάνει πιθανή μικροσκοπική εξάπλωση του όγκου που αντιμετωπίζεται με το τμήμα εξωτερικής δέσμης της θεραπείας. Προσαρμογή με άδεια από Haie-Meder et al. ${}^{58}$${}^{58}$^(58){ }^{58}
ropathy, or renal insufficiency. Results suggest that the largest benefit from chemotherapy is seen in earlier stage patients. ${}^{31,61,65,67}$${}^{31,61,65,67}$^(31,61,65,67){ }^{31,61,65,67} In the developing world, the majority of patients present with advanced disease and there are numerous logistical and resource issues to delivering concurrent chemotherapy. As a result, a phase III trial is being conducted in India, which includes only stage IIIB patients who are randomized to radiation alone or with chemotherapy. Alternatively, oral agents may be a viable substitute for intravenous agents in resource constrained countries. However, radiotherapy remains the most important component of treatment of cervical cancer.
ροπάθεια ή νεφρική ανεπάρκεια. Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το μεγαλύτερο όφελος από τη χημειοθεραπεία παρατηρείται σε ασθενείς σε αρχικό στάδιο. ${}^{31,61,65,67}$${}^{31,61,65,67}$^(31,61,65,67){ }^{31,61,65,67} Στον αναπτυσσόμενο κόσμο, η πλειονότητα των ασθενών παρουσιάζει προχωρημένη νόσο και υπάρχουν πολλά προβλήματα υλικοτεχνικής υποδομής και πόρων για την παροχή ταυτόχρονης χημειοθεραπείας. Ως αποτέλεσμα, στην Ινδία διεξάγεται μια δοκιμή φάσης ΙΙΙ, η οποία περιλαμβάνει μόνο ασθενείς σταδίου IIIB, οι οποίοι τυχαιοποιούνται σε ακτινοβολία μόνο ή με χημειοθεραπεία. Εναλλακτικά, οι από του στόματος χορηγούμενοι παράγοντες μπορεί να είναι ένα βιώσιμο υποκατάστατο των ενδοφλέβιων παραγόντων σε χώρες με περιορισμένους πόρους. Ωστόσο, η ακτινοθεραπεία παραμένει το σημαντικότερο συστατικό της θεραπείας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας.

In spite of the significant advance with the use of concurrent chemotherapy, a number of questions remain about the optimal use of chemotherapy with radiation. One is identifying the optimal chemotherapy regimen to be used. One phase III trial randomizing patients to radiation with either weekly cisplatin 40 $\mathrm{mg}/{\mathrm{m}}^2$$\mathrm{mg}/{\mathrm{m}}^2$mg//m^(2)\mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2} or $5-\mathrm{FU}$$5-\mathrm{FU}$5-FU5-\mathrm{FU} as a continuous infusion determined that $5-\mathrm{FU}$$5-\mathrm{FU}$5-FU5-\mathrm{FU} would not lead to improved outcomes compared to platinum. ${}^{68}$${}^{68}$^(68){ }^{68} An open-label phase III trial in 469 patients compared radiotherapy with carboplatin or
Παρά τη σημαντική πρόοδο με τη χρήση της ταυτόχρονης χημειοθεραπείας, παραμένουν ορισμένα ερωτήματα σχετικά με τη βέλτιστη χρήση της χημειοθεραπείας με ακτινοβολία. Ένα από αυτά είναι ο προσδιορισμός του βέλτιστου χημειοθεραπευτικού σχήματος που πρέπει να χρησιμοποιηθεί. Σε μια μελέτη φάσης ΙΙΙ, στην οποία τυχαιοποιήθηκαν οι ασθενείς σε ακτινοβολία με εβδομαδιαία σισπλατίνη 40 $\mathrm{mg}/{\mathrm{m}}^2$$\mathrm{mg}/{\mathrm{m}}^2$mg//m^(2)\mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2} ή $5-\mathrm{FU}$$5-\mathrm{FU}$5-FU5-\mathrm{FU} ως συνεχή έγχυση, διαπιστώθηκε ότι η $5-\mathrm{FU}$$5-\mathrm{FU}$5-FU5-\mathrm{FU} δεν οδηγεί σε βελτιωμένα αποτελέσματα σε σύγκριση με την πλατίνα. ${}^{68}$${}^{68}$^(68){ }^{68} Μια ανοικτή μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 469 ασθενείς συνέκρινε την ακτινοθεραπεία με καρβοπλατίνη ή
carboplatin and tegafur uracil. There was no difference in the overall survival or toxicity in the two arms of this trial. ${}^{69}$${}^{69}$^(69){ }^{69} Unfortunately, it did not include a comparison arm with cisplatin. Although carboplatin has less nephrotoxicity than cisplatin, concern remains about the hematologic toxicity of carboplatin together with pelvic radiotherapy, and more so if the para-aortic lymph nodes are irradiated. There is a large body of literature of phase I/II trials evaluating singlets or doublets concurrent with radiotherapy. Examples include singleagent nedaplatin, carboplatin, gemcitabine, paclitaxel, or topotecan or as doublets with cisplatin or carbopla-
καρμποπλατίνη και τεγκαφουρ ουρακίλη. Δεν υπήρξε διαφορά στη συνολική επιβίωση ή στην τοξικότητα στα δύο σκέλη αυτής της δοκιμής. ${}^{69}$${}^{69}$^(69){ }^{69} Δυστυχώς, δεν περιλάμβανε ένα σκέλος σύγκρισης με σισπλατίνη. Αν και η καρβοπλατίνη έχει λιγότερη νεφροτοξικότητα από τη σισπλατίνη, παραμένει η ανησυχία για την αιματολογική τοξικότητα της καρβοπλατίνης μαζί με την ακτινοθεραπεία της πυέλου, και μάλιστα εάν ακτινοβοληθούν οι παρααορτικοί λεμφαδένες. Υπάρχει μεγάλος όγκος βιβλιογραφίας από μελέτες φάσης Ι/ΙΙΙ που αξιολογούν μονόκλινα ή δίκλινα ταυτόχρονα με ακτινοθεραπεία. Παραδείγματα περιλαμβάνουν μονήρη νενταπλατίνη, καρβοπλατίνη, γεμσιταβίνη, πακλιταξέλη ή τοποτεκάνη ή ως διπλές με σισπλατίνη ή καρβοπλα-

Table 2. Recommendations for Recording and Reporting 3D Gynecological Brachytherapy
Πίνακας 2. Συστάσεις για την καταγραφή και την υποβολή εκθέσεων 3D γυναικολογικής βραχυθεραπείας
Complete description of clinical situation including anatomy and pathology and imaging examination dimensions and volume of GTV at diagnosis and at time of brachytherapy; dimensions of HR CTV and IR CTV, respectively
Πλήρης περιγραφή της κλινικής κατάστασης, συμπεριλαμβανομένης της ανατομίας και της παθολογίας και της απεικονιστικής εξέτασης διαστάσεις και όγκος του GTV κατά τη διάγνωση και κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας- διαστάσεις του HR CTV και του IR CTV, αντίστοιχα.
Complete description of 3D sectional imaging technique and contouring procedure
Πλήρης περιγραφή της τεχνικής απεικόνισης τρισδιάστατης τομής και της διαδικασίας διαμόρφωσης του περιγράμματος
Complete description of brachytherapy technique: radionuclide; source type (wire, stepping source); source strength; applicator type; type of afterloading (manual or remote); description of additional interstitial needles if any
Πλήρης περιγραφή της τεχνικής βραχυθεραπείας: ραδιονουκλίδιο- τύπος πηγής (σύρμα, βαθμιδωτή πηγή)- ισχύς πηγής- τύπος εφαρμογέα- τύπος μεταφόρτωσης (χειροκίνητη ή απομακρυσμένη)- περιγραφή πρόσθετων διάμεσων βελονών, εάν υπάρχουν.
Treatment prescription and treatment planning: applicator reconstruction technique, standard loading pattern, dose specification method; optimization method, if applied
Συνταγή θεραπείας και σχεδιασμός θεραπείας: τεχνική ανακατασκευής του εφαρμοστή, πρότυπο σχέδιο φόρτωσης, μέθοδος προσδιορισμού της δόσης- μέθοδος βελτιστοποίησης, εάν εφαρμόζεται.
Prescribed dose  Προβλεπόμενη δόση
Total reference air kerma (TRAK)
Συνολική αεροκέρμα αναφοράς (TRAK)
Dose at point A (right, left, mean)
Δόση στο σημείο Α (δεξιά, αριστερά, μέση)
${\mathrm{D}}_{100},{\mathrm{D}}_{90}$${\mathrm{D}}_{100},{\mathrm{D}}_{90}$D_(100),D_(90)\mathrm{D}_{100}, \mathrm{D}_{90} for GTV and HR CTV and IR CTV, respectively
${\mathrm{D}}_{100},{\mathrm{D}}_{90}$${\mathrm{D}}_{100},{\mathrm{D}}_{90}$D_(100),D_(90)\mathrm{D}_{100}, \mathrm{D}_{90} για GTV και HR CTV και IR CTV, αντίστοιχα
Dose to bladder and rectum for ICRU reference points
Δόση στην ουροδόχο κύστη και το ορθό για τα σημεία αναφοράς ICRU
$D_{0,1cc},D_{1cc},D_{2cc}$$D_{0,1cc},D_{1cc},D_{2cc}$D_(0,1cc),D_(1cc),D_(2cc)D_{0,1 c c}, D_{1 c c}, D_{2 c c} for organs at risk (eg, rectum, sigmoid, bladder) (vagina*)
$D_{0,1cc},D_{1cc},D_{2cc}$$D_{0,1cc},D_{1cc},D_{2cc}$D_(0,1cc),D_(1cc),D_(2cc)D_{0,1 c c}, D_{1 c c}, D_{2 c c} για όργανα που διατρέχουν κίνδυνο (π.χ. ορθό, σιγμοειδές, ουροδόχος κύστη) (κόλπος*)
$D_{5cc},D_{10cc}$$D_{5cc},D_{10cc}$D_(5cc),D_(10 cc)D_{5 c c}, D_{10 c c} for organs at risk if contouring of organ walls is performed
$D_{5cc},D_{10cc}$$D_{5cc},D_{10cc}$D_(5cc),D_(10 cc)D_{5 c c}, D_{10 c c} για τα όργανα που κινδυνεύουν σε περίπτωση διαμόρφωσης του περιγράμματος των τοιχωμάτων των οργάνων
Complete description of time-dose pattern: physical and biologically weighted doses ( $\alpha /\beta =10$$\alpha /\beta =10$alpha//beta=10\alpha / \beta=10 Gy for GTV and CTV; $\alpha /\beta =3$$\alpha /\beta =3$alpha//beta=3\alpha / \beta=3 for OAR; ${\mathrm{T}}_{1/2}=1.5$${\mathrm{T}}_{1/2}=1.5$T_(1//2)=1.5\mathrm{T}_{1 / 2}=1.5 hours for GTV, CTV and OAR)
Πλήρης περιγραφή του χρονικού μοντέλου δόσεων: φυσικές και βιολογικά σταθμισμένες δόσεις ( $\alpha /\beta =10$$\alpha /\beta =10$alpha//beta=10\alpha / \beta=10 Gy για GTV και CTV- $\alpha /\beta =3$$\alpha /\beta =3$alpha//beta=3\alpha / \beta=3 για OAR- ${\mathrm{T}}_{1/2}=1.5$${\mathrm{T}}_{1/2}=1.5$T_(1//2)=1.5\mathrm{T}_{1 / 2}=1.5 ώρες για GTV, CTV και OAR)
Abbreviations: ${\mathrm{D}}_{90}$${\mathrm{D}}_{90}$D_(90)\mathrm{D}_{90}, dose reached by at least $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% of volume; ${\mathrm{D}}_{100}$${\mathrm{D}}_{100}$D_(100)\mathrm{D}_{100}, minimal target dose; IR, intermediate risk; HR, high risk; CTV, clinical target volume; GTV, gross target volume; OAR, organ at risk; TV, target volume.
Συντομογραφίες: ${\mathrm{D}}_{90}$${\mathrm{D}}_{90}$D_(90)\mathrm{D}_{90} , δόση που επιτυγχάνεται από τουλάχιστον $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% του όγκου- ${\mathrm{D}}_{100}$${\mathrm{D}}_{100}$D_(100)\mathrm{D}_{100} , ελάχιστη δόση-στόχος- IR, ενδιάμεσος κίνδυνος- HR, υψηλός κίνδυνος- CTV, κλινικός όγκος-στόχος- GTV, ακαθάριστος όγκος-στόχος- OAR, όργανο σε κίνδυνο- TV, όγκος-στόχος.
*For vagina dose volume parameters still need to be defined. Reprinted from Radiotherapy and Oncology. ${}^{57}$${}^{57}$^(57){ }^{57} Copyright 2006, with permission from Elsevier.
*Για τον κόλπο οι παράμετροι του όγκου της δόσης πρέπει ακόμη να καθοριστούν. Αναδημοσίευση από το Radiotherapy and Oncology. ${}^{57}$${}^{57}$^(57){ }^{57} Πνευματικά δικαιώματα 2006, με την άδεια της Elsevier.
tin. Toxicity is a concern for many of the regimens. Given the lack of activity that these drugs have in the metastatic setting, ${}^{70}$${}^{70}$^(70){ }^{70} it is unlikely that they will produce a significant improvement in the concurrent setting with radiotherapy when compared with currently accepted regimens. It is more likely that benefits will be seen with addition of targeted agents to concurrent chemotherapy and radiotherapy.
κασσίτερος. Η τοξικότητα αποτελεί πρόβλημα για πολλά από τα σχήματα. Δεδομένης της έλλειψης δραστικότητας που έχουν αυτά τα φάρμακα στη μεταστατική ρύθμιση, ${}^{70}$${}^{70}$^(70){ }^{70} είναι απίθανο να επιφέρουν σημαντική βελτίωση στην ταυτόχρονη ρύθμιση με ακτινοθεραπεία σε σύγκριση με τα σήμερα αποδεκτά σχήματα. Είναι πιο πιθανό να παρατηρηθούν οφέλη με την προσθήκη στοχευμένων παραγόντων σε ταυτόχρονη χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία.

The role of adjuvant chemotherapy upon completion of concurrent chemotherapy and radiation has not been satisfactorily studied as a strategy to decrease systemic relapse. The Southwest Oncology Group (SWOG) trial ${}^{37}$${}^{37}$^(37){ }^{37} of postoperative adjuvant radiotherapy versus concurrent radiation and chemotherapy included two additional cycles of chemotherapy after completion of the concurrent radiation and chemotherapy. It is unclear what additional benefit chemotherapy after concurrent chemotherapy and radiotherapy provides, but a hypothesis-generating subset analysis suggested increased benefit with increased number of chemotherapy cycles received. Whether these results are applicable to treatment in the primary setting is unknown. Further research is planned to examine whether adjuvant therapy is useful.
Ο ρόλος της επικουρικής χημειοθεραπείας μετά την ολοκλήρωση της ταυτόχρονης χημειοθεραπείας και ακτινοβολίας δεν έχει μελετηθεί ικανοποιητικά ως στρατηγική μείωσης της συστηματικής υποτροπής. Η μελέτη της Southwest Oncology Group (SWOG) ${}^{37}$${}^{37}$^(37){ }^{37} της μετεγχειρητικής επικουρικής ακτινοθεραπείας έναντι της ταυτόχρονης ακτινοβολίας και χημειοθεραπείας περιελάμβανε δύο επιπλέον κύκλους χημειοθεραπείας μετά την ολοκλήρωση της ταυτόχρονης ακτινοβολίας και χημειοθεραπείας. Δεν είναι σαφές ποιο πρόσθετο όφελος παρέχει η χημειοθεραπεία μετά την ταυτόχρονη χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία, αλλά μια υποθετική ανάλυση υποσυνόλων υποδηλώνει αυξημένο όφελος με την αύξηση του αριθμού των κύκλων χημειοθεραπείας που λαμβάνονται. Το κατά πόσον τα αποτελέσματα αυτά ισχύουν για τη θεραπεία στην πρωτογενή ρύθμιση είναι άγνωστο. Σχεδιάζεται περαιτέρω έρευνα για να εξεταστεί κατά πόσον η επικουρική θεραπεία είναι χρήσιμη.

Common acute radiotherapy toxicities include fatigue, diarrhea, and irritative bladder symptoms. Common late radiotherapy side effects include small bowel obstruction, fistulae, rectal bleeding, rectosigmoid stenosis, hematuria, and ureteric stricture. A retrospective study of 1,784 stage Ib patients, treated with radiotherapy alone (using recommended total doses and LDR brachytherapy), reported a 5 -year actuarial complication rate (grade $\ge 3$$\ge 3$>= 3\geq 3 ) of $9.3\mathrm{\%}{.}^{71}$$9.3\mathrm{\%}{.}^{71}$9.3%.^(71)9.3 \% .^{71} At 20 years, it is $14.4\mathrm{\%}$$14.4\mathrm{\%}$14.4%14.4 \%. This study describes that patients continue to experience radiation therapy-related bladder toxicity each year, even after 3 years. However, late rectal toxicity was seen primarily in the first 2 years. Small bowel toxicity was $3.9\mathrm{\%},4.3\mathrm{\%}$$3.9\mathrm{\%},4.3\mathrm{\%}$3.9%,4.3%3.9 \%, 4.3 \%, and $5.3\mathrm{\%}$$5.3\mathrm{\%}$5.3%5.3 \% at 5,10 , and 20 years, respectively. Surgery prior to radiation therapy is known to be a significant risk factor for both small bowel obstruction and fistula formation. Pelvic insufficiency fractures are increasingly acknowledged in the literature as a late radiotherapy toxicity. The risk of developing a fracture is reported to be between $8\mathrm{\%}$$8\mathrm{\%}$8%8 \% and $13\mathrm{\%}$$13\mathrm{\%}$13%13 \% at 5 years. ${}^{72,73}$${}^{72,73}$^(72,73){ }^{72,73}
Οι συνήθεις οξείες τοξικότητες της ακτινοθεραπείας περιλαμβάνουν κόπωση, διάρροια και συμπτώματα ερεθισμού της ουροδόχου κύστης. Οι συνήθεις όψιμες ανεπιθύμητες ενέργειες της ακτινοθεραπείας περιλαμβάνουν απόφραξη του λεπτού εντέρου, συρίγγια, αιμορραγία από το ορθό, ορθοσιγμοειδή στένωση, αιματουρία και ουρητηρική στένωση. Μια αναδρομική μελέτη 1.784 ασθενών σταδίου Ib, που αντιμετωπίστηκαν μόνο με ακτινοθεραπεία (με χρήση των συνιστώμενων συνολικών δόσεων και βραχυθεραπεία LDR), ανέφερε ένα 5 -ετές αναλογιστικό ποσοστό επιπλοκών (βαθμού $\ge 3$$\ge 3$>= 3\geq 3 ) $9.3\mathrm{\%}{.}^{71}$$9.3\mathrm{\%}{.}^{71}$9.3%.^(71)9.3 \% .^{71} Στα 20 έτη, είναι $14.4\mathrm{\%}$$14.4\mathrm{\%}$14.4%14.4 \% . Αυτή η μελέτη περιγράφει ότι οι ασθενείς συνεχίζουν να εμφανίζουν κάθε χρόνο τοξικότητα της ουροδόχου κύστης που σχετίζεται με την ακτινοθεραπεία, ακόμη και μετά από 3 χρόνια. Ωστόσο, η όψιμη τοξικότητα του ορθού παρατηρήθηκε κυρίως κατά τα πρώτα 2 έτη. Η τοξικότητα του λεπτού εντέρου ήταν $3.9\mathrm{\%},4.3\mathrm{\%}$$3.9\mathrm{\%},4.3\mathrm{\%}$3.9%,4.3%3.9 \%, 4.3 \% , και $5.3\mathrm{\%}$$5.3\mathrm{\%}$5.3%5.3 \% στα 5,10 και 20 έτη, αντίστοιχα. Η χειρουργική επέμβαση πριν από την ακτινοθεραπεία είναι γνωστό ότι αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου τόσο για την απόφραξη του λεπτού εντέρου όσο και για τον σχηματισμό συριγγίων. Τα κατάγματα πυελικής ανεπάρκειας αναγνωρίζονται όλο και περισσότερο στη βιβλιογραφία ως όψιμη τοξικότητα της ακτινοθεραπείας. Ο κίνδυνος εμφάνισης κατάγματος αναφέρεται ότι κυμαίνεται μεταξύ $8\mathrm{\%}$$8\mathrm{\%}$8%8 \% και $13\mathrm{\%}$$13\mathrm{\%}$13%13 \% στα 5 έτη. ${}^{72,73}$${}^{72,73}$^(72,73){ }^{72,73}