蛋白翻译后修饰在心肌缺血再灌注损伤中的作用

刘倩 ^a#， 罗秋燕^a#， 钟淑琴^a#， 刘悦 ^a， 杨淑青 ^a， 翟文辉^a， 朱明燕^a， 杨文青^a， Fangfang Qiang^a， 叶林曦 ^a， 郭振 ^{b cd}， JiRuiZhao^eShuo Wang^f， 张伟 ^a*， 陈婷^a*

^a 湖南中医药大学 中西医结合心脑疾病防治湖南省重点实验室， 湖南 长沙 410208

^b 长沙医科大学功能核酸基础与临床研究湖南省重点实验室，长沙410219

^c 长沙医科大学新型药物制剂研究与开发湖南省重点实验室，中国 长沙 410219

^d 长沙医科大学 中医药农业生物基因组学湖南省重点实验室， 中国 长沙 410219

^e 湖南中医药大学 湖南中医药大学第一医院， 湖南中医药大学， 长沙 410208

f天津中医药大学中医中医研究所， 成分型中药国家重点实验室， 天津301617.

^* 通讯作者：湖南中医药大学 中西医结合防治心脑疾病湖南省重点实验室，湖南 长沙410208。电子邮件地址：zhangwei1979@hnucm.edu.cn （Wei Zhang）; 13920368971@163.com （陈婷）.

^#作者的贡献相同。

摘要： 急性心肌梗死患者经皮冠状动脉治疗 （PCI） 引起的心肌缺血再灌注损伤 （MIRI） 是威胁人类生命健康的心脏病死亡率不断上升的疾病之一。MIRI 的发病机制已经研究了几十年，表观遗传变化对 MIRI 的影响已得到广泛研究。最新研究表明，表观遗传学可能是预防或减少 MIRI 的新靶点。蛋白质翻译后修饰 （PTM），包括糖基化、赖氨酸巴豆酰化 （Kcr）、泌乳、琥珀酰化、乙酰化、异溶酰化等，在心血管系统的正常功能中起着重要作用。蛋白质构象的每一次变化都可能改变蛋白质功能并导致 MIRI，这个过程通常是可逆的。MIRI 的相关机制，如钙超负荷、氧化应激、线粒体损伤等，相对复杂。在 MIRI 中，多个 PTM 可能同时发生，由同一蛋白引起的 PTM 也可能具有双向效应。因此，PTMs 在 MIRI 中的作用仍然值得进一步研究。本文总结了 6 种常见 PTMs 在 MIRI 发生发展中的机制，并讨论了相关药物和潜在的药物给药方法，可为开发治疗或缓解 MIRI 的药物提供新思路，进一步改善 MIRI 的预后，降低心血管疾病的死亡率。

关键词 ： 心肌缺血再灌注损伤;蛋白质翻译后修饰;糖基化;赖氨酸巴豆酰化;乳酰化

1. 引言

急性心肌梗死（AMI）严重危害人体健康^1-3，可通过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）来恢复血流，改善患者预后，但30%的急性心肌梗死患者在^PCI4后发生进一步的心肌损伤，称为心肌缺血再灌注损伤（MIRI）^5,6MIRI的机制复杂，包括氧化应激 ^7、8、钙超负荷 ⁹、细胞凋亡^10、11、线粒体损伤^3、12、铁死亡^7、11、能量代谢紊乱 ⁷ 和炎症反应^13、14.这些生物过程相互作用，对心肌细胞的内部和外部环境造成干扰，从而加剧 MIRI ¹⁵.

近年来，蛋白质翻译后修饰 （PTMs） 已被证明与 MIRI ^16-19 的病理生理过程密切相关。PTM 是蛋白质一级结构的共价化学加合物，通常发生在蛋白质的侧链或 N 端²⁰PTM 也是许多细胞信号事件的核心，并且蛋白质通常携带多种修饰，说明了其潜在调节网络的复杂性^{4， 20-22}大多数 PTM 是由各种酶通过高度调控的复杂途径催化的，其中一些途径由非酶促化学反应驱动，反映了 PTM 在转录、重组、复制、DNA 修复和基因组结构调控中的重要功能^23-25影响蛋白质的主要方式包括激活、抑制、易位、降解等^{17， 20， 26}.已发现影响 MIRI 的 PTM 主要包括糖基化、赖氨酸巴豆酰化 （Kcr）、乳酰化、琥珀酰化、乙酰化和异烟酰化。

结合国内外最近的研究进展，我们发现大多数蛋白质翻译后修饰是可逆的，其异常修饰可以作为诊断 MIRI 的潜在生物标志物，它们可以成为许多 MIRI 进展的关键介质，并且可以挽救相关的心脏功能缺陷 ^{27， 28}.本综述综述了 PTMs 对 MIRI 的生理和病理影响，这可能为未来的治疗提供潜在的靶点 ^{29， 30}.

2. 糖基化修饰

蛋白质糖基化是最常见但最复杂的 PTM 形式，是指通过与单糖或聚糖共价连接来选择靶蛋白的残基。在真核生物中，细胞中的大多数蛋白质糖基化沿着分泌途径发生，从内质网 （ER） 开始，到高尔基体结束。 真核生物分泌途径中高度区室化的蛋白质糖基化使糖蛋白个性化，从而将它们运输到细胞内或细胞外，并最终到达其目标位置 ³¹糖基化的主要类型包括： N-糖基化、O-糖基化 O-G lc NA酰化 （O-GlcNAc）^32-34鞘糖脂、蛋白聚糖和糖胺聚糖，以及外源性糖基化事件 ³⁵.糖基化可以增强蛋白质稳定性，在受体寡聚化、配体结合和信号转导中发挥重要作用，并识别具有特定机制的药物递送靶点 ³⁶，调节钙稳态、能量代谢、细胞凋亡和增殖等。 ^37-39，诱导各种致癌信号分子⁴⁰，并调节 T 细胞活化和成熟^41-43其他研究表明，N-糖基化和 O-GlcNAc 与神经系统疾病的行为症状有关³³。 此外，糖基化可以调节动脉粥样硬化的进展 ^{44， 45}，并与不良心血管结局 ^46-48 和心脏电信号传导 ⁴⁹ 有关.

2.1 糖基化修饰在 MIRI 中的作用

细胞外基质金属蛋白酶诱变原 （EMMPRIN） 是一种主要的促炎效应物，一种高度糖化糖蛋白 （HG-EMMPRIN），主要 通过细胞外基质金属蛋白酶的激活导致心肌坏死^{50， 51}。 在 I/R 的情况下，伊伐布雷定通过增加心脏中含 HG-EMMPRIN 的微泡的释放来改善 MIRI，从而减少细胞凋亡、增加细胞增殖和细胞迁移 ⁵²（图 1a）。越来越多的证据表明，通过药物干预使 O-GlcNAc 急性升高对再灌注损伤具有心脏保护作用 ^{53， 54}。 G葡草胺处理增加离体灌注大鼠心脏 ⁵⁵ 和心肌细胞 ⁵⁵ 的 s I/R 损伤 56 己糖胺生物合成途径 （HBP） 的最终产物 UDP-Nacetylglucosamine （UDP-GlcNAc） 的合成受葡萄糖、脂肪酸、核苷酸和氨基酸代谢途径的控制 ⁵⁷。 有趣的是，在 I/R 过程中，谷氨酰胺：果糖-6-磷酸氨基转移酶 （GFAT） 通过 HBP 调节葡萄糖的代谢 ，谷氨酰胺是形成葡萄糖胺-6-磷酸所必需的氨基供体，葡萄糖胺-6-磷酸随后代谢为 UDP-GlcNAc。增加谷氨酰胺浓度会显著增加 UDP-GlcNAc，尤其是在葡萄糖也升高的情况下 ⁵⁸。 重要的是，UDP-GlcNAc是 O-GlcNAc 转移酶 （OGT） 将 O-GlcNAc 转移到蛋白质的必需底物，并且通过 OGT 的通量对 UDP-GlcNAc 水平的变化敏感。谷氨酰胺疗法提供的 MIRI 保护与 UDP-GlcNAc 和 O-GlcNAc 蛋白水平以及 HBP 通量⁵⁹ 的显着增加有关（图 1b）。 6-Diaza-5-oxo-L-isoleucine （DON） 抑制胰岛素受体 （InsR） 和胰岛素受体底物 （IRS） 的 O-GlcNAc ^{60， 61}，这显着增加 Akt 的磷酸化并恢复其 MIRI 保护反应 ⁶² （图 1c）。在 I/R 的情况下，用 O-（2-乙酰氨基-2-脱氧-d-吡喃葡萄糖亚基）-氨基-n-苯基氨基甲酸酯 （PUGNAc） 处理细胞显着增加s O-GlcNAc 水平，抑制钙调磷酸酶活化，并减弱s I/R 诱导的胞质 Ca²⁺ 增加，从而提高细胞活力。它还可以减少坏死和细胞凋亡以减轻 MIRI ⁶³ （图 1d）。

尽管如此，在MIRI 伴高血糖的情况下，糖化牛血清白蛋白 （BSA_gly） 导致心肌细胞中晚期糖化终产物 （AGE） 水平升高并增加晚期糖化终产物受体 （RAGE） 的表达，从而降低心脏抗氧化能力并加重 MIRI ⁶⁴ （图 1e）。 ER 氧化酶 1 （ERO1） 是一种位于线粒体相关膜 （MAM） 的 糖基化黄酮酶，在蛋白质二硫键形成和 ER 氧化还原稳态中起重要作用 ^{65， 66}。I/R 显着增加s ERO1α 表达水平，这可能促进细胞内活性氧 （ROS） 的产生并增加细胞内 Ca²⁺ 水平，从而加重 MIRI ⁶⁷.

糖基化对 MIRI 的影响因蛋白质而异。IRS 和 InsR 的 O-GlcNAc 会加剧 MIRI。在其他情况下，PUGNAc 的 O-GlcNAc、葡萄糖胺和谷氨酰胺可以预防 MIRI。

图 1：MIRI 中的糖基化机制。一种。I/R 条件下的伊伐布雷定 通过增加心脏中含 HG-EMMPR 的微泡的释放、减少细胞凋亡以及增加细胞增殖和细胞迁移来改善 MIRI。 湾。在 I/R 过程中，谷氨酰胺浓度增加促进葡萄糖-6-磷酸代谢为 UDP-GlcNAc，从而提高蛋白质 O-GlcNAc 水平，还可以增加 HBP 通量并保护 MIRI。c.DON 显着抑制 InsR 和 IRS 的 O-GlcNAc 并增加Akt 磷酸化以保护 MIRI。 d.PUGNAc 上调s O-GlcNAc 水平，抑制钙调磷酸酶活化，减弱 MIRI 诱导的细胞质 Ca²⁺ 增加，并减轻 MIRI。 e.BSA_gly 增加s AGE 水平和 RAGE 表达，从而降低心脏抗氧化能力并加重 MIRI。

2.2 通过糖基化影响MIRI的药物

葡萄糖和胰岛素协同减少 ROS 的产生，剂量依赖性地保护新生大鼠脑室肌细胞免于凋亡并改变 O-GlcNAc 和 OGT 表达 68。红景天苷是红景天的有效成分之一，具有强大的抗缺氧特性。红景天苷显着增强葡萄糖摄取并增加蛋白质 O-GlcNAc 水平，这与 I/R 后心肌细胞损伤减少有关69此外，通过 DON 抑制 O-GlcNAcylation 明显增加了胰岛素诱导的 Akt 磷酸化，并恢复了其对棕榈酸酯诱导的胰岛素抵抗性 H9c2 细胞中再灌注损伤的心脏保护反应 62.葡萄糖胺通过增加蛋白质 O-GlcNAc 和增加线粒体 Bcl-2 来缓解 MIRI 70谷氨酰胺减少MIRI 通过诱导己糖胺生物合成途径和增加蛋白 O-GlcNAc 水平 71NAG-噻唑啉通过抑制 O-GlcNAcase 和增加心脏 O-GlcNAc 水平来减轻 MIRI 72异氟醚诱导线粒体电压依赖性阴离子通道的 O-GlcNAc 修饰。这种修饰抑制线粒体通透性转换孔的打开并降低 MIRI 73（表 2）.

3. 千分

千分
是新发现的组蛋白和非组蛋白的翻译后酰化修饰 ^74-77,
属于短链赖氨酸酰化的扩展组，是一种新型且广泛使用的赖氨酸酰化修饰⁷⁸.
当经过特异性修饰时，Kcr 通常存在于赖氨酸侧链的 ε-氨基⁷⁹
，通常存在于基因的启动子和 ehancer 区域⁸⁰
，具有显著的基因表达调节能力 ⁸¹
.对于组蛋白 Kcr，巴豆酰被引入组蛋白氨基酸残基⁸²
.巴豆酰是包含碳-碳键的四碳平面化学链段，是一种
可以扩展烃 CHAI 的疏水性酰基n ^{78, 83, 84}
.在
蛋白质， 赖氨酸
巴豆酰转移酶
（HCT，作者）以巴豆酰辅酶 a 为底物，在底物蛋白上添加巴豆酰基团，由另一个蛋白家族如 YEATS2、AF9、Tas14 等表达，以
开始
一系列 Downs Tream 信号^{84, 85}
.在 PTM 诱导的信号转导结束时，大部分巴豆酰化也可以被赖氨酸去合死酰化酶（HDCR，eraser）去除^{84, 86}
.已知的赖氨酸巴豆酰转移酶包括 MYST（Moz、Ybf2、Sas2 和 Tip60）和 P300/CREB 结合蛋白 （P300/CBP）^{87, 88}
.赖氨酸去甲酰化酶包括 HDAC I 类（HDAC1、2、3 和 8）和 HDAC III 类（S
防范信息监管机构 1
， SIRT1）⁸⁶
.巴豆酰化的读者主要是
包括 叶芝
一个nd
DPF 域系列⁸⁹.
Kcr 可以削弱 DNA 的相互作用，使染色质不那么紧密结合，不易受 DNA 结合因子的影响，并可以通过影响蛋白质结构、调节蛋白质稳定性、定位和活性来参与多种疾病和生物过程，因此，它在基因表达、精子发生等各种生物过程的调节中发挥作用， 和细胞周期 ⁷⁸
，并与各种疾病的发病机制有关
癌症
自
心血管疾病。
对于非组蛋白 Kcr，随着非组蛋白巴豆酰化研究的发展，发现非组蛋白和组蛋白巴豆酰化的 decroto-nacylase 和巴豆酰转移酶并不完全重叠，例如，MYST 家族只是一种组蛋白巴豆酰化的巴豆酰转移酶，而 HDAC 家族只是一种组蛋白巴豆酰化的 decrotonacylase。然而，它已被证明在基因转录、DNA 修复、代谢途径、酶调节、异染色质定位、细胞周期和雷帕霉素复合物 1 的机制靶标调节中发挥重要作用（mTORC1）
，以及癌症、脑部疾病、肝脏代谢稳态、HIV 潜伏期和心血管疾病的调节⁷⁷.

3.1 Kcr 在 MIRI 中的作用

线粒体异柠檬酸脱氢酶 3a （IDH3a） 在三羧酸循环中起重要作用，还参与调节线粒体功能 90。位点特异性线粒体蛋白 IDH3a K199Q 的 Kcr 可通过下调 BCL-2/腺病毒E1B19KD相互作用蛋白 3 （BNIP3） 减少线粒体自噬，从而保护 MIRI 91，从而显着保护心肌细胞凋亡并显着增加心肌细胞活力（图 2a）。原肌球蛋白 q-1 链 （TPM1） 调节 Ca2+ 介导的肌动蛋白-肌球蛋白相互作用 92， 93。它参与肥厚型和扩张型心肌病等心脏病的发展 94.位点特异性线粒体蛋白 TPM1 K28/29Q 的 Kcr 可通过 Ca2+ 调节和细胞骨架结构重排显着减少心肌纤维化，增强心肌细胞活力，抑制心肌细胞凋亡，保护心肌功能，提高 MIRI 91 （图 2b）。1 型沉默信息调节因子 （SIRT1） 是 Sirtuins 家族 （SIRT1-7） 的成员，具有广泛的脱酰基活性，可以消除蛋白质中酰基残基的修饰，从而通过脱酰基活性调节多种生物过程 95， 96。SIRT1 在心血管疾病中具有重要的生理和病理意义，例如动脉粥样硬化、心力衰竭、高血压、心肌病和其他血管系统相关疾病 97。SERCA2 是一种肌浆/ER Ca2+ ATP 酶，在心肌细胞的 Ca2 + 稳态中起重要作用，并在收缩功能中起关键作用 98。敲除 SIRT1 可增加 Kcr 水平并降低 SERCA2a 的活性。 这些作用导致小鼠的心脏肥大、超微结构异常、改变电生理活动、损害心脏功能和心律失常。这表明 SIRT1 调控的 SER-CA2a 中 Kcr 的改变可能是心血管疾病的治疗靶点，并为 Kcr 与 MIRI 99 的作用机制提供了新的见解总体而言，MIRI 通过增加蛋白质的 Kcr 得到缓解.

图 2：MIRI 中 Kcr 的机制。 aIDH3a K199Q 的 Kcr 可以通过下调 BNIP3 来减少线粒体自噬并保护 MIRI。 湾。TPM1 K28/29Q 的 Kcr 可以通过细胞骨架结构重排减少心肌细胞死亡并改善 MIRI。

3.2 通过 Kcr 影响 MIRI 的药物

NaCr 供应增强 IDH3a 的 Kcr，减少 BNIP3 介导的线粒体自噬，增加心肌细胞活力，并改善 MIRI 91（表 2）.

4. 乳酰化

2019 年，芝加哥大学的 Zhang 等人首次发现了组蛋白赖氨酸乳酰化 ¹⁰⁰。在缺氧条件下，葡萄糖不完全氧化为乳酸在 M1 细胞中积累，产生乳酸辅酶 A。赖氨酸的乳酸修饰是指乳酸产生乳酰辅酶 A，然后在酰基转移酶的作用下，乳酰基与赖氨酸侧链结合 ¹⁷.

最近的研究发现，组蛋白乳酸化参与细胞代谢和表观遗传调控 ¹⁰¹，并具有多种生物效应，如抗炎作用、免疫调节和基因表达¹⁰²。它还可以促进 M2 巨噬细胞极化 ¹⁰³ 和胚胎发育 ¹⁰⁴。此外，巨噬细胞吸收细胞外乳酸并促进高迁移率组 1 （HMGB1） 的乳酸化，从而增加多细菌脓毒症期间内皮细胞 （EC） 的通透性 ¹⁰⁵。一些研究表明，热休克蛋白 A12A （HSPA12A） 增加了 Smad 泛素化调节因子 1 （Smurf1） 介导的缺氧诱导因子-1 α （Hif1 α） 的稳定性，从而增加糖酵解基因表达，保持适当的有氧糖酵解活性，在再灌注过程中维持组蛋白 H3 乳酸化，并最终提高心肌细胞存活率以减弱 MIRI¹⁰⁶。 因此，lactylation 在调节 MIRI 损伤中起重要作用。

4.1 乳酰化在 MIRI 中的作用

组蛋白 3 在赖氨酸残基 18 （H3K18la） 上的乳酰化在对组织特异性基因表达很重要的活性增强子上富集¹⁰¹。在急性心肌梗死 （AMI） 的早期阶段，H3K18la 在单核细胞中的乳酰化诱导了富含亮氨酸的 α-2-糖蛋白 1 （LRG1）、血管内皮生长因子 A （VEGFA）、白细胞介素-10 （IL-10） 等心脏修复基因的表达，从而改善了梗死心脏¹⁰⁷ 的修复，并发挥了 MIRI^100、108 的保护作用（图 3a）。AMI 后，乳酸诱导 CBP/p300 和 Snail1 之间的结合，通过乳酸转运蛋白单羧酸转运蛋白 （MCT） 依赖性信号传导导致 Snail1 的乳酰化。Snail1 乳酸化促进 s TGF-β 转化生长因子表达，导致内皮-间充质转化 （EndoMT）¹⁰⁸ 并破坏内皮细胞功能，从而增加心肌纤维化¹⁰⁹并对 MIRI¹¹⁰ 产生不利影响（图 3b）。α-肌球蛋白重链 （α-MHC） 和 Titin 之间的相互作用对心脏结构和收缩至关重要。α-MHC 在赖氨酸 1897 上发生乳酰化，以调节 α-MHC 与 Titin 的相互作用。细胞内乳酸产生减少 α-MHC K1897 乳酸化，进而减少 α-MHC-Titin 相互作用，加重心力衰竭，这可能会加剧 MIRI¹¹¹.

综上所述，H3K18la 和 α-MHC K1897 乳酰化可以发挥 MIRI 的保护作用。然而，Snail1 乳酰化对 MIRI 有不利影响。

图 3： MIRI 中乳酰化的机制。aH3K18la 的泌乳诱导 Lrg1 、 VEGF-A 和 IL-10 的表达，并保护 MIRI。bSnail1 乳酰化促进 TGF-β 表达，导致 EndoMT，MIRI 加重。

4.2 通过乳酰化影响 MIRI 的药物

乳酸转运蛋白单羧酸转运蛋白 MTC 抑制剂 CHC （α-氰基-4-羟基肉桂酸酯） 的给药减轻乳酸诱导的 EndoMT 和 Snail1 乳酸化，减少心肌纤维化，并改善 MIRI 损伤。糖酵解抑制剂 2-脱氧-d-葡萄糖 2-DG （2-脱氧-d-葡萄糖） 抑制乳酸生成并改善心肌梗死诱导的 EndoMT、心脏纤维化和 MIRI ¹¹⁰。p300 抑制剂处理的 H9c2 细胞和小鼠心肌组织减少了 α-MHC K1897 乳酰化，从而减轻了心力衰竭，并可能进一步改善 MIRI¹¹¹.

相比之下，通过施用乳酸钠或抑制心肌细胞中关键的乳酸转运蛋白来上调乳酸浓度可以促进 α-MHC K1897 乳酸化和 α-MHC-Titin 相互作用，从而缓解心力衰竭 111二氯乙酸钠 （DCA） 和草酸盐通过调节丙酮酸脱氢酶 （PDH） 和乳酸脱氢酶 （LDH） 的活性来抑制乳酸的产生，降低细胞内乳酸水平和组蛋白 Kla 水平。 相反，鱼藤酮是线粒体呼吸链复合物 I 的抑制剂，驱动细胞进行糖酵解，增加细胞内乳酸和组蛋白 Kla 水平，诱导心脏修复基因的表达，从而改善梗塞心脏的修复并改善 MIRI 100（表 2）.

5. 琥珀酰化

琥珀酰化是琥珀酰供体通过酶或非酶方法将琥珀酰基 （-co-CH2-CH2-Co2h） 共价结合到赖氨酸残基上的过程，是一种新颖的、广谱的、动态的、非酶的 PTM^112、113。鉴于赖氨酸琥珀酰化的明显高丰度和该 PTM 诱导的显着结构变化，赖氨酸琥珀酰化具有重要的细胞功能¹¹⁴在细胞质中，琥珀酰化主要发生在线粒体中，线粒体是线粒体调节能量代谢的关键过程 ¹¹⁵在细胞核中，超过 1/3 的核小体在组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基处发生琥珀酰化。琥珀酰化可以通过调节蛋白酶活性和基因表达参与多种生物活动。异常琥珀酰化可影响多种疾病的发展，如肿瘤、心脏代谢疾病、肝脏代谢疾病和神经系统疾病^{112， 116-118}.

琥珀酰化广泛存在于心脏中。心脏线粒体中的琥珀酰化蛋白参与氧化磷酸化、脂肪酸氧化 （FAO） 生酮和支链氨基酸分解代谢 ¹¹⁹，适当调节这些途径和过程对于最佳心脏功能至关重要 ¹²⁰。SIRT5 是一种 NAD 依赖性蛋白去琥珀酰酶 ¹²¹，主要存在于线粒体中。它通过调节琥珀酰化水平参与线粒体代谢、克雷布斯循环、氨基酸和脂肪酸代谢等许多代谢途径^{17， 122}。SIRT5 在心脏生理学和应激反应中起关键作用，并参与心肌能量代谢的许多方面的调节¹²⁰。It 在心脏中起着去琥珀酸酶的作用，SIRT 5 的缺失导致琥珀酰化增加，从而加重 MIRI¹¹⁹.

5.1 琥珀酰化在 MIRI 中的作用

外源性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD） 给药增加心肌组织中 NAD 水平并上调NAD 依赖酶 （SIRT5）¹²³的活性 S IRT5 和 SDH-a 广泛分布在心肌细胞中 NAD 抑制缺血时琥珀酸的积累和再灌注时的消耗率， 通过促进 SIRT5 介导的琥珀酸脱氢酶 a （SDH-a） 脱血和降低 SDH-a 活性 ¹²⁴ 来减少 ROS ¹¹⁹ 的产生，并且 MIRI 得到有效缓解 ¹²⁵（图 5c）。在 MIRI 期间，烯酰辅酶 A 水合酶 （ECH） 被 SIRT5^{121， 126} 去琥珀酰化，导致心脏代谢物增加并抑制e ROS 释放¹²⁷，避免心肌细胞凋亡。因此，SIRT5 可能是 MIRI ^18、128 的潜在疗法（图 5d）总之，琥珀酰化正向调节 MIRI。

5.2 通过琥珀酰化影响 MIRI 的药物

Exogenous NAD 给药促进 Sirt5 介导的 SDH-a 去琥珀酰化并降低 SDH-a 的活性，从而减弱缺血过程中琥珀酸的积累和再灌注过程中的消耗速率，最终减轻活性氧的产生，以改善 MIRI¹²⁴（表2）。

6. 乙酰化

乙酰化主要有三种类型，包括 N 末端乙酰化修饰、赖氨酸乙酰化和 O-乙酰化，后者是真核生物和原核生物中广泛存在的蛋白质修饰^{129， 130}。 蛋白质 NT-乙酰化是指乙酰基 （CH3CO） 与多肽^130-132 的游离 α-氨基 （NH³⁺） 末端的共价连接。 这种修饰通过将乙酰基连接到 n 末端氨基，不可逆地改变 n 末端的电荷、疏水性和大小^{129， 130}这种变化会影响蛋白质的寿命、折叠特性和结合特性¹³⁰乙酰化通常发生在赖氨酸侧链 15 的 ε-氨基上，由赖氨酰乙酰转移酶 （KAT） 催化^{130， 133， 134}. o-乙酰化是乙酰基添加到丝氨酸或苏氨酸的羟基侧链上——仅在少数真核生物中检测到¹²⁹。 乙酰化调节 DNA 识别、蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质稳定性等功能，并可通过改变蛋白质功能来调节基因表达和真核转录^135-138。 组蛋白乙酰化与各种 I/R 诱导的组织损伤以及癌症和发育障碍等疾病的发病机制有关¹³⁹。 非组蛋白乙酰化参与基因转录、DNA 损伤修复、细胞分裂、信号转导、蛋白质折叠、mi自噬和代谢¹⁴⁰.

越来越多的研究揭示了在 I/R ^{131、139、141} 的背景下蛋白质乙酰化在病理性心脏重塑中的关键作用。Histone 乙酰化是可逆的，主要与三种物质相关：组蛋白脱乙酰酶 （HDAC）、组蛋白乙酰转移酶 （HAT） 和赖氨酸乙酰化读数蛋白 ^{17、139、141-144}。 HAT 将乙酰基从乙酰辅酶 A 转移到组蛋白中的赖氨酸 ε-氨基，形成 ε-n-乙酰赖氨酸，这会影响染色质的结构和功能并控制基因表达^{139， 145}。根据现有研究，HDACs分为I.、II.、III.和IV.四类。大多数 I - II 类 HDAC 对心脏有破坏性作用，而 IIa 类 HDAC 对心脏有保护作用 ^{139， 146}。 HDAC 诱导的乙酰化与缺血性心脏病有关。特异性抑制 HDACs （I.， II.） 活性可以缩小 I/R 心脏损伤的心肌梗死大小。 III 类 HDAC对心脏有保护作用。这些 可能是 I/R 心肌梗死的潜在靶点^{130， 131， 139， 146}.

6.1 乙酰化在 MIRI 中的作用

丝裂原活化蛋白激酶 3 （MKK3） 是双特异性蛋白激酶组 （MKK） 147， 148 的成员。曲古抑菌素 A （TSA） 可在 I/R 条件下阻断 HDAC （I 和 II） 139、149、150，然后刺激 MKK3 乙酰化激活 Akt-1 通路，抑制心肌细胞凋亡，最终缓解 MIRI 151 （图 4a）。叉头蛋白 O3a （FoxO3a） 是抗氧化应激的重要调节分子 152。TSA 可以增加 FoxO3a 启动子的 H4 乙酰化，增强 FoxO3a 的表达并增加超氧化物歧化酶 2 （SOD2） 和过氧化氢酶 （CAT） 的表达 153、154，从而降低 ROS 并减少 MIRI 155 诱导的氧化应激相关损伤（图 4b）.

图 4：MIRI 中的乙酰化机制。一种。TSA 促进 MKK3 乙酰化并抑制S 心肌细胞凋亡，然后缓解S MIRI。 湾。TSA 促进 FoxO3a 乙酰化激活的抗氧化机制，抑制 MIRI。

SIRT1 是c lass HDAC （III） 成员，上调，可以延缓衰老并保护心脏免受氧化应激。叉头框架蛋白 O1 （FoxO1） 基因是一种调节抗氧化剂和细胞死亡和存活的转录因子¹⁵⁶在 I/R 的情况下，SIRT1 的减少抑制了 FoxO1 的脱乙酰化水平，从而减少了 FoxO1 介导的抗氧化剂的转录，如锰超氧化物歧化酶 （MnSOD） 和硫氧还蛋白-1 （Trx1） ，加重 MIRI ^156-158（图 5a） 在 I/R 的情况下，SIRT1 的表达降低s，从而降低过氧化物酶体增殖物激活受体 （PPAR） γ 共激活因子-1α （PGC-1α） 的脱乙酰程度。D乙酰化 PGC-1 α can 更有效地募集转录因子样雌激素相关受体α （ERR α） 以增强其对 ROS 产生的抑制作用。因此， PGC-1 脱乙酰程度的降低 αw ill 导致 ROS 的产生增加，最终加剧 MIRI^159、160 （图 5b）。 SIRT1720 是心脏中的 SIRT1 激活剂，可抑制 MIRI ¹⁶⁰。 此外，SIRT1 may 通过脱乙酰化抑制s 核因子 kappa B （NF- κB），从而抑制 NOX 家族在 I/R 过程中产生的 ROS，进而减轻 s MIRI ¹⁶⁰.

总体而言，MKK3 和 FoxO3a 启动子的乙酰化可以缓解 MIRI。然而，FoxO1 和 PGC-1 α 脱乙酰程度的降低会加重 MIRI.

图 5：MIRI 中的乙酰化机制。a I/R 后， SIRT1 的减少可以减少 FoxO1 的脱乙酰化，降低 MnSOD 和 Trx1，然后加重 MIRI。 bI/R抑制 SIRT1，抑制 PGC-1α 的脱乙酰化，抑制 ERR α聚集，最后加重 MIRI。 c NAD 促进 SIRT5 介导的 SDH α 脱红，同时减少 ROS 产生并保护 MIRI。dSIRT5 促进 ECH 去琥珀酰化，抑制 ROS 释放并保护 MIRI。

6.2 通过鲸丝基化影响 MIRI 的药物

瑞芬太尼后处理通过减少内质网应激相关的细胞凋亡和 HDAC3 表达，同时增加组氨酸 H3 161 的乙酰化，从而提高细胞活力、防止细胞凋亡并改善 MIRI。HDAC 抑制剂丙戊酸介导 Foxm1 通路，是参与心脏保护和修复基因表达的关键因子，过表达 Foxm1 可恢复心肌梗死后的心脏功能。丙戊酸通过增强 Foxm1 的表达来减少梗塞面积并抑制 MI 162 后的炎症反应，从而保护心脏。沉默信息调节因子 3 （SIRT3） 是 sirtuin 家族的一员，在心肌细胞中高度表达，SIRT3 与 MIRI 损伤的病理机制有关。反式藏红花素钠 （TSC） 是类胡萝卜素藏红花素的衍生物，已被证明对 MIRI 具有保护作用。在 I/R 的情况下，TSC 处理显着增加 SIRT3 的活性和蛋白水平，减弱 FoxO3a 蛋白的乙酰化，增加 SOD2 的蛋白表达，并减轻 MIRI 163（表 2）.

7. 异烟酰化

异烟酰化是新发现的 PTM 之一，由北京大学基础医学院¹⁶⁴ 的张洪权教授小组首次报道。异溶胶酰化是一种带有吡啶环的组蛋白酰化标志物。赖氨酸异烟酰化 （K_inic） 是由异烟肼 （INH） 及其代谢物诱导的组蛋白 PTM，nd INH 还促进异烟碱辅酶 A （Inic-CoA） 的生物合成，异烟碱辅酶 A （Inic-CoA） 是细胞中异烟酰化的辅因子 ¹⁶⁴。进一步研究表明，K_inic 由乙酰转移酶环磷酸腺苷反应元件结合蛋白 （CREB） 结合蛋白 （CBP） 介导，P300 和组蛋白脱乙酰酶 3 （HDAC3） 动态调节，其中 CBP/P300 催化 Kinic，HDAC3是一种去异溶酸酯酶^{17， 164， 165}.此外，INH 诱导抗结核和肝损伤，还参与改善 MIRI^166-171.

7.1 异烟酰化在 MIRI 中的作用

异溶酰化可通过松弛基因组中的染色质结构来促进基因转录，并可诱导组蛋白上调细胞中磷酸肌醇 3 激酶调节亚基 1 （PIK3R1） 基因的表达，并激活磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素靶标 （PI3K/Akt/mTOR） 信号通路 ¹⁶⁴研究表明，激活 PI3K/Akt/mTOR 信号通路可以减少炎症因子¹⁶⁴、细胞凋亡^172、173、心肌细胞自噬 ^165、174和氧化应激¹⁷⁵ 的释放，从而缓解 MIRI ¹⁷⁶（图 6a）.抑制 HDAC3 通过增加 microRNA-19a-3p 和减少细胞周期蛋白依赖性激酶 2 （CDK2） ¹⁷⁷ 来改善 MIRI（图 5b）。它还可以通过上调 microRNA-494-3p 和抑制 bromodomain containing 4 （BRD4） 来减轻炎症和心肌细胞凋亡 ¹⁷⁸，从而在 MIRI 中发挥保护作用（图 6b）。综上所述，i声氧化物化可能对缓解 MIRI 具有重要意义。

图 6： MIRI 中异烟酰化的机制。一种。异速配对促进 PIK3R1 基因表达，激活 PI3K，Akt，mTOR 通路，抑制炎症因子和细胞凋亡，减弱 MIRI。 湾。抑制 HDAC3 促进 microRNA-19a-3p、microRNA-494-3p 并抑制 CDK2、BRD4，进而抑制 MIRI。

8. 总结

总结 了 Six 常见的 PTMs 及其作用机制和对 MIRI 的影响 d （表 1）同时，总结了通过 PTMs 影响 MIRI 的相关药物 （表 2）。为 PTM 领域的 MIRI 研究提供参考。PTMs 在 MIRI 的发生和发展中很常见，但其发病机制和病理作用尚不清楚。本文总结了糖基化、泌乳化和乙酰化的双向作用，Kcr 和异烟酰化的抑制作用以及 MIRI 中琥珀酰化的促进作用，并全面总结了作用于影响 MIRI 的 PTMs 的药物，为开发治疗或缓解 MIRI 的药物提供了新思路。进一步改善 MIRI 的预后并降低心血管疾病的死亡率。

近年来，由于 PTMS 与 MIRI 的密切关系，PTMs 逐渐成为医学研究领域的新热点。大多数 PTM 是可逆的，通过控制细胞的状态来控制身体的状态。这些类型的 PTMS 不仅可以防止生理损伤，还可以以多种方式同时发挥作用，以确保细胞能够快速准确地响应外部刺激。与转录翻译不同，PTM 是一个动态过程，可快速参与屏障维持、心血管信号通路、线粒体氧化应激和心肌细胞凋亡。乙酰化在缺血性心脏病中的作用与 HDAC ¹³⁹ 有关。在 I/R 的情况下，HDAC 抑制剂可减少应激诱导的心肌细胞死亡、肥大和心室纤维化。值得注意的是，I 类特异性 HDAC 抑制剂在长期给药下对造血系统有副作用，而 HDAC 异构体和相关蛋白的分子底物在 HDAC 抑制下变得高度乙酰化。HDAC 抑制剂的副作用可通过联合给药减轻，但相关研究很少 ¹⁴⁶ 篇。HDAC 可以脱氧许多 PTM，如巴豆酰化、哺乳期、乙酰化、异烟化等，并能产生 PTMs 特异性酶，发挥靶向治疗作用。既往研究表明，在 I/R 的情况下，SIRT1 可以促进 NF-κB 的脱乙酰化并抑制 NF-κB 的表达，NF-κB 是 NOX 家族产生 ROS 的关键组分，这一过程可能缓解 MIRI¹⁶⁰。 乳酸诱导 Snail1 的乳酰化和核转位，从而通过激活 TGF-β/Smad2 信号通路来调节 EndoMT。研究结果表明，乳酸通过促进心肌梗死后心肌中的 EndoMT 增加心脏纤维化，抑制乳酸生成不仅减少 EndoMT，还减轻心脏纤维化，提示 EndoMT 可能是心脏损伤后心脏纤维化的关键调节因子。成纤维细胞在调节心肌梗死后心脏纤维化中也起重要作用。乳酸是否直接影响心脏成纤维细胞活化，从而加重 MIRI 尚不清楚，需要在未来澄清 ¹¹⁰.

众所周知，MIRI 的发病率高且有害。从 PTM 中寻找治疗 MIRI 的新策略并在该领域进行持续研究将改善 MIRI 患者的生活质量。通过探讨 PTMs 的发病机制和治疗，发现了 PTMS 在 MIRI 发病机制和治疗中的有效性，为医学领域的发展提供了参考和指导，为 MIRI 的治疗和诊断提供了新的方法和思路。

表 1 参与 MIRI 的 PTM、酶、生理功能。

注：↑，加重 MIRI;↓，缓解 MIRI.

表 2：PTM 和 MIRI 中涉及的药物.

注意：↓，缓解 MIRI.

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资金来源 重试    错误原因

这项工作得到了湖南省自然科学基金（编号 2022JJ80112）、湖南省教育厅优秀青年项目（编号 22B0367）、省部共建的 2023 年中药粉与创新药材国家重点实验室培育基地开放基金（编号 23PTKF1019）、2022 博士科研启动基金（编号 0001020）、国家自然科学基金预研项目（Z2023YYJJ04）、 国家自然科学基金（第82104309）、湖南省科技创新计划（第2023RC3194）、湖南省自然科学基金优秀青年项目（第2023JJ20042）、长沙市优秀创新青年培养计划（第KQ2209024）、天津市教委（第2023KJ144）。 重试    错误原因

披露声明 重试    错误原因

作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或个人关系似乎可能会影响本文报告的工作。 重试    错误原因