Department of Radiation Oncology, Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna, Vienna, Austria
Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Ολοκληρωμένο Κέντρο Καρκίνου, Ιατρικό Πανεπιστήμιο της Βιέννης, Βιέννη, Αυστρία

Dr Alina Emiliana Sturdza, Department of Radiation Oncology, Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna, Vienna 1090, Austria; alina.sturdza@ meduniwien.ac.at
Δρ Alina Emiliana Sturdza, Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Ολοκληρωμένο Κέντρο Καρκίνου, Ιατρικό Πανεπιστήμιο της Βιέννης, Βιέννη 1090, Αυστρία- alina.sturdza@ meduniwien.ac.at

Received 20 October 2021  Ελήφθη στις 20 Οκτωβρίου 2021
Accepted 14 December 2021
Αποδεκτή 14 Δεκεμβρίου 2021
© IGCS and ESGO 2022. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ.
© IGCS και ESGO 2022. Απαγορεύεται η εμπορική επαναχρησιμοποίηση. Βλέπε δικαιώματα και άδειες. Δημοσιεύθηκε από την BMJ.

To cite: Sturdza AE, Knoth J. Int J Gynecol Cancer 2022;32:273-280.
Για να αναφερθώ: Int J Gynecol Cancer 2022;32:273-280.

Alina Emiliana Sturdza, Johannes Knoth

Globally, cervical cancer is still a challenge. Despite screening, vaccination and cutting-edge technology treatments being available, there are still women dying with this disease in many parts of the world. One of the main aims of the gynecological and governmental societies in the new millennium is for everyone to have access to state-of-the-art prevention and treatments for cervical cancer. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1}
Σε παγκόσμιο επίπεδο, ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας εξακολουθεί να αποτελεί πρόκληση. Παρά τον προσυμπτωματικό έλεγχο, τον εμβολιασμό και τις θεραπείες τεχνολογίας αιχμής που είναι διαθέσιμες, εξακολουθούν να πεθαίνουν γυναίκες με αυτή την ασθένεια σε πολλά μέρη του κόσμου. Ένας από τους κύριους στόχους των γυναικολογικών και κυβερνητικών εταιρειών στη νέα χιλιετία είναι να έχουν όλοι πρόσβαση σε υπερσύγχρονες μεθόδους πρόληψης και θεραπείας για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. ${}^1$${}^1$^(1){ }^{1}

Radiation oncology treatments are the main stay in locally advanced cervical cancer when curative intention is the goal. After concurrent external beam radiation therapy and chemotherapy, a very focused, volume-prescribed radiation dose is delivered to the tumor rest in the cervix through a technique called brachytherapy. Brachytherapy is an essential component of locally advanced cervical cancer treatment and plays a critical role. Multiple studies have demonstrated a decrease in local recurrence and an improvement in overall survival when brachytherapy is used in these patients. ${}^{2-4}$${}^{2-4}$^(2-4){ }^{2-4} The success of brachytherapy requires extreme conformity, with delivery of a high radiation dose directly to the tumor while sparing surrounding normal tissues via rapid radiation dose fall-off beyond the implanted tumor volume. In the past, brachytherapy was performed based on
Οι θεραπείες ακτινοβολίας αποτελούν την κύρια θεραπεία στον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, όταν ο στόχος είναι η θεραπευτική πρόθεση. Μετά από ταυτόχρονη εξωτερική ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία, μια πολύ εστιασμένη, προκαθορισμένη σε όγκο δόση ακτινοβολίας χορηγείται στο υπόλοιπο του όγκου στον τράχηλο της μήτρας μέσω μιας τεχνικής που ονομάζεται βραχυθεραπεία. Η βραχυθεραπεία αποτελεί βασικό συστατικό της θεραπείας του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο. Πολλαπλές μελέτες έχουν καταδείξει μείωση της τοπικής υποτροπής και βελτίωση της συνολικής επιβίωσης όταν η βραχυθεραπεία χρησιμοποιείται σε αυτές τις ασθενείς. ${}^{2-4}$${}^{2-4}$^(2-4){ }^{2-4} Η επιτυχία της βραχυθεραπείας προϋποθέτει εξαιρετική συμμόρφωση, με την παροχή υψηλής δόσης ακτινοβολίας απευθείας στον όγκο, ενώ παράλληλα χαρίζεται στους γύρω φυσιολογικούς ιστούς μέσω της ταχείας πτώσης της δόσης ακτινοβολίας πέραν του όγκου του εμφυτευμένου όγκου. Στο παρελθόν, η βραχυθεραπεία πραγματοποιούνταν με βάση
two-dimensional images and dose prescription to a reference point: point A. This was originally defined as a point located 2 cm superior to the lateral vaginal fornix and 2 cm lateral to the cervical canal, assuming that the region represented the tolerance limits due to crossing of the uterine artery and ureter. In the last 20 years of the twentieth century, the importance of better imaging shifted the drive of research toward better modalities of guidance in brachytherapy. The initial steps were made by CT-guided brachytherapy, ${}^5$${}^5$^(5){ }^{5} followed by MRI guidance being either incorporated or as a unique imaging modality. ${}^{67}$${}^{67}$^(67){ }^{67} Often transabdominal or transrectal ultrasound guidance is also used to supplement the information about the tumor rest, especially during the applicator insertion and in some institutions for planning purposes. ${}^{8-11}$${}^{8-11}$^(8-11){ }^{8-11} In a few centers positron emission tomographie (PET)-CT has been used in clinical practice for brachytherapy guidance purposes. ${}^{12}$${}^{12}$^(12){ }^{12} The overall aim of this paper is to review and describe the current status of image-guided brachytherapy for cervical cancer.
δισδιάστατες εικόνες και συνταγογράφηση της δόσης σε ένα σημείο αναφοράς: το σημείο Α. Αυτό ορίστηκε αρχικά ως ένα σημείο που βρίσκεται 2 cm πάνω από τον πλευρικό κολπικό πόρο και 2 cm πλευρικά του τραχηλικού σωλήνα, θεωρώντας ότι η περιοχή αυτή αντιπροσωπεύει τα όρια ανοχής λόγω της διέλευσης της αρτηρίας της μήτρας και του ουρητήρα. Τα τελευταία 20 χρόνια του εικοστού αιώνα, η σημασία της καλύτερης απεικόνισης μετατόπισε την ώθηση της έρευνας προς καλύτερες μεθόδους καθοδήγησης στη βραχυθεραπεία. Τα πρώτα βήματα έγιναν με την καθοδηγούμενη με αξονική τομογραφία βραχυθεραπεία, ${}^5$${}^5$^(5){ }^{5} ακολουθούμενη από την καθοδήγηση με μαγνητική τομογραφία που είτε ενσωματώθηκε είτε αποτέλεσε μοναδικό τρόπο απεικόνισης. ${}^{67}$${}^{67}$^(67){ }^{67} Συχνά χρησιμοποιείται επίσης η καθοδήγηση με διακοιλιακό ή ορθό υπερηχογράφημα για να συμπληρωθούν οι πληροφορίες σχετικά με την ανάπαυση του όγκου, ιδίως κατά τη διάρκεια της τοποθέτησης του εφαρμοστή και σε ορισμένα ιδρύματα για σκοπούς σχεδιασμού. ${}^{8-11}$${}^{8-11}$^(8-11){ }^{8-11} Σε λίγα κέντρα η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET)-CT έχει χρησιμοποιηθεί στην κλινική πρακτική για σκοπούς καθοδήγησης βραχυθεραπείας. ${}^{12}$${}^{12}$^(12){ }^{12} Ο γενικός στόχος της παρούσας εργασίας είναι να επανεξετάσει και να περιγράψει την τρέχουσα κατάσταση της καθοδηγούμενης με εικόνα βραχυθεραπείας για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

Through the advent of image guidance, both the target and the organs at risk were better visualized and a whole era of developments in brachytherapy has elapsed. Precise target and organ at risk delineation were determined and incorporated in recommendations for use in clinical practice. ${}^{13-16}$${}^{13-16}$^(13-16){ }^{13-16} MRI has been the imaging modality of first choice for the female pelvis since the early 1990s due to its intrinsic high soft tissue contrast. Therefore, the vast majority of the dramatic technical advances that occurred in the brachytherapy of gynecological malignancies are based on MRI procedures. The newly introduced adaptive approach was based on the assumption that volumes containing microscopic disease at diagnosis can be controlled with external chemoradiation of 45-50 Gy, whereas the brachytherapy boost aims to control the following: volumes that contain residual macroscopic tumor or assumed pathological tissue at the time of brachytherapy, and volumes with potential residual microscopic disease in the region where the tumor was present at diagnosis. ${}^{17}$${}^{17}$^(17){ }^{17} Consequently, the residual gross tumor volume as seen on MRI is
Με την έλευση της καθοδήγησης μέσω εικόνας, τόσο ο στόχος όσο και τα όργανα σε κίνδυνο απεικονίστηκαν καλύτερα και μια ολόκληρη εποχή εξελίξεων στη βραχυθεραπεία έχει παρέλθει. Προσδιορίστηκε η ακριβής οριοθέτηση του στόχου και των οργάνων σε κίνδυνο και ενσωματώθηκε σε συστάσεις για χρήση στην κλινική πρακτική. ${}^{13-16}$${}^{13-16}$^(13-16){ }^{13-16} Η μαγνητική τομογραφία αποτελεί τον απεικονιστικό τρόπο πρώτης επιλογής για τη γυναικεία πύελο από τις αρχές της δεκαετίας του 1990 λόγω της εγγενούς υψηλής αντίθεσης των μαλακών μορίων. Ως εκ τούτου, η συντριπτική πλειονότητα των δραματικών τεχνικών εξελίξεων που σημειώθηκαν στη βραχυθεραπεία των γυναικολογικών κακοηθειών βασίζεται σε διαδικασίες MRI. Η νεοεισαχθείσα προσαρμοστική προσέγγιση βασίστηκε στην υπόθεση ότι οι όγκοι που περιέχουν μικροσκοπική νόσο κατά τη διάγνωση μπορούν να ελεγχθούν με εξωτερική χημειοθεραπεία 45-50 Gy, ενώ η ώθηση της βραχυθεραπείας αποσκοπεί στον έλεγχο των εξής: όγκοι που περιέχουν υπολειμματικό μακροσκοπικό όγκο ή υποτιθέμενο παθολογικό ιστό κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας και όγκοι με πιθανή υπολειμματική μικροσκοπική νόσο στην περιοχή όπου ο όγκος υπήρχε κατά τη διάγνωση. ${}^{17}$${}^{17}$^(17){ }^{17} Κατά συνέπεια, ο υπολειπόμενος όγκος μακροσκοπικού όγκου όπως φαίνεται στη μαγνητική τομογραφία είναι

Figure 1 Milestones in the development of brachytherapy in locally advanced cervical cancer from X-ray-based (twodimensional) to MRI-guided adaptive brachytherapy. (A) Two-dimensional brachytherapy using radiography as imaging modality and standard plans with dose prescription to point A (situated 2 cm superior to the lateral vaginal fornix and 2 cm lateral to the cervical canal) irrespective of tumor size and response to chemoradiation. (B) MRI of a patient with locally advanced cervical cancer with applicator in situ superimposed on the X-ray of the same patient and a standard twodimensional plan prescribed to point $A$$A$AA. The dotted white line shows a rest tumor in the right parametria which could not be covered by the prescription dose of a standard plan, increasing the risk of local recurrence in this patient. © Coronal view of a T2-weighted MRI of a patient with locally advanced cervical cancer with rest tumor in the left parametria for whom an intracavitary/interstitial tandem and ring applicator with interstitial needles on the left was performed. Delineated volumes: residual gross tumor volume (GTV-T ${\mathrm{T}}_{\text{res}}$${\mathrm{T}}_{\text{res }}$T_("res ")\mathrm{T}_{\text {res }} ) is encompassed by the $150\mathrm{\%}$$150\mathrm{\%}$150%150 \% isodose line (in black) by a D98>>95 Gy with D98 being the near minimum dose encompassing that volume; the adaptive high-risk clinical target volume (CTV-T ${}_{HR}$${}_{HR}$_(HR){ }_{H R} ) encompassed by the $100\mathrm{\%}$$100\mathrm{\%}$100%100 \% prescription dose (yellow) resulting in a dose to $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% of the volume of $>90\mathrm{Gy}$$>90\mathrm{Gy}$> 90Gy>90 \mathrm{~Gy}; the adaptive intermediate-risk target volume (CTV-T ${\mathbb{T}\mathbb{R}}^{}$${\mathbb{T}\mathbb{R}}^{}$TR^()\mathbb{T R}^{\text {}} ) encompassed by the $50\mathrm{\%}$$50\mathrm{\%}$50%50 \% prescribed dose resulting in a dose to $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% of this volume of $>60$$>60$> 60>60 Gy (according to EMBRACE II protocol). (D) Sagittal view of a T2-weighted MRI of the same patient as in ©, depicting the minimum dose to the most exposed $2{\mathrm{cm}}^3\left(\mathrm{D}2{\mathrm{cm}}^3\right)$$2{\mathrm{cm}}^3\left(\mathrm{D}2{\mathrm{cm}}^3\right)$2cm^(3)(D2cm^(3))2 \mathrm{~cm}^{3}\left(\mathrm{D} 2 \mathrm{~cm}^{3}\right) of the bladder wall which in this case is $<80\mathrm{Gy},\mathrm{D}2{\mathrm{cm}}^3$$<80\mathrm{Gy},\mathrm{D}2{\mathrm{cm}}^3$< 80Gy,D2cm^(3)<80 \mathrm{~Gy}, \mathrm{D} 2 \mathrm{~cm}^{3} rectal wall which is 64 Gy , and D2cm ${}^3$${}^3$^(3){ }^{3} for the sigmoid wall which is 61 Gy (according to EMBRACE II protocol). ${}^{24}$${}^{24}$^(24){ }^{24}
Σχήμα 1 Ορόσημα στην εξέλιξη της βραχυθεραπείας στον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας από την ακτινογραφία (δισδιάστατη) στην προσαρμοστική βραχυθεραπεία με μαγνητική τομογραφία. (Α) Βραχυθεραπεία δύο διαστάσεων με χρήση ακτινογραφίας ως απεικονιστικό μέσο και τυποποιημένα σχέδια με συνταγογράφηση δόσης στο σημείο Α (που βρίσκεται 2 cm πάνω από τον πλευρικό κολπικό πόρο και 2 cm πλευρικά του τραχηλικού σωλήνα) ανεξάρτητα από το μέγεθος του όγκου και την ανταπόκριση στη χημειοακτινοβολία. (Β) Μαγνητική τομογραφία ασθενούς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας με εφαρμοστή in situ τοποθετημένη σε ακτινογραφία της ίδιας ασθενούς και τυποποιημένο δισδιάστατο σχέδιο με συνταγογράφηση στο σημείο $A$$A$AA . Η διακεκομμένη λευκή γραμμή δείχνει έναν όγκο ανάπαυσης στη δεξιά παραμετρική, ο οποίος δεν θα μπορούσε να καλυφθεί από τη συνταγογραφούμενη δόση ενός τυπικού πλάνου, αυξάνοντας τον κίνδυνο τοπικής υποτροπής σε αυτόν τον ασθενή. © Στεφανιαία προβολή μιας μαγνητικής τομογραφίας Τ2-βαρύτητας μιας ασθενούς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας με όγκο ηρεμίας στο αριστερό παραμετρικό, για την οποία διενεργήθηκε μια ενδοκοιλιακή/διαμεσολαβήσιμη εφαρμογή tandem και δακτυλίου με διαμεσολαβήσιμες βελόνες στα αριστερά. Οριοθετημένοι όγκοι: ο υπολειμματικός όγκος ακαθάριστου όγκου (GTV-T ${\mathrm{T}}_{\text{res}}$${\mathrm{T}}_{\text{res }}$T_("res ")\mathrm{T}_{\text {res }} ) περικλείεται από τη γραμμή ισοδόσεων $150\mathrm{\%}$$150\mathrm{\%}$150%150 \% (με μαύρο χρώμα) από μια D98>>95 Gy με τη D98 να είναι η σχεδόν ελάχιστη δόση που περικλείει αυτόν τον όγκο- ο προσαρμοστικός όγκος κλινικού στόχου υψηλού κινδύνου (CTV-T ${}_{HR}$${}_{HR}$_(HR){ }_{H R} ) περικλείεται από τη δόση συνταγογράφησης $100\mathrm{\%}$$100\mathrm{\%}$100%100 \% (κίτρινο χρώμα) με αποτέλεσμα μια δόση σε $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% του όγκου $>90\mathrm{Gy}$$>90\mathrm{Gy}$> 90Gy>90 \mathrm{~Gy} , ο προσαρμοστικός όγκος-στόχος ενδιάμεσου κινδύνου (CTV-T ${\mathbb{T}\mathbb{R}}^{}$${\mathbb{T}\mathbb{R}}^{}$TR^()\mathbb{T R}^{\text {}} ) που περικλείεται από τη συνταγογραφούμενη δόση $50\mathrm{\%}$$50\mathrm{\%}$50%50 \% με αποτέλεσμα δόση σε $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% του όγκου αυτού $>60$$>60$> 60>60 Gy (σύμφωνα με το πρωτόκολλο EMBRACE II). (Δ) Τοξωτή άποψη μιας μαγνητικής τομογραφίας Τ2-βαρύτητας του ίδιου ασθενούς όπως στο ©, που απεικονίζει την ελάχιστη δόση στο πιο εκτεθειμένο $2{\mathrm{cm}}^3\left(\mathrm{D}2{\mathrm{cm}}^3\right)$$2{\mathrm{cm}}^3\left(\mathrm{D}2{\mathrm{cm}}^3\right)$2cm^(3)(D2cm^(3))2 \mathrm{~cm}^{3}\left(\mathrm{D} 2 \mathrm{~cm}^{3}\right) τοίχωμα της ουροδόχου κύστης που στην περίπτωση αυτή είναι $<80\mathrm{Gy},\mathrm{D}2{\mathrm{cm}}^3$$<80\mathrm{Gy},\mathrm{D}2{\mathrm{cm}}^3$< 80Gy,D2cm^(3)<80 \mathrm{~Gy}, \mathrm{D} 2 \mathrm{~cm}^{3} το ορθικό τοίχωμα που είναι 64 Gy , και D2cm ${}^3$${}^3$^(3){ }^{3} για το σιγμοειδές τοίχωμα που είναι 61 Gy (σύμφωνα με το πρωτόκολλο EMBRACE II). ${}^{24}$${}^{24}$^(24){ }^{24}
delineated at the time of brachytherapy. The adaptive high-risk clinical target volume incorporating the residual gross tumor volume, the whole cervix, and areas still at risk for harboring microscopic disease is contoured. The high-risk clinical target volume became an important parameter for dose prescription ${}^{18}$${}^{18}$^(18){ }^{18} and later was discovered to be a prognostic factor for overall survival. ${}^{19}$${}^{19}$^(19){ }^{19} A third target volume, the adaptive intermediate risk clinical target volume, takes into account the tumor size at the time of diagnosis, or when applicable, a safety margin added to the high-risk clinical target volume. More recently, these volume definitions based on MRI with applicator in situ at the time of brachytherapy were adapted for CT guidance to be used in centers in which MRI is not available at brachytherapy, but instead CT is used. ${}^{15}$${}^{15}$^(15){ }^{15} Briefly, the minimum requirements are clinical examination and documentation, CT or MRI at diagnosis, and at minimum CT at the time of brachytherapy. CT-based target contouring recommendations are based on four tumor remission categories within eight defined environments that are described in detail in the recommendations. ${}^{15}$${}^{15}$^(15){ }^{15} The International Commission on Radiation Units & Measurements 89 report gives recommendations on contouring of organs at risk on threedimensional images with the brachytherapy applicator in situ. ${}^{16}$${}^{16}$^(16){ }^{16} These recommendations should include contouring of the outer wall of the bladder, rectum, sigmoid colon, and bowel.
οριοθετείται κατά τη βραχυθεραπεία. Ο προσαρμοστικός κλινικός όγκος-στόχος υψηλού κινδύνου που ενσωματώνει τον υπολειπόμενο όγκο όγκου, ολόκληρο τον τράχηλο της μήτρας και τις περιοχές που εξακολουθούν να κινδυνεύουν να υποκρύπτουν μικροσκοπική νόσο, διαγράφεται. Ο κλινικός όγκος-στόχος υψηλού κινδύνου έγινε σημαντική παράμετρος για τη συνταγογράφηση της δόσης ${}^{18}$${}^{18}$^(18){ }^{18} και αργότερα ανακαλύφθηκε ότι αποτελεί προγνωστικό παράγοντα για τη συνολική επιβίωση. ${}^{19}$${}^{19}$^(19){ }^{19} Ένας τρίτος όγκος-στόχος, ο προσαρμοστικός κλινικός όγκος-στόχος ενδιάμεσου κινδύνου, λαμβάνει υπόψη το μέγεθος του όγκου κατά τη στιγμή της διάγνωσης ή, κατά περίπτωση, ένα περιθώριο ασφαλείας που προστίθεται στον κλινικό όγκο-στόχο υψηλού κινδύνου. Πιο πρόσφατα, αυτοί οι ορισμοί όγκου που βασίζονται στη μαγνητική τομογραφία με τον εφαρμοστή in situ κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας προσαρμόστηκαν για καθοδήγηση με αξονική τομογραφία, ώστε να χρησιμοποιούνται σε κέντρα στα οποία η μαγνητική τομογραφία δεν είναι διαθέσιμη κατά τη βραχυθεραπεία, αλλά αντ' αυτού χρησιμοποιείται η αξονική τομογραφία. ${}^{15}$${}^{15}$^(15){ }^{15} Εν συντομία, οι ελάχιστες απαιτήσεις είναι κλινική εξέταση και τεκμηρίωση, αξονική ή μαγνητική τομογραφία κατά τη διάγνωση και τουλάχιστον αξονική τομογραφία κατά τη βραχυθεραπεία. Οι συστάσεις για τη διαμόρφωση του περιγράμματος του στόχου με βάση την CT βασίζονται σε τέσσερις κατηγορίες ύφεσης του όγκου εντός οκτώ καθορισμένων περιβαλλόντων που περιγράφονται λεπτομερώς στις συστάσεις. ${}^{15}$${}^{15}$^(15){ }^{15} Η έκθεση 89 της Διεθνούς Επιτροπής Μονάδων και Μετρήσεων Ακτινοβολίας δίνει συστάσεις σχετικά με τη διαμόρφωση του περιγράμματος των οργάνων που διατρέχουν κίνδυνο σε τρισδιάστατες εικόνες με τον εφαρμοστή βραχυθεραπείας in situ. ${}^{16}$${}^{16}$^(16){ }^{16} Αυτές οι συστάσεις θα πρέπει να περιλαμβάνουν το περίγραμμα του εξωτερικού τοιχώματος της ουροδόχου κύστης, του ορθού, του σιγμοειδούς κόλου και του εντέρου.

As a natural development, the dose prescription shifted gradually from the classical point A to the volumes described above. Individual plans were created in order to adapt the $100\mathrm{\%}$$100\mathrm{\%}$100%100 \% prescribed dose to the volume of the rest tumor at the time of brachytherapy, rather than using standard plans, irrespective of tumor size ${}^{16}18$${}^{16}18$^(16)18{ }^{16} 18 (Figure 1). Recommendations for dose and volume reporting of three-dimensional image-guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer are outlined in the International Commission on
Ως φυσική εξέλιξη, η συνταγογράφηση της δόσης μετατοπίστηκε σταδιακά από το κλασικό σημείο Α στους όγκους που περιγράφονται παραπάνω. Δημιουργήθηκαν ατομικά σχέδια προκειμένου να προσαρμοστεί η $100\mathrm{\%}$$100\mathrm{\%}$100%100 \% συνταγογραφούμενη δόση στον όγκο του υπόλοιπου όγκου κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας, αντί της χρήσης τυποποιημένων σχεδίων, ανεξάρτητα από το μέγεθος του όγκου ${}^{16}18$${}^{16}18$^(16)18{ }^{16} 18 (Εικόνα 1). Οι συστάσεις για την αναφορά της δόσης και του όγκου της τρισδιάστατης καθοδηγούμενης με εικόνα βραχυθεραπείας στον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας περιγράφονται στη Διεθνή Επιτροπή για την

Radiation Units & Measurements 89 report and include the summed dose from external beam radiation and brachytherapy boost. ${}^{16}$${}^{16}$^(16){ }^{16} The current standard for reporting the equi-effective dose in cervical cancer image-guided adaptive brachytherapy is an equivalent dose in 2Gy fractions (EQD2) using alpha/beta ratios of 10Gy for tumor volumes and 3Gy for organs at risk. ${}^{16}$${}^{16}$^(16){ }^{16} For pulsed dose rate brachytherapy, a repair half time of 1.5 hours is the current standard. The principles presented here are based on schedules of 45-50 Gy external beam radiation to the whole pelvis and 40-45 Gy of brachytherapy either applied by high dose rate or pulsed dose rate. To obtain and maintain local control, low-dose regions in the target volumes are assumed critical, and reporting of the near minimum dose (D98) for all contoured volumes is recommended. ${}^{17}$${}^{17}$^(17){ }^{17} One very important dose volume histogram parameter is the dose delivered to $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% of the high-risk clinical target volume, which is representative of a large portion of the target. ${}^{18}$${}^{18}$^(18){ }^{18} The median dose (D50) reflects the high dose delivered to the central part of the highrisk clinical target volume, which may presumably also have importance for local control. ${}^{17}$${}^{17}$^(17){ }^{17} Regarding the reporting of dose volume histogram parameters for organs at risk to assess morbidity, it was shown that the high-dose regions are essential. Dose to hotspots in the organ walls (for the bladder, rectum, sigmoid colon, and bowel) are best described through reporting the dose as small absolute volume, such as $0.1{\mathrm{cm}}^3\left(\mathrm{D}0.1{\mathrm{cm}}^3\right)$$0.1{\mathrm{cm}}^3\left(\mathrm{D}0.1{\mathrm{cm}}^3\right)$0.1cm^(3)(D0.1cm^(3))0.1 \mathrm{~cm}^{3}\left(\mathrm{D} 0.1 \mathrm{~cm}^{3}\right) and $2{\mathrm{cm}}^3\left(\mathrm{D}2{\mathrm{cm}}^3\right)$$2{\mathrm{cm}}^3\left(\mathrm{D}2{\mathrm{cm}}^3\right)$2cm^(3)(D2cm^(3))2 \mathrm{~cm}^{3}\left(\mathrm{D} 2 \mathrm{~cm}^{3}\right). Additionally, the International Commission on Radiation Units & Measurements bladder point dose and rectovaginal point dose are correlated to bladder and vaginal long-term toxicity; therefore, they should also be reported. ${}^{20}{}^{21}$${}^{20}{}^{21}$^(20)^(21){ }^{20}{ }^{21} The Commission’s rectovaginal reference point is positioned at the intersection level between the tandem and the source positions in the ovoids or ring and 5 mm dorsal of the posterior vaginal wall on the axis perpendicular to the body axis. The
Μονάδες και μετρήσεις ακτινοβολίας 89 και περιλαμβάνουν την αθροιστική δόση από την εξωτερική ακτινοβολία και την ενίσχυση βραχυθεραπείας. ${}^{16}$${}^{16}$^(16){ }^{16} Το τρέχον πρότυπο για την αναφορά της ισοδύναμης αποτελεσματικής δόσης στην καθοδηγούμενη με εικόνα προσαρμοστική βραχυθεραπεία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας είναι μια ισοδύναμη δόση σε κλάσματα των 2Gy (EQD2) χρησιμοποιώντας αναλογίες άλφα/β των 10Gy για τον όγκο του όγκου και 3Gy για τα όργανα σε κίνδυνο. ${}^{16}$${}^{16}$^(16){ }^{16} Για τη βραχυθεραπεία με παλμικό ρυθμό δόσης, το σημερινό πρότυπο είναι ένας χρόνος ημίσειας αποκατάστασης 1,5 ώρας. Οι αρχές που παρουσιάζονται εδώ βασίζονται σε χρονοδιαγράμματα εξωτερικής ακτινοβολίας 45-50 Gy σε ολόκληρη την πύελο και 40-45 Gy βραχυθεραπείας που εφαρμόζονται είτε με υψηλό ρυθμό δόσης είτε με παλμικό ρυθμό δόσης. Για να επιτευχθεί και να διατηρηθεί ο τοπικός έλεγχος, οι περιοχές χαμηλής δόσης στους όγκους-στόχους θεωρούνται κρίσιμες και συνιστάται η αναφορά της σχεδόν ελάχιστης δόσης (D98) για όλους τους περιγεγραμμένους όγκους. ${}^{17}$${}^{17}$^(17){ }^{17} Μια πολύ σημαντική παράμετρος του ιστογράμματος όγκου δόσης είναι η δόση που παρέχεται σε $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% του κλινικού όγκου στόχου υψηλού κινδύνου, ο οποίος είναι αντιπροσωπευτικός για ένα μεγάλο τμήμα του στόχου. ${}^{18}$${}^{18}$^(18){ }^{18} Η διάμεση δόση (D50) αντικατοπτρίζει την υψηλή δόση που παρέχεται στο κεντρικό τμήμα του κλινικού όγκου στόχου υψηλού κινδύνου, το οποίο μπορεί πιθανώς να έχει επίσης σημασία για τον τοπικό έλεγχο. ${}^{17}$${}^{17}$^(17){ }^{17} Όσον αφορά την αναφορά των παραμέτρων του ιστογράμματος όγκου δόσης για τα όργανα κινδύνου για την αξιολόγηση της νοσηρότητας, αποδείχθηκε ότι οι περιοχές υψηλής δόσης είναι ουσιώδεις. Η δόση στα σημεία εστίασης στα τοιχώματα των οργάνων (για την ουροδόχο κύστη, το ορθό, το σιγμοειδές κόλον και το έντερο) περιγράφεται καλύτερα μέσω της αναφοράς της δόσης ως μικρού απόλυτου όγκου, όπως $0.1{\mathrm{cm}}^3\left(\mathrm{D}0.1{\mathrm{cm}}^3\right)$$0.1{\mathrm{cm}}^3\left(\mathrm{D}0.1{\mathrm{cm}}^3\right)$0.1cm^(3)(D0.1cm^(3))0.1 \mathrm{~cm}^{3}\left(\mathrm{D} 0.1 \mathrm{~cm}^{3}\right) και $2{\mathrm{cm}}^3\left(\mathrm{D}2{\mathrm{cm}}^3\right)$$2{\mathrm{cm}}^3\left(\mathrm{D}2{\mathrm{cm}}^3\right)$2cm^(3)(D2cm^(3))2 \mathrm{~cm}^{3}\left(\mathrm{D} 2 \mathrm{~cm}^{3}\right) . Επιπροσθέτως, η δόση του σημείου της ουροδόχου κύστης και η δόση του ορθοκολπικού σημείου της Διεθνούς Επιτροπής Μονάδων και Μετρήσεων Ακτινοβολίας συσχετίζονται με τη μακροχρόνια τοξικότητα της ουροδόχου κύστης και του κόλπου- επομένως, θα πρέπει επίσης να αναφέρονται. ${}^{20}{}^{21}$${}^{20}{}^{21}$^(20)^(21){ }^{20}{ }^{21} Το ορθοκολπικό σημείο αναφοράς της Επιτροπής τοποθετείται στο επίπεδο τομής μεταξύ των θέσεων του τάντεμ και της πηγής στα ωοειδή ή στον δακτύλιο και 5 mm νωτιαία του οπίσθιου κολπικού τοιχώματος στον άξονα που είναι κάθετος στον άξονα του σώματος. Το
dose to the rectovaginal point has been shown to correlate with the probability of developing vaginal stenosis. ${}^{20}$${}^{20}$^(20){ }^{20}
δόση στο ορθοκολπικό σημείο έχει αποδειχθεί ότι συσχετίζεται με την πιθανότητα εμφάνισης κολπικής στένωσης. ${}^{20}$${}^{20}$^(20){ }^{20}

Administration of higher external beam radiation doses leads to considerably larger volumes being irradiated to intermediate dose levels, with no benefit to local control, but rather increased toxicity. ${}^{22}{}^{23}$${}^{22}{}^{23}$^(22)^(23){ }^{22}{ }^{23} Therefore, it can be considered beneficial to restrict the external beam radiation dose to 45 Gy . In the case of pathologically enlarged lymph nodes, a dose escalation of 55 Gy to the pelvic lymph nodes and 57-60 Gy to the para-aortic lymph nodes could be applied through a sequential or a simultaneously integrated boost. Schedules with 45 Gy external beam radiation require larger brachytherapy dose contribution, potentially more brachytherapy fractions, and higher demands on the brachytherapy quality (such as the availability of intracavitary/interstitial implants). ${}^{17}$${}^{17}$^(17){ }^{17} It is recommended that brachytherapy be applied during weeks 6-7 of treatment. ${}^{24}$${}^{24}$^(24){ }^{24} A frequently used fractionation schedule for imageguided adaptive brachytherapy includes 45 Gy external beam radiation combined with four fractions of image-guided adaptive brachytherapy, which may be delivered in two applicator insertions. In this case, a full recovery is assumed to occur between fractions, therefore an interval of at least 6-8 hours is recommended between fractions. ${}^{16}$${}^{16}$^(16){ }^{16}
Η χορήγηση υψηλότερων δόσεων εξωτερικής ακτινοβολίας οδηγεί σε ακτινοβόληση σημαντικά μεγαλύτερων όγκων σε ενδιάμεσα επίπεδα δόσης, χωρίς όφελος για τον τοπικό έλεγχο, αλλά μάλλον με αυξημένη τοξικότητα. ${}^{22}{}^{23}$${}^{22}{}^{23}$^(22)^(23){ }^{22}{ }^{23} Ως εκ τούτου, μπορεί να θεωρηθεί επωφελής ο περιορισμός της δόσης της εξωτερικής δέσμης ακτινοβολίας στα 45 Gy . Στην περίπτωση παθολογικά διογκωμένων λεμφαδένων, θα μπορούσε να εφαρμοστεί κλιμάκωση της δόσης κατά 55 Gy στους πυελικούς λεμφαδένες και κατά 57-60 Gy στους παρααορτικούς λεμφαδένες μέσω μιας διαδοχικής ή ταυτόχρονα ενσωματωμένης ενίσχυσης. Τα χρονοδιαγράμματα με εξωτερική ακτινοβολία 45 Gy απαιτούν μεγαλύτερη συνεισφορά δόσης βραχυθεραπείας, ενδεχομένως περισσότερα κλάσματα βραχυθεραπείας και υψηλότερες απαιτήσεις από την ποιότητα της βραχυθεραπείας (όπως η διαθεσιμότητα ενδοκοιλιακών/διαμεσοκοιλιακών εμφυτευμάτων). ${}^{17}$${}^{17}$^(17){ }^{17} Συνιστάται η εφαρμογή βραχυθεραπείας κατά τις εβδομάδες 6-7 της θεραπείας. ${}^{24}$${}^{24}$^(24){ }^{24} Ένα συχνά χρησιμοποιούμενο πρόγραμμα κλασματοποίησης για την καθοδηγούμενη από την εικόνα προσαρμοστική βραχυθεραπεία περιλαμβάνει εξωτερική ακτινοβολία 45 Gy σε συνδυασμό με τέσσερα κλάσματα καθοδηγούμενης από την εικόνα προσαρμοστικής βραχυθεραπείας, η οποία μπορεί να χορηγηθεί σε δύο τοποθετήσεις εφαρμογέα. Στην περίπτωση αυτή, θεωρείται ότι μεταξύ των κλασμάτων θα επέλθει πλήρης αποκατάσταση, επομένως συνιστάται διάστημα τουλάχιστον 6-8 ωρών μεταξύ των κλασμάτων. ${}^{16}$${}^{16}$^(16){ }^{16}

Reduction from four to two or three fractions may be feasible for small tumors or tumors with good response by applying sufficient dose to the limited size high-risk clinical target volume, without violating organ at risk dose constraints. Large residual tumor volumes with large size, high-risk clinical target volume will benefit from four image-guided adaptive brachytherapy fractions to achieve the highest possible tumor control with acceptable morbidity. ${}^{17}\mathrm{A}$${}^{17}\mathrm{A}$^(17)A{ }^{17} \mathrm{~A} large number of centers in which MRI-based image-guided adaptive brachytherapy is performed are delivering pulsed dose rate brachytherapy in one, or two to three applications, in general with 10-45 pulses/fraction and one pulse/hour delivered. Regardless of the dose rate (high dose rate or pulsed dose rate), it is essential that a dose to $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% of the high-risk clinical target volume receives a minimum dose of 85 Gy EQD 2 within an overall treatment time of 45-50 days. ${}^{25}$${}^{25}$^(25){ }^{25} Data regarding delivery of chemotherapy during brachytherapy are scarce. A monoinstitutional retrospective study looking at patients treated for locally advanced cervical cancer including pulsed dose rate image-guided adaptive brachytherapy showed that an additional cycle should be considered at the time of brachytherapy if the patient’s blood cell count is within a normal range, especially in patients with large, high-risk clinical target volume at the time of brachytherapy. ${}^{26}$${}^{26}$^(26){ }^{26}
Η μείωση από τέσσερα σε δύο ή τρία κλάσματα μπορεί να είναι εφικτή για μικρούς όγκους ή όγκους με καλή ανταπόκριση, εφαρμόζοντας επαρκή δόση στον περιορισμένου μεγέθους κλινικό όγκο-στόχο υψηλού κινδύνου, χωρίς να παραβιάζονται οι περιορισμοί δόσης για τα όργανα που διατρέχουν κίνδυνο. Οι μεγάλοι υπολειπόμενοι όγκοι όγκων με μεγάλο μέγεθος, κλινικό όγκο-στόχο υψηλού κινδύνου θα επωφεληθούν από τέσσερα κλάσματα προσαρμοστικής βραχυθεραπείας με καθοδήγηση εικόνας για να επιτευχθεί ο υψηλότερος δυνατός έλεγχος του όγκου με αποδεκτή νοσηρότητα. ${}^{17}\mathrm{A}$${}^{17}\mathrm{A}$^(17)A{ }^{17} \mathrm{~A} μεγάλος αριθμός κέντρων στα οποία εκτελείται προσαρμοζόμενη βραχυθεραπεία με καθοδήγηση εικόνας μέσω MRI παρέχει βραχυθεραπεία με παλμικό ρυθμό δόσης σε μία, ή δύο έως τρεις εφαρμογές, γενικά με 10-45 παλμούς/ κλάσμα και έναν παλμό/ώρα που χορηγείται. Ανεξάρτητα από τον ρυθμό δόσης (υψηλός ρυθμός δόσης ή παλμικός ρυθμός δόσης), είναι σημαντικό μια δόση σε $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% του κλινικού όγκου-στόχου υψηλού κινδύνου να λαμβάνει ελάχιστη δόση 85 Gy EQD 2 εντός συνολικού χρόνου θεραπείας 45-50 ημερών. ${}^{25}$${}^{25}$^(25){ }^{25} Τα δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση χημειοθεραπείας κατά τη διάρκεια της βραχυθεραπείας είναι ελάχιστα. Μια μονοϊδρυματική αναδρομική μελέτη που εξέτασε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία για τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, συμπεριλαμβανομένης της προσαρμοστικής βραχυθεραπείας με παλμικό ρυθμό δόσης καθοδηγούμενης με εικόνα, έδειξε ότι θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο ενός πρόσθετου κύκλου κατά τη βραχυθεραπεία, εάν ο αριθμός των αιμοσφαιρίων της ασθενούς βρίσκεται εντός φυσιολογικού εύρους, ιδίως σε ασθενείς με μεγάλο κλινικό όγκο-στόχο υψηλού κινδύνου κατά τη βραχυθεραπεία. ${}^{26}$${}^{26}$^(26){ }^{26}

Based on clinical evidence, ${}^{25}$${}^{25}$^(25){ }^{25} a dose of $>85$$>85$> 85>85 Gy (dose to $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% of the high-risk clinical target volume) delivered in 7 weeks provides 3 year local control rates of $>94\mathrm{\%}$$>94\mathrm{\%}$> 94%>94 \% in limited size high-risk clinical target volume $\left(20{\mathrm{cm}}^3\right),>93\mathrm{\%}$$\left(20{\mathrm{cm}}^3\right),>93\mathrm{\%}$(20cm^(3)), > 93%\left(20 \mathrm{~cm}^{3}\right),>93 \% in intermediate size $\left(30{\mathrm{cm}}^3\right)$$\left(30{\mathrm{cm}}^3\right)$(30cm^(3))\left(30 \mathrm{~cm}^{3}\right), and $>86\mathrm{\%}$$>86\mathrm{\%}$> 86%>86 \% in large size $\left(70{\mathrm{cm}}^3\right)$$\left(70{\mathrm{cm}}^3\right)$(70cm^(3))\left(70 \mathrm{~cm}^{3}\right) high-risk clinical target volume. For intermediate-risk clinical target volume, residual gross tumor volume dose of $>60\mathrm{Gy}$$>60\mathrm{Gy}$> 60Gy>60 \mathrm{~Gy} and $>95\mathrm{Gy}$$>95\mathrm{Gy}$> 95Gy>95 \mathrm{~Gy} (D98) leads to similar local control. A dose of 5 Gy (to $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% of the high-risk clinical target volume) is required to compensate for an increase in overall treatment time by 1 week. ${}^{25}$${}^{25}$^(25){ }^{25} The dose constraints and levels of local control introduced in the EMBRACE II protocol are based on these data, and therefore if treatment time is longer or shorter than 7 weeks, the dose planning aims should be adjusted by 5 Gy per week for highrisk clinical target volume. The data underline the importance of
Με βάση τα κλινικά στοιχεία, ${}^{25}$${}^{25}$^(25){ }^{25} δόση $>85$$>85$> 85>85 Gy (δόση σε $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% του κλινικού όγκου-στόχου υψηλού κινδύνου) που χορηγείται σε 7 εβδομάδες παρέχει ποσοστά τοπικού ελέγχου 3 ετών $>94\mathrm{\%}$$>94\mathrm{\%}$> 94%>94 \% σε περιορισμένου μεγέθους κλινικό όγκο-στόχο υψηλού κινδύνου $\left(20{\mathrm{cm}}^3\right),>93\mathrm{\%}$$\left(20{\mathrm{cm}}^3\right),>93\mathrm{\%}$(20cm^(3)), > 93%\left(20 \mathrm{~cm}^{3}\right),>93 \% σε ενδιάμεσου μεγέθους $\left(30{\mathrm{cm}}^3\right)$$\left(30{\mathrm{cm}}^3\right)$(30cm^(3))\left(30 \mathrm{~cm}^{3}\right) , και $>86\mathrm{\%}$$>86\mathrm{\%}$> 86%>86 \% σε μεγάλου μεγέθους $\left(70{\mathrm{cm}}^3\right)$$\left(70{\mathrm{cm}}^3\right)$(70cm^(3))\left(70 \mathrm{~cm}^{3}\right) κλινικό όγκο-στόχο υψηλού κινδύνου. Για κλινικό όγκο-στόχο ενδιάμεσου κινδύνου, η δόση υπολειπόμενου ακαθάριστου όγκου όγκου $>60\mathrm{Gy}$$>60\mathrm{Gy}$> 60Gy>60 \mathrm{~Gy} και $>95\mathrm{Gy}$$>95\mathrm{Gy}$> 95Gy>95 \mathrm{~Gy} (D98) οδηγεί σε παρόμοιο τοπικό έλεγχο. Απαιτείται δόση 5 Gy (σε $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% του κλινικού όγκου-στόχου υψηλού κινδύνου) για να αντισταθμιστεί η αύξηση του συνολικού χρόνου θεραπείας κατά 1 εβδομάδα. ${}^{25}$${}^{25}$^(25){ }^{25} Οι περιορισμοί δόσης και τα επίπεδα τοπικού ελέγχου που εισήχθησαν στο πρωτόκολλο EMBRACE II βασίζονται σε αυτά τα δεδομένα και, επομένως, εάν ο χρόνος θεραπείας είναι μεγαλύτερος ή μικρότερος από 7 εβδομάδες, οι στόχοι σχεδιασμού της δόσης θα πρέπει να προσαρμόζονται κατά 5 Gy ανά εβδομάδα για τον κλινικό όγκο-στόχο υψηλού κινδύνου. Τα δεδομένα υπογραμμίζουν τη σημασία της
keeping the overall treatment time as short as possible, especially for large size high-risk clinical target volume, where a higher dose is needed to reach $>90\mathrm{\%}$$>90\mathrm{\%}$> 90%>90 \% local control. In any case, every effort should be made to keep the overall treatment time $<50$$<50$< 50<50 days. ${}^{24}$${}^{24}$^(24){ }^{24} Current common schedules such as 45 Gy external beam radiotherapy combined with image-guided adaptive brachytherapy of two fractions of 9 Gy , five fractions of 5.5 Gy , or four fractions of 7 Gy correspond to a total equivalent dose in 2 Gy fractions using $a/b=10\left(EQD{2}_{10}\right)$$a/b=10\left(EQD{2}_{10}\right)$a//b=10(EQD2_(10))a / b=10\left(E Q D 2_{10}\right) of $73\mathrm{Gy},80\mathrm{Gy}$$73\mathrm{Gy},80\mathrm{Gy}$73Gy,80Gy73 \mathrm{~Gy}, 80 \mathrm{~Gy}, and 84 Gy , respectively $(a/b=10)$$(a/b=10)$(a//b=10)(a / b=10).
διατήρηση του συνολικού χρόνου θεραπείας όσο το δυνατόν συντομότερου, ιδίως για όγκους κλινικών στόχων μεγάλου μεγέθους και υψηλού κινδύνου, όπου απαιτείται υψηλότερη δόση για την επίτευξη $>90\mathrm{\%}$$>90\mathrm{\%}$> 90%>90 \% τοπικού ελέγχου. Σε κάθε περίπτωση, θα πρέπει να καταβάλλεται κάθε δυνατή προσπάθεια ώστε ο συνολικός χρόνος θεραπείας να είναι $<50$$<50$< 50<50 ημέρες. ${}^{24}$${}^{24}$^(24){ }^{24} Τα τρέχοντα κοινά χρονοδιαγράμματα, όπως η εξωτερική ακτινοθεραπεία 45 Gy σε συνδυασμό με καθοδηγούμενη από την εικόνα προσαρμοστική βραχυθεραπεία δύο κλασμάτων των 9 Gy , πέντε κλασμάτων των 5,5 Gy , ή τεσσάρων κλασμάτων των 7 Gy αντιστοιχούν σε συνολική ισοδύναμη δόση σε κλάσματα των 2 Gy με χρήση $a/b=10\left(EQD{2}_{10}\right)$$a/b=10\left(EQD{2}_{10}\right)$a//b=10(EQD2_(10))a / b=10\left(E Q D 2_{10}\right) των $73\mathrm{Gy},80\mathrm{Gy}$$73\mathrm{Gy},80\mathrm{Gy}$73Gy,80Gy73 \mathrm{~Gy}, 80 \mathrm{~Gy} , και 84 Gy , αντίστοιχα $(a/b=10)$$(a/b=10)$(a//b=10)(a / b=10) .

Very recently, a prospective study showed that delivering three fractions with one application is feasible and results in a dose of $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% of the high-risk clinical target volume of over 84 Gy when brachytherapy is performed in a specialized center. ${}^{27}$${}^{27}$^(27){ }^{27} Based on recent clinical evidence from RetroEMBRACE and EMBRACE I and some monoinstitutional studies, specific dose prescription recommendations for the target and constraints for organs at risk are currently available (Table 1). ${}^{1725}$${}^{1725}$^(1725){ }^{1725}
Πολύ πρόσφατα, μια προοπτική μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση τριών κλασμάτων με μία εφαρμογή είναι εφικτή και οδηγεί σε δόση $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% του κλινικού όγκου-στόχου υψηλού κινδύνου άνω των 84 Gy όταν η βραχυθεραπεία πραγματοποιείται σε εξειδικευμένο κέντρο. ${}^{27}$${}^{27}$^(27){ }^{27} Με βάση τα πρόσφατα κλινικά στοιχεία από τις μελέτες RetroEMBRACE και EMBRACE I και ορισμένες μονοθεσμικές μελέτες, υπάρχουν σήμερα συγκεκριμένες συστάσεις συνταγογράφησης δόσης για τον στόχο και τους περιορισμούς για τα όργανα σε κίνδυνο (Πίνακας 1). ${}^{1725}$${}^{1725}$^(1725){ }^{1725}

In order to respect the planning aims, more complex applications including intracavitary/interstitial implants may be required. Although it is an invasive procedure, operator dependent (similar to surgical procedures), and requires a learning period, there is an obvious increase in the number of interstitial procedures in cervical cancer from $23\mathrm{\%}{}^{28}$$23\mathrm{\%}{}^{28}$23%^(28)23 \%{ }^{28} to $43\mathrm{\%}{}^{29}$$43\mathrm{\%}{}^{29}$43%^(29)43 \%{ }^{29} and $70\mathrm{\%}$$70\mathrm{\%}$70%70 \% in EMBRACE II. Contrary to expectations, intracavitary/interstitial implants do not result in more long-term side effects, but they do dramatically improve local control, especially in large and/or asymmetrical tumors at the time of brachytherapy. ${}^{30}{}^{31}$${}^{30}{}^{31}$^(30)^(31){ }^{30}{ }^{31} In parallel to imaging development as a guidance tool for brachytherapy, different types of MRI and CT compatible applicators were developed. These allow insertion of the needles to cover the parametrial infiltration to the pelvic wall and vaginal involvement. ${}^{32-35}$${}^{32-35}$^(32-35){ }^{32-35} In some cases, free or transperineal application of needles could be required (Figure 2). Some implantation-related side effects are reported in the literature with the use of combined intracavitary/interstitial applicators. The most feared acute complication is significant bleeding. In a cohort of 69 patients with locally advanced cervical cancer and large tumor rest at the time of brachytherapy with infiltration of parametria $\pm$$\pm$+-\pm pelvic wall, in whom Vienna II tandem/ring and titan needles were inserted, acute bleeding occurred at a relatively high rate. ${}^{34}$${}^{34}$^(34){ }^{34} During applicator removal, active bleeding was observed in 19 patients (27.5%). These events were classified as arterial in six patients and were seen mainly with a large diameter ring ( 30 or 34 mm ), venous in 12 patients, and arterial bleeding due to myoma rupture occurred in one patient. In a different cohort of 61 patients including all stages of locally advanced cervical cancer who were treated by means of a hybrid applicator (Venezia), significant bleeding also occurred after removal of the applicator, but only in four of 241 applications. ${}^{35}$${}^{35}$^(35){ }^{35} This low rate may be due to improved ease of insertion/removal of the split ring design of the Venezia applicator compared with the standard ring. Nonetheless, in both papers, arterial or venous bleeding was conservatively managed by the radiation oncology team, with continuous compression for at least $6-10\min$$6-10\min$6-10min6-10 \mathrm{~min}. The patient with the myoma rupture underwent surgical intervention and was discharged later. Regardless of the application type, intracavitary/interstitial implants with image guidance allows target coverage in tumors that in the past were deemed untreatable.
Προκειμένου να τηρηθούν οι στόχοι του σχεδιασμού, ενδέχεται να απαιτούνται πιο σύνθετες εφαρμογές, συμπεριλαμβανομένων ενδοκοιλιακών/διάμεσων εμφυτευμάτων. Αν και πρόκειται για επεμβατική διαδικασία, εξαρτώμενη από τον χειριστή (παρόμοια με τις χειρουργικές επεμβάσεις) και απαιτεί περίοδο εκμάθησης, είναι εμφανής η αύξηση του αριθμού των διαθερμικών επεμβάσεων στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας από $23\mathrm{\%}{}^{28}$$23\mathrm{\%}{}^{28}$23%^(28)23 \%{ }^{28} σε $43\mathrm{\%}{}^{29}$$43\mathrm{\%}{}^{29}$43%^(29)43 \%{ }^{29} και $70\mathrm{\%}$$70\mathrm{\%}$70%70 \% στο EMBRACE II. Αντίθετα με τις προσδοκίες, τα ενδοκοιλιακά/διαμεσοκοιλιακά εμφυτεύματα δεν οδηγούν σε περισσότερες μακροπρόθεσμες παρενέργειες, αλλά βελτιώνουν δραματικά τον τοπικό έλεγχο, ιδίως σε μεγάλους ή/και ασύμμετρους όγκους κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας. ${}^{30}{}^{31}$${}^{30}{}^{31}$^(30)^(31){ }^{30}{ }^{31} Παράλληλα με την ανάπτυξη της απεικόνισης ως εργαλείου καθοδήγησης για τη βραχυθεραπεία, αναπτύχθηκαν διάφοροι τύποι εφαρμογέων συμβατών με μαγνητική τομογραφία και αξονική τομογραφία. Αυτοί επιτρέπουν την εισαγωγή των βελόνων για την κάλυψη της παραμετρικής διήθησης έως το πυελικό τοίχωμα και την κολπική συμμετοχή. ${}^{32-35}$${}^{32-35}$^(32-35){ }^{32-35} Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να απαιτείται ελεύθερη ή διαπεριτοναϊκή εφαρμογή των βελονών (εικόνα 2). Στη βιβλιογραφία αναφέρονται ορισμένες παρενέργειες που σχετίζονται με την εμφύτευση με τη χρήση συνδυασμένων ενδοκοιλιακών/διαμεσοκολπικών εφαρμογών. Η πιο επίφοβη οξεία επιπλοκή είναι η σημαντική αιμορραγία. Σε μια ομάδα 69 ασθενών με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και μεγάλο υπόλοιπο όγκου κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας με διήθηση του παραμετρικού $\pm$$\pm$+-\pm πυελικού τοιχώματος, στις οποίες τοποθετήθηκαν βελόνες Vienna II tandem/ring και titan, εμφανίστηκε οξεία αιμορραγία σε σχετικά υψηλό ποσοστό. ${}^{34}$${}^{34}$^(34){ }^{34} Κατά τη διάρκεια της αφαίρεσης του εφαρμογέα, ενεργή αιμορραγία παρατηρήθηκε σε 19 ασθενείς (27,5 %). Τα συμβάντα αυτά ταξινομήθηκαν ως αρτηριακά σε έξι ασθενείς και παρατηρήθηκαν κυρίως με δακτύλιο μεγάλης διαμέτρου ( 30 ή 34 mm ), φλεβικά σε 12 ασθενείς, ενώ αρτηριακή αιμορραγία λόγω ρήξης μυώματος σημειώθηκε σε έναν ασθενή. Σε μια διαφορετική ομάδα 61 ασθενών που περιελάμβανε όλα τα στάδια τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, οι οποίες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υβριδικό εφαρμοστή (Venezia), σημαντική αιμορραγία εμφανίστηκε επίσης μετά την αφαίρεση του εφαρμοστή, αλλά μόνο σε τέσσερις από τις 241 εφαρμογές. ${}^{35}$${}^{35}$^(35){ }^{35} Αυτό το χαμηλό ποσοστό μπορεί να οφείλεται στη βελτιωμένη ευκολία εισαγωγής/αφαίρεσης του σχεδιασμού του διαιρούμενου δακτυλίου του εφαρμοστή Venezia σε σύγκριση με τον τυπικό δακτύλιο. Παρ' όλα αυτά, και στις δύο εργασίες, η αρτηριακή ή φλεβική αιμορραγία αντιμετωπίστηκε συντηρητικά από την ακτινοθεραπευτική ογκολογική ομάδα, με συνεχή συμπίεση για τουλάχιστον $6-10\min$$6-10\min$6-10min6-10 \mathrm{~min} . Ο ασθενής με τη ρήξη του μυώματος υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση και πήρε εξιτήριο αργότερα. Ανεξάρτητα από τον τύπο εφαρμογής, τα ενδοκοιλιακά/διαμεσοκοιλιακά εμφυτεύματα με καθοδήγηση μέσω εικόνας επιτρέπουν την κάλυψη στόχων σε όγκους που στο παρελθόν θεωρούνταν μη θεραπεύσιμοι.

Table 1 Summary of dose-effect and volume-effect relationships for endpoints relevant for brachytherapy and the currently recommended soft and hard constraints (modified according to Tanderup et ${\mathrm{al}}^{17}$${\mathrm{al}}^{17}$al^(17)\mathrm{al}^{17} ). The table is based on an update of the EMBRACE II constraints which are found in the EMBRACE II protocol ${}^{24}$${}^{24}$^(24){ }^{24}
Πίνακας 1 Σύνοψη των σχέσεων δόσης-αποτελέσματος και όγκου-αποτελέσματος για τα τελικά σημεία που σχετίζονται με τη βραχυθεραπεία και τους συνιστώμενους επί του παρόντος μαλακούς και σκληρούς περιορισμούς (τροποποιημένοι σύμφωνα με τους Tanderup et ${\mathrm{al}}^{17}$${\mathrm{al}}^{17}$al^(17)\mathrm{al}^{17} ). Ο πίνακας βασίζεται σε επικαιροποίηση των περιορισμών του EMBRACE II, οι οποίοι βρίσκονται στο πρωτόκολλο του EMBRACE II ${}^{24}$${}^{24}$^(24){ }^{24} .

D98, dose to $98\mathrm{\%}$$98\mathrm{\%}$98%98 \% of volume; D2cm3, minimum dose to the most exposed $2{\mathrm{cm}}^3$$2{\mathrm{cm}}^3$2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} of organ wall; EQD2 ${}_3$${}_3$_(3){ }_{3}, equivalent dose in 2 Gy fractions (EQD2) using alpha/beta ratios of 3 Gy for organs at risk; EQD2 ${}_{10}$${}_{10}$_(10){ }_{10}, equivalent dose in 2 Gy fractions (EQD2) using alpha/beta ratios of 10 Gy for tumour volumes; high-risk clinical target volume, adaptive high-risk clinical target volume.
D98, δόση σε $98\mathrm{\%}$$98\mathrm{\%}$98%98 \% του όγκου- D2cm3, ελάχιστη δόση στο πιο εκτεθειμένο $2{\mathrm{cm}}^3$$2{\mathrm{cm}}^3$2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} τοίχωμα του οργάνου- EQD2 ${}_3$${}_3$_(3){ }_{3} , ισοδύναμη δόση σε κλάσματα των 2 Gy (EQD2) χρησιμοποιώντας αναλογίες άλφα/β των 3 Gy για όργανα σε κίνδυνο- EQD2 ${}_{10}$${}_{10}$_(10){ }_{10} , ισοδύναμη δόση σε κλάσματα των 2 Gy (EQD2) χρησιμοποιώντας αναλογίες άλφα/β των 10 Gy για όγκους όγκων- κλινικός όγκος-στόχος υψηλού κινδύνου, προσαρμοστικός κλινικός όγκος-στόχος υψηλού κινδύνου.

From the early 1990s when the first image-guided adaptive brachytherapy was attempted in locally advanced cervical cancer, to the present time, a large number of centers in the world have incorporated this technique in clinical practice. Several singlecenter series, ${}^{67223637}$${}^{67223637}$^(67223637){ }^{67223637} a non-randomized prospective French study using CT guidance, ${}^{30}$${}^{30}$^(30){ }^{30} and a large retrospective multicenter series ${}^{28}$${}^{28}$^(28){ }^{28} using mainly MRI guidance have shown the safety and feasibility of image-guided adaptive brachytherapy in routine practice with clinically and statistically significant improved local and pelvic control and reduced morbidity. Most recently, the first large-scale multiinstitutional prospective study (24 institutions) using MRI guidance of brachytherapy confirmed the findings conveyed in the previous papers. ${}^{29}$${}^{29}$^(29){ }^{29} The study reported at a median follow-up of 51 months an actuarial 5 year local control of $92\mathrm{\%}$$92\mathrm{\%}$92%92 \% ( $95\mathrm{\%}\mathrm{Cl}90\mathrm{\%}$$95\mathrm{\%}\mathrm{Cl}90\mathrm{\%}$95%Cl90%95 \% \mathrm{Cl} 90 \% to $93\mathrm{\%}$$93\mathrm{\%}$93%93 \% ), pelvic control of $87\mathrm{\%}$$87\mathrm{\%}$87%87 \% ( $85\mathrm{\%}$$85\mathrm{\%}$85%85 \% to $89\mathrm{\%}$$89\mathrm{\%}$89%89 \% ), overall survival of $74\mathrm{\%}$$74\mathrm{\%}$74%74 \% ( $72\mathrm{\%}$$72\mathrm{\%}$72%72 \% to $77\mathrm{\%}$$77\mathrm{\%}$77%77 \% ), and disease-free survival of $68\mathrm{\%}$$68\mathrm{\%}$68%68 \%. Actuarial cumulative 5 year incidence of grade 3-5 morbidity was $6.8\mathrm{\%}$$6.8\mathrm{\%}$6.8%6.8 \% ( $95\mathrm{\%}\mathrm{Cl}5.4\mathrm{\%}$$95\mathrm{\%}\mathrm{Cl}5.4\mathrm{\%}$95%Cl5.4%95 \% \mathrm{Cl} 5.4 \% to $8.6\mathrm{\%}$$8.6\mathrm{\%}$8.6%8.6 \% )
Από τις αρχές της δεκαετίας του 1990, όταν επιχειρήθηκε η πρώτη προσαρμοστική βραχυθεραπεία με καθοδήγηση εικόνας σε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, μέχρι σήμερα, μεγάλος αριθμός κέντρων στον κόσμο έχει ενσωματώσει την τεχνική αυτή στην κλινική πρακτική. Αρκετές σειρές μονών κέντρων, ${}^{67223637}$${}^{67223637}$^(67223637){ }^{67223637} μια μη τυχαιοποιημένη προοπτική γαλλική μελέτη με χρήση καθοδήγησης CT, ${}^{30}$${}^{30}$^(30){ }^{30} και μια μεγάλη αναδρομική πολυκεντρική σειρά ${}^{28}$${}^{28}$^(28){ }^{28} με χρήση κυρίως καθοδήγησης MRI έχουν δείξει την ασφάλεια και τη σκοπιμότητα της καθοδηγούμενης με εικόνα προσαρμοστικής βραχυθεραπείας στη συνήθη πρακτική με κλινικά και στατιστικά σημαντική βελτίωση του τοπικού και πυελικού ελέγχου και μειωμένη νοσηρότητα. Πρόσφατα, η πρώτη μεγάλης κλίμακας πολυϊδρυματική προοπτική μελέτη (24 ιδρύματα) με χρήση καθοδήγησης της βραχυθεραπείας με μαγνητική τομογραφία επιβεβαίωσε τα ευρήματα που μεταφέρθηκαν στις προηγούμενες εργασίες. ${}^{29}$${}^{29}$^(29){ }^{29} Η μελέτη ανέφερε σε διάμεση παρακολούθηση 51 μηνών αναλογιστικό 5ετή τοπικό έλεγχο $92\mathrm{\%}$$92\mathrm{\%}$92%92 \% ( $95\mathrm{\%}\mathrm{Cl}90\mathrm{\%}$$95\mathrm{\%}\mathrm{Cl}90\mathrm{\%}$95%Cl90%95 \% \mathrm{Cl} 90 \% έως $93\mathrm{\%}$$93\mathrm{\%}$93%93 \% ), πυελικό έλεγχο $87\mathrm{\%}$$87\mathrm{\%}$87%87 \% ( $85\mathrm{\%}$$85\mathrm{\%}$85%85 \% έως $89\mathrm{\%}$$89\mathrm{\%}$89%89 \% ), συνολική επιβίωση $74\mathrm{\%}$$74\mathrm{\%}$74%74 \% ( $72\mathrm{\%}$$72\mathrm{\%}$72%72 \% έως $77\mathrm{\%}$$77\mathrm{\%}$77%77 \% ) και επιβίωση χωρίς νόσο $68\mathrm{\%}$$68\mathrm{\%}$68%68 \% . Η αναλογιστική αθροιστική 5ετής επίπτωση νοσηρότητας βαθμού 3-5 ήταν $6.8\mathrm{\%}$$6.8\mathrm{\%}$6.8%6.8 \% ( $95\mathrm{\%}\mathrm{Cl}5.4\mathrm{\%}$$95\mathrm{\%}\mathrm{Cl}5.4\mathrm{\%}$95%Cl5.4%95 \% \mathrm{Cl} 5.4 \% έως $8.6\mathrm{\%}$$8.6\mathrm{\%}$8.6%8.6 \% )
for genitourinary events, $8.5\mathrm{\%}$$8.5\mathrm{\%}$8.5%8.5 \% ( $6.9\mathrm{\%}$$6.9\mathrm{\%}$6.9%6.9 \% to 10.6%) for gastrointestinal events, $5.7\mathrm{\%}$$5.7\mathrm{\%}$5.7%5.7 \% ( $4.3\mathrm{\%}$$4.3\mathrm{\%}$4.3%4.3 \% to $7.6\mathrm{\%}$$7.6\mathrm{\%}$7.6%7.6 \% ) for vaginal events, and $3.2\mathrm{\%}$$3.2\mathrm{\%}$3.2%3.2 \% (2.2% to 4.5%) for fistulae.
για ουρογεννητικά συμβάντα, $8.5\mathrm{\%}$$8.5\mathrm{\%}$8.5%8.5 \% ( $6.9\mathrm{\%}$$6.9\mathrm{\%}$6.9%6.9 \% έως 10,6%) για γαστρεντερικά συμβάντα, $5.7\mathrm{\%}$$5.7\mathrm{\%}$5.7%5.7 \% ( $4.3\mathrm{\%}$$4.3\mathrm{\%}$4.3%4.3 \% έως $7.6\mathrm{\%}$$7.6\mathrm{\%}$7.6%7.6 \% ) για κολπικά συμβάντα και $3.2\mathrm{\%}$$3.2\mathrm{\%}$3.2%3.2 \% (2,2% έως 4,5%) για συρίγγια.

The treatment consisted of chemoradiotherapy (weekly intravenous cisplatin $40\mathrm{mg}/{\mathrm{m}}^2$$40\mathrm{mg}/{\mathrm{m}}^2$40mg//m^(2)40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2}, five to six cycles, 1 day per cycle, plus 45-50 Gy external-beam radiotherapy delivered in 1.8-2 Gy fractions) followed by MRI-based image-guided adaptive brachytherapy. The MRI-based image-guided adaptive brachytherapy target volume definition and dose reporting were according to Group de Curiethérapie-European SocieTy for Radiotherapy & Oncology recommendations. Image-guided adaptive brachytherapy dose prescription was open according to institutional practice. ${}^{29}$${}^{29}$^(29){ }^{29} In this cohort, 1317 patients underwent image-guided adaptive brachytherapy including dose optimization for a median high-risk clinical target volume of $28{\mathrm{cm}}^3$$28{\mathrm{cm}}^3$28cm^(3)28 \mathrm{~cm}^{3} (IQR 20-40) and median dose to $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% of the high-risk clinical target volume was 90 Gy (IQR 85-94) EQD2. The study accrued patients between 2008 and 2015, therefore FIGO 2009 staging was used. Actuarial stage-based local control and overall survival were reported as follows: stage IB1:
Η θεραπεία συνίστατο σε χημειοακτινοθεραπεία (εβδομαδιαία ενδοφλέβια σισπλατίνη $40\mathrm{mg}/{\mathrm{m}}^2$$40\mathrm{mg}/{\mathrm{m}}^2$40mg//m^(2)40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2} , πέντε έως έξι κύκλοι, 1 ημέρα ανά κύκλο, συν ακτινοθεραπεία εξωτερικής δέσμης 45-50 Gy που χορηγήθηκε σε κλάσματα των 1,8-2 Gy), ακολουθούμενη από προσαρμοστική βραχυθεραπεία με καθοδηγούμενη από την εικόνα MRI. Ο ορισμός του όγκου-στόχου της προσαρμοστικής βραχυθεραπείας με καθοδήγηση εικόνας με MRI και η αναφορά της δόσης ήταν σύμφωνα με τις συστάσεις της Group de Curiethérapie-European SocieTy for Radiotherapy & Oncology. Η συνταγογράφηση της δόσης της προσαρμοστικής βραχυθεραπείας με καθοδήγηση εικόνας ήταν ανοικτή σύμφωνα με την πρακτική του ιδρύματος. ${}^{29}$${}^{29}$^(29){ }^{29} Σε αυτή τη συνομοταξία, 1317 ασθενείς υποβλήθηκαν σε καθοδηγούμενη με εικόνα προσαρμοστική βραχυθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της βελτιστοποίησης της δόσης για διάμεσο κλινικό όγκο-στόχο υψηλού κινδύνου $28{\mathrm{cm}}^3$$28{\mathrm{cm}}^3$28cm^(3)28 \mathrm{~cm}^{3} (IQR 20-40) και η διάμεση δόση σε $90\mathrm{\%}$$90\mathrm{\%}$90%90 \% του κλινικού όγκου-στόχου υψηλού κινδύνου ήταν 90 Gy (IQR 85-94) EQD2. Η μελέτη συγκέντρωσε ασθενείς μεταξύ 2008 και 2015, επομένως χρησιμοποιήθηκε η σταδιοποίηση FIGO 2009. Ο αναλογιστικός τοπικός έλεγχος με βάση το στάδιο και η συνολική επιβίωση αναφέρθηκαν ως εξής: στάδιο ΙΒ1:

Figure 2 Rationale for interstitial application. In this example of left parametrial involvement to the pelvic wall at the time of diagnosis and residual tumor to the left middle parametria at the time of IGABT, a dose of 88 Gy to the D90 CTV-T HR was possible through straight and oblique needles inserted through the ring applicator. T2-weighted MRI sagittal, coronal, and axial images were taken at the time of diagnosis, IGABT, and after 7 years of follow-up (patients remained in complete remission). CTV-T $T_{1R}$$T_{1R}$T_(1R)T_{1 R}, intermediate-risk clinical target volume; GTV- $T_{\text{res}}$$T_{\text{res }}$T_("res ")T_{\text {res }}, residual gross tumor volume; IGABT, image-guided adaptive brachytherapy.
Σχήμα 2 Αιτιολόγηση της διάμεσης εφαρμογής. Σε αυτό το παράδειγμα της συμμετοχής του αριστερού παραμετρικού στο πυελικό τοίχωμα κατά τη στιγμή της διάγνωσης και του υπολειπόμενου όγκου στο αριστερό μεσαίο παραμετρικό κατά τη στιγμή της IGABT, ήταν δυνατή η χορήγηση δόσης 88 Gy στο D90 CTV-T HR μέσω ευθύγραμμων και λοξών βελονών που εισάγονται μέσω του δακτυλιοειδούς εφαρμοστή. Τ2-βαρυμένες εικόνες μαγνητικής τομογραφίας sagittal, coronal και axial ελήφθησαν κατά τη στιγμή της διάγνωσης, της IGABT και μετά από 7 χρόνια παρακολούθησης (οι ασθενείς παρέμειναν σε πλήρη ύφεση). CTV-T $T_{1R}$$T_{1R}$T_(1R)T_{1 R} , κλινικός όγκος-στόχος ενδιάμεσου κινδύνου- GTV- $T_{\text{res}}$$T_{\text{res }}$T_("res ")T_{\text {res }} , υπολειπόμενος ακαθάριστος όγκος όγκου- IGABT, προσαρμοστική βραχυθεραπεία με καθοδήγηση εικόνας.

98% and 83%; stage IB2: 92% and 73%; stage IIA1: 91% and 80%; stage IIA2: 89% and 74%; stage IIB: 91% and 78%; stage IIIA: 100% and 76%; stage IIIB: 92% and 64%; stage IVA; 91% and $52\mathrm{\%}$$52\mathrm{\%}$52%52 \%; stage IVB based on para-aortic lymph node involvement $89\mathrm{\%}$$89\mathrm{\%}$89%89 \% and $61\mathrm{\%}$$61\mathrm{\%}$61%61 \%. Throughout the stages, local control in this study is superior to historical series using two-dimensional point A based brachytherapy. ${}^{23839}$${}^{23839}$^(23839){ }^{23839} This improvement is remarkable (over 14%) in stage IIIB disease. These excellent local control rates are probably due to improvement in target contouring, implant technique, and three-dimensional planning.
98% και 83%, στάδιο ΙΒ2: 92% και 73%, στάδιο ΙΙΑ1: 91% και 80%, στάδιο ΙΙΑ2: 89% και 74%, στάδιο ΙΙΒ: 91% και 78%, στάδιο ΙΙΙΑ: 100% και 76%, στάδιο ΙΙΙΒ: 92% και 64%, στάδιο IVA: 91% και $52\mathrm{\%}$$52\mathrm{\%}$52%52 \% , στάδιο IVB με βάση τη συμμετοχή των παρααορτικών λεμφαδένων $89\mathrm{\%}$$89\mathrm{\%}$89%89 \% και $61\mathrm{\%}$$61\mathrm{\%}$61%61 \% . Σε όλα τα στάδια, ο τοπικός έλεγχος σε αυτή τη μελέτη είναι ανώτερος από ιστορικές σειρές που χρησιμοποιούν δισδιάστατη βραχυθεραπεία με βάση το σημείο Α. ${}^{23839}$${}^{23839}$^(23839){ }^{23839} Η βελτίωση αυτή είναι αξιοσημείωτη (πάνω από 14%) στο στάδιο IIIB της νόσου. Αυτά τα εξαιρετικά ποσοστά τοπικού ελέγχου οφείλονται πιθανώς στη βελτίωση του περιγράμματος του στόχου, της τεχνικής εμφύτευσης και του τρισδιάστατου σχεδιασμού.

Side effects in patients treated definitively for locally advanced cervical cancer are related to both external beam radiation and image-guided adaptive brachytherapy. They are patient reported and physician reported, and therefore are prone to report bias, are interconnected, and it may be difficult to differentiate between organ levels, but they impact to an important degree on the quality of life of patients. Severe grade 3-5 toxicity occurs within 90 days of completing the treatment and actuarial incidence increases
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που υποβάλλονται σε οριστική θεραπεία για τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σχετίζονται τόσο με την εξωτερική ακτινοβολία όσο και με την καθοδηγούμενη με εικόνα προσαρμοστική βραχυθεραπεία. Αναφέρονται από τις ασθενείς και από τους ιατρούς και, ως εκ τούτου, είναι επιρρεπείς σε σφάλματα αναφοράς, συνδέονται μεταξύ τους και μπορεί να είναι δύσκολη η διαφοροποίηση μεταξύ επιπέδων οργάνων, αλλά επηρεάζουν σε σημαντικό βαθμό την ποιότητα ζωής των ασθενών. Η σοβαρή τοξικότητα βαθμού 3-5 εμφανίζεται εντός 90 ημερών από την ολοκλήρωση της θεραπείας και η αναλογιστική επίπτωση αυξάνεται
slowly after 3-5years. ${}^{40}$${}^{40}$^(40){ }^{40} The prospective STIC trial showed that three-dimensional brachytherapy results in less late severe toxicity incidence in comparison to two-dimensional brachytherapy. ${}^{30}$${}^{30}$^(30){ }^{30}
αργά μετά από 3-5 χρόνια. ${}^{40}$${}^{40}$^(40){ }^{40} Η προοπτική μελέτη STIC έδειξε ότι η τρισδιάστατη βραχυθεραπεία οδηγεί σε μικρότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρής τοξικότητας στα τέλη σε σύγκριση με τη δισδιάστατη βραχυθεραπεία. ${}^{30}$${}^{30}$^(30){ }^{30}

The image-guided adaptive brachytherapy experience has also provided descriptive evaluations of morbidity time patterns as well as analyses of risk factors, including dose. In the multi-institutional cohort of EMBRACE I, ${}^{29}$${}^{29}$^(29){ }^{29} a total of 330 grade 3-5 morbidity events (genitourinary, gastrointestinal, vaginal, fistulas) were observed in 183 (14.6%) of 1251 patients. The most common grade 3-5 events (5year actuarial cumulative incidence) were fistulae (3.2%, $95\mathrm{\%}\mathrm{Cl}$$95\mathrm{\%}\mathrm{Cl}$95%Cl95 \% \mathrm{Cl} 2.2% to 4.5%; 42 events), gastrointestinal stenosis (2.8%, 1.9% to 4.2%; 26 events), gastrointestinal bleeding ( $2.2\mathrm{\%},1\cdot 4\mathrm{\%}$$2.2\mathrm{\%},1\cdot 4\mathrm{\%}$2.2%,1*4%2.2 \%, 1 \cdot 4 \% to $3.4\mathrm{\%}$$3.4\mathrm{\%}$3.4%3.4 \%; 22 events), diarrhea ( $1\cdot 9\mathrm{\%},1\cdot 2\mathrm{\%}$$1\cdot 9\mathrm{\%},1\cdot 2\mathrm{\%}$1*9%,1*2%1 \cdot 9 \%, 1 \cdot 2 \% to $3\cdot 0\mathrm{\%}$$3\cdot 0\mathrm{\%}$3*0%3 \cdot 0 \%; 20 events), ureteric strictures ( $2.9\mathrm{\%}$$2.9\mathrm{\%}$2.9%2.9 \%, $2.1\mathrm{\%}$$2.1\mathrm{\%}$2.1%2.1 \% to $4.2\mathrm{\%}$$4.2\mathrm{\%}$4.2%4.2 \%; 36 events), urinary incontinence (2.2%, 1.4% to 3.3%; 24 events), urinary frequency ( $1.8\mathrm{\%},1.1\mathrm{\%}$$1.8\mathrm{\%},1.1\mathrm{\%}$1.8%,1.1%1.8 \%, 1.1 \% to 2.8%; 19 events), cystitis ( $1.3\mathrm{\%},0.8\mathrm{\%}$$1.3\mathrm{\%},0.8\mathrm{\%}$1.3%,0.8%1.3 \%, 0.8 \% to $2.3\mathrm{\%}$$2.3\mathrm{\%}$2.3%2.3 \%; 14 events), vaginal stenosis ( $4.0\mathrm{\%},2.8\mathrm{\%}$$4.0\mathrm{\%},2.8\mathrm{\%}$4.0%,2.8%4.0 \%, 2.8 \% to $5.7\mathrm{\%};36$$5.7\mathrm{\%};36$5.7%;365.7 \% ; 36 events), and vaginal mucositis (1.4%, 0.8% to 2.3%; 14 events). In the post hoc analysis, fistulae and ureteric strictures were more common in 203 patients with
Η εμπειρία της προσαρμοστικής βραχυθεραπείας με καθοδήγηση εικόνας έχει επίσης παράσχει περιγραφικές αξιολογήσεις των χρονικών προτύπων νοσηρότητας καθώς και αναλύσεις των παραγόντων κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της δόσης. Στην πολυϊδρυματική κοόρτη του EMBRACE I, ${}^{29}$${}^{29}$^(29){ }^{29} παρατηρήθηκαν συνολικά 330 συμβάντα νοσηρότητας βαθμού 3-5 (ουρογεννητικά, γαστρεντερικά, κολπικά, συρίγγια) σε 183 (14,6%) από τους 1251 ασθενείς. Τα συχνότερα συμβάντα βαθμού 3-5 (5ετής αναλογιστική αθροιστική επίπτωση) ήταν συρίγγια (3,2%, $95\mathrm{\%}\mathrm{Cl}$$95\mathrm{\%}\mathrm{Cl}$95%Cl95 \% \mathrm{Cl} 2,2% έως 4,5%, 42 συμβάντα), γαστρεντερική στένωση (2,8%, 1,9% έως 4.2%- 26 συμβάντα), γαστρεντερική αιμορραγία ( $2.2\mathrm{\%},1\cdot 4\mathrm{\%}$$2.2\mathrm{\%},1\cdot 4\mathrm{\%}$2.2%,1*4%2.2 \%, 1 \cdot 4 \% έως $3.4\mathrm{\%}$$3.4\mathrm{\%}$3.4%3.4 \% ; 22 συμβάντα), διάρροια ( $1\cdot 9\mathrm{\%},1\cdot 2\mathrm{\%}$$1\cdot 9\mathrm{\%},1\cdot 2\mathrm{\%}$1*9%,1*2%1 \cdot 9 \%, 1 \cdot 2 \% έως $3\cdot 0\mathrm{\%}$$3\cdot 0\mathrm{\%}$3*0%3 \cdot 0 \% ; 20 συμβάντα), στενώσεις του ουρητήρα ( $2.9\mathrm{\%}$$2.9\mathrm{\%}$2.9%2.9 \% , $2.1\mathrm{\%}$$2.1\mathrm{\%}$2.1%2.1 \% έως $4.2\mathrm{\%}$$4.2\mathrm{\%}$4.2%4.2 \% ; 36 συμβάντα), ακράτεια ούρων (2.2%, 1,4% έως 3,3% ; 24 συμβάντα), συχνουρία ( $1.8\mathrm{\%},1.1\mathrm{\%}$$1.8\mathrm{\%},1.1\mathrm{\%}$1.8%,1.1%1.8 \%, 1.1 \% έως 2,8% ; 19 συμβάντα), κυστίτιδα ( $1.3\mathrm{\%},0.8\mathrm{\%}$$1.3\mathrm{\%},0.8\mathrm{\%}$1.3%,0.8%1.3 \%, 0.8 \% έως $2.3\mathrm{\%}$$2.3\mathrm{\%}$2.3%2.3 \% ; 14 συμβάντα), κολπική στένωση ( $4.0\mathrm{\%},2.8\mathrm{\%}$$4.0\mathrm{\%},2.8\mathrm{\%}$4.0%,2.8%4.0 \%, 2.8 \% έως $5.7\mathrm{\%};36$$5.7\mathrm{\%};36$5.7%;365.7 \% ; 36 συμβάντα) και κολπική βλεννογονίτιδα (1,4%, 0,8% έως 2,3% ; 14 συμβάντα). Στην post hoc ανάλυση, τα συρίγγια και οι ουρητηρικές στενώσεις ήταν συχνότερα σε 203 ασθενείς με
stage IIIA-IIIB cancer (17 fistulae, 10.2%, 95% CI 6.3% to 16.2%; 20 ureteric strictures, $10.8\mathrm{\%},6.9\mathrm{\%}$$10.8\mathrm{\%},6.9\mathrm{\%}$10.8%,6.9%10.8 \%, 6.9 \% to $16.8\mathrm{\%}$$16.8\mathrm{\%}$16.8%16.8 \%; $\mathrm{n}=31$$\mathrm{n}=31$n=31\mathrm{n}=31 patients), and in 34 patients with stage IVA cancer (six fistulae, 18.6%, $7.8\mathrm{\%}$$7.8\mathrm{\%}$7.8%7.8 \% to $40.6\mathrm{\%}$$40.6\mathrm{\%}$40.6%40.6 \%; six ureteric strictures, $21.3\mathrm{\%},9.8\mathrm{\%}$$21.3\mathrm{\%},9.8\mathrm{\%}$21.3%,9.8%21.3 \%, 9.8 \% to $42.9\mathrm{\%}$$42.9\mathrm{\%}$42.9%42.9 \%; $n=12$$n=12$n=12n=12 patients) than in 1005 patients with IB1-IIB cancer with 11 fistulae ( $1.3\mathrm{\%},0.7\mathrm{\%}$$1.3\mathrm{\%},0.7\mathrm{\%}$1.3%,0.7%1.3 \%, 0.7 \% to $2.5\mathrm{\%}$$2.5\mathrm{\%}$2.5%2.5 \% ) and 10 ureteric strictures ( $0.7\mathrm{\%},0.3\mathrm{\%}$$0.7\mathrm{\%},0.3\mathrm{\%}$0.7%,0.3%0.7 \%, 0.3 \% to $1.6\mathrm{\%};n=19$$1.6\mathrm{\%};n=19$1.6%;n=191.6 \% ; n=19 patients). Furthermore, within the RetroEMBRACE and EMBRACE studies, organ-specific dose-effect relationships were addressed. For rectum, a dose for the most exposed $2{\mathrm{cm}}^3$$2{\mathrm{cm}}^3$2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} volume of $>65$$>65$> 65>65 Gy results in $15\mathrm{\%}-25\mathrm{\%}\ge$$15\mathrm{\%}-25\mathrm{\%}\ge$15%-25% >=15 \%-25 \% \geq G2 rectal morbidity, while when the dose is below 65 Gy , the $\ge \mathrm{G}2$$\ge \mathrm{G}2$>= G2\geq \mathrm{G} 2 morbidity of this organ decreases to $5\mathrm{\%}-10\mathrm{\%}$$5\mathrm{\%}-10\mathrm{\%}$5%-10%5 \%-10 \%. A dose for the most exposed $2{\mathrm{cm}}^3$$2{\mathrm{cm}}^3$2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} volume rectum $\ge 75\mathrm{Gy}$$\ge 75\mathrm{Gy}$>= 75Gy\geq 75 \mathrm{~Gy} increases the risk for rectovaginal fistula. ${}^{41}$${}^{41}$^(41){ }^{41} Bowel is a relatively new organ at risk for brachytherapy, introduced by the advent of image-guided adaptive brachytherapy. There is no clear delimitation of the small and large bowel, therefore the term ‘bowel’ refers to the rest of the large bowel minus the sigmoid and rectum and the small bowel close to the external beam radiation and brachytherapy target. ${}^{24}$${}^{24}$^(24){ }^{24} The total severe toxicity on the bowel is limited. Actuarial overall G3,4 at $3/5$$3/5$3//53 / 5 years is $5\mathrm{\%}/5.9\mathrm{\%}{}^{4243}$$5\mathrm{\%}/5.9\mathrm{\%}{}^{4243}$5%//5.9%^(4243)5 \% / 5.9 \%{ }^{4243} The bladder toxicity could be assessed by the dose to $2{\mathrm{cm}}^3$$2{\mathrm{cm}}^3$2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} of most exposed bladder volume and the International Commission on Radiation Units & Measurements Bladder point. ${}^{21}3144$${}^{21}3144$^(21)3144{ }^{21} 3144 Baseline urinary morbidity and overweight or obesity were significant risk factors for most endpoints. ${}^{44}$${}^{44}$^(44){ }^{44} A dose $>80$$>80$> 80>80 Gy to the most exposed $2{\mathrm{cm}}^3$$2{\mathrm{cm}}^3$2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} bladder volume results in $\ge$$\ge$>=\geq G2 toxicity in $30\mathrm{\%}-40\mathrm{\%}$$30\mathrm{\%}-40\mathrm{\%}$30%-40%30 \%-40 \% of patients, while below that dose the incidence decreases to $15\mathrm{\%}-30\mathrm{\%}{}^{45}$$15\mathrm{\%}-30\mathrm{\%}{}^{45}$15%-30%^(45)15 \%-30 \%{ }^{45} The International Commission on Radiation Units & Measurements bladder point doses >75Gy increase the $\ge \mathrm{G}2$$\ge \mathrm{G}2$>= G2\geq \mathrm{G} 2 bladder incontinence. ${}^{21}{}^{44}$${}^{21}{}^{44}$^(21)^(44){ }^{21}{ }^{44} The dose to the most exposed $2{\mathrm{cm}}^3$$2{\mathrm{cm}}^3$2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} bladder volume correlated with $\mathrm{G}>2$$\mathrm{G}>2$G > 2\mathrm{G}>2 fistula, bleeding and cystitis, while International Commission on Radiation Units & Measurements bladder point dose correlated with pain. An increase from 75 Gy to 80 Gy resulted in an increase from 8% to $13\mathrm{\%}$$13\mathrm{\%}$13%13 \% for the 4 year actuarial estimate of $\mathrm{G}>2$$\mathrm{G}>2$G > 2\mathrm{G}>2 cystitis. ${}^{44}$${}^{44}$^(44){ }^{44}
καρκίνου σταδίου IIIA-IIIB (17 συρίγγια, 10,2%, 95% CI 6,3% έως 16,2%- 20 ουρητηρικές στενώσεις, $10.8\mathrm{\%},6.9\mathrm{\%}$$10.8\mathrm{\%},6.9\mathrm{\%}$10.8%,6.9%10.8 \%, 6.9 \% έως $16.8\mathrm{\%}$$16.8\mathrm{\%}$16.8%16.8 \% ; $\mathrm{n}=31$$\mathrm{n}=31$n=31\mathrm{n}=31 ασθενείς) και σε 34 ασθενείς με καρκίνο σταδίου IVA (έξι συρίγγια, 18.6%, $7.8\mathrm{\%}$$7.8\mathrm{\%}$7.8%7.8 \% έως $40.6\mathrm{\%}$$40.6\mathrm{\%}$40.6%40.6 \% ; έξι ουρητηρικές στενώσεις, $21.3\mathrm{\%},9.8\mathrm{\%}$$21.3\mathrm{\%},9.8\mathrm{\%}$21.3%,9.8%21.3 \%, 9.8 \% έως $42.9\mathrm{\%}$$42.9\mathrm{\%}$42.9%42.9 \% ; $n=12$$n=12$n=12n=12 ασθενείς) από ό,τι σε 1005 ασθενείς με καρκίνο IB1-IIB με 11 συρίγγια ( $1.3\mathrm{\%},0.7\mathrm{\%}$$1.3\mathrm{\%},0.7\mathrm{\%}$1.3%,0.7%1.3 \%, 0.7 \% έως $2.5\mathrm{\%}$$2.5\mathrm{\%}$2.5%2.5 \% ) και 10 ουρητηρικές στενώσεις ( $0.7\mathrm{\%},0.3\mathrm{\%}$$0.7\mathrm{\%},0.3\mathrm{\%}$0.7%,0.3%0.7 \%, 0.3 \% έως $1.6\mathrm{\%};n=19$$1.6\mathrm{\%};n=19$1.6%;n=191.6 \% ; n=19 ασθενείς). Επιπλέον, στο πλαίσιο των μελετών RetroEMBRACE και EMBRACE, εξετάστηκαν οι σχέσεις δόσης-αποτελέσματος ανά όργανο. Για το ορθό, μια δόση για τον πιο εκτεθειμένο $2{\mathrm{cm}}^3$$2{\mathrm{cm}}^3$2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} όγκο $>65$$>65$> 65>65 Gy οδηγεί σε $15\mathrm{\%}-25\mathrm{\%}\ge$$15\mathrm{\%}-25\mathrm{\%}\ge$15%-25% >=15 \%-25 \% \geq G2 ορθική νοσηρότητα, ενώ όταν η δόση είναι κάτω από 65 Gy , η $\ge \mathrm{G}2$$\ge \mathrm{G}2$>= G2\geq \mathrm{G} 2 νοσηρότητα αυτού του οργάνου μειώνεται σε $5\mathrm{\%}-10\mathrm{\%}$$5\mathrm{\%}-10\mathrm{\%}$5%-10%5 \%-10 \% . Μια δόση για τον πιο εκτεθειμένο $2{\mathrm{cm}}^3$$2{\mathrm{cm}}^3$2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} όγκο του ορθού $\ge 75\mathrm{Gy}$$\ge 75\mathrm{Gy}$>= 75Gy\geq 75 \mathrm{~Gy} αυξάνει τον κίνδυνο για ορθοκολπικό συρίγγιο. ${}^{41}$${}^{41}$^(41){ }^{41} Το έντερο είναι ένα σχετικά νέο όργανο κινδύνου για τη βραχυθεραπεία, το οποίο εισήχθη με την έλευση της καθοδηγούμενης με εικόνα προσαρμοστικής βραχυθεραπείας. Δεν υπάρχει σαφής οριοθέτηση του λεπτού και του παχέος εντέρου, επομένως ο όρος "έντερο" αναφέρεται στο υπόλοιπο του παχέος εντέρου πλην του σιγμοειδούς και του ορθού και στο λεπτό έντερο κοντά στον στόχο της εξωτερικής ακτινοβολίας και της βραχυθεραπείας. ${}^{24}$${}^{24}$^(24){ }^{24} Η συνολική σοβαρή τοξικότητα στο έντερο είναι περιορισμένη. Η αναλογιστική συνολική G3,4 στα $3/5$$3/5$3//53 / 5 έτη είναι $5\mathrm{\%}/5.9\mathrm{\%}{}^{4243}$$5\mathrm{\%}/5.9\mathrm{\%}{}^{4243}$5%//5.9%^(4243)5 \% / 5.9 \%{ }^{4243} Η τοξικότητα στην ουροδόχο κύστη θα μπορούσε να εκτιμηθεί με τη δόση στο $2{\mathrm{cm}}^3$$2{\mathrm{cm}}^3$2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} του πιο εκτεθειμένου όγκου της ουροδόχου κύστης και το σημείο ουροδόχου κύστης της Διεθνούς Επιτροπής για τις Μονάδες και τις Μετρήσεις Ακτινοβολίας (International Commission on Radiation Units & Measurements Bladder point). ${}^{21}3144$${}^{21}3144$^(21)3144{ }^{21} 3144 Η αρχική νοσηρότητα του ουροποιητικού συστήματος και το υπερβολικό βάρος ή η παχυσαρκία ήταν σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για τα περισσότερα τελικά σημεία. ${}^{44}$${}^{44}$^(44){ }^{44} Μια δόση $>80$$>80$> 80>80 Gy στον πιο εκτεθειμένο $2{\mathrm{cm}}^3$$2{\mathrm{cm}}^3$2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} όγκο της ουροδόχου κύστης οδηγεί σε $\ge$$\ge$>=\geq τοξικότητα G2 σε $30\mathrm{\%}-40\mathrm{\%}$$30\mathrm{\%}-40\mathrm{\%}$30%-40%30 \%-40 \% των ασθενών, ενώ κάτω από αυτή τη δόση η συχνότητα μειώνεται σε $15\mathrm{\%}-30\mathrm{\%}{}^{45}$$15\mathrm{\%}-30\mathrm{\%}{}^{45}$15%-30%^(45)15 \%-30 \%{ }^{45} Η Διεθνής Επιτροπή για τις Μονάδες Ακτινοβολίας και τις Μετρήσεις της ουροδόχου κύστης σημείο δόσεις >75Gy αυξάνουν την $\ge \mathrm{G}2$$\ge \mathrm{G}2$>= G2\geq \mathrm{G} 2 ακράτεια της ουροδόχου κύστης. ${}^{21}{}^{44}$${}^{21}{}^{44}$^(21)^(44){ }^{21}{ }^{44} Η δόση στον πιο εκτεθειμένο $2{\mathrm{cm}}^3$$2{\mathrm{cm}}^3$2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} όγκο της ουροδόχου κύστης συσχετίστηκε με $\mathrm{G}>2$$\mathrm{G}>2$G > 2\mathrm{G}>2 συρίγγιο, αιμορραγία και κυστίτιδα, ενώ η δόση του σημείου της ουροδόχου κύστης της Διεθνούς Επιτροπής Μονάδων & Μετρήσεων Ακτινοβολίας συσχετίστηκε με τον πόνο. Μια αύξηση από 75 Gy σε 80 Gy οδήγησε σε αύξηση από 8% σε $13\mathrm{\%}$$13\mathrm{\%}$13%13 \% για την αναλογιστική εκτίμηση της $\mathrm{G}>2$$\mathrm{G}>2$G > 2\mathrm{G}>2 κυστίτιδας για 4 έτη. ${}^{44}$${}^{44}$^(44){ }^{44}