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14.材料的拒收和再利用
14.1 拒绝
14.10 对不符合既定规格的中间体和原料药应予以识别和隔离。这些中间体或原料药可按下文所述进行再加工或返工。应记录拒收材料的最终处理情况。
14.2 后处理
14.20 将中间体或原料药（包括不符合标准或规格的中间体或原料药）重新引入生产过程，并通过重复结晶步骤或其他适当的化学或物理操作步骤（如蒸馏、过滤、色谱、研磨）进行再加工，这些步骤是既定生产过程的一部分，一般认为是可以接受的。但是，如果大多数批次都使用这种再加工，则应将这种再加工作为标准生产工艺的一部分。
14.21 在流程内控制测试表明某个流程步骤不完整后继续进行该步骤被视为正常流程的一部分。这不属于再加工。14.22 将未反应的材料重新引入工艺流程并重复化学反应被视为再加工，除非这是既定工艺流程的一部分。
在进行此类后处理之前应进行仔细评估，以确保中间体或原料药的质量不会因可能形成的副产品和过度反应物质而受到不利影响。
14.3 改造
14.30 在决定对不符合既定标准或规格的批次进行返工之前，应对不合格的原因进行调查。
14.31 经过返工的批次应进行适当的评估、测试，必要时进行稳定性测试，并提供文 件证明返工产品与原工艺生产的产品具有同等质量。同时验证通常是返工程序的适当验证方法。这样就可以用一个规程来定义返修程序、执行方式和预期结果。如果只有一个批次需要返工，则可以编写一份报告，一旦发现该批次合格，即可放行。
14.32 程序应规定将每个返工批次的杂质情况与按既定工艺生产的批次进行比较。如果常规分析方法不足以描述返工批次的特征，则应使用其他方法。
14.4 材料和溶剂的回收 14.40 反应物、中间体或原料药的回收（如从母液或滤液中回收）被认为是可以接受 的，但必须有经批准的回收程序，且回收的材料符合适用于以下用途的规格
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14.41 溶剂可回收并重新用于相同的工艺或不同的工艺，但必须对回收程序进行控制和监 测，以确保溶剂在重新使用或与其他原料药混合使用之前符合适当的标准。14.41 溶剂可回收并重新用于相同的工艺或不同的工艺，但必须对回收程序进行控制和监 测，以确保溶剂在重新使用或与其他经批准的材料混合之前达到适当的标准。14.42 如果充分的测试表明新的和回收的溶剂和试剂适用于可能使用它们的所有生产工 艺，则可将其混合使用。
14.43 回收溶剂、母液和其他回收材料的使用情况应充分记录在案。
14.5 退回 14.50 退回的中间产品或原料药应予以识别和隔离。
14.51 如果退回的中间体或原料药在退回前或退回过程中的储存或运输条件或容器状 况使人对其质量产生怀疑，则应酌情对退回的中间体或原料药进行再加工、返工或销 毁。
14.52 应保存退回的中间体或原料药的记录。每次退货的文件应包括 收货人的名称和地址 中间体或原料药、批号和退货数量 退货原因 退货中间体或原料药的使用或处置情况
15.投诉和召回
15.10 所有与质量有关的投诉，无论是口头的还是书面的，都应记录在案，并按照书面程 序进行调查。
15.11 投诉记录应包括 投诉人的姓名和地址； 投诉人的姓名（如有职称）和电话号码。
投诉； 投诉性质（包括原料药名称和批号）； 收到投诉的日期 最初采取的行动（包括日期和采取行动者的身份）； 采取的任何后续行动； 向投诉发起人提供的答复（包括发送答复的日期）；以及 关于中间体或原料药批次或批量的最终决定。
15.12 应保留投诉记录，以便对趋势、与产品有关的频率和严重程度进行评估，从而采取更多的 纠正措施，并酌情立即采取纠正措施。
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15.13 应制定书面程序，规定在何种情况下应考虑召回中间体或原料药。
15.14 召回程序应指定谁应参与评估信息、如何启动召回、谁应被告知召回以及如何处理召回 的材料。
15.15 如发生严重或可能危及生命的情况，应通知地方、国家和/或国际当局，并征求其意见。
16.合同制造商（包括实验室）
16.10 所有合同制造商（包括实验室）都应遵守本指南中规定的 GMP。应特别考虑防止交叉污染和保持可追溯性。
16.11 合同提供者应对合同制造商（包括实验室）进行评估，以确保合同生产场所的具体操作符合 GMP 要求。
16.12 合同给予方与合同接受方之间应有一份经批准的书面合同或正式协议，详细规定每 一方的 GMP 责任，包括质量措施。
16.13 合同应允许合同给予方对合同接受方的设施是否符合 GMP 进行审计。
16.14 在允许分包的情况下，未经合同给予者事先评估和批准，合同接受者不得将合同 委托给他的任何工作转交给第三方。
16.15 生产记录和实验室记录应保存在活动现场，并随时可供查阅。
16.16 对工艺、设备、测试方法、规格或其他合同要求的更改必须通知合同授予者并获得其 批准。
17.代理商、中间商、贸易商、分销商、重新包装商和重新贴标商 17.1 适用性 17.10 本节适用于除原生产商以外的任何可能买卖和/或占有、重新包装、重新贴标、操作、分销或储存原料药或中间体的一方。
17.11 所有代理商、中间商、贸易商、分销商、重新包装商和重新贴标商均应遵守本《指南》 所定义的 GMP。
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17.2 分布式应用程序接口和中间体的可追溯性
17.20 代理商、经纪人、贸易商、分销商、重新包装商或重新贴标商应保持其分销的原料药和中 间体的完整可追溯性。应保留和提供的文件包括 原始制造商的身份 原始制造商的地址 采购订单 提货单（运输文件） 收货文件 API 或中间体的名称或称号
制造商批号
运输和分销记录 所有真实的分析证书，包括原始制造商的证书 复检或失效日期
17.3 质量管理 17.30 代理商、经纪人、贸易商、分销商、重新包装商或重新贴标商应按照第 2 节的规定， 建立、记录和实施有效的质量管理体系。
17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴标和持有
17.40 原料药和中间体的重新包装、重新贴标和保存应按照本指南的规定，在适当的 GMP 控制下进行，以避免混淆和原料药或中间体特性或纯度的损失。
17.41 重新包装应在适当的环境条件下进行，以避免污染和交叉污染。
17.5 稳定性
17.50 如果原料药或中间体重新包装时使用的容器与原料药或中间体制造商使用的容器不同，则应进行稳定性研究，以证明指定的有效期或复验日期是合理的。
17.6 信息传递 17.60 代理商、经纪人、分销商、重新包装商或重新贴标商应将从原料药或中间体制造商收到的所有质量或监管信息传递给客户，并将客户收到的所有质量或监管信息传递给原料药或中间体制造商。
17.61 向客户提供原料药或中间体的代理商、中间商、贸易商、分销商、再包装商或再标签商应提供原原料药或中间体制造商的名称和所提供的批号。
17.62 代理人还应提供原始原料药或中间体的身份。
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生产商应要求向监管当局作出答复。原始生产商可以直接或通过其授权代理商向监管机构做出答复，具体取决于授权代理商与原始原料药或中间体生产商之间的法律关系。
(17.63 应符合第 11.4 节中关于分析证书的具体指导。
17.7 投诉和召回的处理
17.70 代理商、经纪人、贸易商、分销商、重新包装商或重新贴标商应按照第 15 节的规定，保存其注意到的所有投诉和召回记录。
17.71 如果情况需要，代理商、经纪人、贸易商、分销商、重新包装商或重新贴标商应与原原料药或中间体生产商一起审查投诉，以确定是否应采取进一步行动，或与可能收到该原料药或中间体的其他客户一起采取行动，或与监管当局一起采取行动，或两者兼而有之。
对投诉或召回原因的调查应由相关方进行并记录在案。
17.72 如果投诉被转给原原料药或中间体制造商，代理商、经纪人、贸易商、分销商、重新包装商或再贴标签商保存的记录应包括从原原料药或中间体制造商收到的任何答复（包括日期和提供的信息）。
17.8 退货处理
17.80 退货应按第 14.52 节的规定处理。代理商、经纪人、贸易商、分销商、重新包装商或重新贴标商应保存退货原料药和中间体的文件。
18.细胞培养/发酵法生产原料药的具体指南 18.1 概述
18.10 第 18 节旨在针对使用天然或重组生物体进行细胞培养或发酵生产的原料药或中间体，以及前几 节未充分涵盖的特定控制措施。它不是一个独立的章节。一般而言，本文件其他章节中的 GMP 原则均适用。
需要注意的是，生产小分子物质的 "经典 "工艺的发酵原理是
虽然控制程度不同，但使用重组生物和非重组生物生产蛋白质和/或多肽的工艺是相同的。其中
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本节将讨论这些差异。一般来说，用于生产蛋白质和多肽的生物技术工艺的控制程度要高于传统的发酵工艺。
18.11 术语 "生物技术工艺"（biotech）是指使用通过 DNA 重组、杂交瘤或其他技 术产生或改造的细胞或生物来生产原料药。生物技术工艺生产的原料药通常由蛋白质和多肽等高分子量物质组成，本节将对此提供具体指导。某些低分子量的原料药，如抗生素、氨基酸、维生素和碳水化合物，也可通过 DNA 重组技术生产。对这类原料药的控制水平与传统发酵法类似。
18.12 术语 "传统发酵 "是指利用现有微生物的工艺
或通过常规方法（如辐照或化学诱变）进行改造
生产原料药。传统发酵 "生产的原料药通常是低分子量产品，如抗生素、氨基酸、维生素和碳水化合物。
18.13 利用细胞培养或发酵生产原料药或中间体涉及生物过程，如细胞培养或从生物体中提取 和纯化物质。需要注意的是，在生产过程中还可能有其他工艺步骤，如物理化学改性。所使用的原材料（培养基、缓冲成分）可能会滋生微生物污染物。根据原料药或中间体的来源、制备方法和预期用途，可能有必要在生产过程中控制生物负载、病毒污染和/或内毒素，并在适当阶段对工艺进行监控。
18.14 应在生产的各个阶段建立适当的控制措施，以确保中间体和/或原料药的质量。本指南从细胞培养/发酵步骤开始，但之前的步骤（如细胞库）应在适当的过程控制下进行。本指南涵盖的细胞培养/发酵步骤从提取细胞库中的一小瓶细胞用于生产开始。
18.15 应使用适当的设备和环境控制，将污染风险降至最低。环境质量的验收标准和监测频率应取决于生产步骤和生产条件（开放、封闭或封闭系统）。
18.16 一般来说，过程控制应考虑以下因素 维护工作细胞库（如适用）； 正确接种和扩增培养物；
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对发酵/细胞培养过程中的关键操作参数进行控制； 对细胞生长、存活率（对于大多数细胞培养过程而言）和生产率（如适用）进行监控； 收获和纯化程序可去除细胞、细胞碎片和培养基成分，同时保护中间体或原料药免受污染（尤其是微生物污染）和质量损失； 在适当的生产阶段监控生物负载，必要时监控内毒素水平；以及 病毒安全性问题，如 ICH 指导原则 Q5A《生物技术产品的质量》所述：源自人类或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估。
18.17 在适当的情况下，去除培养基成分、宿主细胞蛋白、其他加工过程中产生的物质。
16 在一般情况下，应证明相关杂质、产品相关杂质和污染物。
18.2 细胞库的维护和记录保存
18.20 只有经过授权的人员才能进入电池库。
18.21 细胞库的储存条件应能保持活力并防止污染。
18.22 应保存细胞库样品瓶使用情况和储存条件的记录。18.23 在适当情况下，应定期对细胞库进行监测，以确定是否适合使用。
18.24 有关细胞库的更全面讨论，请参阅 ICH 准则 Q5D 生物技术产品的质量：有关细胞库的更全面讨论，请参阅《生物技术产品的质量：用于生产生物技术/生物产品的细胞基质的衍生和特征描述》。
18.3 细胞培养/发酵
18.30 在需要无菌添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体时，应尽可能使用密闭或封闭系统。如果初始容器的接种或随后的转移或添加（培养基、缓冲液）是在敞开的容器中进 行，则应制定控制措施和程序，将污染风险降至最低。
18.31 如果原料药的质量可能受到微生物污染的影响，则应在生物安全柜或类似的受控环境 中使用敞口容器进行操作。
18.32 人员在处理培养物时应适当着装并采取特别的预防措施。18.33 应监测关键的操作参数（如温度、pH 值、搅拌速率、气体添加量、压力），以确保与 既定工艺保持一致。还应监控细胞的生长、存活率（对于大多数细胞培养过程而言）以及适当的生产率。不同工艺的关键参数会有所不同
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-
对于传统发酵，某些参数（例如细胞活力）可能不需要监测。
18.34 细胞培养设备使用后应清洗和消毒。发酵设备应酌情清洗、消毒或灭菌。
18.35 培养基在使用前应酌情消毒，以保护原料药的质量。
18.36 应制定适当的程序来检测污染并确定应采取的行动。这应包括确定污染对产品的影响的程序，以及消除设备污染并使其恢复到可用于后续批次的状态的程序。在发酵过程中观察到的外来生物应酌情加以识别，必要时应评估其存在对产品质量的影响。在处理所生产的材料时应考虑到此类评估的结果。
18.37 应保留污染事件的记录。
18.38 共用（多产品）设备可能需要在两次产品生产之间的清洗后酌情进行额外的检测，以尽量减少交叉污染的风险。
18.4 收获、分离和纯化
18.40 无论是移除细胞或细胞成分，还是在破坏后收集细胞成分，都应在旨在尽量减少 污染风险的设备和区域内进行。
18.41 去除或灭活生产生物体、细胞碎片和培养基成分（同时尽量减少降解、污染和质量损 失）的收获和纯化程序应足以确保回收的中间体或原料药质量稳定。
18.42 所有设备在使用后都应适当清洁和消毒。
如果不影响中间体或原料药的质量，可采用多次连续配料而不进行清洗。18.43 如果使用开放式系统，则应在适合保持产品质量的环境条件下进行净化。
18.44 如果设备用于多种产品，可能需要额外的控制措施，如使用专用色谱树脂或进行额外测试。
18.5 病毒清除/失活步骤
18.50 有关具体信息，请参见 ICH 准则 Q5A 生物技术产品的质量：有关更多具体信息，请参阅 ICH 准则 Q5A《生物技术产品的质量：源自人类或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估》。
18.51 病毒去除和病毒灭活步骤是某些工艺的关键加工步骤
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并应在其有效参数范围内执行。
18.52 应采取适当的预防措施，防止从病毒清除/灭活前到病毒清除/灭活后的步骤可能造成的 病毒污染。因此，开放式处理应在与其他处理活动分开的区域进行，并配备单独的空气处理装置。
18.53 同一设备通常不用于不同的净化步骤。但是，如果要使用相同的设备，则应在重复使用前对设备进行适当的清洁和消毒。应采取适当的预防措施，防止前一步骤可能产生的病毒携带（如通过设备或环境）。
19.用于临床试验的原料药 19.1 概述
19.10 并非本指南前几节中的所有控制措施都适用于在研发期间生产用于研究的新原料药。第 19 节针对这些情况提供了具体指导。
19.11 生产用于临床试验的原料药时所采用的控制措施应与含有该原料药的药物产品的开发阶段相一致。工艺和测试程序应具有灵活性，以便随着工艺知识的增加和药物产品临床测试从临床前阶段到临床阶段的进展而作出改变。一旦药物开发到了生产用于临床试验药物产品的原料药阶段，生产商应确保原料药在合适的设施内生产，并采用适当的生产和控制程序，以确保原料药的质量。
19.2 质量
19.20 在生产用于临床试验的原料药时，应采用适当的 GMP 概念，并为每批原料药 制定适当的审批机制。
19.21 应设立独立于生产的质量单位，负责批准或拒绝每批用于临床试验的原料药。
19.22 某些通常由质量单位执行的测试功能，可由其他组织单位执行。
19.23 质量措施应包括原料、包装材料、中间体和原料药的检测系统。19.24 应对工艺和质量问题进行评估。
19.25 用于临床试验的原料药标签应受到适当的控制，并应标明该原料药为研究用药。
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19.3 设备和设施
19.30 在临床开发的各个阶段，包括使用小规模设施或实验室生产用于临床试验的原料药批次，都应制定程序，确保设备经过校准、清洁并适合预期用途。
19.31 设施使用程序应确保处理材料的方式能最大限度地降低污染和交叉污染的风险。
19.4 原材料控制
19.40 用于生产临床试验原料药的原材料应进行评估
测试，或收到时附有供应商的分析报告并接受身份测试。当某种材料被认为是危险品时，有供应商的分析报告就足够了。
19.41 在某些情况下，原材料的适用性可以在使用前根据小规模反应的可接受性（即使用 试验）而不是仅根据分析试验来确定。
19.5 产量
19.50 用于临床试验的原料药的生产应记录在实验室笔记本、批量记录或其他适当的方式中。这些文件应包括有关生产材料的使用、设备、加工和科学观察的信息。
19.51 与商业流程中使用的预期产量相比，预期产量的变化可能更大，也更不明确。预计不会对产量变化进行调查。
19.6 验证
19.60 生产用于临床试验的原料药的工艺验证通常是不合适的，因为只生产一批原料药，或者原料药开发过程中的工艺变化使得批量复制变得困难或不精确。在这一开发阶段，将控制、校准和适当的设备鉴定结合起来，可确保原料药的质量。
19.61 在生产用于商业用途的批次时，应按照第 12 节的规定进行工艺验证，即使这些批次是在试验 或小规模下生产的。
19.7 变更 19.70 在开发过程中，随着知识的积累和生产规模的扩大，预计会出现一些变 更。应充分记录生产、规格或测试程序中的每一项变更。
19.8 实验室控制
19.80 虽然为评估一批用于临床试验的原料药而采用的分析方法可能尚未得到验证，但这些方法应具有科学合理性。
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19.81 应建立保留所有批次的备用样品的制度。该系统应确保在申请批准、终止或中止后，每个储备样品都有足够的数量，并能保留适当的时间。
19.82 第 11.6 节规定的过期和复试日期适用于临床试验中使用的现有原料药。对于新的原料药，第 11.6 节通常不适用于临床试验的早期阶段。
19.9 文件
19.90 应建立一套制度，确保在开发和生产用于临床试验的原料药过程中获得的信息有据可查。19.91 应适当记录用于支持临床试验的一批原料药放行的分析方法的开发和实施情况。
19.92 应使用生产和控制记录及文件保存系统。
该系统应确保在申请获得批准、终止或中止后，记录和文件被保留适当的时 间
20.术语表 验收标准
验收测试结果的数值极限、范围或其他适当措施。
活性药物成分 (API) （或药物物质）
任何打算用于制造药物（药用）产品的物质或物质混合物，在用于生产药物时成为药物产品 的活性成分。此类物质旨在提供药理活性或其他直接作用，以诊断、治愈、减轻、治疗或预防疾病，或影响机体的结构和功能。
API 起始材料
原料药起始原料（API Starting Material）是指用于生产原料药并作为重要结构片段融入原料药结构中的原材料、中间体或原料药。原料药起始材料可以是商品，也可以是根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购买的材料，还可以是内部生产的材料。原料药起始材料通常具有明确的化学特性和结构。
批次（或批量）
在某道工序或一系列工序中生产出的特定数量的材料，其均匀性应在规定范围内。在连续生产的情况下，一个批次可能相当于生产的一个确定的部分。批量大小可以由固定数量或固定时间间隔内的生产量来定义。
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毒品 物质
参见 "活性药物成分
到期日（或失效日）
标注在原料药容器/标签上的日期，指定在规定条件下储存原料药时，该原料药应保持在规定的保质期内，超过保质期则不得使用。
杂质
中间件或应用程序接口中存在的任何非所需实体的组件。
杂质概况
对原料药中存在的已识别和未识别杂质的描述。
过程控制（或流程控制）
在生产过程中进行的检查，目的是监测并酌情调整工艺和/或确保中间体或原料药符合其规格。
中级
在原料药加工步骤中产生的一种物质，在成为原料药之前要经过进一步的分子变化或纯化。中间体可以分离，也可以不分离。
(注：本指南仅针对公司将其定义为原料药生产起始点之后生产的中间体）。
Lot
请参见批次批号。
批次编号
参见批次编号
制造
原料药的收货、生产、包装、再包装、贴标签、重新贴标签、质量控制、放行、储存和分销的所有操作以及相关控制。
材料
泛指原材料（起始材料、试剂、溶剂）、加工助剂、中间体、原料药以及包装和标签材料。
母亲酒
结晶或分离过程后残留的液体。母液可能含有未反应的材料、中间体、原料药含量和/或杂质。母液可用于进一步加工。
包装材料
用于在储存和运输过程中保护中间体或原料药的任何材料。
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-
相关主管部门同意。
4.4
应确保所有必要的分析材料和设备仍然可用，或可随时获得，以便在最后一批产品过期一年之前进行规格书中规定的所有测试。
5.
储存条件
5.1 [...] *
5.2 储存条件应符合上市许可（如相关情况下的冷藏储存）。
6.
书面协议
6.1
如果上市许可持有人与负责批量放行的场所不是同一法律实体，则应根据 SFDA 《良 好生产规范指南》第 7 章，在双方之间的书面协议中明确参考/留样的采集和保存责任。这也适用于任何生产或批次放行活动是在对批次负总责的场址以外的场址进行的情 况，每个不同场址之间关于提取和保存参照样品和留存样品的安排应在书面协议中加以确 定。
6.2
对销售批次进行认证的授权人应确保所有相关的参考样本和保留样本在所有合理的时间内均可查阅。必要时，应在书面协议中明确规定此类访问的安排。
6.3
如果一个成品的生产过程涉及多个地点，书面协议的可用性是控制参考样品和保留样品的提取和地点的关键。
7.
参考样本 - 一般要点
7.1
参考样品是用于分析的，因此应便于实验室使用经过验证的方法。
7.2
[...] *
8.
保留样品 - 一般要点
8.1
留样应代表一批已分销的成品，可能需要对其进行检查，以确认其非技术属性是否符合上市许可或国家法律规定。保留样品最好存放在生产现场
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12 适当使用质量风险管理可以促进但不能免除行业遵守监管要求的义务，也不能取代行业与监管机构之间的适当沟通。
范围
13 本指南提供了可用于药品质量不同方面的质量风险管理原则和工具示例。这些方面包括
在药物物质、药物（医疗）产品、生物和生物技术产品（包括药物（医疗）产品、生物和生物技术产品中使用的原材料、溶剂、辅料、包装和标签材料）的整个生命周期内，对其进行生产、分销、检查和提交/审查过程。
质量风险管理原则
14 质量风险管理的两个主要原则是 对质量风险的评估应基于科学知识和以下方面
质量风险管理过程的努力程度、正规性和文件记录应与风险程度相称。
一般质量风险管理过程
15 质量风险管理是评估、控制、交流和审查整个产品生命周期内药物（医疗）产品质量风险的系统过程。A
质量风险管理的模式见图（图 1）。还可以使用其他模式。对框架中每个组成部分的重视程度可能因个案而异，但一个稳健的流程会在与具体风险相称的详细程度上考虑到所有要素。
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启动质量风险管理流程
19
质量风险管理应包括旨在协调、促进和改进有关风险的科学决策的系统程序。启动和规划质量风险管理过程的可能步骤包括以下内容：
界定问题和/或风险问题，包括确定潜在风险的相关假设
收集与风险评估有关的潜在危害、损害或人类健康影响的背景资料和/或数据
确定领导者和必要的资源
明确风险管理过程的时间表、可交付成果和适当的决策级别
风险评估
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风险评估包括识别危害以及分析和评估与接触这些危害（定义见下文）有关的风险。
高质量的风险评估始于定义明确的问题描述或风险问题。如果问题风险定义明确，就更容易确定适当的风险管理工具（见第 5 节中的示例）和解决风险问题所需的信息类型。为了帮助明确界定风险以进行风险评估，三个基本问题通常很有帮助：1.可能会出什么问题？
2.出错的可能性（概率）有多大？
3.后果（严重性）如何？
风险识别是系统地利用信息来识别与风险问题或问题描述相关的危害。信息可包括历史数据、理论分析、知情意见和利益相关者的关切。
风险识别解决 "可能会出什么问题？"的问题，包括
确定可能产生的后果。这为质量风险管理流程的进一步步骤奠定了基础。
21
风险分析是对已识别危害的相关风险进行估计。
它是将发生的可能性和危害的严重性联系起来的定性或定量过程。在一些风险管理工具中，能够检测到
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促进质量风险管理原则的应用。
36
质量风险管理的严格程度和正规性应反映现有的知识，并与要解决的问题的复杂性和/或关键性相称。
将质量风险管理纳入行业和监管业务中
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质量风险管理是一个过程，当它被纳入质量体系时，可以支持以科学为基础的实用决策 （见附件 II）。正如导言中所述，适当使用质量风险管理并不能避免
行业有义务遵守监管要求。然而，有效的
高质量的风险管理可以促进做出更好、更明智的决策，可以
为监管机构提供更多关于公司应对潜在风险能力的保证，并可能影响直接监管的范围和水平。
此外，质量风险管理还有助于各方更好地利用资源。
38
对行业和监管人员进行质量风险管理流程方面的培训，可加深对决策流程的理解，并建立对质量风险管理成果的信心。
39
应将质量风险管理纳入现有的业务活动中，并进行适当的记录。附件 II 举例说明了在哪些情况下可以使用质量风险管理流程提供信息，然后用于各种制药业务。这些示例仅供参考，不应被视为确定或详尽的清单。这些示例无意在现行法规规定的要求之外提出任何新的要求。
40
行业和监管业务范例（见附件 II）：
质量管理 41 行业业务和活动范例（见附件二）： 发展
设施、设备和公用事业 材料管理 生产 实验室控制和稳定性测试 包装和标签 42 监管业务范例（见附件 II）：
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风险评估--在风险管理过程中，为支持风险决策而组织信息的系统过程。它包括识别危害以及分析和评估与暴露于这些危害相关的风险。
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制定监测计划。
I.5
危害分析和关键控制点 (HACCP)
HACCP 包括以下七个步骤：1. 进行危害分析，确定流程中每个步骤的预防措施；
2.
确定关键控制点；
3.
确定临界极限；
4.
建立监控关键控制点的系统；
5.
确定当监测表明关键控制点未处于受控状态时应采取的纠正措施；
6.
建立 HACCP 系统有效运行的验证系统； 重试 错误原因
7.
建立记录保存系统。
潜在使用领域
HACCP 可用于识别和管理与物理、化学和生物危害（包括微生物污染）相关的风险。
当对产品和工艺的了解足够全面，足以支持关键控制点的识别时，HACCP 就能发挥最大作用。HACCP 分析的结果是风险管理信息，有助于不仅在生产过程中，而且在生命周期的其他阶段对关键点进行监控。
I.6
危险可操作性分析（HAZOP）
HAZOP（见 IEC 61882）的理论基础是假设风险事件是由偏离设计或操作意图造成的。它是一种系统的头脑风暴技术，使用所谓的 "指导词 "来识别危险。
"引导词"（如 "否"、"更多"、"其他"、"部分 "等）适用于相关的
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I.8 风险排序和过滤 风险排序和过滤是对风险进行比较和排序的工具。风险排序
复杂系统的风险评估通常需要对每种风险的多种定量和定性因素进行评估。该工具包括将基本风险问题分解为所需的多个组成部分，以捕捉与风险有关的因素。这些因素被组合成一个单一的相对风险分数，然后可用于对风险进行排序。以加权系数或风险分数临界值为形式的 "过滤器 "可用于根据管理或政策目标对风险等级进行调整或调整。
潜在使用领域
风险排序和过滤可用于确定生产场所的优先次序，以便监管机构或行业进行检查/审计。当需要管理的风险组合和潜在后果多种多样，难以用单一工具进行比较时，风险排序方法尤其有用。当管理层需要在同一组织框架内对定量评估和定性评估的风险进行评估时，风险排序法非常有用。
I.9
辅助统计工具
- 验收控制图（见 ISO 7966） - 带算术平均和警告限值的控制图（见 ISO 7873）
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累积总和图表（见 ISO 7871）
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薛哈特控制图（见 ISO 8258）
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附录 II：质量风险管理的潜在应用
本附录旨在确定行业和监管机构可能使用的质量风险管理原则和工具。然而，特定风险管理工具的选择完全取决于具体的事实和情况。提供这些例子只是为了说明问题，仅建议质量风险管理的潜在用途。本附件无意在现行监管要求之外提出任何新的期望。
II.1 质量风险管理是综合质量管理的一部分
文件
审查当前对监管期望的解释和应用情况 确定标准操作程序、指南等的可取性和/或制定其内容。
培训和教育
根据员工的教育程度、经验和工作习惯，以及对以往培训的定期评估（如培训效果），确定初始和/或持续培训课程的适当性 确定培训、经验、资格和体能，使员工能够可靠地执行操作，且不会对产品质量造成不良影响
质量缺陷
为确定、评估和通报可疑质量缺陷、投诉、趋势、偏差、调查、不合规格结果等的潜在质量影响提供依据。
与监管机构合作，促进风险沟通并确定适当的行动来处理重大产品缺陷（如召回）。
审计/检查
现行法律规定
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公司或设施的总体合规状况和历史 公司质量风险管理活动的稳健性 生产场所的复杂性 生产工艺的复杂性 产品的复杂性及其治疗意义
质量缺陷的数量和重要性（如召回） 以往审核/检查的结果 建筑物、设备、工艺、关键人员的重大变化
生产产品的经验（如频率、数量、批次） 官方控制实验室的测试结果
定期审查
在产品质量审查范围内选择、评估和解释数据趋势结果 解释监测数据（例如，为评估重新验证或更改抽样的适当性提供支持）。
变更管理/变更控制
根据药品研发和生产过程中积累的知识和信息管理变更 评估变更对最终产品可用性的影响 评估设施、设备、材料、生产工艺或技术转移变更对产品质量的影响 确定变更实施前的适当行动，如额外测试、（重新）鉴定、（重新）验证或与监管机构沟通
持续改进
II.2 作为监管工作一部分的质量风险管理
检查和评估活动
协助资源分配，包括检查规划和频率、检查和评估强度等（见附件 II.1 中的 "审 计 "部分）。
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评估质量缺陷、潜在召回和检查结果等的重要性 确定检查后监管跟进的适当性和类型 评估行业提交的信息，包括药品开发信息 评估建议的变更或改动的影响 确定应在检查员和评估员之间沟通的风险，以便更好地了解如何控制风险（如参数放行、工艺分析技术 (PAT)）。
II.3 质量风险管理是发展的一部分
设计优质产品及其生产工艺，以始终如一地实现产品的预期性能（见 ICH Q8） 提高对各种材料属性（如粒度分布、水分含量、流动性能）、加工选项和工艺参数的产品性能的认识 评估原材料、溶剂、活性药物成分 (API) 起始材料、API、辅料或包装材料的关键属性 制定适当的规格，确定关键工艺参数，并建立生产控制（如：利用药物开发研究中有关质量属性临床意义的信息以及在加工过程中对其进行控制的能力利用药品开发研究中有关质量属性临床意义的信息以及在加工过程中控制这些属性的能力） 减少质量属性的变异性：
减少产品和材料缺陷 减少制造缺陷 评估是否需要进行与扩大规模和技术转让有关的额外研究（如生物等效性、稳定性） 利用 "设计空间 "概念（见 ICH Q8）。
II.4 设施、设备和公用事业的质量风险管理
设施/设备的设计
在设计建筑物和设施时确定适当的区域，例如
物资和人员流动
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尽量减少污染 害虫控制措施 防止混淆 开放式设备与封闭式设备 洁净室与隔离器技术
专用或隔离设施/设备 确定设备和容器的适当产品接触材料（如不锈钢等级、垫圈、润滑剂的选择）。
确定适当的公用设施（如蒸汽、气体、电源、压缩空气、暖气、通风和空调 (HVAC)、水） 确定相关设备的适当预防性维护（如必要的备件库存）
设施中的卫生问题
保护产品免受环境危害，包括化学、微生物和物理危害（如确定合适的服装和防护服、卫生问题） 保护环境（如人员、交叉污染的可能性）免受与正在生产的产品有关的危害
设施/设备/公用事业的资质
确定设施、建筑、生产设备和/或实验室仪器（包括适当的校准方法）的合格范围和程度
设备清洁和环境控制
根据预期用途（如多用途与单用途、批量生产与连续生产）区分不同的工作和决策 确定可接受的（规定的）清洁验证限值
校准/预防性维护
制定适当的校准和维护计划
计算机系统和计算机控制设备
选择计算机硬件和软件的设计（如模块化、结构化、容错） 确定验证的范围，如
确定关键性能参数
选择要求和设计
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代码审查 测试范围和测试方法 电子记录和签名的可靠性
II.5 作为材料管理一部分的质量风险管理
评估和评价供应商和合同制造商
对供应商和合同制造商进行全面评估（如审计、供应商质量协议等）
起始材料
评估起始材料（如年龄、合成途径）的差异和可能的质量风险。
材料的使用
确定是否适合使用检疫中的材料（例如，用于进一步内部加工） 确定是否适合再加工、返工、使用退回的货物
储存、物流和配送条件
评估为确保维持适当的储存和运输条件（如温度、湿度、容器设计）而做出的安排是否充分 结合其他 ICH 指导方针，确定储存或运输条件（如冷链管理）的差异对产品质量的影响 维护基础设施（如确保适当运输条件、临时储存、处理危险材料和受管制物质、清关的能力） 提供信息，确保药品的供应（如：药品的储存和运输）。
对供应链的风险进行排序）
II.6 质量风险管理是生产的一部分
验证
确定验证、鉴定和确认活动（如分析方法、工艺、设备和清洁方法）的范围和程度 确定后续活动（如取样、监控和重新确认）的程度 区分关键和非关键工艺步骤，以便于设计确认研究
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过程中取样和测试
评估流程内控制测试的频率和范围（例如，证明在已证明控制的条件下减少测试是合理的 评估流程分析技术 (PAT) 与参数和实时释放的结合使用情况并证明其合理性
生产规划
确定适当的生产规划（如专用、突击和并行生产流程序列）
II.7 作为实验室控制和稳定性研究一部分的质量风险管理
超出规格的结果
在对超出规格的结果进行调查期间，确定潜在的根本原因和纠正措施
重测期/失效日期
评估中间体、辅料和起始材料的储存和检测是否充分
II.8 作为包装和标签一部分的质量风险管理
设计包装
设计辅助包装以保护主包装产品（例如，确保产品的真实性和标签的可读性）
选择容器封闭系统
确定集装箱封闭系统的关键参数
标签控制
根据不同产品标签（包括同一标签的不同版本）发生混淆的可能性，设计标签控制程序
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以下定义适用于本指南中使用的词语。在其他情况下，它们可能有不同的含义。
行动限制
既定标准，如果超出则需要立即采取后续行动和纠正措施。
空气锁
有两扇或多扇门的封闭空间，位于两个或多个房间（如不同洁净度等级的房间）之间，目的是在需要进入这些房间时控制它们之间的气流。
气闸的设计和使用对象既可以是人，也可以是货物。
警报限值
既定标准对可能偏离正常条件的情况发出预警，这些情况不一定是采取明确纠正措施的理由，但需要进行后续调查。
授权人
主管部门认可的具有必要的基本科技背景和经验的人员。
批次（或批量）
在一道工序或一系列工序中加工的一定数量的起始材料、包装材料或产品，因此可以预期是均质的。
注：要完成某些制造阶段，可能需要
将一个批次分成若干个子批次，然后将这些子批次集中在一起，形成最终的均质批次。在连续生产的情况下，批次必须与生产中的一个确定部分相对应，并以其预定的均匀性为特征。
为了对成品进行控制，一批药品包括由相同初始质量的材料制成并经过一系列生产过程的所有药剂单位。
术语表
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在连续生产过程中，则是指在给定时间内生产的所有单位。
批号（或批次号）
数字和/或字母的独特组合，专门用于识别批次。
生物发电机
一个封闭的系统，如发酵罐，生物制剂与其他物质一起被引入其中，以实现其繁殖或
与其他物质反应生成其他物质。
生物发电机一般都配有调节、控制、连接、材料添加和提取装置。
生物制剂
微生物，包括基因工程微生物、细胞培养物和寄生虫，无论是否致病。
散装产品
已完成所有加工阶段的任何产品，直至但不包括最终包装。
校准
在特定条件下，确定测量仪器或测量系统所指示的数值，或材料测量所代表的数值，与参考标准的相应已知数值之间关系的一系列操作。
细胞库
细胞库系统：细胞库系统：细胞库系统是指通过培养来自同一主细胞库的细胞（已完全确定其特性和无污染）来生产连续批次产品的系统。
使用主细胞库中的一些容器来制备工作细胞库。细胞库系统经过验证，其通过水平或种群倍增数可超过常规生产过程中达到的水平或种群倍增数。
主细胞库：一次性分装到容器中的（完全定性的）细胞培养物，以确保均匀性的方式一起处理，并以确保稳定性的方式储存。母细胞库通常储存在-70°C 或更低的温度下。
工作细胞库：从主细胞库中提取的细胞培养物。
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用于制备生产细胞培养物。工作细胞库通常储存在 -70°C 或更低的温度下。
细胞培养
从多细胞生物体中分离出来的细胞在体外生长的结果。
清洁区
对微粒和微生物污染有明确环境控制的区域，其建造和使用方式可减少污染物在区域内的引入、产生和滞留。
注：不同的环境控制度在
无菌药品生产补充指南》。
清洁/封闭区域
以同时达到清洁区和封闭区目标的方式建造和运行的区域。
遏制
将生物制剂或其他实体限制在规定空间内的行为。
初级封闭：防止生物制剂泄漏到直接工作环境中的封闭系统。它包括使用密闭容器或安全生物柜以及安全操作程序。
二级封闭：防止生物制剂泄漏到外部环境或其他工作区的隔离系统。
这包括使用具有专门设计的空气处理装置的房间、为材料出口设置气闸和/或消毒装置以及安全操作程序。在许多情况下，这可能会增加一级防范措施的有效性。
封闭区域
以适当方式（并配备适当的空气处理和过滤设备）建造和运行的区域，以防止区域内的生物制剂污染外部环境。
控制区
该区域的建造和运作方式可在一定程度上控制潜在污染的引入（可适当采用近似于 D 级的空气供应）以及生物体意外释放的后果。控制水平应
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反映工艺中使用的生物体的性质。该区域至少应保持与外部环境负压的状态，并能有效清除空气中的少量污染物。
计算机化系统
包括数据输入、电子处理和信息输出的系统，用于报告或自动控制。
交叉污染
起始材料或产品受到另一种材料或产品的污染。
植物原药（植物药物）
新鲜或干燥的药用植物或其部分。
低温容器
用于在极低温度下盛装液化气体的容器。
气缸
用于盛装高压气体的容器。
外来生物
在特定国家或地理区域不存在相应疾病的生物制剂，或该疾病是特定国家或地理区域采取的预防措施或根除计划的对象。
成品
经过所有生产阶段，包括包装在最终容器中的医药产品。
草药产品
完全以植物材料和/或植物药物制剂为有效成分的药品。
受感染
受到外来生物制剂的污染，因此能够传播感染。
过程控制
在生产过程中进行的检查，目的是监控并在必要时调整生产过程，以确保产品符合规格要求。对环境或设备的控制也可视为过程控制的一部分。
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中间产品
部分加工过的材料，必须经过进一步的生产步骤才能成为大宗产品。
可液化气体
在正常充气温度和压力下，以液体形式留在气瓶中的气体。
歧管
设计用于从同一来源同时为一个或多个气体容器充气的设备或装置。
制造
药品的材料和产品采购、生产、质量控制、放行、储存、配送以及相关控制的所有操作。
制造商
生产许可证持有者。
媒体填充
使用微生物生长培养基评估无菌工艺的方法。
(介质填充与模拟产品填充、肉汤试验、肉汤填充等同义）。
药用植物
全部或部分用于制药目的的植物。
医药产品
制造国或进口国卫生立法管制的任何供人类使用的药品或类似产品。
包装
散装产品为成为成品而必须经过的所有操作，包括灌装和贴标。
注：无菌灌装通常不被视为包装的一部分，因为
散装产品是指已装满但尚未最终包装的主要容器。
包装材料
用于药品包装的任何材料，不包括用于运输或装运的任何外包装。根据包装材料是否用于以下用途，可将其称为主要或次要包装材料
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与产品直接接触。
程序
描述与药品生产直接或间接相关的操作、预防措施和应用措施。
生产
制备药品所涉及的所有操作，从接收材料到加工和包装，直至完成成品。
资格
证明任何设备都能正确工作，并确实产生预期结果的行动。有时，"验证 "一词的含义会扩大到 "鉴定 "的概念。
质量控制 见第 1 章。
隔离
起始材料或包装材料、中间产品、散装产品或成品在等待放行或拒绝放行决定期间的物理隔离或其他有效手段隔离状态。
放射性药物
"放射性药物 "是指在准备使用时含有一种或多种用于制药目的的放射性核素（放射 性同位素）的任何药品。
对账
在适当考虑正常变化的情况下，对理论上和实际生产或使用的产品或材料数量进行比较。
记录
参见第 4 章。
恢复
在规定的生产阶段，将符合质量要求的前一批产品的全部或部分引入另一批产品中。
再处理
对某一特定生产阶段质量不可接受的一批产品的全部或部分进行返工，以便通过一道或多道附加工序使其质量合格。
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返回
将可能存在或不存在质量缺陷的药品退回给生产商或经销商。
种子地块
种子批系统：种子批系统是一种系统，根据该系统，产品的连续批次都来自于给定通过量的同一主种子批次。在常规生产中，从主种子批中制备工作种子批。最终产品从工作种子批次中提取，从母种批次中提取的疫苗在临床研究中证明其安全性和有效性是令人满意的，但没有经过更多的批次。记录母种批次和工作种子批次的来源和通过历史。
母种批：一种微生物的培养物，以确保均匀性、防止污染和确保稳定性的方式，一次性从单个散装物中分 配到容器中。液态母种通常储存在-70℃或以下。冷冻干燥的原种批次则储存在已知的温度下，以确保稳定性。
工作种子批：从主种子批中提取的微生物培养物，用于生产。工作种子批被分装到容器中，并按照上述主种子批的方法进行储存。
规格
参见第 4 章。
起始材料
用于生产医药产品的任何物质，但不包括包装材料。
无菌
无菌是指没有生物体。无菌试验的条件
在《欧洲药典》（或其他相关药典）中给出。
*
验证
根据 "良好生产规范 "的原则，证明任何程序、工艺、设备、材料、活动或系统确实能带来预期的结果（另见 "鉴定"）。
*
所采用的程序和预防措施应在理论上不超过
6
在最终产品中，每 10 个小点中就有一个以上的活微生物。