Cervix cancer brachytherapy Βραχυθεραπεία καρκίνου του τραχήλου της μήτρας
New inverse planning technology for image-guided cervical cancer brachytherapy: Description and evaluation within a clinical frame Νέα τεχνολογία αντίστροφου σχεδιασμού για την καθοδηγούμενη με εικόνα βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: Περιγραφή και αξιολόγηση σε κλινικό πλαίσιο
Petra Trnková a ^(a,**){ }^{\mathrm{a}, *}, Richard Pötter ^("a "){ }^{\text {a }}, Dimos Baltas ^(b,c){ }^{\mathrm{b}, \mathrm{c}}, Andreas Karabis ^("d "){ }^{\text {d }}, Elena Fidarova ^("a "){ }^{\text {a }}, Johannes Dimopoulos ^("a "){ }^{\text {a }}, Dietmar Georg ^("a "){ }^{\text {a }}, Christian Kirisits ^("a "){ }^{\text {a }} Petra Trnková a ^(a,**){ }^{\mathrm{a}, *} , Richard Pötter ^("a "){ }^{\text {a }} , Δήμος Μπαλτάς ^(b,c){ }^{\mathrm{b}, \mathrm{c}} , Andreas Karabis ^("d "){ }^{\text {d }} , Elena Fidarova ^("a "){ }^{\text {a }} , Johannes Dimopoulos ^("a "){ }^{\text {a }} , Dietmar Georg ^("a "){ }^{\text {a }} , Christian Kirisits ^("a "){ }^{\text {a }}
Department, University of Athens, Greece; Τμήμα, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Ελλάδα,^("d Pi-Medical Ltd., Athens, Greece "){ }^{\text {d Pi-Medical Ltd., Athens, Greece }}
A R T I C L E I N F O Α Ρ Τ Ι Κ Ή Ε Π Ι Χ Ε Ί Ρ Η Σ Η Σ Τ Η Ν Ε Π Ι Χ Ε Ί Ρ Η Σ Η
Article history: Ιστορικό του άρθρου:
Received 14 April 2009 Ελήφθη στις 14 Απριλίου 2009
Accepted 24 August 2009 Αποδεκτή 24 Αυγούστου 2009
Available online 19 October 2009 Διαθέσιμο στο διαδίκτυο στις 19 Οκτωβρίου 2009
Purpose: To test the feasibility of a new inverse planning technology based on the Hybrid Inverse treatment Planning and Optimisation (HIPO) algorithm for image-guided cervical cancer brachytherapy in comparison to conventional manual optimisation as applied in recent clinical practice based on longterm intracavitary cervical cancer brachytherapy experience. Materials and methods: The clinically applied treatment plans of 10 tandem/ring (T//R)(T / R) and 10 cases with additional needles (T//R+N)(T / R+N) planned with PLATO v14.3 were included. Standard loading patterns were manually optimised to reach an optimal coverage with 7 Gy per fraction to the High Risk CTV and to fulfil dose constraints for organs at risk. For each of these patients an inverse plan was retrospectively created with Oncentra GYN v0.9.14. Anatomy based automatic source activation was based on the topography of target and organs. The HIPO algorithm included individual gradient and modification restrictions for the T//RT / R and needle dwell times to preserve the spatial high-dose distribution as known from the long-term clinical experience in the standard cervical cancer brachytherapy and with manual planning. Results: HIPO could achieve a better target coverage (V100) for all T//RT / R and 7T//R+N7 T / R+N patients. Changes in the shape of the overdose volume (V200/400) were limited. The D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} per fraction for bladder, rectum and sigmoid colon was on average lower by 0.2Gy,0.4Gy,0.2Gy0.2 \mathrm{~Gy}, 0.4 \mathrm{~Gy}, 0.2 \mathrm{~Gy}, respectively, for T//RT / R patients and 0.6 Gy , 0.3Gy,0.3Gy0.3 \mathrm{~Gy}, 0.3 \mathrm{~Gy} for T//R+NT / R+N patients (a decrease from 4.5 to 4 Gy per fraction means a total dose reduction of 5 Gy EQD2 for a 4 -fraction schedule). In general the dwell times in the additional needles were lower compared to manual planning. The sparing factors were always better for HIPO plans. Additionally, in 7 T/ RR and 7T//R+N7 T / R+N patients all three D_(0.1cc),D_(1cc)\mathrm{D}_{0.1 \mathrm{cc}}, \mathrm{D}_{1 \mathrm{cc}} and D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} for vagina wall were lower and a smaller area of vagina was covered by the reference dose in HIPO plans. Overall loading times in the tandem, the ring and the needles, as well as dose distribution, were largely preserved with adaptations performed due to specific topographical variations, in particular in lateral and caudal directions. Conclusions: Inverse planning based on the HIPO algorithm can produce treatment plans for cervical cancer brachytherapy which are comparable to plans based on manual optimisation as applied in clinical practice. It is essential to take into account the spatial dose distribution in addition to the DVH-based constraints. The proposed inverse planning concept is feasible for improving the therapeutic ratio and limiting substantial high-dose regions around needles. Σκοπός: Να δοκιμαστεί η σκοπιμότητα μιας νέας τεχνολογίας αντίστροφου σχεδιασμού που βασίζεται στον αλγόριθμο HIPO (Hybrid Inverse treatment Planning and Optimisation) για την καθοδηγούμενη με εικόνα βραχυθεραπεία καρκίνου του τραχήλου της μήτρας σε σύγκριση με τη συμβατική χειροκίνητη βελτιστοποίηση, όπως εφαρμόζεται στην πρόσφατη κλινική πρακτική με βάση τη μακροχρόνια εμπειρία της ενδοκοιλιακής βραχυθεραπείας καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Υλικά και μέθοδοι: Συμπεριλήφθηκαν τα κλινικά εφαρμοζόμενα σχέδια θεραπείας 10 περιπτώσεων tandem/ring (T//R)(T / R) και 10 περιπτώσεων με πρόσθετες βελόνες (T//R+N)(T / R+N) που σχεδιάστηκαν με το PLATO v14.3. Τα τυπικά σχήματα φόρτισης βελτιστοποιήθηκαν χειροκίνητα για να επιτευχθεί βέλτιστη κάλυψη με 7 Gy ανά κλάσμα στο CTV υψηλού κινδύνου και να πληρούνται οι περιορισμοί δόσης για τα όργανα σε κίνδυνο. Για κάθε έναν από αυτούς τους ασθενείς δημιουργήθηκε αναδρομικά ένα αντίστροφο σχέδιο με το Oncentra GYN v0.9.14. Η αυτόματη ενεργοποίηση της πηγής με βάση την ανατομία βασίστηκε στην τοπογραφία του στόχου και των οργάνων. Ο αλγόριθμος HIPO περιλάμβανε ατομικούς περιορισμούς κλίσης και τροποποίησης για τους χρόνους παραμονής T//RT / R και βελόνας για τη διατήρηση της χωρικής κατανομής υψηλής δόσης, όπως είναι γνωστή από τη μακροχρόνια κλινική εμπειρία στην τυπική βραχυθεραπεία καρκίνου τραχήλου της μήτρας και με χειροκίνητο σχεδιασμό. Αποτελέσματα: Η HIPO μπορούσε να επιτύχει καλύτερη κάλυψη του στόχου (V100) για όλες τις T//RT / R και 7T//R+N7 T / R+N ασθενείς. Οι αλλαγές στη μορφή του όγκου υπερδοσολογίας (V200/400) ήταν περιορισμένες. Η D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} ανά κλάσμα για την ουροδόχο κύστη, το ορθό και το σιγμοειδές κόλον ήταν κατά μέσο όρο χαμηλότερη κατά 0.2Gy,0.4Gy,0.2Gy0.2 \mathrm{~Gy}, 0.4 \mathrm{~Gy}, 0.2 \mathrm{~Gy} , αντίστοιχα, για T//RT / R ασθενείς και κατά 0,6 Gy , 0.3Gy,0.3Gy0.3 \mathrm{~Gy}, 0.3 \mathrm{~Gy} για T//R+NT / R+N ασθενείς (μια μείωση από 4,5 σε 4 Gy ανά κλάσμα σημαίνει συνολική μείωση της δόσης κατά 5 Gy EQD2 για ένα πρόγραμμα 4 -κλάσεων). Γενικά, οι χρόνοι παραμονής στις πρόσθετες βελόνες ήταν χαμηλότεροι σε σύγκριση με τον χειροκίνητο σχεδιασμό. Οι παράγοντες εξοικονόμησης ήταν πάντα καλύτεροι για τα σχέδια HIPO. Επιπλέον, στους ασθενείς 7 T/ RR και 7T//R+N7 T / R+N και τα τρία D_(0.1cc),D_(1cc)\mathrm{D}_{0.1 \mathrm{cc}}, \mathrm{D}_{1 \mathrm{cc}} και D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} για το τοίχωμα του κόλπου ήταν χαμηλότερα και μια μικρότερη περιοχή του κόλπου καλύφθηκε από τη δόση αναφοράς στα σχέδια HIPO. Οι συνολικοί χρόνοι φόρτισης στο tandem, στον δακτύλιο και στις βελόνες, καθώς και η κατανομή της δόσης, διατηρήθηκαν σε μεγάλο βαθμό με τις προσαρμογές που πραγματοποιήθηκαν λόγω συγκεκριμένων τοπογραφικών παραλλαγών, ιδίως στις πλευρικές και ουραίες κατευθύνσεις. Συμπεράσματα: Ο αντίστροφος σχεδιασμός με βάση τον αλγόριθμο HIPO μπορεί να παράγει σχέδια θεραπείας για τη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, τα οποία είναι συγκρίσιμα με σχέδια που βασίζονται σε χειροκίνητη βελτιστοποίηση, όπως εφαρμόζονται στην κλινική πρακτική. Είναι σημαντικό να λαμβάνεται υπόψη η χωρική κατανομή της δόσης εκτός από τους περιορισμούς με βάση το DVH. Η προτεινόμενη έννοια του αντίστροφου σχεδιασμού είναι εφικτή για τη βελτίωση του θεραπευτικού λόγου και τον περιορισμό των σημαντικών περιοχών υψηλής δόσης γύρω από τις βελόνες.
Several new planning concepts became available as a result of the integration of 3-dimensional imaging in cervical cancer brachytherapy treatment planning. Standard loading patterns have been adapted with manual source position activation and manual dwell time adjustment. Dose and volume parameters for target structures and organs at risk (OAR) can guide this forward planning approach. In particular, the integration of magnetic resonance imaging (MRI) has allowed several centres to report dose con- Αρκετές νέες έννοιες σχεδιασμού έγιναν διαθέσιμες ως αποτέλεσμα της ενσωμάτωσης της τρισδιάστατης απεικόνισης στο σχεδιασμό της θεραπείας με βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Τα τυπικά σχέδια φόρτισης προσαρμόστηκαν με χειροκίνητη ενεργοποίηση της θέσης της πηγής και χειροκίνητη ρύθμιση του χρόνου παραμονής. Οι παράμετροι δόσης και όγκου για τις δομές-στόχους και τα όργανα σε κίνδυνο (OAR) μπορούν να καθοδηγήσουν αυτή την προσέγγιση μελλοντικού σχεδιασμού. Ειδικότερα, η ενσωμάτωση της απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (MRI) επέτρεψε σε αρκετά κέντρα να αναφέρουν τη δόση con-
straint based dwell time adjustment for increased target coverage and organ sparing [1-3]. προσαρμογή του χρόνου παραμονής με βάση το straint για αυξημένη κάλυψη του στόχου και εξοικονόμηση οργάνων [1-3].
As a set of dose-volume histogram (DVH) parameters is available and certain dose limits have been established in individual centres, it is a logical step forward to think about inverse planning for cervical cancer brachytherapy. Inverse planning has already been implemented in external beam radiotherapy (EBRT) for many years [4]. Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) enables better conformation of the high-dose region to the prescribed target volume to be achieved. The goal of optimised IMRT planning or inverse planning is to identify the beam profiles that provide optimum yield from all the physically achievable treatment plans Καθώς είναι διαθέσιμο ένα σύνολο παραμέτρων ιστογράμματος δόσης-όγκου (DVH) και έχουν καθιερωθεί ορισμένα όρια δόσης σε μεμονωμένα κέντρα, είναι ένα λογικό βήμα προς τα εμπρός να σκεφτούμε τον αντίστροφο σχεδιασμό για τη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Ο αντίστροφος σχεδιασμός έχει ήδη εφαρμοστεί στην εξωτερική ακτινοθεραπεία (EBRT) εδώ και πολλά χρόνια [4]. Η ακτινοθεραπεία διαμορφωμένης έντασης (IMRT) επιτρέπει την καλύτερη διαμόρφωση της περιοχής υψηλής δόσης στον προβλεπόμενο όγκο-στόχο. Ο στόχος του βελτιστοποιημένου σχεδιασμού IMRT ή του αντίστροφου σχεδιασμού είναι ο προσδιορισμός των προφίλ δέσμης που παρέχουν τη βέλτιστη απόδοση από όλα τα φυσικά εφικτά σχέδια θεραπείας
[4]. For brachytherapy, inverse planning should result in a faster and more reproducible planning process, with better target coverage and organ sparing, especially in cases where complex topography and application techniques are involved. [4]. Για τη βραχυθεραπεία, ο αντίστροφος σχεδιασμός θα πρέπει να οδηγήσει σε ταχύτερη και πιο αναπαραγώγιμη διαδικασία σχεδιασμού, με καλύτερη κάλυψη του στόχου και εξοικονόμηση οργάνων, ιδίως σε περιπτώσεις όπου εμπλέκονται πολύπλοκες τεχνικές τοπογραφίας και εφαρμογής.
Inverse planning algorithms integrate the anatomical information of each individual patient with the clinical dosimetric requirement. Dosimetric limits and dose-volume constraints are defined for each anatomical volume of interest (VOI). The task of the inverse planning algorithm is to derive adequate dwell positions and dwell time configurations that fulfil a set of limits and constraints to the highest possible degree [5-8]. The clinical dosimetric criteria for VOIs are considered by the inverse planning engines via dedicated objective functions [8]. In brachytherapy, these algorithms can also be used to calculate the optimum implant geometry, including needle positions, in a pre-plan procedure [9]. Οι αλγόριθμοι αντίστροφου σχεδιασμού ενσωματώνουν τις ανατομικές πληροφορίες κάθε ασθενούς με τις κλινικές δοσιμετρικές απαιτήσεις. Τα δοσιμετρικά όρια και οι περιορισμοί δόσης-όγκου ορίζονται για κάθε ανατομικό όγκο ενδιαφέροντος (VOI). Το καθήκον του αλγορίθμου αντίστροφου σχεδιασμού είναι να εξάγει κατάλληλες θέσεις παραμονής και διαμορφώσεις χρόνου παραμονής που πληρούν ένα σύνολο ορίων και περιορισμών στον υψηλότερο δυνατό βαθμό [5-8]. Τα κλινικά δοσιμετρικά κριτήρια για τα VOIs λαμβάνονται υπόψη από τις μηχανές αντίστροφου σχεδιασμού μέσω ειδικών αντικειμενικών συναρτήσεων [8]. Στη βραχυθεραπεία, οι αλγόριθμοι αυτοί μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για τον υπολογισμό της βέλτιστης γεωμετρίας του εμφυτεύματος, συμπεριλαμβανομένων των θέσεων των βελόνων, σε μια διαδικασία προ-σχεδιασμού [9].
Inverse planning should reduce the overall planning work and favourably increase the therapeutic ratio. It should be user-independent and deliver cost-effective economic results. With the TPSs that handle inverse planning algorithms, the treatment planning consists of an interactive process of compromise between several objectives [6]. Several papers presenting the results of inverse planning in cervical cancer have already been published [5-7,10]. The group from the University of California, San Francisco (UCSF) stated in their work that inverse planning allows better shaping of dose distribution, is faster than conventional treatment planning and that the creation of the treatment plan can be very reproducible and safe [6,8,11][6,8,11]. Although inverse planning is a multi-objective problem [12-14], the common approach is the use of an aggregate objective function which takes all clinical requirements into account simultaneously [8]. Due to the multi-objective nature of the problem, there is no guarantee that all dosimetric requirements can be fulfilled. Instead, a specific trade-off between the various objectives (requirements) depending on the choice of the penalty factors [15] is delivered. Ο αντίστροφος σχεδιασμός θα πρέπει να μειώσει το συνολικό έργο σχεδιασμού και να αυξήσει ευνοϊκά τη θεραπευτική αναλογία. Θα πρέπει να είναι ανεξάρτητος από τον χρήστη και να παρέχει οικονομικά αποδοτικά αποτελέσματα. Με τα TPS που χειρίζονται αλγορίθμους αντίστροφου σχεδιασμού, ο σχεδιασμός της θεραπείας συνίσταται σε μια διαδραστική διαδικασία συμβιβασμού μεταξύ διαφόρων στόχων [6]. Έχουν ήδη δημοσιευτεί αρκετές εργασίες που παρουσιάζουν τα αποτελέσματα του αντίστροφου σχεδιασμού στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [5-7,10]. Η ομάδα από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο (UCSF) ανέφερε στην εργασία της ότι ο αντίστροφος σχεδιασμός επιτρέπει την καλύτερη διαμόρφωση της κατανομής της δόσης, είναι ταχύτερος από τον συμβατικό σχεδιασμό της θεραπείας και ότι η δημιουργία του σχεδίου θεραπείας μπορεί να είναι πολύ αναπαραγώγιμη και ασφαλής [6,8,11][6,8,11] . Παρόλο που ο αντίστροφος σχεδιασμός είναι ένα πρόβλημα πολλαπλών στόχων [12-14], η συνήθης προσέγγιση είναι η χρήση μιας συνολικής αντικειμενικής συνάρτησης που λαμβάνει ταυτόχρονα υπόψη όλες τις κλινικές απαιτήσεις [8]. Λόγω της πολυαντικειμενικής φύσης του προβλήματος, δεν υπάρχει εγγύηση ότι όλες οι δοσιμετρικές απαιτήσεις μπορούν να ικανοποιηθούν. Αντ' αυτού, παρέχεται ένας συγκεκριμένος συμβιβασμός μεταξύ των διαφόρων στόχων (απαιτήσεων) ανάλογα με την επιλογή των συντελεστών ποινής [15].
Despite the various advantages, inverse planning needs a comprehensive and “complete” set of dose and volume constraints for all target and normal tissue structures to be defined, while in manual planning several of these limitations are intrinsic due to conservative approaches which have been applied in clinical practice for a long time. These approaches shape dose distributions beginning with, and according to, standard loading patterns. For example, there are currently no dedicated dose-volume limits available for the vagina, for the CTV inside and outside the uterus (e.g. high-dose areas in the GTV of the uterus or in connective tissue, nerves, ureter and vessels), or other structures within the treated and/or irradiated volume not yet recognised as critical. However, it seems likely, that such dose-volume relationships exist. This will probably apply to both tumour control and adverse side effects. Therefore, a treatment planning approach, which takes account of the as yet unknown parameters, should be preferred. This is particularly true for inverse planning where so many degrees of freedom exist. Παρά τα διάφορα πλεονεκτήματα, ο αντίστροφος σχεδιασμός απαιτεί ένα ολοκληρωμένο και "πλήρες" σύνολο περιορισμών δόσης και όγκου για όλες τις δομές του στόχου και των φυσιολογικών ιστών που πρέπει να καθοριστούν, ενώ στο χειροκίνητο σχεδιασμό αρκετοί από αυτούς τους περιορισμούς είναι εγγενείς λόγω των συντηρητικών προσεγγίσεων που εφαρμόζονται στην κλινική πρακτική για μεγάλο χρονικό διάστημα. Αυτές οι προσεγγίσεις διαμορφώνουν κατανομές δόσης ξεκινώντας από και σύμφωνα με τυποποιημένα πρότυπα φόρτισης. Για παράδειγμα, επί του παρόντος δεν υπάρχουν διαθέσιμα ειδικά όρια δόσης-όγκου για τον κόλπο, για το CTV εντός και εκτός της μήτρας (π.χ. περιοχές υψηλής δόσης στο GTV της μήτρας ή στον συνδετικό ιστό, τα νεύρα, τον ουρητήρα και τα αγγεία) ή άλλες δομές εντός του θεραπευόμενου ή/και ακτινοβολούμενου όγκου που δεν έχουν ακόμη αναγνωριστεί ως κρίσιμες. Ωστόσο, φαίνεται πιθανό να υπάρχουν τέτοιες σχέσεις δόσης-όγκου. Αυτό θα ισχύει πιθανώς τόσο για τον έλεγχο του όγκου όσο και για τις ανεπιθύμητες παρενέργειες. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να προτιμηθεί μια προσέγγιση σχεδιασμού της θεραπείας, η οποία λαμβάνει υπόψη τις άγνωστες ακόμη παραμέτρους. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για τον αντίστροφο σχεδιασμό, όπου υπάρχουν τόσοι πολλοί βαθμοί ελευθερίας.
Manually optimised treatment planning normally leads to a typical pear-shaped isodose distribution with a unique character of the location of high-dose regions concentrated within the tumour bearing uterus and not spreading into the adjacent normal tissues. This spatial high-dose distribution has not yet been taken into account in inverse planning for cervical cancer brachytherapy. Only dose and volume constraints for a limited set of structures have been included [6-8,10]. When plan evaluation is based only on the parameters proposed by GEC-ESTRO recommendations [16,17], important changes at the high-dose level may be overlooked. At first sight, the inverse optimised plan can look better or the same as a manually optimised plan, although high-dose regions may have changed unacceptably in form and location. Ο χειροκίνητα βελτιστοποιημένος σχεδιασμός της θεραπείας οδηγεί συνήθως σε μια τυπική κατανομή ισοδόσεων σε σχήμα αχλαδιού με μοναδικό χαρακτηριστικό τη θέση των περιοχών υψηλής δόσης που συγκεντρώνονται εντός της μήτρας που φέρει τον όγκο και δεν εξαπλώνονται στους παρακείμενους φυσιολογικούς ιστούς. Αυτή η χωρική κατανομή υψηλής δόσης δεν έχει ακόμη ληφθεί υπόψη στον αντίστροφο σχεδιασμό για τη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Έχουν συμπεριληφθεί μόνο περιορισμοί δόσης και όγκου για ένα περιορισμένο σύνολο δομών [6-8,10]. Όταν η αξιολόγηση του πλάνου βασίζεται μόνο στις παραμέτρους που προτείνονται από τις συστάσεις GEC-ESTRO [16,17], ενδέχεται να παραβλεφθούν σημαντικές αλλαγές στο επίπεδο υψηλής δόσης. Εκ πρώτης όψεως, το αντίστροφα βελτιστοποιημένο σχέδιο μπορεί να φαίνεται καλύτερο ή το ίδιο με ένα χειροκίνητα βελτιστοποιημένο σχέδιο, αν και οι περιοχές υψηλής δόσης μπορεί να έχουν αλλάξει απαράδεκτα στη μορφή και τη θέση τους.
The aim of this study is to introduce inverse planning into cervical cancer brachytherapy within a clinical framework, which Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η εισαγωγή του αντίστροφου σχεδιασμού στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας σε ένα κλινικό πλαίσιο, το οποίο
means that the clinical experience collected over many decades in cervical cancer brachytherapy is integrated into this system [18]. A clinically valid concept for inverse planning should result in similar dose characteristics as those of the manual plans used in clinical practice [1-3,19][1-3,19]. For example, high-dose regions are to be directed in amount and location by integrating a control mechanism. In this specific study, a set of clinical parameters, as have been used at the Medical University of Vienna (MUV) since 1998, were chosen as the clinical framework and applied to a manual treatment planning [20,21]. These parameters have been validated within a clinical programme with a favourable therapeutic outcome for a significant patient population [22]. σημαίνει ότι η κλινική εμπειρία που έχει συγκεντρωθεί επί πολλές δεκαετίες στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας ενσωματώνεται σε αυτό το σύστημα [18]. Μια κλινικά έγκυρη ιδέα για τον αντίστροφο σχεδιασμό θα πρέπει να οδηγεί σε παρόμοια χαρακτηριστικά δόσης με εκείνα των χειροκίνητων σχεδίων που χρησιμοποιούνται στην κλινική πρακτική [1-3,19][1-3,19] . Για παράδειγμα, οι περιοχές υψηλής δόσης πρέπει να κατευθύνονται ως προς την ποσότητα και τη θέση με την ενσωμάτωση ενός μηχανισμού ελέγχου. Στη συγκεκριμένη μελέτη, επιλέχθηκε ως κλινικό πλαίσιο ένα σύνολο κλινικών παραμέτρων, όπως χρησιμοποιούνται στο Ιατρικό Πανεπιστήμιο της Βιέννης (MUV) από το 1998, και εφαρμόστηκε σε χειροκίνητο σχεδιασμό θεραπείας [20,21]. Αυτές οι παράμετροι έχουν επικυρωθεί στο πλαίσιο ενός κλινικού προγράμματος με ευνοϊκό θεραπευτικό αποτέλεσμα για έναν σημαντικό πληθυσμό ασθενών [22].
In order to investigate inverse planning within the framework of valid clinical settings, the new TPS Oncentra GYN v0.9.14 (Nucletron B.V., Veenendaal, The Netherlands) was used as the investigation tool. Oncentra GYN implements the Hybrid Inverse treatment Planning and Optimisation (HIPO) algorithm, originally implemented into Oncentra Prostate TPS (Nucletron B.V., Veenendaal, The Netherlands, up v3.1). HIPO is a 3D anatomy-based optimisation algorithm which is not only capable of optimising the dose distribution for a given needle and/or applicator configuration but also capable of finding an adequate needle/applicator configuration for each application. The results achieved utilizing HIPO within the proposed concept for inverse planning were compared to treatment plans based on standard manual optimisation as developed within the clinical evolution of 3D image-guided gynaecologic brachytherapy over the last decade [1-3,21]. Προκειμένου να διερευνηθεί ο αντίστροφος σχεδιασμός στο πλαίσιο έγκυρων κλινικών ρυθμίσεων, χρησιμοποιήθηκε ως εργαλείο διερεύνησης το νέο TPS Oncentra GYN v0.9.14 (Nucletron B.V., Veenendaal, Κάτω Χώρες). Το Oncentra GYN υλοποιεί τον αλγόριθμο Hybrid Inverse treatment Planning and Optimisation (HIPO), ο οποίος είχε αρχικά υλοποιηθεί στο Oncentra Prostate TPS (Nucletron B.V., Veenendaal, The Netherlands, up v3.1). Ο HIPO είναι ένας αλγόριθμος βελτιστοποίησης βασισμένος στην τρισδιάστατη ανατομία, ο οποίος είναι ικανός όχι μόνο να βελτιστοποιεί την κατανομή της δόσης για μια δεδομένη διαμόρφωση βελόνας ή/και εφαρμοστή, αλλά και να βρίσκει την κατάλληλη διαμόρφωση βελόνας/εφαρμοστή για κάθε εφαρμογή. Τα αποτελέσματα που επιτεύχθηκαν με τη χρήση του HIPO στο πλαίσιο της προτεινόμενης έννοιας του αντίστροφου σχεδιασμού συγκρίθηκαν με τα σχέδια θεραπείας που βασίζονται στην τυπική χειροκίνητη βελτιστοποίηση, όπως αναπτύχθηκε στο πλαίσιο της κλινικής εξέλιξης της τρισδιάστατης γυναικολογικής βραχυθεραπείας με καθοδήγηση εικόνας κατά την τελευταία δεκαετία [1-3,21].
Methods and materials Μέθοδοι και υλικά
Patients and treatment Ασθενείς και θεραπεία
For this retrospective study 20 cervical cancer patients were randomly selected from all patients treated between June 2003 and January 2008. FIGO stage classification for local tumour stage was as follows: IB1=2,IIB=17,IIIB=1\mathrm{IB} 1=2, \mathrm{IIB}=17, \mathrm{IIIB}=1. In eight patients, the local tumour extension was 2-5cm2-5 \mathrm{~cm} at the time of diagnosis and in 12 patients it was > 5cm>5 \mathrm{~cm}. Για την παρούσα αναδρομική μελέτη επιλέχθηκαν τυχαία 20 ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας από όλους τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία μεταξύ Ιουνίου 2003 και Ιανουαρίου 2008. Η ταξινόμηση του σταδίου FIGO για το τοπικό στάδιο του όγκου είχε ως εξής: IB1=2,IIB=17,IIIB=1\mathrm{IB} 1=2, \mathrm{IIB}=17, \mathrm{IIIB}=1 . Σε οκτώ ασθενείς, η τοπική επέκταση του όγκου ήταν 2-5cm2-5 \mathrm{~cm} κατά τη στιγμή της διάγνωσης και σε 12 ασθενείς ήταν > 5cm>5 \mathrm{~cm} .
All patients received 45-50.4Gy45-50.4 \mathrm{~Gy} of the whole pelvic external beam radiotherapy (EBRT) followed by brachytherapy according to the MUV protocol [1]. For the first group of 10 patients, with a mean HR CTV of 30cm^(3)30 \mathrm{~cm}^{3}, the brachytherapy treatment was performed with a MR/CT compatible Vienna Tandem/Ring ( T//RT / R ) applicator (Nucletron B.V., Veenendaal, The Netherlands) [1]. For the remaining 10 patients, with large tumours and/or unfavourable topography at the time of brachytherapy (mean HR CTV of 40cm^(3)40 \mathrm{~cm}^{3} ), a combined intracavitary/interstitial application technique, Tandem/Ring applicator and interstitial needles (T//R+N)(T / R+N), was used [20,21][20,21]. The number of needles and their position in the ring were chosen according to tumour size and topography. The brachytherapy treatment schedule prescribed 7 Gy per fraction to the HR CTV. In total 4 fractions were applied in two insertions, giving 2 fractions per implant. For each patient, the plan applied for the first fraction was included into the study. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν 45-50.4Gy45-50.4 \mathrm{~Gy} εξωτερική ακτινοθεραπεία ολόκληρης της πυέλου (EBRT) ακολουθούμενη από βραχυθεραπεία σύμφωνα με το πρωτόκολλο MUV [1]. Για την πρώτη ομάδα των 10 ασθενών, με μέσο όρο HR CTV 30cm^(3)30 \mathrm{~cm}^{3} , η θεραπεία βραχυθεραπείας πραγματοποιήθηκε με έναν συμβατό με MR/CT εφαρμοστή Vienna Tandem/Ring ( T//RT / R ) (Nucletron B.V., Veenendaal, Κάτω Χώρες) [1]. Για τους υπόλοιπους 10 ασθενείς, με μεγάλους όγκους και/ή δυσμενή τοπογραφία κατά τη στιγμή της βραχυθεραπείας (μέσος όρος HR CTV 40cm^(3)40 \mathrm{~cm}^{3} ), χρησιμοποιήθηκε [20,21][20,21] συνδυασμένη τεχνική ενδοκοιλιακής/διάμεσης εφαρμογής, εφαρμογέας Tandem/Ring και διάμεσες βελόνες (T//R+N)(T / R+N) . Ο αριθμός των βελονών και η θέση τους στον δακτύλιο επιλέχθηκαν ανάλογα με το μέγεθος του όγκου και την τοπογραφία. Το πρόγραμμα θεραπείας βραχυθεραπείας προέβλεπε 7 Gy ανά κλάσμα στο HR CTV. Συνολικά εφαρμόστηκαν 4 κλάσματα σε δύο εμφυτεύματα, δίνοντας 2 κλάσματα ανά εμφύτευμα. Για κάθε ασθενή, το σχέδιο που εφαρμόστηκε για το πρώτο κλάσμα συμπεριλήφθηκε στη μελέτη.
Applicator reconstruction was based on predefined applicator geometries consisting of the predefined outer shape and the related source path [23]. Η ανακατασκευή του εφαρμοστή βασίστηκε σε προκαθορισμένες γεωμετρίες εφαρμοστή που αποτελούνταν από το προκαθορισμένο εξωτερικό σχήμα και τη σχετική διαδρομή της πηγής [23].
Contouring Διαμόρφωση περιγράμματος
For all patients, GTV, HR CTV and IR CTV were prospectively contoured as target volumes, and bladder, rectum and sigmoid colon as OARs, according to the GYN GEC-ESTRO recommendations [16,17]. Additionally, a vagina wall was defined as OAR beginning in the proximal third with the fornices and going down to the distal part of the vaginal packing. In cases where the vagina wall was not clearly visible on MRI slices, it was delineated with an Για όλους τους ασθενείς, το GTV, το HR CTV και το IR CTV διαμορφώθηκαν προοπτικά ως όγκοι-στόχοι και η ουροδόχος κύστη, το ορθό και το σιγμοειδές κόλον ως OAR, σύμφωνα με τις συστάσεις του GYN GEC-ESTRO [16,17]. Επιπλέον, το τοίχωμα του κόλπου ορίστηκε ως OAR που ξεκινούσε από το εγγύς τρίτο με τους κόλπους και κατέβαινε μέχρι το άπω τμήμα της κολπικής συσκευασίας. Σε περιπτώσεις όπου το τοίχωμα του κόλπου δεν ήταν σαφώς ορατό στις τομές της μαγνητικής τομογραφίας, οριοθετήθηκε με ένα
estimated thickness of 4 mm . Vagina wall contour was used only for evaluation and was not included in any prospective optimisation process. εκτιμώμενο πάχος 4 mm . Το περίγραμμα του τοιχώματος του κόλπου χρησιμοποιήθηκε μόνο για την αξιολόγηση και δεν συμπεριλήφθηκε σε καμία προοπτική διαδικασία βελτιστοποίησης.
Manual planning Χειροκίνητος σχεδιασμός
The manual treatment planning was performed in the clinical setting after MRI imaging and before irradiation of the patient based on the Vienna in-house protocol. The PLATO v14.3 TPS was used. For the T//RT / R applicator it started with activation of the dwell positions according to a standard loading pattern [1] and with normalisation of the dose distribution to get a prescribed dose of 7 Gy per fraction in point A . The resulting dose distribution was evaluated by visual inspection of isodoses and checking the dose constraints [24]. Ο χειροκίνητος σχεδιασμός της θεραπείας πραγματοποιήθηκε στο κλινικό περιβάλλον μετά την απεικόνιση με μαγνητική τομογραφία και πριν από την ακτινοβόληση του ασθενούς με βάση το εσωτερικό πρωτόκολλο της Βιέννης. Χρησιμοποιήθηκε το PLATO v14.3 TPS. Για τον εφαρμοστή T//RT / R ξεκίνησε με την ενεργοποίηση των θέσεων παραμονής σύμφωνα με ένα τυποποιημένο μοτίβο φόρτισης [1] και με την κανονικοποίηση της κατανομής της δόσης ώστε να επιτευχθεί μια προδιαγεγραμμένη δόση 7 Gy ανά κλάσμα στο σημείο Α . Η προκύπτουσα κατανομή της δόσης αξιολογήθηκε με οπτική επιθεώρηση των ισοδυνάμων δόσεων και έλεγχο των περιορισμών δόσης [24].
To get the best clinically acceptable treatment plan, the loading pattern and dwell positions were subsequently adjusted as necessary. Depending on the tumour size and organ topography this optimisation continued until dose and volume constraints were fulfilled as closely as possible. A detailed description of treatment planning in a clinical practice at the MUV was published in 2005 [1]. Για να επιτευχθεί το καλύτερο κλινικά αποδεκτό σχέδιο θεραπείας, το μοτίβο φόρτισης και οι θέσεις παραμονής προσαρμόστηκαν στη συνέχεια ανάλογα με τις ανάγκες. Ανάλογα με το μέγεθος του όγκου και την τοπογραφία του οργάνου, η βελτιστοποίηση αυτή συνεχίστηκε έως ότου πληρούνται όσο το δυνατόν καλύτερα οι περιορισμοί δόσης και όγκου. Μια λεπτομερής περιγραφή του σχεδιασμού της θεραπείας σε μια κλινική πρακτική στο MUV δημοσιεύθηκε το 2005 [1].
In the case of combined intracavitary and interstitial implant, the dose distribution coming from the T//RT / R applicator was optimised as described above. Afterwards the needles were loaded and optimised to cover the extended parts of HR CTV that were not sufficiently covered by the T//RT / R applicator alone. The additional interstitial needles were loaded starting at the tip and stopping 1 cm from the vaginal surface. The weight of dwell positions inside the needles varied from 5%5 \% to 20%20 \% (in special cases for single positions up to 30%30 \% ) of the dwell weight used for sources inside the T//RT / R configuration to prevent high-dose regions in that part of the CTV outside the uterus. Only the dose point A, on the side where no needles were inserted, was used for normalisation to conserve the initial dose distribution of T//RT / R alone far from the needles. If the needles were on both sides of the applicator, an alternative point, not influenced by any needle loading, was defined [21]. Στην περίπτωση συνδυασμένης ενδοκοιλιακής και διάμεσης εμφύτευσης, η κατανομή της δόσης που προέρχεται από τον εφαρμοστή T//RT / R βελτιστοποιήθηκε όπως περιγράφεται ανωτέρω. Στη συνέχεια, οι βελόνες φορτώθηκαν και βελτιστοποιήθηκαν για να καλύψουν τα εκτεταμένα τμήματα του HR CTV που δεν καλύπτονταν επαρκώς μόνο από τον εφαρμοστή T//RT / R . Οι πρόσθετες διάμεσες βελόνες φορτώθηκαν ξεκινώντας από το άκρο και σταματώντας 1 cm από την επιφάνεια του κόλπου. Το βάρος των θέσεων παραμονής στο εσωτερικό των βελόνων κυμαινόταν από 5%5 \% έως 20%20 \% (σε ειδικές περιπτώσεις για μεμονωμένες θέσεις έως 30%30 \% ) του βάρους παραμονής που χρησιμοποιήθηκε για τις πηγές στο εσωτερικό της διάταξης T//RT / R για την αποφυγή περιοχών υψηλής δόσης σε εκείνο το τμήμα του CTV εκτός της μήτρας. Μόνο το σημείο δόσης A, στην πλευρά όπου δεν εισήχθησαν βελόνες, χρησιμοποιήθηκε για την κανονικοποίηση, ώστε να διατηρηθεί η αρχική κατανομή της δόσης του T//RT / R μόνο μακριά από τις βελόνες. Εάν οι βελόνες βρίσκονταν και στις δύο πλευρές του εφαρμοστή, ορίστηκε ένα εναλλακτικό σημείο, το οποίο δεν επηρεαζόταν από καμία φόρτιση βελόνας [21].
Inverse planning with HIPO Αντίστροφος σχεδιασμός με HIPO
The Hybrid Inverse treatment Planning and Optimisation (HIPO) algorithm is a 3D, anatomy-based inverse optimisation algorithm developed by Karabis et al. [9]. Based on dosimetric constraints, it is able to optimise the needle placement and the dwell times. A heuristic algorithm selects needle configurations, for which the dwell times are subsequently optimised with a quasiNewton algorithm. The objectives are linearly penalising over/under doses in target(s) while protecting OARs from overdoses [9]. HIPO is available in the Oncentra Prostate vs. 3.0 and Oncentra GYN vs. 1.0 dynamic treatment planning solutions by Nucletron B.V. HIPO supports: (a) inverse optimisation of dwell times for a given applicator/needle configuration and (b) inverse optimisation of needle positions and dwell times. In the current study only the clinically placed needles were used for inverse planning. Ο αλγόριθμος Hybrid Inverse treatment Planning and Optimisation (HIPO) είναι ένας τρισδιάστατος αλγόριθμος αντίστροφης βελτιστοποίησης με βάση την ανατομία που αναπτύχθηκε από τους Karabis et al. [9]. Με βάση δοσιμετρικούς περιορισμούς, είναι σε θέση να βελτιστοποιήσει την τοποθέτηση της βελόνας και τους χρόνους παραμονής. Ένας ευρετικός αλγόριθμος επιλέγει διαμορφώσεις βελόνων, για τις οποίες οι χρόνοι παραμονής βελτιστοποιούνται στη συνέχεια με έναν αλγόριθμο quasiNewton. Οι στόχοι είναι η γραμμική τιμωρία των υπερβολικών/υποβολικών δόσεων στους στόχους, ενώ παράλληλα προστατεύονται οι OAR από υπερβολικές δόσεις [9]. Το HIPO είναι διαθέσιμο στις λύσεις δυναμικού σχεδιασμού θεραπείας Oncentra Prostate vs. 3.0 και Oncentra GYN vs. 1.0 της Nucletron B.V. Το HIPO υποστηρίζει: (α) αντίστροφη βελτιστοποίηση των χρόνων παραμονής για μια δεδομένη διαμόρφωση εφαρμοστή/βελόνας και β) αντίστροφη βελτιστοποίηση των θέσεων της βελόνας και των χρόνων παραμονής. Στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιήθηκαν μόνο οι κλινικά τοποθετημένες βελόνες για τον αντίστροφο σχεδιασμό.
Furthermore, HIPO offers a function that allows optimisation of a specified part of the dwell times, given the values of the rest. The user can “lock” dwell times of selected dwell positions, i.e. fix their values so that they cannot be changed by the optimiser. This ensures freezing of the dose contribution coming from the locked dwell positions. Then HIPO can adjust the dwell times for the unlocked dwell positions in order to improve the existing dose distribution, according to the defined objectives. This feature enables a flexible implementation of different clinical scenarios, as is described in the following. Επιπλέον, το HIPO προσφέρει μια λειτουργία που επιτρέπει τη βελτιστοποίηση ενός συγκεκριμένου μέρους των χρόνων παραμονής, δεδομένων των τιμών των υπόλοιπων. Ο χρήστης μπορεί να "κλειδώσει" τους χρόνους παραμονής των επιλεγμένων θέσεων παραμονής, δηλαδή να καθορίσει τις τιμές τους ώστε να μην μπορούν να αλλάξουν από τη βελτιστοποίηση. Αυτό εξασφαλίζει το πάγωμα της συνεισφοράς της δόσης που προέρχεται από τις κλειδωμένες θέσεις παραμονής. Στη συνέχεια, το HIPO μπορεί να προσαρμόσει τους χρόνους παραμονής για τις ξεκλειδωμένες θέσεις παραμονής προκειμένου να βελτιώσει την υπάρχουσα κατανομή δόσης, σύμφωνα με τους καθορισμένους στόχους. Η δυνατότητα αυτή επιτρέπει την ευέλικτη εφαρμογή διαφορετικών κλινικών σεναρίων, όπως περιγράφεται στη συνέχεια.
The optimisation settings consist of a maximum and/or minimum dose to a VOI and its importance factor (penalty). During this study three different optimisation settings (presets/protocols) were created (Table 1a-c). The first one (Table 1a) was used for Οι ρυθμίσεις βελτιστοποίησης αποτελούνται από μια μέγιστη ή/και ελάχιστη δόση σε ένα VOI και τον παράγοντα σπουδαιότητας (ποινή). Κατά τη διάρκεια της παρούσας μελέτης δημιουργήθηκαν τρεις διαφορετικές ρυθμίσεις βελτιστοποίησης (προκαθορισμένες ρυθμίσεις/πρωτόκολλα) (πίνακας 1α-γ). Η πρώτη (πίνακας 1α) χρησιμοποιήθηκε για
intracavitary application alone. The other two are used for combined intracavitary and interstitial treatments. In the optimisation settings for the T//RT / R applicator part (Table 1b), the dose to HR CTV is of low importance. When optimising the dose distribution coming from the T//RT / R applicator, sparing of the OARs is more important. Therefore, the third optimisation set (Table 1c) serves for the optimisation of the dose coming from the needles with the aim of covering the missing parts of the HR CTV. μόνο ενδοκοιλιακή εφαρμογή. Οι άλλες δύο χρησιμοποιούνται για συνδυασμένες ενδοκοιλιακές και διάμεσες θεραπείες. Στις ρυθμίσεις βελτιστοποίησης για το τμήμα T//RT / R του εφαρμοστή (πίνακας 1b), η δόση στο HR CTV έχει χαμηλή σημασία. Κατά τη βελτιστοποίηση της κατανομής της δόσης που προέρχεται από τον εφαρμοστή T//RT / R , η εξοικονόμηση των OAR είναι πιο σημαντική. Ως εκ τούτου, το τρίτο σύνολο βελτιστοποίησης (πίνακας 1γ) χρησιμεύει για τη βελτιστοποίηση της δόσης που προέρχεται από τις βελόνες με στόχο την κάλυψη των τμημάτων που λείπουν από το HR CTV.
The proposed planning concept has two different scenarios: Η προτεινόμενη ιδέα σχεδιασμού περιλαμβάνει δύο διαφορετικά σενάρια:
(a) Group with intracavitary T//RT / R applicator only: (α) Ομάδα με ενδοκοιλιακή T//RT / R εφαρμογή μόνο:
In the first, simpler scenario, only the intracavitary applicator is used. In this case, the planning process begins with the automatic activation of the source dwell position in the T//RT / R applicator based on the individual patient’s anatomy - the so-called anatomy based loading patterns [25]: all positions, or every second dwell position, are activated within defined margins around the HR CTV and avoided within defined margins around the OARs. These margins were 20 mm for the HR CTV and 15 mm for bladder, rectum and sigmoid colon. In case of overlapping margins between target and OARs, the target had priority for source activation. The dwell positions more caudal than 1 cm above the ring level were also avoided. This loading pattern was the framework for the automatic adjustment of dwell times by the inverse optimisation. Στο πρώτο, απλούστερο σενάριο, χρησιμοποιείται μόνο ο ενδοκοιλιακός εφαρμογέας. Στην περίπτωση αυτή, η διαδικασία σχεδιασμού ξεκινά με την αυτόματη ενεργοποίηση της θέσης παραμονής της πηγής στον T//RT / R εφαρμοστή με βάση την ανατομία του εκάστοτε ασθενούς - τα λεγόμενα anatomy based loading patterns [25]: όλες οι θέσεις ή κάθε δεύτερη θέση παραμονής ενεργοποιούνται εντός καθορισμένων περιθωρίων γύρω από το HR CTV και αποφεύγονται εντός καθορισμένων περιθωρίων γύρω από τα OARs. Τα περιθώρια αυτά ήταν 20 mm για το HR CTV και 15 mm για την ουροδόχο κύστη, το ορθό και το σιγμοειδές κόλον. Σε περίπτωση επικάλυψης περιθωρίων μεταξύ στόχου και OAR, ο στόχος είχε προτεραιότητα για την ενεργοποίηση της πηγής. Αποφεύγονταν επίσης οι θέσεις παραμονής πιο ουραία από 1 cm πάνω από το επίπεδο του δακτυλίου. Αυτό το μοτίβο φόρτισης αποτέλεσε το πλαίσιο για την αυτόματη προσαρμογή των χρόνων παραμονής μέσω της αντίστροφης βελτιστοποίησης.
Subsequently, inverse optimisation was applied. HIPO was asked to produce plans, using the settings given in Table 1a, which were then compared to the manual plans following the Vienna inhouse protocol. Στη συνέχεια, εφαρμόστηκε αντίστροφη βελτιστοποίηση. Ζητήθηκε από το HIPO να παράγει σχέδια, χρησιμοποιώντας τις ρυθμίσεις που παρατίθενται στον πίνακα 1α, τα οποία στη συνέχεια συγκρίθηκαν με τα χειροκίνητα σχέδια σύμφωνα με το εσωτερικό πρωτόκολλο της Βιέννης.
(b) Group with combined intracavitary/interstitial applicator (T/ R+N)R+N) : (β) Ομάδα με συνδυασμένη ενδοκοιλιακή/διάμεση εφαρμογή (T/ R+N)R+N) :
In this scenario the proposed treatment planning strategy mimics the procedure of forward planning. The first part of the procedure is identical to that of the first group, but using the settings given in Table 1b. Then the following steps are taken: Σε αυτό το σενάριο, η προτεινόμενη στρατηγική σχεδιασμού θεραπείας μιμείται τη διαδικασία του μελλοντικού σχεδιασμού. Το πρώτο μέρος της διαδικασίας είναι πανομοιότυπο με αυτό της πρώτης ομάδας, αλλά με τις ρυθμίσεις που δίνονται στον πίνακα 1β. Στη συνέχεια, ακολουθούνται τα ακόλουθα βήματα:
The optimised dwell times in the intracavitary applicator are locked. Οι βελτιστοποιημένοι χρόνοι παραμονής στον ενδοκοιλιακό εφαρμοστή είναι κλειδωμένοι.
All dwell positions at the interstitial needles are activated, starting at the tip and stopping 1 cm from the vaginal surface. Ενεργοποιούνται όλες οι θέσεις παραμονής στις ενδιάμεσες βελόνες, ξεκινώντας από την άκρη και σταματώντας 1 cm από την κολπική επιφάνεια.
Inverse optimisation with the dedicated settings (Table 1c) is applied only for the source dwell positions within the needles. Η αντίστροφη βελτιστοποίηση με τις ειδικές ρυθμίσεις (Πίνακας 1γ) εφαρμόζεται μόνο για τις θέσεις παραμονής της πηγής μέσα στις βελόνες.
Table 1 Πίνακας 1
Sets of objectives - limits for OARs are coming from our constraints. Τα σύνολα στόχων - όρια για τα OAR προέρχονται από τους περιορισμούς μας.
VOI
D_("min ")\mathrm{D}_{\text {min }} (% PD)
Imp. factor Παράγοντας Imp.
D_("max ")\mathrm{D}_{\text {max }} (% PD)
Imp. factor Παράγοντας Imp.
(a) T/R applicator alone dwell time gradient: 0.5 (α) μόνο με εφαρμοστή T/R κλίση χρόνου παραμονής: 0,5
(b) T//RT / R applicator (from the combined intracavitary/interstitial implant) dwell time gradient: 0.5 (β) T//RT / R εφαρμογέας (από το συνδυασμένο ενδοκοιλιακό/διάμεσο εμφύτευμα) κλίση χρόνου παραμονής: 0,5
If the dose distribution satisfies the clinical criteria then the planning procedure stops. If not, then the dwell times in the interstitial needles are locked and previous steps are repeated until the clinical criteria are fulfilled. If this is not possible, the procedure stops when no further improvement of the plan can be achieved. In a typical case, two iterations are enough to get favourable results. Εάν η κατανομή της δόσης ικανοποιεί τα κλινικά κριτήρια, τότε η διαδικασία σχεδιασμού σταματά. Εάν όχι, τότε οι χρόνοι παραμονής στις διάμεσες βελόνες κλειδώνονται και τα προηγούμενα βήματα επαναλαμβάνονται έως ότου ικανοποιηθούν τα κλινικά κριτήρια. Εάν αυτό δεν είναι δυνατό, η διαδικασία σταματά όταν δεν μπορεί να επιτευχθεί περαιτέρω βελτίωση του σχεδίου. Σε μια τυπική περίπτωση, αρκούν δύο επαναλήψεις για την επίτευξη ευνοϊκών αποτελεσμάτων.
With this iterative approach it is possible to achieve an adequate coverage of HR CTV while maintaining the “typical” intracavitary dose distribution. The result of this procedure is that most of the dose contribution to the target(s) results from the source dwell positions within the intracavitary applicator while additional interstitial needles fine-tune the dose distribution. Such an approach can protect the uterus and its surrounding region from high doses. Με αυτή την επαναληπτική προσέγγιση είναι δυνατόν να επιτευχθεί επαρκής κάλυψη του HR CTV, διατηρώντας παράλληλα την "τυπική" κατανομή της ενδοκοιλιακής δόσης. Το αποτέλεσμα αυτής της διαδικασίας είναι ότι το μεγαλύτερο μέρος της συμβολής της δόσης στο(ς) στόχο(-ους) προκύπτει από τις θέσεις παραμονής της πηγής εντός του ενδοκοιλιακού εφαρμοστή, ενώ οι πρόσθετες διάμεσες βελόνες τελειοποιούν την κατανομή της δόσης. Μια τέτοια προσέγγιση μπορεί να προστατεύσει τη μήτρα και τη γύρω περιοχή από υψηλές δόσεις.
HIPO provides a number of functions that facilitate following the clinical experience as developed in a specific clinical setting. Among them is the ability to handle multiple targets simultaneously, the dedicated objective for the normal tissue and the dwell time gradient restriction. In addition HIPO enables intersections of each target volume with other targets, or even with OARs, to be defined and such intersections in the optimisation process to be considered. These targets can be in turn boost volumes. Το HIPO παρέχει μια σειρά λειτουργιών που διευκολύνουν την παρακολούθηση της κλινικής εμπειρίας όπως αναπτύσσεται σε ένα συγκεκριμένο κλινικό περιβάλλον. Μεταξύ αυτών είναι η δυνατότητα ταυτόχρονης διαχείρισης πολλαπλών στόχων, ο ειδικός στόχος για τον φυσιολογικό ιστό και ο περιορισμός της διαβάθμισης του χρόνου παραμονής. Επιπλέον, το HIPO επιτρέπει τον ορισμό των τομών κάθε όγκου στόχου με άλλους στόχους, ή ακόμη και με OAR, και τη συνεκτίμηση των τομών αυτών κατά τη διαδικασία βελτιστοποίησης. Αυτοί οι στόχοι μπορούν με τη σειρά τους να είναι όγκοι ενίσχυσης.
The dedicated normal tissue objective allows the user to put a dose limit and a penalty for the tissue that was not delineated as any specific VOI, so minimizing the dose to this tissue. The dwell time gradient restriction is an extra constraint which controls the smoothness of the dwell times along any part of the implant (Table 1). It avoids large time differences between neighbouring dwell positions and therefore also avoids the presence of isolated positions with high dwell times which can result in hot spots. Ο ειδικός στόχος για τον φυσιολογικό ιστό επιτρέπει στο χρήστη να θέσει ένα όριο δόσης και μια ποινή για τον ιστό που δεν οριοθετήθηκε ως συγκεκριμένο VOI, ελαχιστοποιώντας έτσι τη δόση στον ιστό αυτό. Ο περιορισμός της κλίσης του χρόνου παραμονής είναι ένας επιπλέον περιορισμός που ελέγχει την ομαλότητα των χρόνων παραμονής κατά μήκος οποιουδήποτε τμήματος του εμφυτεύματος (Πίνακας 1). Αποφεύγονται οι μεγάλες χρονικές διαφορές μεταξύ γειτονικών θέσεων παραμονής και επομένως αποφεύγεται επίσης η παρουσία απομονωμένων θέσεων με υψηλούς χρόνους παραμονής που μπορεί να οδηγήσουν σε θερμά σημεία.
Dose and volume constraints Περιορισμοί δόσης και όγκου
In order to reach total biologically weighted doses, a D90 of 85Gy_(alpha beta10)85 \mathrm{~Gy}_{\alpha \beta 10} for the HR CTV, a D_(2cc) < 90Gy_(alpha beta3)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}}<90 \mathrm{~Gy}_{\alpha \beta 3} for bladder, and a D_(2cc) < 70Gy_(alpha beta3)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}}<70 \mathrm{~Gy}_{\alpha \beta 3} for rectum and sigmoid colon, the physical dose constraints per fraction were D90 > 7 Gy (HR CTV), D_(2cc) <= 6.2Gy\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} \leqslant 6.2 \mathrm{~Gy} (bladder) and D_(2cc) <= 4.4Gy\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} \leqslant 4.4 \mathrm{~Gy} (rectum, sigmoid colon) for our treatment schedule [24]. The HR CTV coverage had to be always at least 90%90 \%. Προκειμένου να επιτευχθούν συνολικές βιολογικά σταθμισμένες δόσεις, D90 85Gy_(alpha beta10)85 \mathrm{~Gy}_{\alpha \beta 10} για το HR CTV, D_(2cc) < 90Gy_(alpha beta3)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}}<90 \mathrm{~Gy}_{\alpha \beta 3} για την ουροδόχο κύστη και D_(2cc) < 70Gy_(alpha beta3)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}}<70 \mathrm{~Gy}_{\alpha \beta 3} για το ορθό και το σιγμοειδές κόλον, οι περιορισμοί φυσικής δόσης ανά κλάσμα ήταν D90 > 7 Gy (HR CTV), D_(2cc) <= 6.2Gy\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} \leqslant 6.2 \mathrm{~Gy} (ουροδόχος κύστη) και D_(2cc) <= 4.4Gy\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} \leqslant 4.4 \mathrm{~Gy} (ορθό, σιγμοειδές κόλον) για το πρόγραμμα θεραπείας μας [24]. Η κάλυψη του HR CTV έπρεπε να είναι πάντα τουλάχιστον 90%90 \% .
Evaluation Αξιολόγηση
The evaluation was based on the dosimetric parameters proposed by GYN GEC ESTRO [17]. In addition, the following parameters that reflect the spatial distribution of high-dose regions were considered in the evaluation: Η αξιολόγηση βασίστηκε στις δοσιμετρικές παραμέτρους που πρότεινε η GYN GEC ESTRO [17]. Επιπλέον, στην αξιολόγηση λήφθηκαν υπόψη οι ακόλουθες παράμετροι που αντικατοπτρίζουν τη χωρική κατανομή των περιοχών υψηλής δόσης:
Absolute volume of normal tissue receiving a certain reference dose (absolute volume of reference dose with the exclusion of absolute volumes of HR CTV and the applicator volume outside the HR CTV receiving a reference dose). The reference doses were defined as 7Gy(PD),14Gy(2xxPD)7 \mathrm{~Gy}(\mathrm{PD}), 14 \mathrm{~Gy}(2 \times \mathrm{PD}) and 28Gy(4xxPD)28 \mathrm{~Gy}(4 \times \mathrm{PD}) per fraction. That means the volumes V100, V200 and V400, respectively, were checked. The part of the applicator inside of the HR CTV ( ∼0.5-1.5cm^(3)\sim 0.5-1.5 \mathrm{~cm}^{3} ) was included in the HR CTV to be consistent with current practice in most centres [17]. Απόλυτος όγκος φυσιολογικού ιστού που λαμβάνει ορισμένη δόση αναφοράς (απόλυτος όγκος της δόσης αναφοράς με εξαίρεση τους απόλυτους όγκους του HR CTV και του όγκου του εφαρμοστή εκτός του HR CTV που λαμβάνει δόση αναφοράς). Οι δόσεις αναφοράς ορίστηκαν ως 7Gy(PD),14Gy(2xxPD)7 \mathrm{~Gy}(\mathrm{PD}), 14 \mathrm{~Gy}(2 \times \mathrm{PD}) και 28Gy(4xxPD)28 \mathrm{~Gy}(4 \times \mathrm{PD}) ανά κλάσμα. Αυτό σημαίνει ότι ελέγχθηκαν οι όγκοι V100, V200 και V400, αντίστοιχα. Το τμήμα του εφαρμοστή εντός του HR CTV ( ∼0.5-1.5cm^(3)\sim 0.5-1.5 \mathrm{~cm}^{3} ) συμπεριλήφθηκε στο HR CTV για να είναι σύμφωνο με την τρέχουσα πρακτική στα περισσότερα κέντρα [17].
Total sum of dwell times within the tandem, ring and all needles. Συνολικό άθροισμα των χρόνων παραμονής εντός του tandem, του δακτυλίου και όλων των βελόνων.
Dosimetric evaluation of vagina wall as an OAR most close to the applicator. Δοσιμετρική αξιολόγηση του τοιχώματος του κόλπου ως OAR πιο κοντά στον εφαρμοστή.
Sparing factors defined as D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} for a certain OAR divided by D90 of the HR CTV. Οι παράγοντες εξοικονόμησης ορίζονται ως D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} για ένα συγκεκριμένο OAR διαιρούμενο με το D90 του HR CTV.
The statistical significance of the results was proven with a twosided paired tt-test with level of significance at 0.05 . Η στατιστική σημαντικότητα των αποτελεσμάτων αποδείχθηκε με αμφίπλευρο ζευγαρωτό tt -test με επίπεδο σημαντικότητας 0,05 .
Results Αποτελέσματα
Dosimetric evaluation and sparing factors Δοσιμετρική αξιολόγηση και παράγοντες εξοικονόμησης
An example of the dose distribution resulting from the manual optimisation and from the inverse optimisation with the HIPO algorithm is presented in Fig. 1. The mean values and standard deviations of the dosimetric parameters together with the sparing factors and the statistical significance of all evaluated parameters for both HIPO and manual plans are presented in Table 2. The intracavitary and combined intracavitary/interstitial implants were analysed separately. Ένα παράδειγμα της κατανομής της δόσης που προέκυψε από τη χειροκίνητη βελτιστοποίηση και από την αντίστροφη βελτιστοποίηση με τον αλγόριθμο HIPO παρουσιάζεται στο Σχήμα 1. Οι μέσες τιμές και οι τυπικές αποκλίσεις των δοσιμετρικών παραμέτρων μαζί με τους συντελεστές εξοικονόμησης και τη στατιστική σημαντικότητα όλων των αξιολογούμενων παραμέτρων τόσο για τα σχέδια HIPO όσο και για τα χειροκίνητα σχέδια παρουσιάζονται στον πίνακα 2. Τα ενδοκοιλιακά και τα συνδυασμένα ενδοκοιλιακά/διαμεσοκοιλιακά εμφυτεύματα αναλύθηκαν χωριστά.
For the first group of patients with T//RT / R applicator alone, HIPO resulted in treatment plans with higher average values for V100, D90 and D100 for GTV and HR CTV and D90 and D100 for IR CTV, whereas the mean D_(2cc)D_{2 c c} for bladder, rectum, and sigmoid colon were lower in comparison to manual optimisation. Only the differences in V100 (p=0.006)(p=0.006) and D90 (p=0.011)(p=0.011) for the HR CTV and D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} for the rectum ( p < 0.001p<0.001 ) were statistically significant. The results in the form of bar graphs are presented in Fig. 2a. The V100 for the HR CTV was always higher, or equal (in case of 100%100 \% coverage) for all HIPO plans. In seven cases the D90 was higher, while in three cases with D90 values above 8 Gy , the inverse optimisation resulted in a decrease (from 8.3 to 8.1 Gy , from 8.1 to 8.0 Gy , and from 10.8 to 9.9 Gy ). HIPO resulted in a higher D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} for the bladder (up to 0.5 Gy ) in three cases, but never above the dose limit of 6.2 Gy . For the rectum, D_(2" cc ")\mathrm{D}_{2 \text { cc }} was always lower and for sigmoid colon three HIPO plans resulted in higher dose values but never more than 0.2 Gy . The rectum and sigmoid colon D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} of lower than or equal to 4.4 Gy were reached for all HIPO cases. Για την πρώτη ομάδα ασθενών με T//RT / R εφαρμοστή μόνο, το HIPO οδήγησε σε σχέδια θεραπείας με υψηλότερες μέσες τιμές για V100, D90 και D100 για GTV και HR CTV και D90 και D100 για IR CTV, ενώ οι μέσες D_(2cc)D_{2 c c} για την ουροδόχο κύστη, το ορθό και το σιγμοειδές κόλον ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με τη χειροκίνητη βελτιστοποίηση. Μόνο οι διαφορές στο V100 (p=0.006)(p=0.006) και D90 (p=0.011)(p=0.011) για το HR CTV και D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} για το ορθό ( p < 0.001p<0.001 ) ήταν στατιστικά σημαντικές. Τα αποτελέσματα με τη μορφή ραβδογραμμάτων παρουσιάζονται στο Σχήμα 2α. Το V100 για το HR CTV ήταν πάντα υψηλότερο ή ίσο (σε περίπτωση κάλυψης 100%100 \% ) για όλα τα σχέδια HIPO. Σε επτά περιπτώσεις η D90 ήταν υψηλότερη, ενώ σε τρεις περιπτώσεις με τιμές D90 άνω των 8 Gy , η αντίστροφη βελτιστοποίηση οδήγησε σε μείωση (από 8,3 σε 8,1 Gy , από 8,1 σε 8,0 Gy , και από 10,8 σε 9,9 Gy ). Η HIPO οδήγησε σε υψηλότερη D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} για την ουροδόχο κύστη (έως 0,5 Gy ) σε τρεις περιπτώσεις, αλλά ποτέ πάνω από το όριο δόσης των 6,2 Gy . Για το ορθό, το D_(2" cc ")\mathrm{D}_{2 \text { cc }} ήταν πάντα χαμηλότερο και για το σιγμοειδές κόλον τρία σχέδια HIPO οδήγησαν σε υψηλότερες τιμές δόσης, αλλά ποτέ πάνω από 0,2 Gy . Για το ορθό και το σιγμοειδές κόλον D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} μικρότερες ή ίσες με 4,4 Gy επιτεύχθηκαν για όλες τις περιπτώσεις HIPO.
Similar results were obtained for the second group of patients treated with the combined intracavitary/interstitial implant. The results in the form of bar graph are presented in Fig. 2b. The difference in the IR CTV parameters was not statistically significant. Concerning the HR CTV parameters, three HIPO plans had lower V100 of up to -1.4%-1.4 \%; four had lower D90 of up to -0.4 Gy . These four HIPO plans resulted in a D90 of 7.5,9.7,8.07.5,9.7,8.0 and 8.7 Gy . In two cases the bladder D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} was higher, but not reaching more than 5.8 Gy . The same two cases were the only ones with increased rectum doses, but again not reaching more than 4.3 and 3.6 Gy , respectively. No case with higher sigmoid colon doses was observed ( p=0.016p=0.016 ). Παρόμοια αποτελέσματα προέκυψαν και για τη δεύτερη ομάδα ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το συνδυασμένο ενδοκοιλιακό/διάμεσο εμφύτευμα. Τα αποτελέσματα με τη μορφή ραβδογράμματος παρουσιάζονται στην Εικ. 2β. Η διαφορά στις παραμέτρους IR CTV δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Όσον αφορά τις παραμέτρους HR CTV, τρία σχέδια HIPO είχαν χαμηλότερο V100 έως -1.4%-1.4 \% ; τέσσερα είχαν χαμηλότερο D90 έως -0,4 Gy . Αυτά τα τέσσερα σχέδια HIPO οδήγησαν σε D90 7.5,9.7,8.07.5,9.7,8.0 και 8,7 Gy . Σε δύο περιπτώσεις η κύστη D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} ήταν υψηλότερη, αλλά δεν έφτανε πάνω από 5,8 Gy . Οι ίδιες δύο περιπτώσεις ήταν οι μόνες με αυξημένες δόσεις ορθού, αλλά και πάλι δεν έφτασαν πάνω από 4,3 και 3,6 Gy , αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκε καμία περίπτωση με υψηλότερες δόσεις στο σιγμοειδές κόλον ( p=0.016p=0.016 ).
The sparing factor was always better for HIPO cases, as presented in Table 2. For all three OARs in the cases with the T//RT / R configuration and for bladder and sigmoid colon in T//R+NT / R+N the difference was statistically significant. The total volumes of the prescribed dose ( 7 Gy ) and twice the prescribed dose ( 14 Gy ) were very similar between both optimisation methods, with smaller average values for the HIPO plans. Both parameters were significant in the case of T//R+NT / R+N configuration (Table 2). Ο παράγοντας εξοικονόμησης ήταν πάντα καλύτερος για τις περιπτώσεις HIPO, όπως παρουσιάζεται στον πίνακα 2. Και για τις τρεις ΟΑΡ στις περιπτώσεις με διαμόρφωση T//RT / R και για την ουροδόχο κύστη και το σιγμοειδές κόλον στην περίπτωση T//R+NT / R+N η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική. Οι συνολικοί όγκοι της προβλεπόμενης δόσης ( 7 Gy ) και της διπλάσιας της προβλεπόμενης δόσης ( 14 Gy ) ήταν πολύ παρόμοιοι μεταξύ των δύο μεθόδων βελτιστοποίησης, με μικρότερες μέσες τιμές για τα σχέδια HIPO. Και οι δύο παράμετροι ήταν σημαντικές στην περίπτωση της διαμόρφωσης T//R+NT / R+N (πίνακας 2).
Absolute volume of normal tissue receiving a reference dose Απόλυτος όγκος φυσιολογικού ιστού που λαμβάνει δόση αναφοράς
The results of absolute volumes of the T//RT / R and combined T//R+NT / R+N applicators are presented in Table 3. The mean volumes receiving reference doses were smaller in the treatment plans calculated with HIPO. However, only the difference in the V100 parameter for T//RT / R configuration was statistically significant ( p=0.036p=0.036 ). Τα αποτελέσματα των απόλυτων όγκων των εφαρμογών T//RT / R και των συνδυασμένων εφαρμογών T//R+NT / R+N παρουσιάζονται στον πίνακα 3. Οι μέσοι όγκοι που έλαβαν δόσεις αναφοράς ήταν μικρότεροι στα σχέδια θεραπείας που υπολογίστηκαν με το HIPO. Ωστόσο, μόνο η διαφορά στην παράμετρο V100 για τη διαμόρφωση T//RT / R ήταν στατιστικά σημαντική ( p=0.036p=0.036 ).
Loading times Χρόνοι φόρτωσης
The absolute loading times for both types of implant are listed in Table 4. All the times were normalised to a source strength of 40,820cGycm^(2)h^(-1)40,820 \mathrm{cGy} \mathrm{cm}^{2} \mathrm{~h}^{-1} to account for the source decay. The mean total treatment time was lower for HIPO plans. The ratio of loading times between the tandem and the ring was changed. HIPO re- Οι απόλυτοι χρόνοι φόρτισης και για τους δύο τύπους εμφυτευμάτων παρατίθενται στον πίνακα 4. Όλοι οι χρόνοι κανονικοποιήθηκαν σε ισχύ πηγής 40,820cGycm^(2)h^(-1)40,820 \mathrm{cGy} \mathrm{cm}^{2} \mathrm{~h}^{-1} για να ληφθεί υπόψη η αποσύνθεση της πηγής. Ο μέσος συνολικός χρόνος θεραπείας ήταν χαμηλότερος για τα σχέδια HIPO. Η αναλογία των χρόνων φόρτισης μεταξύ του tandem και του δακτυλίου άλλαξε. HIPO re-
Fig. 1. Comparison of the dose distribution between the manually optimised treatment plan (a) and the treatment plan optimised with the HIPO algorithm (b). The displayed views are coronal, DVH, transversal and sagittal (from left to right, from up down). Σχήμα 1. Σύγκριση της κατανομής της δόσης μεταξύ του χειροκίνητα βελτιστοποιημένου σχεδίου θεραπείας (α) και του σχεδίου θεραπείας που βελτιστοποιήθηκε με τον αλγόριθμο HIPO (β). Οι προβολές που εμφανίζονται είναι η στεφανιαία, η DVH, η εγκάρσια και η σαγματική (από αριστερά προς τα δεξιά, από πάνω προς τα κάτω).
Table 2 Πίνακας 2
Dosimetric comparison between manual plan and HIPO plan for a single fraction; all doses are physical doses. Sparing factor is defined as D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} for a certain OAR divided by D90 of HR CTV. Δοσιμετρική σύγκριση μεταξύ χειροκίνητου σχεδίου και σχεδίου HIPO για ένα μόνο κλάσμα- όλες οι δόσεις είναι φυσικές δόσεις. Ο παράγοντας εξοικονόμησης ορίζεται ως D_(2cc)\mathrm{D}_{2 \mathrm{cc}} για ένα συγκεκριμένο OAR διαιρούμενο με το D90 του HR CTV.
Note: bold values indicate p <= 0.05p \leqslant 0.05. Σημείωση: οι έντονες τιμές υποδηλώνουν p <= 0.05p \leqslant 0.05 .
duced the loading of the ring and increased the loading of the tandem. However, only the difference between the loading time in the ring in the T//RT / R application was statistically significant (p=0.035)(p=0.035). μείωσε τη φόρτιση του δακτυλίου και αύξησε τη φόρτιση του tandem. Ωστόσο, μόνο η διαφορά μεταξύ του χρόνου φόρτισης του δακτυλίου στην εφαρμογή T//RT / R ήταν στατιστικά σημαντική (p=0.035)(p=0.035) .
The mean sum of the loading times over all needles was significantly lower in HIPO plans ( p=0.037p=0.037 ), as well as the mean maximum needle loading time referring to one needle with the highest sum of dwell times over all dwell positions compared to other needles loaded in a given patient ( p=0.045p=0.045 ). Το μέσο άθροισμα των χρόνων φόρτισης σε όλες τις βελόνες ήταν σημαντικά χαμηλότερο στα σχέδια HIPO ( p=0.037p=0.037 ), καθώς και ο μέσος μέγιστος χρόνος φόρτισης της βελόνας που αναφέρεται σε μία βελόνα με το υψηλότερο άθροισμα χρόνων παραμονής σε όλες τις θέσεις παραμονής σε σύγκριση με άλλες βελόνες που φορτώθηκαν σε έναν συγκεκριμένο ασθενή ( p=0.045p=0.045 ).
Vagina wall Τοίχωμα κόλπου
Results for the volume of vagina receiving prescribed dose, two and four times prescribed dose and for D_(2cc),D_(1cc)D_{2 c c}, D_{1 c c} and D_(0.1 cc)D_{0.1 c c} are presented in Table 5. For this group of patients, HIPO can lead to better sparing of the vagina wall in terms of lower dose received and smaller area covered by the reference dose. However, the results were significant only for D_(0.1" cc ")\mathrm{D}_{0.1 \text { cc }} in T//RT / R implants and for V 200 and D_(1cc)\mathrm{D}_{1 \mathrm{cc}} in T//R+NT / R+N. Τα αποτελέσματα για τον όγκο του κόλπου που έλαβε τη συνταγογραφούμενη δόση, δύο και τέσσερις φορές τη συνταγογραφούμενη δόση και για D_(2cc),D_(1cc)D_{2 c c}, D_{1 c c} και D_(0.1 cc)D_{0.1 c c} παρουσιάζονται στον πίνακα 5. Για αυτή την ομάδα ασθενών, η HIPO μπορεί να οδηγήσει σε καλύτερη προστασία του τοιχώματος του κόλπου όσον αφορά τη χαμηλότερη λαμβανόμενη δόση και τη μικρότερη περιοχή που καλύπτεται από τη δόση αναφοράς. Ωστόσο, τα αποτελέσματα ήταν σημαντικά μόνο για το D_(0.1" cc ")\mathrm{D}_{0.1 \text { cc }} στα T//RT / R εμφυτεύματα και για το V 200 και το D_(1cc)\mathrm{D}_{1 \mathrm{cc}} στο T//R+NT / R+N .
Discussion Συζήτηση
The department of radiotherapy at MUV has a tradition of im-age-based manual optimisation dating back to the early 90s which has shown promising results for local control and side effects [22,26]. For more than a decade, cervical cancer patients have been treated with a dedicated manual treatment planning concept [1,21,27]. The treatment plans are characterised by pear-shaped isodose distribution with a loading pattern that is generally not substantially different from the standard loading pattern, while the high-dose regions show a specific location mainly limited to the region around the intrauterine tandem and the vaginal sources. Loading and dwell times were changed to reach the minimum dose constraints for the target and maximum dose requirements for the OAR, but not necessarily to achieve the highest possible conformity, in particular for small tumours and small HR CTVs. Το τμήμα ακτινοθεραπείας του MUV έχει παράδοση στη χειροκίνητη βελτιστοποίηση με βάση την ηλικία της εικόνας, η οποία χρονολογείται από τις αρχές της δεκαετίας του '90 και έχει δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα όσον αφορά τον τοπικό έλεγχο και τις παρενέργειες [22,26]. Για περισσότερο από μια δεκαετία, οι ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας αντιμετωπίζονται με μια ειδική ιδέα χειροκίνητου σχεδιασμού της θεραπείας [1,21,27]. Τα σχέδια θεραπείας χαρακτηρίζονται από αχλαδόμορφη κατανομή ισοδόσεων με ένα μοτίβο φόρτισης που γενικά δεν διαφέρει ουσιαστικά από το τυπικό μοτίβο φόρτισης, ενώ οι περιοχές υψηλής δόσης παρουσιάζουν συγκεκριμένη θέση που περιορίζεται κυρίως στην περιοχή γύρω από το ενδομήτριο τάντεμ και τις κολπικές πηγές. Οι χρόνοι φόρτισης και παραμονής άλλαξαν για να επιτευχθούν οι περιορισμοί ελάχιστης δόσης για τον στόχο και οι απαιτήσεις μέγιστης δόσης για το OAR, αλλά όχι απαραίτητα για να επιτευχθεί η υψηλότερη δυνατή συμμόρφωση, ιδίως για μικρούς όγκους και μικρά HR CTVs.
Inverse planning Αντίστροφος σχεδιασμός
For reasons of making the treatment planning process more automatic and reproducible, inverse optimisation can be integrated into the treatment planning process. One of the inverse planning algorithms, IPSA, was published by the UCSF group [5,6,10]. It is based on the simulated annealing and inverse optimizer and takes all parts of the applicator into account at the same time and with the same weighting. Such an optimisation is prob- Για λόγους που καθιστούν τη διαδικασία σχεδιασμού της θεραπείας πιο αυτόματη και αναπαραγώγιμη, η αντίστροφη βελτιστοποίηση μπορεί να ενσωματωθεί στη διαδικασία σχεδιασμού της θεραπείας. Ένας από τους αλγορίθμους αντίστροφου σχεδιασμού, ο IPSA, δημοσιεύθηκε από την ομάδα UCSF [5,6,10]. Βασίζεται στην προσομοιωμένη ανόπτηση και τον αντίστροφο βελτιστοποιητή και λαμβάνει υπόψη όλα τα μέρη του εφαρμοστή ταυτόχρονα και με την ίδια στάθμιση. Μια τέτοια βελτιστοποίηση είναι πιθανή
lematic in controlling the location of the high-dose regions [5] because the same amount of the dose as that from the T//RT / R applicator can be delivered from the additional needles. The work of Chajon et al. [5] describes the need for the supplementary tools to consider more parameters than just those introduced by the GYN GEC-ESTRO recommendations [17]. The authors proposed defining help structures around the applicator to force the optimiser engine to find more homogenous dwell time distributions, and to prevent unwanted hot spots within the treated volume. However, the creation of a lot of help structures can be time consuming and therefore not effective. lematic για τον έλεγχο της θέσης των περιοχών υψηλής δόσης [5], επειδή από τις πρόσθετες βελόνες μπορεί να χορηγηθεί η ίδια ποσότητα της δόσης με εκείνη του εφαρμοστή T//RT / R . Η εργασία των Chajon et al. [5] περιγράφει την ανάγκη τα συμπληρωματικά εργαλεία να λαμβάνουν υπόψη περισσότερες παραμέτρους από αυτές που εισάγονται από τις συστάσεις GYN GEC-ESTRO [17]. Οι συγγραφείς πρότειναν τον ορισμό βοηθητικών δομών γύρω από τον εφαρμοστή για να αναγκάσουν τη μηχανή βελτιστοποίησης να βρει πιο ομοιογενείς κατανομές χρόνου παραμονής και να αποτρέψουν ανεπιθύμητα θερμά σημεία εντός του θεραπευόμενου όγκου. Ωστόσο, η δημιουργία πολλών δομών βοήθειας μπορεί να είναι χρονοβόρα και, ως εκ τούτου, όχι αποτελεσματική.
An alternative concept was presented in this paper. It is fundamentally different from what has been presented so far. The HIPO algorithm was not only integrated into the treatment planning system but it was also fine-tuned in order to fulfil the criteria of the MUV requests on the dose distribution. It represents a feasible solution for controlling hot spot regions in general, and more specifically, for avoiding hot spots in normal tissue, either by a single run in the case of the T//RT / R applicator (first group of patients) or integrated in an iterative procedure (second group of patients). Its features, like the anatomy based loading patterns and the dwell time gradient restriction, have the potential to support the pear-shaped dose distribution. This is especially the case for the inverse optimisation tool that allows working on a restricted part of the implant, taking into consideration the dose contribution of the remaining part and keeping this constant. Making use of this feature, it is possible, for example, to keep an adequately optimised dose distribution result from the T//RT / R applicator and to fine-tune the dose at the lateral extension of the underdosed parts of the target volume, utilizing only the additionally inserted interstitial needles at that place. Στο παρόν έγγραφο παρουσιάστηκε μια εναλλακτική ιδέα. Είναι θεμελιωδώς διαφορετική από ό,τι έχει παρουσιαστεί μέχρι σήμερα. Ο αλγόριθμος HIPO όχι μόνο ενσωματώθηκε στο σύστημα σχεδιασμού της θεραπείας, αλλά και τελειοποιήθηκε ώστε να πληροί τα κριτήρια των αιτημάτων της MUV σχετικά με την κατανομή της δόσης. Αντιπροσωπεύει μια εφικτή λύση για τον έλεγχο των περιοχών θερμών σημείων γενικά και, πιο συγκεκριμένα, για την αποφυγή θερμών σημείων σε φυσιολογικό ιστό, είτε με μία μόνο εκτέλεση στην περίπτωση του εφαρμοστή T//RT / R (πρώτη ομάδα ασθενών) είτε ενσωματωμένος σε μια επαναληπτική διαδικασία (δεύτερη ομάδα ασθενών). Τα χαρακτηριστικά του, όπως τα μοτίβα φόρτισης με βάση την ανατομία και ο περιορισμός της διαβάθμισης του χρόνου παραμονής, έχουν τη δυνατότητα να υποστηρίξουν την αχλαδόμορφη κατανομή της δόσης. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για το εργαλείο αντίστροφης βελτιστοποίησης που επιτρέπει την επεξεργασία ενός περιορισμένου τμήματος του εμφυτεύματος, λαμβάνοντας υπόψη τη συνεισφορά της δόσης του υπόλοιπου τμήματος και διατηρώντας την σταθερή. Κάνοντας χρήση αυτής της δυνατότητας, είναι δυνατόν, για παράδειγμα, να διατηρηθεί ένα επαρκώς βελτιστοποιημένο αποτέλεσμα κατανομής δόσης από τον εφαρμοστή T//RT / R και να γίνει λεπτομερής ρύθμιση της δόσης στην πλευρική προέκταση των υποδοσολογημένων τμημάτων του όγκου-στόχου, χρησιμοποιώντας μόνο τις επιπλέον εισαγόμενες ενδιάμεσες βελόνες σε αυτό το σημείο.
Dosimetric analysis Δοσιμετρική ανάλυση
Analysis of the dosimetric evaluation parameters in Table 2 as recommended and used by the international community for evaluation [1-3,16,17] shows that HIPO is able to produce clinically acceptable plans in terms of the DVH parameters. In Fig. 2 all dosimetric parameters are presented together. In general, the use of HIPO resulted in better parameters for the target structures and the OARs than the manual optimisation, but the difference failed statistical significance. However, it is important to emphasize that plan ranking is not based on a single DVH parameter. In our case, just the higher V100 and/or D90 were not enough to decide whether the inverse plan was better or not. The simultaneous improvement in the target volumes constraints and the OARs con- Η ανάλυση των παραμέτρων δοσιμετρικής αξιολόγησης του πίνακα 2, όπως συνιστώνται και χρησιμοποιούνται από τη διεθνή κοινότητα για την αξιολόγηση [1-3,16,17], δείχνει ότι το HIPO είναι σε θέση να παράγει κλινικά αποδεκτά σχέδια όσον αφορά τις παραμέτρους DVH. Στο Σχήμα 2 παρουσιάζονται όλες οι δοσιμετρικές παράμετροι μαζί. Σε γενικές γραμμές, η χρήση του HIPO οδήγησε σε καλύτερες παραμέτρους για τις δομές-στόχους και τα OAR από ό,τι η χειροκίνητη βελτιστοποίηση, αλλά η διαφορά δεν απέτυχε στατιστικής σημασίας. Ωστόσο, είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η κατάταξη των πλάνων δεν βασίζεται σε μία μόνο παράμετρο DVH. Στην περίπτωσή μας, μόνο το υψηλότερο V100 ή/και D90 δεν ήταν αρκετά για να αποφασιστεί αν το αντίστροφο σχέδιο ήταν καλύτερο ή όχι. Η ταυτόχρονη βελτίωση των περιορισμών των όγκων-στόχων και των OARs con-
Fig. 2. Comparison of the main dosimetric parameters (D90 and V100 for HR CTV, D_(2cc)D_{2 c \mathrm{c}} for bladder, rectum and sigmoid) used for treatment plan evaluation in form of bar graphs. (a) Tandem/ring and (b) tandem/ring + interstitial needles. Σχήμα 2. Σύγκριση των κύριων δοσιμετρικών παραμέτρων (D90 και V100 για το HR CTV, D_(2cc)D_{2 c \mathrm{c}} για την ουροδόχο κύστη, το ορθό και το σιγμοειδές) που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση του σχεδίου θεραπείας με τη μορφή ραβδογραμμάτων. (α) Tandem/δακτύλιος και (β) tandem/δακτύλιος + διάμεσες βελόνες.
straints was crucial. This characteristic is reflected in the therapeutic ratio, i.e. sparing factors. The sparing factors were significantly better for all OARs (except for the rectum in the T//R+NT / R+N configuration with p=0.08p=0.08 ) in the case of plans optimised by HIPO. This means that the presented concept for inverse optimisation could also result in a target dose decrease if the target related parameters ήταν ζωτικής σημασίας. Αυτό το χαρακτηριστικό αντικατοπτρίζεται στη θεραπευτική αναλογία, δηλαδή στους παράγοντες εξοικονόμησης. Οι συντελεστές εξοικονόμησης ήταν σημαντικά καλύτεροι για όλες τις ΟΑΡ (εκτός από το ορθό στη διαμόρφωση T//R+NT / R+N με p=0.08p=0.08 ) στην περίπτωση των σχεδίων που βελτιστοποιήθηκαν με το HIPO. Αυτό σημαίνει ότι η παρουσιαζόμενη ιδέα για την αντίστροφη βελτιστοποίηση θα μπορούσε επίσης να οδηγήσει σε μείωση της δόσης στόχου εάν οι παράμετροι που σχετίζονται με τον στόχο
still fulfilled the prescription, but the dose to OARs can be decreased below their upper limits. This is particularly challenging in a daily clinical routine, with limited time available for the interactive forward approach. A clear benefit of inverse planning is that all parameters and their respective predefined lower and upper limits are taken into account in parallel. εξακολουθούσε να πληροί τη συνταγή, αλλά η δόση σε OARs μπορεί να μειωθεί κάτω από τα ανώτερα όριά τους. Αυτό αποτελεί ιδιαίτερη πρόκληση σε μια καθημερινή κλινική ρουτίνα, με περιορισμένο διαθέσιμο χρόνο για τη διαδραστική προσέγγιση προς τα εμπρός. Ένα σαφές πλεονέκτημα του αντίστροφου σχεδιασμού είναι ότι όλες οι παράμετροι και τα αντίστοιχα προκαθορισμένα κατώτερα και ανώτερα όριά τους λαμβάνονται παράλληλα υπόψη.
Table 3 Πίνακας 3 HR CTV and applicator volumes. HR CTV και όγκοι εφαρμοστή.
Note: bold values indicate p <= 0.05p \leqslant 0.05. Σημείωση: οι έντονες τιμές υποδηλώνουν p <= 0.05p \leqslant 0.05 .
Table 4 Πίνακας 4
Absolute loading times of tandem, ring and additional needles for T//RT / R patients (a) and T//R+NT / R+N (b); these times are sums over all dwell positions in a certain part of the implant. Regarding the needles, it is the sum over all dwell positions in all needles together. Maximum needle loading time refers to one needle in which the sum of all dwell positions was highest compared to other needles loaded in a given patient. Απόλυτοι χρόνοι φόρτισης των βελόνων tandem, του δακτυλίου και των πρόσθετων βελόνων για τους ασθενείς T//RT / R (α) και T//R+NT / R+N (β), οι χρόνοι αυτοί είναι αθροίσματα όλων των θέσεων παραμονής σε ένα συγκεκριμένο τμήμα του εμφυτεύματος. Όσον αφορά τις βελόνες, είναι το άθροισμα επί όλων των θέσεων παραμονής σε όλες τις βελόνες μαζί. Ο μέγιστος χρόνος φόρτισης βελόνας αναφέρεται σε μία βελόνα στην οποία το άθροισμα όλων των θέσεων παραμονής ήταν υψηλότερο σε σύγκριση με άλλες βελόνες που φορτώθηκαν σε έναν συγκεκριμένο ασθενή.
Manual Χειροκίνητο
HIPO
pp
(a) T//RT / R (α) T//RT / R
Total treatment time (s) Συνολικός χρόνος θεραπείας (s)
374+-49374 \pm 49
357+-63357 \pm 63
0.241
Ring (s) Δαχτυλίδι (s)
206+-48206 \pm 48
166+-43166 \pm 43
0.035
Tandem (s)
168+-52168 \pm 52
191+-58191 \pm 58
0.164
(b) T//R+NT / R+N (β) T//R+NT / R+N
Total treatment time (s) Συνολικός χρόνος θεραπείας (s)
403+-38403 \pm 38
351+-92351 \pm 92
0.056
Ring (s) Δαχτυλίδι (s)
199+-20199 \pm 20
151+-79151 \pm 79
0.105
Tandem (s)
144+-25144 \pm 25
170+-59170 \pm 59
0.261
Sigma\Sigma needles (s) Sigma\Sigma βελόνες (s)
60+-3760 \pm 37
31+-1831 \pm 18
0.037
Max needle (s) Μέγιστη βελόνα (s)
32+-1732 \pm 17
19+-1019 \pm 10
0.045
Manual HIPO p
(a) T//R
Total treatment time (s) 374+-49 357+-63 0.241
Ring (s) 206+-48 166+-43 0.035
Tandem (s) 168+-52 191+-58 0.164
(b) T//R+N
Total treatment time (s) 403+-38 351+-92 0.056
Ring (s) 199+-20 151+-79 0.105
Tandem (s) 144+-25 170+-59 0.261
Sigma needles (s) 60+-37 31+-18 0.037
Max needle (s) 32+-17 19+-10 0.045| | Manual | HIPO | $p$ |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| (a) $T / R$ | | | |
| Total treatment time (s) | $374 \pm 49$ | $357 \pm 63$ | 0.241 |
| Ring (s) | $206 \pm 48$ | $166 \pm 43$ | 0.035 |
| Tandem (s) | $168 \pm 52$ | $191 \pm 58$ | 0.164 |
| (b) $T / R+N$ | | | |
| Total treatment time (s) | $403 \pm 38$ | $351 \pm 92$ | 0.056 |
| Ring (s) | $199 \pm 20$ | $151 \pm 79$ | 0.105 |
| Tandem (s) | $144 \pm 25$ | $170 \pm 59$ | 0.261 |
| $\Sigma$ needles (s) | $60 \pm 37$ | $31 \pm 18$ | 0.037 |
| Max needle (s) | $32 \pm 17$ | $19 \pm 10$ | 0.045 |
Note: bold values indicate p <= 0.05p \leqslant 0.05. Σημείωση: οι έντονες τιμές υποδηλώνουν p <= 0.05p \leqslant 0.05 .
Table 5 Πίνακας 5
Dosimetric evaluation of vagina wall. Δοσιμετρική αξιολόγηση του τοιχώματος του κόλπου.
Note: bold values indicate p <= 0.05p \leqslant 0.05. Σημείωση: οι έντονες τιμές υποδηλώνουν p <= 0.05p \leqslant 0.05 .
The use of upper limits for the target dose has not yet been introduced in the Vienna clinical setting. In some cases, in particular with small tumour volumes and favourable situation of the OARs, the total dose for the D90 therefore results in more than 100 Gy . For such cases it might be appropriate to consider the use of a higher importance factor for an upper level of D90 in order to limit the dose inhomogeneity within the target. Η χρήση ανώτερων ορίων για τη δόση-στόχο δεν έχει ακόμη εισαχθεί στο κλινικό περιβάλλον της Βιέννης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ιδίως με μικρούς όγκους όγκου και ευνοϊκή κατάσταση των OARs, η συνολική δόση για το D90 καταλήγει επομένως σε περισσότερα από 100 Gy . Για τις περιπτώσεις αυτές θα ήταν ίσως σκόπιμο να εξεταστεί η χρήση ενός υψηλότερου συντελεστή σπουδαιότητας για ένα ανώτερο επίπεδο D90, προκειμένου να περιοριστεί η ανομοιογένεια της δόσης εντός του στόχου.
Inverse planning can lead to underdosing of the target volumes that are not delineated such as cranially in the case of flat HR CTV with only lateral extensions. Therefore, the resulting dose after inverse optimisation should not be that conformal. For this reason specific tools were introduced into the optimisation process with HIPO. These tools will be discussed later. Moreover, additional target structures can be delineated, e.g. IR CTV, LR CTV (low-risk CTV) and lower constraints for these volumes can be defined. However, in the current study, no constraints for the IR CTV were used and no significant differences in the DVH in these volumes were observed. Ο αντίστροφος σχεδιασμός μπορεί να οδηγήσει σε υποδοσολογία των όγκων-στόχων που δεν έχουν οριοθετηθεί, όπως κρανιακά στην περίπτωση επίπεδης ΚΤΚ HR με μόνο πλευρικές προεκτάσεις. Επομένως, η δόση που προκύπτει μετά την αντίστροφη βελτιστοποίηση δεν πρέπει να είναι τόσο σύμμορφη. Για το λόγο αυτό εισήχθησαν ειδικά εργαλεία στη διαδικασία βελτιστοποίησης με το HIPO. Τα εργαλεία αυτά θα συζητηθούν στη συνέχεια. Επιπλέον, μπορούν να οριοθετηθούν πρόσθετες δομές στόχων, π.χ. IR CTV, LR CTV (CTV χαμηλού κινδύνου) και να καθοριστούν χαμηλότεροι περιορισμοί για αυτούς τους όγκους. Ωστόσο, στην παρούσα μελέτη δεν χρησιμοποιήθηκαν περιορισμοί για το IR CTV και δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στο DVH σε αυτούς τους όγκους.
Pear-shaped dose distribution and high-dose regions Κατανομή της δόσης σε σχήμα αχλαδιού και περιοχές υψηλής δόσης
A major shortcoming of the literature published so far [5,6] is the presentation of dosimetric parameters as such without relation to tumour, cervix or normal tissue topography. The parameters Ένα σημαντικό μειονέκτημα της βιβλιογραφίας που έχει δημοσιευθεί μέχρι σήμερα [5,6] είναι η παρουσίαση των δοσιμετρικών παραμέτρων αυτούσιων χωρίς σχέση με την τοπογραφία του όγκου, του τραχήλου της μήτρας ή του φυσιολογικού ιστού. Οι παράμετροι
reported do not show the location of high-dose regions within and/or outside the tumour or the target. The dose to the vagina and any other anatomical structures of interest like ureter, nerves, vessels, connective tissue in the parametrium is not given because these structures cannot currently be contoured. However, they are of clinical interest from a mid- or long-term perspective. It may well happen that high doses include some structures outside the uterus when using inverse planning algorithms. This may have clinical implications which we are not aware of at present. In our opinion, it is therefore clinically more appropriate to take these non-defined anatomical structures into consideration by adhering to the typical pear-shaped isodose form and not allowing for major deviations, particularly in high-dose regions for the tumour, target and even for these non-defined anatomical structures at risk. This framework has been used with great success for many decades, in regard to both disease control and reducing adverse side effects [22,28,29]. An entire change of this dose distribution is possible, for example with IPSA [6-8,10], but should therefore be discussed very critically, as there does not seem to be a clinical need for this. The clinical use of the IPSA concept should be handled with extreme caution or the concept should be adapted as proposed by Chajon [5]. The evolution of inverse treatment planning concepts should be driven by the provision of comprehensive clinical evidence. As more clinical data on these not defined anatomical structures will be gathered in the future, we will be able to further direct our treatment planning concept towards an even more tailored approach. δεν δείχνουν τη θέση των περιοχών υψηλής δόσης εντός ή/και εκτός του όγκου ή του στόχου. Η δόση στον κόλπο και σε οποιεσδήποτε άλλες ανατομικές δομές ενδιαφέροντος, όπως ο ουρητήρας, τα νεύρα, τα αγγεία, ο συνδετικός ιστός στο παραμήτριο, δεν δίνεται, επειδή οι δομές αυτές δεν μπορούν επί του παρόντος να διαμορφωθούν. Ωστόσο, παρουσιάζουν κλινικό ενδιαφέρον από μεσοπρόθεσμη ή μακροπρόθεσμη άποψη. Μπορεί κάλλιστα να συμβεί ότι οι υψηλές δόσεις περιλαμβάνουν ορισμένες δομές εκτός της μήτρας κατά τη χρήση αλγορίθμων αντίστροφου σχεδιασμού. Αυτό μπορεί να έχει κλινικές επιπτώσεις τις οποίες δεν γνωρίζουμε επί του παρόντος. Κατά τη γνώμη μας, είναι επομένως κλινικά πιο σωστό να λαμβάνονται υπόψη αυτές οι μη καθορισμένες ανατομικές δομές, τηρώντας την τυπική μορφή ισοδόσης σχήματος αχλαδιού και μη επιτρέποντας σημαντικές αποκλίσεις, ιδίως σε περιοχές υψηλών δόσεων για τον όγκο, τον στόχο και ακόμη και για αυτές τις μη καθορισμένες ανατομικές δομές που διατρέχουν κίνδυνο. Αυτό το πλαίσιο χρησιμοποιείται με μεγάλη επιτυχία εδώ και πολλές δεκαετίες, τόσο όσον αφορά τον έλεγχο της νόσου όσο και τη μείωση των ανεπιθύμητων παρενεργειών [22,28,29]. Μια πλήρης αλλαγή αυτής της κατανομής δόσης είναι δυνατή, για παράδειγμα με την IPSA [6-8,10], αλλά θα πρέπει επομένως να συζητηθεί πολύ κριτικά, καθώς δεν φαίνεται να υπάρχει κλινική ανάγκη για κάτι τέτοιο. Η κλινική χρήση της έννοιας της IPSA θα πρέπει να γίνεται με εξαιρετική προσοχή ή η έννοια θα πρέπει να προσαρμοστεί όπως προτείνει ο Chajon [5]. Η εξέλιξη των εννοιών του αντίστροφου σχεδιασμού θεραπείας θα πρέπει να καθοδηγείται από την παροχή ολοκληρωμένων κλινικών στοιχείων. Καθώς στο μέλλον θα συγκεντρωθούν περισσότερα κλινικά δεδομένα για αυτές τις μη καθορισμένες ανατομικές δομές, θα είμαστε σε θέση να κατευθύνουμε περαιτέρω την έννοια του σχεδιασμού θεραπείας προς μια ακόμη πιο προσαρμοσμένη προσέγγιση.
There is one other major issue regarding this advanced treatment planning as well as the manual planning approach: why keep the pear-shaped isodose distribution and not replace it by a highly conformal dose distribution around the HR CTV even when the dose constraints for OARs are not violated? This would imply that the target concept as introduced by the GEC ESTRO in 2005 [16] has been thoroughly validated, is reliable and reproducible. However it was primarily described for reporting only. Although there is growing evidence that this target concept is feasible, uncertainties in different aspects around this concept have to be assumed. Furthermore, during the last decade of manual optimisation performed at different institutions [1-3,19], the treatment planning concept has been a more complex approach than the application of a simple set of dose constraints. Each manual treatment plan started systematically with a standard loading pattern, and a pear-shaped isodose normalised to point AA. Based on the visual inspection and critical judgement of this dose distribution, adaptations were done. This procedure represented a clinically and dosimetric conservative approach for introducing changes. This was regarded as essential due to the excellent therapeutic ratio which has been clinically reported for cervical cancer brachytherapy so far. Υπάρχει ένα άλλο σημαντικό ζήτημα σχετικά με αυτόν τον προηγμένο σχεδιασμό θεραπείας καθώς και με τη χειροκίνητη προσέγγιση σχεδιασμού: γιατί να διατηρηθεί η αχλαδόμορφη κατανομή ισοδυνάμων δόσεων και να μην αντικατασταθεί από μια εξαιρετικά σύμμορφη κατανομή δόσης γύρω από το HR CTV, ακόμη και όταν δεν παραβιάζονται οι περιορισμοί δόσης για τα OARs; Αυτό θα σήμαινε ότι η έννοια του στόχου, όπως εισήχθη από το GEC ESTRO το 2005 [16], έχει επικυρωθεί διεξοδικά, είναι αξιόπιστη και αναπαραγώγιμη. Ωστόσο, περιγράφηκε πρωτίστως μόνο για την υποβολή εκθέσεων. Παρόλο που υπάρχουν όλο και περισσότερες ενδείξεις ότι αυτή η έννοια στόχου είναι εφικτή, πρέπει να υποτεθεί ότι υπάρχουν αβεβαιότητες σε διάφορες πτυχές γύρω από αυτή την έννοια. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας της χειροκίνητης βελτιστοποίησης που πραγματοποιήθηκε σε διάφορα ιδρύματα [1-3,19], η έννοια του σχεδιασμού της θεραπείας ήταν μια πιο σύνθετη προσέγγιση από την εφαρμογή ενός απλού συνόλου περιορισμών δόσης. Κάθε χειροκίνητο σχέδιο θεραπείας ξεκινούσε συστηματικά με ένα πρότυπο μοτίβο φόρτισης και μια αχλαδόμορφη ισοδόση κανονικοποιημένη στο σημείο AA . Με βάση την οπτική επιθεώρηση και την κριτική κρίση αυτής της κατανομής δόσης, γίνονταν προσαρμογές. Η διαδικασία αυτή αντιπροσώπευε μια κλινικά και δοσιμετρικά συντηρητική προσέγγιση για την εισαγωγή αλλαγών. Αυτό θεωρήθηκε απαραίτητο λόγω της εξαιρετικής θεραπευτικής αναλογίας που έχει αναφερθεί κλινικά μέχρι σήμερα για τη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας.
Dwell positions in the cranial part of the tandem were only reduced in the case of sigmoid colon overdosage. Changes in the ring were done if the dose for bladder and/or rectum was critical. The normalisation point was not allowed to be set more than 25 mm perpendicularly from the intrauterine channel. This led to the overall limitation of the dwell times and consequently also to the dose Οι θέσεις παραμονής στο κρανιακό τμήμα του tandem μειώθηκαν μόνο στην περίπτωση υπερδοσολογίας του σιγμοειδούς κόλου. Αλλαγές στον δακτύλιο γίνονταν εάν η δόση για την ουροδόχο κύστη ή/και το ορθό ήταν κρίσιμη. Το σημείο ομαλοποίησης δεν επιτρεπόταν να οριστεί σε απόσταση μεγαλύτερη των 25 mm κάθετα από το ενδομήτριο κανάλι. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα τον συνολικό περιορισμό των χρόνων παραμονής και κατά συνέπεια και της δόσης
to normal tissue around the target in regions where no explicit OAR contours had been drawn. The dose resulting from the ring loading was distributed to several positions, with no substantial difference in dwell weight. Larger hot spots around single ring positions were thus avoided. This is not detectable with DVH parameters as applied, but it would affect directly the surface and tissue depth dose in the vagina. σε φυσιολογικό ιστό γύρω από το στόχο σε περιοχές όπου δεν είχαν σχεδιαστεί ρητά περιγράμματα OAR. Η δόση που προέκυψε από τη φόρτιση του δακτυλίου κατανεμήθηκε σε διάφορες θέσεις, χωρίς ουσιαστική διαφορά στο βάρος παραμονής. Με τον τρόπο αυτό αποφεύχθηκαν μεγαλύτερα θερμά σημεία γύρω από μεμονωμένες θέσεις δακτυλίου. Αυτό δεν είναι ανιχνεύσιμο με τις παραμέτρους DVH όπως εφαρμόστηκαν, αλλά θα επηρέαζε άμεσα τη δόση επιφάνειας και βάθους ιστού στον κόλπο.
Furthermore, in the case of patients with large HR CTV substantially deviating from the pear shape or with major residual disease at brachytherapy, the use of interstitial needles is an essential part of optimisation in addition to the intracavitary applicator (Vienna ring applicator [20,21])[20,21]). These needles are considered as tools only to fine-tune the dose distribution, while still most of the dose distribution was based on the intracavitary part. This is a completely different approach compared to the classical concept of interstitial brachytherapy which expects equal dwell times (activity) in each catheter (e.g. the Paris system). The dwell weights for needle positions were therefore limited to 20%20 \%, and only in extreme cases up to 30%30 \%, compared to the 100%100 \% dwell weights used in the tandem and/or the ring. Επιπλέον, στην περίπτωση ασθενών με μεγάλο HR CTV που αποκλίνει σημαντικά από το σχήμα αχλαδιού ή με μείζονα υπολειμματική νόσο κατά τη βραχυθεραπεία, η χρήση διασωληνωτών βελονών αποτελεί ουσιαστικό μέρος της βελτιστοποίησης εκτός από τον ενδοκαυτηριακό εφαρμοστή (εφαρμοστή δακτυλίου της Βιέννης [20,21])[20,21]) . Αυτές οι βελόνες θεωρούνται εργαλεία μόνο για τη λεπτομερή ρύθμιση της κατανομής της δόσης, ενώ ακόμη το μεγαλύτερο μέρος της κατανομής της δόσης βασιζόταν στο ενδοκοιλιακό τμήμα. Πρόκειται για μια εντελώς διαφορετική προσέγγιση σε σύγκριση με την κλασική αντίληψη της διατοιχωματικής βραχυθεραπείας που αναμένει ίσους χρόνους παραμονής (δραστηριότητα) σε κάθε καθετήρα (π.χ. το σύστημα Paris). Ως εκ τούτου, τα βάρη παραμονής για τις θέσεις των βελόνων περιορίστηκαν σε 20%20 \% , και μόνο σε ακραίες περιπτώσεις έως 30%30 \% , σε σύγκριση με τα βάρη παραμονής 100%100 \% που χρησιμοποιούνται στο tandem ή/και στον δακτύλιο.
Dwell time analysis shows that treatment plans optimised with HIPO tend to cover most of the HR CTV with the dose coming from T//RT / R (Table 4). Dose from interstitial needles is low, even significantly lower than in manually optimised plans. Also the ring loading was decreased, which may become important for improving the future sparing of the vaginal wall. In HIPO, T//RT / R is optimised first and needles afterwards only to cover the missing parts of the HR CTV. This avoids the occurrence of hot spots as shown and reduces the high-dose regions in the parametrium and the dose to the vagina. If the T//RT / R and needles were optimised at the same time and with equal weighting, they would have equal importance in the inverse optimisation algorithm. The result would be high loading of needles and thus larger high-dose regions in surrounding normal tissue. There is no clear rationale to use, or even to allow for, such a dosimetric system. Η ανάλυση του χρόνου παραμονής δείχνει ότι τα σχέδια θεραπείας που βελτιστοποιήθηκαν με HIPO τείνουν να καλύπτουν το μεγαλύτερο μέρος του HR CTV με τη δόση να προέρχεται από το T//RT / R (Πίνακας 4). Η δόση από τις διάμεσες βελόνες είναι χαμηλή, ακόμη και σημαντικά χαμηλότερη από ό,τι στα βελτιστοποιημένα με το χέρι σχέδια. Επίσης, η φόρτιση του δακτυλίου μειώθηκε, γεγονός που μπορεί να καταστεί σημαντικό για τη βελτίωση της μελλοντικής εξοικονόμησης του κολπικού τοιχώματος. Στο HIPO, το T//RT / R βελτιστοποιείται πρώτα και οι βελόνες στη συνέχεια μόνο για την κάλυψη των τμημάτων που λείπουν από το HR CTV. Με τον τρόπο αυτό αποφεύγεται η εμφάνιση θερμών σημείων, όπως φαίνεται, και μειώνονται οι περιοχές υψηλής δόσης στο παραμήτριο και η δόση στον κόλπο. Εάν το T//RT / R και οι βελόνες βελτιστοποιούνταν ταυτόχρονα και με ίση στάθμιση, θα είχαν ίση σημασία στον αλγόριθμο αντίστροφης βελτιστοποίησης. Το αποτέλεσμα θα ήταν υψηλή φόρτιση των βελονών και, συνεπώς, μεγαλύτερες περιοχές υψηλής δόσης στον περιβάλλοντα φυσιολογικό ιστό. Δεν υπάρχει σαφής λογική για τη χρήση, ή ακόμη και για να επιτραπεί, ενός τέτοιου δοσιμετρικού συστήματος.
Specific features of inverse planning with HIPO Ειδικά χαρακτηριστικά του αντίστροφου σχεδιασμού με HIPO
The first essential tool to take these additional constraints into account as comprehensively as possible is the dwell gradient restriction. This tool was initially introduced for point dose optimisation in the Plato TPS v14.3. Chajon proposed delineating structures around the applicator and involving them in the inverse planning for IPSA to mimic dwell time gradient restriction in gynaecological brachytherapy [5]. Dwell time gradient restriction forces the system to avoid single positions with very high dwell times and dwell time reduction to zero even if the position is not needed to cover the contoured target. This limits first the size of contiguous high-dose regions around single dwell positions in needles and around the T//RT / R, and second, it forces the optimiser to extend the dose distribution in a direction where the additional loading has been placed outside the HR CTV. The last point is related to the caudal part of the tandem, which should not be set to zero, even if there is no HR CTV. The dwell time gradient restriction is more important for T//RT / R positions with high dwell times, compared to needle positions used for fine-tuning. Το πρώτο βασικό εργαλείο για να ληφθούν υπόψη όσο το δυνατόν πληρέστερα αυτοί οι πρόσθετοι περιορισμοί είναι ο περιορισμός της κλίσης παραμονής. Αυτό το εργαλείο εισήχθη αρχικά για τη βελτιστοποίηση της σημειακής δόσης στο Plato TPS v14.3. Ο Chajon πρότεινε την οριοθέτηση δομών γύρω από τον εφαρμοστή και τη συμμετοχή τους στον αντίστροφο σχεδιασμό για την IPSA, ώστε να μιμηθεί τον περιορισμό της βαθμίδας παραμονής στη γυναικολογική βραχυθεραπεία [5]. Ο περιορισμός της κλίσης του χρόνου παραμονής αναγκάζει το σύστημα να αποφεύγει μεμονωμένες θέσεις με πολύ υψηλούς χρόνους παραμονής και μείωση του χρόνου παραμονής στο μηδέν ακόμη και αν η θέση δεν είναι απαραίτητη για την κάλυψη του περιγεγραμμένου στόχου. Αυτό περιορίζει πρώτον το μέγεθος των συνεχόμενων περιοχών υψηλής δόσης γύρω από μεμονωμένες θέσεις παραμονής στις βελόνες και γύρω από το T//RT / R , και δεύτερον, αναγκάζει τον βελτιστοποιητή να επεκτείνει την κατανομή της δόσης προς μια κατεύθυνση όπου η πρόσθετη φόρτιση έχει τοποθετηθεί εκτός του HR CTV. Το τελευταίο σημείο σχετίζεται με το ουραίο τμήμα του tandem, το οποίο δεν πρέπει να μηδενίζεται, ακόμη και αν δεν υπάρχει HR CTV. Ο περιορισμός της διαβάθμισης του χρόνου παραμονής είναι πιο σημαντικός για τις θέσεις T//RT / R με υψηλούς χρόνους παραμονής, σε σύγκριση με τις θέσεις βελόνας που χρησιμοποιούνται για λεπτή ρύθμιση.
The most important tool used when optimising Vienna ring applications is the toggling between T//RT / R and needles optimisation. It allows the procedure to be performed in a similar way to the manual optimisation and automatically results in lower dwell times for the needles. In most of the patients, clinically acceptable results were already obtained after the first run of T//RT / R and needles optimisation. The consecutive iterations, as provided by HIPO, can be used to improve dose distribution even further. Το σημαντικότερο εργαλείο που χρησιμοποιείται κατά τη βελτιστοποίηση εφαρμογών Vienna ring είναι η εναλλαγή μεταξύ της βελτιστοποίησης T//RT / R και της βελτιστοποίησης βελόνων. Επιτρέπει την εκτέλεση της διαδικασίας με παρόμοιο τρόπο με τη χειροκίνητη βελτιστοποίηση και οδηγεί αυτόματα σε χαμηλότερους χρόνους παραμονής για τις βελόνες. Στους περισσότερους ασθενείς, κλινικά αποδεκτά αποτελέσματα επιτεύχθηκαν ήδη μετά την πρώτη εκτέλεση της βελτιστοποίησης T//RT / R και βελόνων. Οι διαδοχικές επαναλήψεις, όπως παρέχονται από το HIPO, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την περαιτέρω βελτίωση της κατανομής της δόσης.
The dosimetric analysis of vagina wall was performed in order to verify if HIPO is able to eliminate big hotspots in surrounding Πραγματοποιήθηκε δοσιμετρική ανάλυση του τοιχώματος του κόλπου προκειμένου να εξακριβωθεί εάν το HIPO είναι σε θέση να εξαλείψει τα μεγάλα hotspots στο περιβάλλον.
tissues, since vagina is the OAR closest to the applicator. Although anatomical and/or dosimetric assessment of vagina wall is influenced by major uncertainties and therefore no dose-volume parameters are recommended for prospective treatment planning [30], the vaginal wall can be used as a relative parameter to reflect the dose distribution outside of the HR CTV. From Table 5 it is apparent that HIPO is able to spare the vagina wall at least to the same level as manual planning. The mean of all evaluated parameters is even better in favour of HIPO. Parameters such as D_(0.1 c)D_{0.1 c} for T//RT / R configuration and V 200 and D_(1cc)\mathrm{D}_{1 \mathrm{cc}} for T//R+NT / R+N configuration are significantly lower when HIPO is used. It would be practical to have a tool for automatic delineation of vagina wall based on applicator surface that would allow delineation of vagina wall and its integration into the process of inverse planning. ιστούς, δεδομένου ότι ο κόλπος είναι το ΟΑΡ που βρίσκεται πλησιέστερα στον εφαρμοστή. Παρόλο που η ανατομική ή/και δοσιμετρική αξιολόγηση του τοιχώματος του κόλπου επηρεάζεται από μεγάλες αβεβαιότητες και, ως εκ τούτου, δεν συνιστώνται παράμετροι δόσης-όγκου για τον προοπτικό σχεδιασμό της θεραπείας [30], το τοίχωμα του κόλπου μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως σχετική παράμετρος για να αντικατοπτρίζει την κατανομή της δόσης εκτός του HR CTV. Από τον πίνακα 5 προκύπτει ότι το HIPO είναι σε θέση να εξοικονομήσει το τοίχωμα του κόλπου τουλάχιστον στο ίδιο επίπεδο με τον χειροκίνητο σχεδιασμό. Ο μέσος όρος όλων των αξιολογημένων παραμέτρων είναι ακόμη καλύτερος υπέρ του HIPO. Παράμετροι όπως D_(0.1 c)D_{0.1 c} για τη διαμόρφωση T//RT / R και V 200 και D_(1cc)\mathrm{D}_{1 \mathrm{cc}} για τη διαμόρφωση T//R+NT / R+N είναι σημαντικά χαμηλότερες όταν χρησιμοποιείται το HIPO. Θα ήταν πρακτικό να υπάρχει ένα εργαλείο για την αυτόματη οριοθέτηση του τοιχώματος του κόλπου με βάση την επιφάνεια του εφαρμοστή, το οποίο θα επέτρεπε την οριοθέτηση του τοιχώματος του κόλπου και την ενσωμάτωσή του στη διαδικασία του αντίστροφου σχεδιασμού.
Treatment planning time Χρόνος σχεδιασμού της θεραπείας
Another important aspect of treatment planning is the time required to create a clinically acceptable treatment plan. This issue was not studied in detail as an objective comparison is not yet possible. Manual planning is the state of the art, and the physics authors involved in this analysis have performed more than 100 manual plan optimisations in clinical routine. The experience with inverse planning has been started only recently and inverse planning is now slowly being introduced into clinical practice. Furthermore a scientific analysis would have to be done in more detail with comparison and analysis of each individual step of the planning procedure. Μια άλλη σημαντική πτυχή του σχεδιασμού της θεραπείας είναι ο χρόνος που απαιτείται για τη δημιουργία ενός κλινικά αποδεκτού σχεδίου θεραπείας. Το θέμα αυτό δεν μελετήθηκε λεπτομερώς, καθώς δεν είναι ακόμη δυνατή μια αντικειμενική σύγκριση. Ο χειροκίνητος σχεδιασμός αποτελεί την αιχμή της τεχνολογίας και οι φυσικοί συγγραφείς που συμμετείχαν στην παρούσα ανάλυση έχουν πραγματοποιήσει περισσότερες από 100 βελτιστοποιήσεις χειροκίνητου πλάνου στην κλινική ρουτίνα. Η εμπειρία με τον αντίστροφο σχεδιασμό ξεκίνησε μόλις πρόσφατα και ο αντίστροφος σχεδιασμός εισάγεται τώρα σιγά-σιγά στην κλινική πρακτική. Επιπλέον, θα πρέπει να γίνει μια επιστημονική ανάλυση με μεγαλύτερη λεπτομέρεια με σύγκριση και ανάλυση κάθε επιμέρους βήματος της διαδικασίας σχεδιασμού.
Conclusion Συμπέρασμα
Inverse planning based on the HIPO algorithm can produce treatment plans for cervical cancer brachytherapy which are comparable to plans based on manual optimisation as applied in clinical practice. The inverse plans, with either T//RT / R or combined intracavitary/interstitial applicators, following the in-house Vienna planning protocol, currently fulfil all requirements which have been developed and validated within the clinical planning setting. It is essential that the spatial dose distribution in addition to the DVH-based constraints is taken into account. The proposed inverse planning concept is feasible for improving the therapeutic ratio and limiting the substantial high-dose regions around the needles. Ο αντίστροφος σχεδιασμός με βάση τον αλγόριθμο HIPO μπορεί να παράγει σχέδια θεραπείας για τη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, τα οποία είναι συγκρίσιμα με σχέδια που βασίζονται στη χειροκίνητη βελτιστοποίηση, όπως εφαρμόζεται στην κλινική πρακτική. Τα αντίστροφα σχέδια, είτε με T//RT / R είτε με συνδυασμένους ενδοκοιλιακούς/διάμεσους εφαρμογείς, ακολουθώντας το εσωτερικό πρωτόκολλο σχεδιασμού της Βιέννης, πληρούν επί του παρόντος όλες τις απαιτήσεις που έχουν αναπτυχθεί και επικυρωθεί στο πλαίσιο του κλινικού σχεδιασμού. Είναι σημαντικό να λαμβάνεται υπόψη η χωρική κατανομή της δόσης εκτός από τους περιορισμούς που βασίζονται στην DVH. Η προτεινόμενη έννοια του αντίστροφου σχεδιασμού είναι εφικτή για τη βελτίωση του θεραπευτικού λόγου και τον περιορισμό των σημαντικών περιοχών υψηλής δόσης γύρω από τις βελόνες.
Acknowledgements Ευχαριστίες
We are grateful to Aphiyut Udomphon (Radiation-Oncology, Chiang Mai University, Thailand) for the help with direct reconstruction of the applicator during his fellowship at the Department of Radiotherapy, Medical University of Vienna. Είμαστε ευγνώμονες στον Aphiyut Udomphon (Ακτινοθεραπεία-Ογκολογία, Πανεπιστήμιο Chiang Mai, Ταϊλάνδη) για τη βοήθεια στην άμεση ανακατασκευή του εφαρμοστή κατά τη διάρκεια της υποτροφίας του στο Τμήμα Ακτινοθεραπείας του Ιατρικού Πανεπιστημίου της Βιέννης.
References Αναφορές
[1] Kirisits C, Potter R, Lang S, et al. Dose and volume parameters for MRI-based treatment planning in intracavitary brachytherapy for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:901-11. [1] Kirisits C, Potter R, Lang S, et al. Παράμετροι δόσης και όγκου για τον σχεδιασμό θεραπείας με μαγνητική τομογραφία στην ενδοκαυτηριακή βραχυθεραπεία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:901-11.
[2] Lindegaard JC, Tanderup K, Nielsen SK, Haack S, Gelineck J. MRI-guided 3D optimization significantly improves DVH parameters of pulsed-dose-rate brachytherapy in locally advanced cervical cancer. Int I Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:756-64. [2] Lindegaard JC, Tanderup K, Nielsen SK, Haack S, Gelineck J. Η καθοδηγούμενη με μαγνητική τομογραφία τρισδιάστατη βελτιστοποίηση βελτιώνει σημαντικά τις παραμέτρους DVH της βραχυθεραπείας με παλμική δόση σε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Int I Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:756-64.
[3] De Brabandere M, Mousa AG, Nulens A, Swinnen A, Van Limbergen E. Potential of dose optimisation in MRI-based PDR brachytherapy of cervix carcinoma. Radiother Oncol 2008;88:217-26. [3] De Brabandere M, Mousa AG, Nulens A, Swinnen A, Van Limbergen E. Δυνατότητες βελτιστοποίησης της δόσης στη βραχυθεραπεία PDR του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας με μαγνητική τομογραφία. Radiother Oncol 2008;88:217-26.
[4] Bortfeld T. Optimized planning using physical objectives and constraints. Semin Radiat Oncol 1999;9:20-34. [4] Bortfeld T. Βελτιστοποιημένος σχεδιασμός με χρήση φυσικών στόχων και περιορισμών. Semin Radiat Oncol 1999;9:20-34.
[5] Chajon E, Dumas I, Touleimat M, et al. Inverse planning approach for 3-D MRIbased pulse-dose rate intracavitary brachytherapy in cervix cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69:955-61.
[6] Lessard E, Hsu IC, Pouliot J. Inverse planning for interstitial gynecologic template brachytherapy: truly anatomy-based planning. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:1243-51. [6] Lessard E, Hsu IC, Pouliot J. Αντίστροφος σχεδιασμός για τη διατομική γυναικολογική βραχυθεραπεία προτύπων: πραγματικά σχεδιασμός με βάση την ανατομία. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:1243-51.
[7] Dewitt KD, Hsu IC, Speight J, et al. 3D inverse treatment planning for the tandem and ovoid applicator in cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1270-4. [7] Dewitt KD, Hsu IC, Speight J, et al. 3D αντίστροφος σχεδιασμός θεραπείας για τον εφαρμοστή tandem και τον ωοειδή εφαρμοστή στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1270-4.
[8] Pouliot J, Lessard É, Hsu I-C. Chapter 21 - advanced 3D planning. In: Brachytherapy physics. M.P. Publishing; 2005. AAPM - ABS. p. 393-413. [8] Pouliot J, Lessard É, Hsu I-C. Κεφάλαιο 21 - προηγμένος τρισδιάστατος σχεδιασμός. In: Φυσική της βραχυθεραπείας. M.P. Publishing, 2005. AAPM - ABS. σελ. 393-413.
[9] Karabis A, Giannouli S, Baltas D. HIPO: a hybrid inverse treatment planning optimization algorithm in HDR brachytherapy. Radiother Oncol 2005;76:S29. [9] Karabis A, Giannouli S, Baltas D. HIPO: ένας υβριδικός αλγόριθμος βελτιστοποίησης αντίστροφου σχεδιασμού θεραπείας στην HDR βραχυθεραπεία. Radiother Oncol 2005;76:S29.
[10] Kubicky CD, Yeh BM, Lessard E, et al. Inverse planning simulated annealing for magnetic resonance imaging-based intracavitary high-dose-rate brachytherapy for cervical cancer. Brachytherapy 2008;7:242-7.
[11] Lachance B, Beliveau-Nadeau D, Lessard E, et al. Early clinical experience with anatomy-based inverse planning dose optimization for high-dose-rate boost of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:86-100.
[12] Lahanas M, Schreibmann E, Baltas D. Multiobjective inverse planning for intensity modulated radiotherapy with constraint-free gradient-based optimization algorithms. Phys Med Biol 2003;48:2843-71. [12] Lahanas M, Schreibmann E, Baltas D. Πολυκριτηριακός αντίστροφος σχεδιασμός για ακτινοθεραπεία με διαμόρφωση έντασης με αλγορίθμους βελτιστοποίησης βασισμένους σε κλίση χωρίς περιορισμούς. Phys Med Biol 2003;48:2843-71.
[13] Lahanas M, Baltas D, Zamboglou N. A hybrid evolutionary algorithm for multiobjective anatomy-based dose optimization in high-dose-rate brachytherapy. Phys Med Biol 2003;48:399-415.
[14] Milickovic N, Lahanas M, Papagiannopoulo M, Zamboglou N, Baltas D. Multiobjective anatomy-based dose optimization for HDR-brachytherapy with constraint free deterministic algorithms. Phys Med Biol 2002;47:2263-80.
[15] Ehrgott M. Chapter 3: the weighted sum method and related topics. In: Multicriteria optimization. Berlin, Heidelberg: Springer; 2005. [15] Ehrgott M. Κεφάλαιο 3: η μέθοδος του σταθμισμένου αθροίσματος και συναφή θέματα. In: Multicriteria optimization. Βερολίνο, Χαϊδελβέργη: Springer; 2005.
[16] Haie-Meder C, Potter R, Van Limbergen E, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC-ESTRO working group (I): concepts and terms in 3D image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV. Radiother Oncol 2005;74:235-45.
[17] Potter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dosevolume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol 2006;78:67-77.
[18] Gerbaulet A, Pötter R, Mazeron J-J, Meertens H, Van Limbergen E. The GEC ESTRO handbook of brachytherapy. ESTRO; 2002. [18] Gerbaulet A, Pötter R, Mazeron J-J, Meertens H, Van Limbergen E. The GEC ESTRO handbook of brachytherapy. ESTRO, 2002.
[19] Chargari C, Magne N, Dumas I, et al. Physics contributions and clinical outcome with 3D-MRI-based pulsed-dose-rate intracavitary brachytherapy in cervical cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;74:133-9. [19] Chargari C, Magne N, Dumas I, et al. Συμβολή της φυσικής και κλινικό αποτέλεσμα με την ενδοκαυτηριακή βραχυθεραπεία με παλμικό ρυθμό δόσης βασισμένη σε 3D-MRI σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;74:133-9.
[20] Dimopoulos JC, Kirisits C, Petric P, et al. The Vienna applicator for combined intracavitary and interstitial brachytherapy of cervical cancer: clinical feasibility and preliminary results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:83-90.
[21] Kirisits C, Lang S, Dimopoulos I, et al. The Vienna applicator for combined intracavitary and interstitial brachytherapy of cervical cancer: design, application, treatment planning, and dosimetric results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65:624-30.
[22] Potter R, Dimopoulos J, Georg P, et al. Clinical impact of MRI assisted dosevolume adaptation and dose escalation in brachytherapy of locally advanced cervix cancer. Radiother Oncol 2007;83:148-55.
[23] Berger D, Dimopoulos J, Potter R, Kirisits C. Direct reconstruction of the Vienna applicator on MRI images. Radiother Oncol 2009;93:347-51. [23] Berger D, Dimopoulos J, Potter R, Kirisits C. Άμεση ανακατασκευή του εφαρμοστή της Βιέννης σε εικόνες μαγνητικής τομογραφίας. Radiother Oncol 2009;93:347-51.
[24] Lang S, Kirisits C, Dimopoulos J, Georg D, Potter R. Treatment planning for MRI assisted brachytherapy of gynecologic malignancies based on total dose constraints. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69:619-27. [24] Lang S, Kirisits C, Dimopoulos J, Georg D, Potter R. Σχεδιασμός θεραπείας για βραχυθεραπεία γυναικολογικών κακοηθειών με μαγνητική τομογραφία βάσει περιορισμών ολικής δόσης. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69:619-27.
[25] Kirisits C, Trnkova P, Baltas D, Dimopoulos I, Potter R. Inverse optimization for cervix cancer brachytherapy including automatic loading, DVH optimization and modification restriction adapted from manual planning. Med Phys 2008;35:2726.
[26] Potter R, Knocke TH, Fellner C, et al. Definitive radiotherapy based on HDR brachytherapy with iridium 192 in uterine cervix carcinoma: report on the Vienna University Hospital findings (1993-1997) compared to the preceding period in the context of ICRU 38 recommendations. Cancer Radiother 2000;4:159-72. [26] Potter R, Knocke TH, Fellner C, et al. Οριστική ακτινοθεραπεία με βάση την HDR βραχυθεραπεία με ιρίδιο 192 σε καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας: έκθεση σχετικά με τα ευρήματα του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου της Βιέννης (1993-1997) σε σύγκριση με την προηγούμενη περίοδο στο πλαίσιο των συστάσεων της ICRU 38. Cancer Radiother 2000;4:159-72.
[27] Fellner C, Potter R, Knocke TH, Wambersie A. Comparison of radiography- and computed tomography-based treatment planning in cervix cancer in brachytherapy with specific attention to some quality assurance aspects. Radiother Oncol 2001;58:53-62. [27] Fellner C, Potter R, Knocke TH, Wambersie A. Σύγκριση του σχεδιασμού θεραπείας με βάση την ακτινογραφία και την υπολογιστική τομογραφία στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας στη βραχυθεραπεία με ιδιαίτερη προσοχή σε ορισμένες πτυχές διασφάλισης ποιότητας. Radiother Oncol 2001;58:53-62.
[28] Viswanathan AN, Erickson B. 3D Image-guided gynecologic brachytherapy: practice patterns in the United States. Brachytherapy 2008;7:110.
[29] Gerbaulet A, Michel G, Haie-Meder C, et al. The role of low dose rate brachytherapy in the treatment of cervix carcinoma. Experience of the Gustave-Roussy Institute on 1245 patients. Eur J Gynaecol Oncol 1995;16:461-75. [29] Gerbaulet A, Michel G, Haie-Meder C, et al. The role of low dose rate brachytherapy in the treatment of cervix carcinoma. Εμπειρία του Ινστιτούτου Gustave-Roussy σε 1245 ασθενείς. Eur J Gynaecol Oncol 1995;16:461-75.
[30] Berger D, Dimopoulos J, Georg P, et al. Uncertainties in assessment of the vaginal dose for intracavitary brachytherapy of cervical cancer using a tandem-ring applicator. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67:1451-9.
Corresponding author. Address: Department of Radiotherapy, Medical University of Vienna, Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien, Austria. Ανταποκρινόμενος συγγραφέας. Διεύθυνση: Α: Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien, Αυστρία.
HR CTV and applicator volumes.