3D-Image-Guided Multi-Catheter Interstitial Brachytherapy for Bulky and High-Risk Stage IIB-IVB Cervical Cancer 3D-Image-Guided Multi-Catheter Interstitial Brachytherapy για ογκώδη και υψηλού κινδύνου καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου IIB-IVB
Tetsuya Kokabu ^(1,**(D)){ }^{1, *(D)}, Koji Masui ^(2){ }^{2}, Yosuke Tarumi ^(1){ }^{1}, Naoki Noguchi ^(2){ }^{2}, Kohei Aoyama ^(1){ }^{1}, Hisashi Kataoka ^(1){ }^{1}, Hiroshi Matsushima ^(1){ }^{1}, Kaori Yoriki ^(1){ }^{1}, Daisuke Shimizu ^(2){ }^{2}, Hideya Yamazaki ^(2){ }^{2}, Kei Yamada ^(2){ }^{2} and Taisuke Mori ^(1){ }^{1} Tetsuya Kokabu ^(1,**(D)){ }^{1, *(D)} , Koji Masui ^(2){ }^{2} , Yosuke Tarumi ^(1){ }^{1} , Naoki Noguchi ^(2){ }^{2} , Kohei Aoyama ^(1){ }^{1} , Hisashi Kataoka ^(1){ }^{1} , Hiroshi Matsushima ^(1){ }^{1} , Kaori Yoriki ^(1){ }^{1} , Daisuke Shimizu ^(2){ }^{2} , Hideya Yamazaki ^(2){ }^{2} , Kei Yamada ^(2){ }^{2} και Taisuke Mori ^(1){ }^{1}1 Department of Obstetrics and Gynecology, Kyoto Prefectural University of Medicine, Graduate School of Medical Science, Kyoto 602-8566, Japan; y-tarumi@koto.kpu-m.ac.jp (Y.T.); 1 Τμήμα Μαιευτικής και Γυναικολογίας, Νομαρχιακό Ιατρικό Πανεπιστήμιο του Κιότο, Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικής Επιστήμης, Κιότο 602-8566, Ιαπωνία- y-tarumi@koto.kpu-m.ac.jp (Y.T.),k-aoyama@koto.kpu-m.ac.jp (K.A.); hlm-11@koto.kpu-m.ac.jp (H.K.); m-hiro@koto.kpu-m.ac.jp (H.M.); kaorix26@koto.kpu-m.ac.jp (K.Y.); moriman@koto.kpu-m.ac.jp (T.M.) k-aoyama@koto.kpu-m.ac.jp (K.A.)- hlm-11@koto.kpu-m.ac.jp (H.K.)- m-hiro@koto.kpu-m.ac.jp (H.M.)- kaorix26@koto.kpu-m.ac.jp (K.Y.)- moriman@koto.kpu-m.ac.jp (T.M.)2 Department of Radiology, Kyoto Prefectural University of Medicine, Graduate School of Medical Science, Kyoto 602-8566, Japan; mc0515kj@koto.kpu-m.ac.jp (K.M.); nguchi@koto.kpu-m.ac.jp (N.N.); dshimizu@koto.kpu-m.ac.jp (D.S.); yamahi@koto.kpu-m.ac.jp (H.Y.); kyamada@koto.kpu-m.ac.jp (K.Y.) 2 Τμήμα Ακτινολογίας, Νομαρχιακό Ιατρικό Πανεπιστήμιο του Κιότο, Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικής Επιστήμης, Κιότο 602-8566, Ιαπωνία- mc0515kj@koto.kpu-m.ac.jp (K.M.), nguchi@koto.kpu-m.ac.jp (N.N.), dshimizu@koto.kpu-m.ac.jp (D.S.), yamahi@koto.kpu-m.ac.jp (H.Y.), kyamada@koto.kpu-m.ac.jp (K.Y.)* Correspondence: tkokabu@koto.kpu-m.ac.jp; Tel.: +81-75-251-5560; Fax: +81-75-212-1265 * Αλληλογραφία: tkokabu@koto.kpu-m.ac.jp; Τηλ: +Φαξ: +81-75-212-1265.
Citation: Kokabu, T.; Masui, K.; Tarumi, Y.; Noguchi, N.; Aoyama, K.; Kataoka, H.; Matsushima, H.; Yoriki, K.; Shimizu, D.; Yamazaki, H.; et al. 3D-Image-Guided Multi-Catheter Interstitial Brachytherapy for Bulky and High-Risk Stage IIB-IVB Cervical Cancer. Cancers 2022, 14, 1257. Παραπομπή: Kokabu, T., Masui, K., Tarumi, Y., Noguchi, N., Aoyama, K., Kataoka, H., Matsushima, H., Yoriki, K., Shimizu, D., Yamazaki, H., et al. 3D-Image-Guided Multi-Catheter Interstitial Brachytherapy for Bulky and High-Risk Stage IIB-IVB Cervical Cancer. Cancers 2022, 14, 1257. https://doi.org/10.3390/cancers 14051257
Academic Editors: Raj Naik, Nick Wood, Antonios Anagnostopoulos and Dennis Yiannakis Ακαδημαϊκοί συντάκτες: Αναγνωστόπουλος και Ντένης Γιαννάκης
Received: 30 January 2022 Ελήφθη: 2022
Accepted: 26 February 2022 Αποδεκτή: 26 Φεβρουαρίου 2022
Published: 28 February 2022 Δημοσιεύθηκε: 28 Φεβρουαρίου 2022
Publisher’s Note: MDPI stays neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations. Σημείωση του εκδότη: Το MDPI παραμένει ουδέτερο όσον αφορά τις αξιώσεις δικαιοδοσίας στους δημοσιευμένους χάρτες και τις θεσμικές συνδέσεις.
Simple Summary: The prognosis of locally advanced cervical cancer still remains poor. Recently, image-guided brachytherapy ameliorated local control and pelvic control in these patients. Additionally, concurrent chemoradiotherapy with interstitial brachytherapy (ISBT) demonstrated more favorable outcomes than that with intracavity brachytherapy. The purpose of our study was to evaluate the efficacy and safety of CT-MRI-guided multi-catheter ISBT for bulky ( >= 4cm\geq 4 \mathrm{~cm} ) and high-risk stage IIB-IVB cervical cancer. Total of 18 patients with squamous cell carcinoma received concurrent chemoradiotherapy with ISBT were assessed. Four (22.2%), seven (38.9%), and seven (38.9%) patients were diagnosed with stage II, III, and IV cervical cancer, respectively. The four-year local control, pelvic control, disease-free survival, and overall survival rates were 100%,100%,81.6%100 \%, 100 \%, 81.6 \%, and 87.8%87.8 \%, respectively. Although three (16.7%) patients experienced grade 3 late adverse events, no one had procedure-related complications. CT-MRI-guided multi-catheter ISBT could be a promising treatment strategy for locally advanced cervical cancer. Απλή περίληψη: Η πρόγνωση του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας εξακολουθεί να παραμένει κακή. Πρόσφατα, η καθοδηγούμενη με εικόνα βραχυθεραπεία βελτίωσε τον τοπικό έλεγχο και τον πυελικό έλεγχο σε αυτές τις ασθενείς. Επιπροσθέτως, η ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία με διάμεση βραχυθεραπεία (ISBT) κατέδειξε ευνοϊκότερα αποτελέσματα από ό,τι η βραχυθεραπεία με ενδοκοιλιακή βραχυθεραπεία. Σκοπός της μελέτης μας ήταν να αξιολογήσουμε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της καθοδηγούμενης με CT-MRI πολυκαθετήρα ISBT για τον ογκώδη ( >= 4cm\geq 4 \mathrm{~cm} ) και υψηλού κινδύνου καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου IIB-IVB. Αξιολογήθηκαν συνολικά 18 ασθενείς με πλακώδες καρκίνωμα που έλαβαν ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία με ISBT. Τέσσερις (22,2%), επτά (38,9%) και επτά (38,9%) ασθενείς διαγνώστηκαν με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου II, III και IV, αντίστοιχα. Τα ποσοστά τετραετούς τοπικού ελέγχου, πυελικού ελέγχου, επιβίωσης χωρίς νόσο και συνολικής επιβίωσης ήταν 100%,100%,81.6%100 \%, 100 \%, 81.6 \% , και 87.8%87.8 \% , αντίστοιχα. Παρόλο που τρεις (16,7%) ασθενείς παρουσίασαν όψιμες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3, καμία δεν παρουσίασε επιπλοκές σχετιζόμενες με τη διαδικασία. Η καθοδηγούμενη με CT-MRI πολυκαθετήρα ISBT θα μπορούσε να είναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.
Abstract Περίληψη
This study aimed to evaluate the efficacy and safety of computed tomography-magnetic resonance imaging (CT-MRI)-guided multi-catheter interstitial brachytherapy for patients with bulky ( >= 4cm\geq 4 \mathrm{~cm} ) and high-risk, stage IIB-IVB advanced cervical cancer. Eighteen patients who underwent concurrent chemoradiotherapy with multi-catheter interstitial brachytherapy between September 2014 and August 2020 were enrolled. The prescribed dose of external beam radiotherapy was 45-50.445-50.4 Gy, and the brachytherapy high-dose-rate aim was 25-3025-30 Gy per 5 fractions. The endpoints were four-year local and pelvic control rates, four-year disease-free and overall survival rates, and the adverse events rate. The median follow-up period was 48.4 months ( 9.1-87.59.1-87.5 months). Fifteen patients received concurrent cisplatin therapy ( 40mg//m^(2)40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2}, q1week). Four ( 22.2%22.2 \% ), seven ( 38.9%38.9 \% ), and seven (38.9%)(38.9 \%) patients had stage II, III, and IV cervical cancer, respectively. Pelvic and para-aortic lymph node metastases were observed in 11(61.1%)11(61.1 \%) and 2(11.1%)2(11.1 \%) patients, respectively. The median pre-treatment volume was 87.5cm^(3)87.5 \mathrm{~cm}^{3}. The four-year local control, pelvic control, disease-free survival, and overall survival rates were 100%,100%,81.6%100 \%, 100 \%, 81.6 \%, and 87.8%87.8 \%, respectively. Three ( 16.7%16.7 \% ) patients experienced grade 3 adverse events, and none experienced grade 4-54-5 adverse events. CT-MRI-guided multi-catheter interstitial brachytherapy could be a promising treatment strategy for locally advanced cervical cancer. Αυτή η μελέτη είχε ως στόχο να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της καθοδηγούμενης με αξονική τομογραφία-μαγνητική τομογραφία (CT-MRI) πολυκαθετηριακής διαδερμικής βραχυθεραπείας για ασθενείς με ογκώδη ( >= 4cm\geq 4 \mathrm{~cm} ) και υψηλού κινδύνου, σταδίου IIB-IVB προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Συμμετείχαν δεκαοκτώ ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία με πολυκαθετηριακή διάμεση βραχυθεραπεία μεταξύ Σεπτεμβρίου 2014 και Αυγούστου 2020. Η προβλεπόμενη δόση της εξωτερικής ακτινοθεραπείας ήταν 45-50.445-50.4 Gy και ο στόχος της βραχυθεραπείας υψηλής δόσης ήταν 25-3025-30 Gy ανά 5 κλάσματα. Τα καταληκτικά σημεία ήταν τα τετραετή ποσοστά τοπικού και πυελικού ελέγχου, τα τετραετή ποσοστά επιβίωσης χωρίς νόσο και συνολικής επιβίωσης και το ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών. Η διάμεση περίοδος παρακολούθησης ήταν 48,4 μήνες ( 9.1-87.59.1-87.5 μήνες). Δεκαπέντε ασθενείς έλαβαν ταυτόχρονη θεραπεία με σισπλατίνη ( 40mg//m^(2)40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2} , q1εβδομάδα). Τέσσερις ( 22.2%22.2 \% ), επτά ( 38.9%38.9 \% ) και επτά (38.9%)(38.9 \%) ασθενείς είχαν καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου II, III και IV, αντίστοιχα. Πυελικές και παρααορτικές λεμφαδενικές μεταστάσεις παρατηρήθηκαν σε 11(61.1%)11(61.1 \%) και 2(11.1%)2(11.1 \%) ασθενείς, αντίστοιχα. Ο διάμεσος όγκος πριν από τη θεραπεία ήταν 87.5cm^(3)87.5 \mathrm{~cm}^{3} . Τα ποσοστά τετραετούς τοπικού ελέγχου, πυελικού ελέγχου, επιβίωσης χωρίς νόσο και συνολικής επιβίωσης ήταν 100%,100%,81.6%100 \%, 100 \%, 81.6 \% , και 87.8%87.8 \% , αντίστοιχα. Τρεις ( 16.7%16.7 \% ) ασθενείς παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3, ενώ κανένας δεν παρουσίασε ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 4-54-5 . Η καθοδηγούμενη με CT-MRI πολυκαθετηριακή διαδερμική βραχυθεραπεία θα μπορούσε να αποτελέσει μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.
Uterine cervical cancer is the fourth most common malignancy among women, with 570,000 new cases and 311,000 deaths per year worldwide [1]. While patients with distant metastasis or recurrence demonstrate poor prognosis, those with locally advanced cancer can generally be cured due to their sensitivity to radiation therapy. The standard definitive radiation therapy modalities for cervical cancer include external beam radiotherapy (EBRT) and intracavity brachytherapy (ICBT) with concurrent chemotherapy. The JGOG1066 study, a phase II trial from Japan of concurrent chemoradiotherapy (CCRT) with high-dose-rate ICBT, revealed that the 2-year local control (LC) and pelvic control (PC) rates in patients with cervical cancer < 5cm<5 \mathrm{~cm} in diameter were 85%85 \% and 73.2%73.2 \%, respectively [2]. Moreover, the results indicated that bulky tumors > 5cm>5 \mathrm{~cm} in diameter were linked to a lower LC rate, leading to poor prognosis [2]. In recent years, the technology of 3-dimensional (3D)-imageguided brachytherapy (IGBT) with computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) has been revolutionized, and the therapeutic effects of IGBT on cervical cancer have been confirmed in several mono-institutional reports [3,4]. In addition, the Groupe European de Curietherapie-European Society for Radiotherapy and Oncology (GEC-ESTRO) GYN Working Group, established to support and shape the emerging field of IGBT, has designed and initiated multicenter studies on this treatment modality [5,6]. CCRT with IGBT has led to long-term LC in patients with all stages of locally advanced cervical cancer [5,7]. On the other hand, dose-volume analysis revealed that cases with large or asymmetrical tumors occasionally did not receive a sufficient dose prescription, leading to a comparatively low LC rate. Consequently, the 5-year relative survival rate for patients with stage I cervical cancer was 92%92 \%; however, this number decreased to 57%57 \% for more advanced cervical cancer that has spread beyond the cervix and uterus to regional lymph nodes [8]. Therefore, the development of new therapeutic strategies for bulky cervical cancer is urgently required. Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας είναι η τέταρτη συχνότερη κακοήθεια στις γυναίκες, με 570.000 νέες περιπτώσεις και 311.000 θανάτους ετησίως παγκοσμίως [1]. Ενώ οι ασθενείς με απομακρυσμένες μεταστάσεις ή υποτροπή εμφανίζουν κακή πρόγνωση, οι ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο μπορούν γενικά να θεραπευτούν λόγω της ευαισθησίας τους στην ακτινοθεραπεία. Οι συνήθεις οριστικές μέθοδοι ακτινοθεραπείας για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας περιλαμβάνουν την εξωτερική ακτινοθεραπεία (EBRT) και την ενδοκοιλιακή βραχυθεραπεία (ICBT) με ταυτόχρονη χημειοθεραπεία. Η μελέτη JGOG1066, μια μελέτη φάσης ΙΙ από την Ιαπωνία για την ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία (CCRT) με ICBT υψηλής δόσης, αποκάλυψε ότι τα ποσοστά 2ετούς τοπικού ελέγχου (LC) και πυελικού ελέγχου (PC) σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας < 5cm<5 \mathrm{~cm} σε διάμετρο ήταν 85%85 \% και 73.2%73.2 \% , αντίστοιχα [2]. Επιπλέον, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ογκώδεις όγκοι > 5cm>5 \mathrm{~cm} σε διάμετρο συνδέονταν με χαμηλότερο ποσοστό LC, οδηγώντας σε κακή πρόγνωση [2]. Τα τελευταία χρόνια, η τεχνολογία της τρισδιάστατης (3D) απεικονιστικής βραχυθεραπείας (IGBT) με υπολογιστική τομογραφία (CT) ή απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI) έχει φέρει επανάσταση και τα θεραπευτικά αποτελέσματα της IGBT στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας έχουν επιβεβαιωθεί σε αρκετές μονοθεσμικές εκθέσεις [3,4]. Επιπλέον, η ομάδα εργασίας GYN της Groupe European de Curietherapie-European Society for Radiotherapy and Oncology (GEC-ESTRO), η οποία συστάθηκε για να υποστηρίξει και να διαμορφώσει τον αναδυόμενο τομέα της IGBT, σχεδίασε και ξεκίνησε πολυκεντρικές μελέτες σχετικά με αυτόν τον τρόπο θεραπείας [5,6]. Η CCRT με IGBT έχει οδηγήσει σε μακροχρόνια ΛΚ σε ασθενείς με όλα τα στάδια τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας [5,7]. Από την άλλη πλευρά, η ανάλυση δόσης-όγκου αποκάλυψε ότι περιπτώσεις με μεγάλους ή ασύμμετρους όγκους δεν έλαβαν περιστασιακά επαρκή δόση, οδηγώντας σε συγκριτικά χαμηλό ποσοστό ΛΚ. Κατά συνέπεια, το σχετικό ποσοστό 5ετούς επιβίωσης για ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου Ι ήταν 92%92 \% ; ωστόσο, ο αριθμός αυτός μειώθηκε σε 57%57 \% για πιο προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που έχει εξαπλωθεί πέραν του τραχήλου και της μήτρας στους περιφερειακούς λεμφαδένες [8]. Συνεπώς, απαιτείται επειγόντως η ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών για τον ογκώδη καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.
Recently, it was reported that interstitial brachytherapy (ISBT) combined with ICBT enabled the coverage of the lesion to which ICBT alone was insufficient to prescribe adequate dose [4]. In particular, a combined ICBT and ISBT was a better choice for the patients with tumor larger than 4 cm in diameter [9]. However, some patients with cervical cancer are unsuitable for ICBT; thus, ISBT may be an indispensable clinical approach to treat these patients. Multi-catheter ISBT not only increases flexibility in dose distribution, but also reduces the dose to organs at risk (OARs). However, there are a few institutions that treat locally advanced cervical cancer with classical ISBT using multiple catheters without ICBT, because the insertion of catheters needs a meticulous technique. Therefore, no previous reports showed over three-year clinical outcomes with image-guided ISBT for locally advanced cervical cancer. Thus, since 2014, we have adopted the use of 3D-imageguided multi-catheter ISBT without ICBT for patients with cervical cancer with bulky ( >= 4cm\geq 4 \mathrm{~cm} ), extended tumors, or with vaginal stenosis in which ICBT applicators could not be inserted. Herein, we report the procedure and four-year clinical outcomes of multi-catheter ISBT for patients with bulky and high-risk locally advanced cervical cancer (FIGO 2008 stage IIB with node-positive or stage III-IVA) at our institution. Πρόσφατα, αναφέρθηκε ότι η διάμεση βραχυθεραπεία (ISBT) σε συνδυασμό με ICBT επέτρεψε την κάλυψη της βλάβης στην οποία η ICBT από μόνη της δεν επαρκούσε για τη χορήγηση επαρκούς δόσης [4]. Ειδικότερα, ο συνδυασμός ICBT και ISBT ήταν καλύτερη επιλογή για τους ασθενείς με όγκο με διάμετρο μεγαλύτερη από 4 cm [9]. Ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας δεν είναι κατάλληλοι για ICBT- συνεπώς, η ISBT μπορεί να είναι μια απαραίτητη κλινική προσέγγιση για τη θεραπεία αυτών των ασθενών. Η ISBT με πολλαπλούς καθετήρες όχι μόνο αυξάνει την ευελιξία στην κατανομή της δόσης, αλλά και μειώνει τη δόση στα όργανα σε κίνδυνο (OAR). Ωστόσο, υπάρχουν λίγα ιδρύματα που αντιμετωπίζουν τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας με την κλασική ISBT χρησιμοποιώντας πολλαπλούς καθετήρες χωρίς ICBT, επειδή η εισαγωγή των καθετήρων απαιτεί σχολαστική τεχνική. Ως εκ τούτου, καμία προηγούμενη αναφορά δεν έδειξε πάνω από τριετή κλινικά αποτελέσματα με την καθοδηγούμενη με εικόνα ISBT για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Έτσι, από το 2014, έχουμε υιοθετήσει τη χρήση της 3D-imageguided πολλαπλών καθετήρων ISBT χωρίς ICBT για ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας με ογκώδεις ( >= 4cm\geq 4 \mathrm{~cm} ), εκτεταμένους όγκους ή με κολπική στένωση στην οποία δεν μπορούσαν να εισαχθούν εφαρμογείς ICBT. Στο παρόν κείμενο αναφέρουμε τη διαδικασία και τα τετραετή κλινικά αποτελέσματα της πολυκαθετηριακής ISBT για ασθενείς με ογκώδη και υψηλού κινδύνου τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (FIGO 2008 στάδιο IIB με θετικό κόμβο ή στάδιο III-IVA) στο ίδρυμά μας.
2. Materials and Methods 2. Υλικά και μέθοδοι
2.1. Patient Selection and Characteristics 2.1. Επιλογή και χαρακτηριστικά ασθενών
This retrospective study was approved by the institutional review board of Kyoto Prefectural University of Medicine (ERB-C-1403). A total of 34 patients with cervical cancer who underwent IGBT at our institution between September 2014 and August 2020 were included (Figure 1). Three patients had non-squamous cell carcinoma (SCC) cervical cancer. Four patients, including one with osseous metastasis, two with peritoneal dissemination, and one aged 95 years, treated as palliative therapy, and one with no records of MRI during planning were excluded. Since eight patients were referred to our hospital during CCRT or returned to other hospitals after ISBT, their medical records were not available. Finally, 18 patients were included in the analysis. Clinical disease staging was classified according Αυτή η αναδρομική μελέτη εγκρίθηκε από το θεσμικό συμβούλιο ανασκόπησης του Ιατρικού Πανεπιστημίου του Νομού Κιότο (ERB-C-1403). Συμπεριλήφθηκαν συνολικά 34 ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που υποβλήθηκαν σε IGBT στο ίδρυμά μας μεταξύ Σεπτεμβρίου 2014 και Αυγούστου 2020 (Εικόνα 1). Τρεις ασθενείς είχαν μη πλακώδες καρκίνωμα (SCC) του τραχήλου της μήτρας. Τέσσερις ασθενείς, εκ των οποίων ένας με οστικές μεταστάσεις, δύο με περιτοναϊκή διασπορά και ένας ηλικίας 95 ετών, που αντιμετωπίστηκε ως παρηγορητική θεραπεία, και ένας με μη καταγεγραμμένη μαγνητική τομογραφία κατά τη διάρκεια του σχεδιασμού, αποκλείστηκαν. Δεδομένου ότι οκτώ ασθενείς παραπέμφθηκαν στο νοσοκομείο μας κατά τη διάρκεια της CCRT ή επέστρεψαν σε άλλα νοσοκομεία μετά την ISBT, τα ιατρικά τους αρχεία δεν ήταν διαθέσιμα. Τέλος, 18 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Η κλινική σταδιοποίηση της νόσου ταξινομήθηκε σύμφωνα με
to the International Federation of Gynecology and Obstetrics 2008. Clinical and pathological characteristics are summarized in Table 1. The median age was 64.5 (range: 24-82) years. The median follow-up duration for all patients was 48.4 (range: 9.1-87.5) months. All patients were pathologically diagnosed with squamous cell carcinoma > 40mm>40 \mathrm{~mm} in diameter; four ( 22.2%22.2 \% ) patients had stage IIB, seven ( 38.9%38.9 \% ) had stage IIIB, five ( 27.8%27.8 \% ) had stage IVA, and two ( 11.1%11.1 \% ) had stage IVB cervical cancer. Furthermore, 11 ( 61.1%61.1 \% ) patients demonstrated lymph node swelling detected by MRI and 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/CT. στη Διεθνή Ομοσπονδία Γυναικολογίας και Μαιευτικής 2008. Τα κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά συνοψίζονται στον πίνακα 1. Η διάμεση ηλικία ήταν 64,5 (εύρος: 24-82) έτη. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για όλες τις ασθενείς ήταν 48,4 (εύρος: 9,1-87,5) μήνες. Όλοι οι ασθενείς διαγνώστηκαν παθολογοανατομικά με πλακώδες καρκίνωμα > 40mm>40 \mathrm{~mm} σε διάμετρο- τέσσερις ( 22.2%22.2 \% ) ασθενείς είχαν στάδιο IIB, επτά ( 38.9%38.9 \% ) είχαν στάδιο IIIB, πέντε ( 27.8%27.8 \% ) είχαν στάδιο IVA και δύο ( 11.1%11.1 \% ) είχαν στάδιο IVB καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Επιπλέον, 11 ( 61.1%61.1 \% ) ασθενείς παρουσίασαν διόγκωση των λεμφαδένων που ανιχνεύθηκε με μαγνητική τομογραφία και τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων/CT με 18F-φθοροδεοξυγλυκόζη.
Figure 1. Flow diagram of participants with detailed information on excluded patients. Σχήμα 1. Διάγραμμα ροής των συμμετεχόντων με λεπτομερείς πληροφορίες για τους αποκλεισθέντες ασθενείς.
Table 1. Patient characteristics ( n=18n=18 ). Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά ασθενών ( n=18n=18 ).
Variation Παραλλαγή
Median (Range) or No. (%) Διάμεσος (Εύρος) ή Αριθμός (%)
Age (years) Ηλικία (έτη)
64 (24-82)
Follow-up period (month) Περίοδος παρακολούθησης (μήνας)
48.4 (9.1-87.5)
Histopathologidal type Ιστοπαθολογοανατομικός τύπος
Abbreviation: MA = metastasis to para-aortic lymph node. *1: UICC 7th edition, *2: FIGO 2008. Συντομογραφία: ΜΑ = μετάσταση στον παρααορτικό λεμφαδένα. *1: UICC 7η έκδοση, *2: FIGO 2008.
2.2. Definitive Radiation Therapy for Cervical Cancer 2.2. Οριστική ακτινοθεραπεία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας
In accordance with the National Comprehensive Cancer Network guidelines, CCRT was performed for patients with stage IIB, III, IVA, and IVB with only para-aortic lymph node metastasis. Although weekly cisplatin (CDDP, 40mg//m^(2)40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2} ) was recommended during CCRT [2], weekly CDDP was omitted for patients with renal failure or those older than 75 years of age. Definitive radiation therapy modalities include combined EBRT and high-dose-rate (HDR) brachytherapy. In this study, EBRT was delivered at a dose of 1.8-2 Gy per fraction five times a week until the total dose reached 50-50.4 Gy. Central shielding (CS) Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του Εθνικού Ολοκληρωμένου Δικτύου για τον Καρκίνο, η CCRT διενεργήθηκε για ασθενείς με στάδιο IIB, III, IVA και IVB με μετάσταση μόνο στους παρααορτικούς λεμφαδένες. Αν και κατά τη διάρκεια της CCRT συνιστάται εβδομαδιαία σισπλατίνη (CDDP, 40mg//m^(2)40 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2} ) [2], η εβδομαδιαία CDDP παραλείφθηκε για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή για ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών. Οι οριστικές μέθοδοι ακτινοθεραπείας περιλαμβάνουν τη συνδυασμένη EBRT και τη βραχυθεραπεία υψηλού ρυθμού δόσεων (HDR). Στην παρούσα μελέτη, η EBRT χορηγήθηκε σε δόση 1,8-2 Gy ανά κλάσμα πέντε φορές την εβδομάδα έως ότου η συνολική δόση φθάσει τα 50-50,4 Gy. Κεντρική θωράκιση (CS)
following whole pelvic EBRT (WPRT) was performed to reduce the dose to the rectum and bladder. CS was inserted at a total dose of 30 Gy for patients with stage IIB and III cervical cancer and 39.6-40 Gy for patients with stage IVA cervical cancer. WPRT was delivered using the 4 -field box technique in 3D conformal radiotherapy, and CS was delivered using parallel opposing fields. An additional boost dose of 6 Gy was administered to patients with pelvic lymph node metastasis. In patients with stage IVB, EBRT was extended to the para-aortic lymph node at a total dose of 45 Gy , followed by a 10 Gy boost to the metastatic lesion in the lymph node. EBRT was omitted on days of brachytherapy administration. μετά από ολική πυελική EBRT (WPRT) για τη μείωση της δόσης στο ορθό και την ουροδόχο κύστη. Η CS τοποθετήθηκε σε συνολική δόση 30 Gy για ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου IIB και III και 39,6-40 Gy για ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου IVA. Η WPRT χορηγήθηκε με την τεχνική 4 -πεδίων box στην τρισδιάστατη σύμμορφη ακτινοθεραπεία και η CS χορηγήθηκε με τη χρήση παράλληλων αντίθετων πεδίων. Μια πρόσθετη δόση ενίσχυσης 6 Gy χορηγήθηκε σε ασθενείς με μετάσταση λεμφαδένων της πυέλου. Σε ασθενείς με στάδιο IVB, η EBRT επεκτάθηκε στον παρααορτικό λεμφαδένα με συνολική δόση 45 Gy , ακολουθούμενη από μια ώθηση 10 Gy στη μεταστατική βλάβη στο λεμφαδένα. Η EBRT παραλείφθηκε τις ημέρες χορήγησης βραχυθεραπείας.
The decision to perform ICBT or ISBT was made before initiating EBRT. The indication criteria for ISBT were as follows: major: (1) bladder or rectal invasion, (2) parametrial invasion grossly reaching the pelvic wall observed on MR images, and (3) parametrial invasion with hydronephrosis; minor: (1) bulky tumor >= 4cm\geq 4 \mathrm{~cm} in diameter and (2) difficulty in inserting applicator due to cervico-vaginal stenosis. The adaptation of ISBT could be changed when EBRT was more effective than expected. The ambulatory technique designed by Yoshida et al. was adopted at our institution [10,11]. Under spinal anesthesia, interstitial plastic catheters were free-handedly inserted through the perineum guided by transrectal ultrasound (Figure 2). The position of the catheter was checked and, if necessary, adjusted under CT guidance. After catheter insertion, CT and MRI were performed for treatment planning. CT was performed to contour the tumor (high-risk clinical target volume: HRCTV) and the rectum and bladder (OARs) using the planning system function of CT/MRI registration. ISBT was planned to deliver the D100 (minimum dose covering 100%) of 5-6 Gy per fraction to the HR-CTV. The dose to OARs was aimed at keeping the D2cc (minimum dose delivered to the highest irradiated 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} area) as low as possible (below 5-65-6 Gy). CT was performed before treatment to determine the position of the interstitial needles. Before every CT, MRI, and brachytherapy, a urinary catheter was placed into the bladder and 100 mL of saline was injected after flattening the bladder, and rectal gas was removed. An ISBT dose of 25-30 Gy in five fractions for three days (two times a day at a 6 h interval) was administered. All patients were treated with iridium-192 HDR remote afterloading systems. Η απόφαση για τη διενέργεια ICBT ή ISBT ελήφθη πριν από την έναρξη της EBRT. Τα κριτήρια ένδειξης για την ISBT ήταν τα εξής: μείζονα: (1) εισβολή στην ουροδόχο κύστη ή στο ορθό, (2) παραμετρική εισβολή που φθάνει χονδροειδώς στο πυελικό τοίχωμα και παρατηρείται σε εικόνες MR και (3) παραμετρική εισβολή με υδρονέφρωση- ελάσσονα: (1) ογκώδης όγκος >= 4cm\geq 4 \mathrm{~cm} σε διάμετρο και (2) δυσκολία στην εισαγωγή του εφαρμοστή λόγω τραχηλοκολπικής στένωσης. Η προσαρμογή της ISBT μπορούσε να αλλάξει όταν η EBRT ήταν πιο αποτελεσματική από την αναμενόμενη. Η περιπατητική τεχνική που σχεδιάστηκε από τους Yoshida και συν. υιοθετήθηκε στο ίδρυμά μας [10,11]. Υπό σπονδυλική αναισθησία, οι διάμεσοι πλαστικοί καθετήρες εισήχθησαν με ελεύθερο χέρι μέσω του περινέου υπό την καθοδήγηση του διαρθρικού υπερήχου (Εικόνα 2). Η θέση του καθετήρα ελέγχθηκε και, εάν ήταν απαραίτητο, ρυθμίστηκε υπό την καθοδήγηση της αξονικής τομογραφίας. Μετά την εισαγωγή του καθετήρα, διενεργήθηκαν αξονική και μαγνητική τομογραφία για τον σχεδιασμό της θεραπείας. Πραγματοποιήθηκε αξονική τομογραφία για τη σκιαγράφηση του όγκου (όγκος κλινικού στόχου υψηλού κινδύνου: HRCTV) και του ορθού και της ουροδόχου κύστης (OARs) με τη χρήση της λειτουργίας του συστήματος σχεδιασμού για την καταγραφή CT/MRI. Η ISBT σχεδιάστηκε για να χορηγήσει την D100 (ελάχιστη δόση που καλύπτει το 100%) των 5-6 Gy ανά κλάσμα στον HR-CTV. Η δόση στα OARs είχε ως στόχο να διατηρηθεί η D2cc (ελάχιστη δόση που παρέχεται στην υψηλότερη ακτινοβολούμενη 2cm^(3)2 \mathrm{~cm}^{3} περιοχή) όσο το δυνατόν χαμηλότερα (κάτω από 5-65-6 Gy). Πριν από τη θεραπεία διενεργήθηκε αξονική τομογραφία για τον προσδιορισμό της θέσης των διαχωριστικών βελόνων. Πριν από κάθε αξονική τομογραφία, μαγνητική τομογραφία και βραχυθεραπεία, τοποθετήθηκε ουροκαθετήρας στην ουροδόχο κύστη και εγχύθηκαν 100 ml φυσιολογικού ορού μετά από επιπέδωση της ουροδόχου κύστης και αφαιρέθηκε το πρωκτικό αέριο. Χορηγήθηκε δόση ISBT 25-30 Gy σε πέντε κλάσματα για τρεις ημέρες (δύο φορές την ημέρα σε διάστημα 6 ωρών). Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με συστήματα απομακρυσμένης μεταφόρτωσης ιριδίου-192 HDR.
The biologically equivalent dose in 2 Gy fractions (EQD2) was calculated from the combined dose of EBRT and brachytherapy, as previously reported [12]. A value of alpha//beta=10\alpha / \beta=10 was assumed for tumors, and a value of alpha//beta=3\alpha / \beta=3 was assumed for OARs. Dose summation was calculated using only the WPRT dose, and the contribution of the CS dose was not taken into consideration. Η βιολογικά ισοδύναμη δόση σε κλάσματα των 2 Gy (EQD2) υπολογίστηκε από τη συνδυασμένη δόση της EBRT και της βραχυθεραπείας, όπως έχει ήδη αναφερθεί [12]. Για τους όγκους θεωρήθηκε η τιμή alpha//beta=10\alpha / \beta=10 και για τα OAR η τιμή alpha//beta=3\alpha / \beta=3 . Η άθροιση της δόσης υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας μόνο τη δόση WPRT και η συμβολή της δόσης CS δεν λήφθηκε υπόψη.
2.4. Follow-Up 2.4. Παρακολούθηση
Patients were followed-up and clinically examined by gynecological oncologists every 1-3 months for the first 3 years and every 3-6 months for the following 2 years. Five years after treatment initiation, patients were followed-up every 6-12 months. Disease status and complications were assessed by a medical interview, physical examination, and laboratory tests. Late complications were classified according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. Pelvic MRI and abdominal CT were performed 3 and 6 months after the initiation of treatment to evaluate the efficacy of the therapy. MRI or CT was performed semi-annually for three years and annually thereafter or earlier in cases of suspected recurrence. Οι ασθενείς παρακολουθούνταν και εξετάζονταν κλινικά από γυναικολόγους ογκολόγους κάθε 1-3 μήνες για τα πρώτα 3 χρόνια και κάθε 3-6 μήνες για τα επόμενα 2 χρόνια. Πέντε έτη μετά την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς παρακολουθούνταν κάθε 6-12 μήνες. Η κατάσταση της νόσου και οι επιπλοκές αξιολογήθηκαν με ιατρική συνέντευξη, φυσική εξέταση και εργαστηριακές εξετάσεις. Οι όψιμες επιπλοκές ταξινομήθηκαν σύμφωνα με την έκδοση 4.0 του National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Πραγματοποιήθηκαν μαγνητική τομογραφία πυέλου και αξονική τομογραφία κοιλίας 3 και 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας. Η μαγνητική τομογραφία ή η αξονική τομογραφία πραγματοποιούνταν ανά εξάμηνο για τρία έτη και στη συνέχεια ετησίως ή νωρίτερα σε περιπτώσεις υποψίας υποτροπής.
2.5. Statistical Analysis 2.5. Στατιστική ανάλυση
LC was defined as the interval from the first day of treatment to the date of tumor regrowth and recurrence at the local site. PC was defined the interval from the first day of treatment to the date of tumor regrowth and recurrence within the pelvic field, including the local site. Progression-free survival (PFS) was defined as the interval from the first day of treatment to the date of recurrence at any site. Overall survival (OS) was defined as the interval from the first day of treatment to the date of death. Survival curves were calculated using the Kaplan-Meier method and statistical analyses were conducted using IBM SPSS Statistics version 27 (IBM, Armonk, NY, USA). Ως ΛΚ ορίστηκε το διάστημα από την πρώτη ημέρα της θεραπείας έως την ημερομηνία επανεμφάνισης του όγκου και υποτροπής στην τοπική περιοχή. Ως PC ορίστηκε το διάστημα από την πρώτη ημέρα της θεραπείας έως την ημερομηνία αναγέννησης και υποτροπής του όγκου εντός του πυελικού πεδίου, συμπεριλαμβανομένης της τοπικής περιοχής. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ορίστηκε ως το διάστημα από την πρώτη ημέρα της θεραπείας έως την ημερομηνία υποτροπής σε οποιοδήποτε σημείο. Η συνολική επιβίωση (OS) ορίστηκε ως το διάστημα από την πρώτη ημέρα της θεραπείας έως την ημερομηνία θανάτου. Οι καμπύλες επιβίωσης υπολογίστηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier και οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση της έκδοσης 27 του IBM SPSS Statistics (IBM, Armonk, NY, USA).
3. Results 3. Αποτελέσματα
The treatment details are presented in Table 2. The median pre-treatment volume was 87.5cm^(3)87.5 \mathrm{~cm}^{3}. Patients received WPRT with a median dose of 30 (range: 30-45) Gy and brachytherapy with a median dose of 30 (range: 25-30) Gy concomitant with a median of 4 cycles of CDDP therapy (range: 0-50-5 cycles). The median HR-CTV before ISBT was 42.2cm^(3)42.2 \mathrm{~cm}^{3}, and 15(83.3%)15(83.3 \%) patients had an HR-CTV > 30cm^(3)>30 \mathrm{~cm}^{3}. The median EQD2 for an HRCTV D90, D95 (minimum dose covering 90%90 \% and 95%95 \%, respectively), and D100 were 93.1, 90.6 , and 79.8 Gy, respectively. The median D2cc for the bladder and rectum were 82.5 and 73.2 Gy, respectively. The four-year LC, PC, PFS, and OS rates were 100%,100%,81.6%100 \%, 100 \%, 81.6 \%, and 87.8%87.8 \%, respectively (Figure 3). One patient experienced each of the following grade 3 late complications: rectal bleeding, rectovaginal fistula, and sigmoid perforation (Table 3). No grade 4 or 5 adverse events were observed. The clinical factors of the 18 patients are shown in Table 4. Three patients were not treated with CDDP because of an age over 75 years or renal failure, and four patients were only administered CDDP <= 3\leq 3 times due to ureteral obstruction with renal dysfunction. Four patients with stage IIB cervical cancer underwent ISBT; two cases were due to bulky tumors, and the other two had cervicovaginal stenosis, exhibiting difficulty in inserting the ICBT applicator. Moreover, four patients with bladder invasion required a high dose to the bladder (D2cc > 90Gy>90 \mathrm{~Gy} ); however, at the time of last follow-up, they had not experienced renal or urinary complications. Para-aortic or distant lymph node recurrence occurred in two patients, and upper abdominal dissemination occurred in one. Disease recurrence resulted in the death of these three patients. Finally, none of the patients experienced local or pelvic recurrence during the follow-up period. Οι λεπτομέρειες της θεραπείας παρουσιάζονται στον πίνακα 2. Ο διάμεσος όγκος πριν από τη θεραπεία ήταν 87.5cm^(3)87.5 \mathrm{~cm}^{3} . Οι ασθενείς έλαβαν WPRT με διάμεση δόση 30 (εύρος: 30-45) Gy και βραχυθεραπεία με διάμεση δόση 30 (εύρος: 25-30) Gy ταυτόχρονα με διάμεσο 4 κύκλους θεραπείας με CDDP (εύρος: 0-50-5 κύκλοι). Η διάμεση HR-CTV πριν από την ISBT ήταν 42.2cm^(3)42.2 \mathrm{~cm}^{3} , ενώ 15(83.3%)15(83.3 \%) ασθενείς είχαν HR-CTV > 30cm^(3)>30 \mathrm{~cm}^{3} . Η διάμεση EQD2 για HRCTV D90, D95 (ελάχιστη δόση που καλύπτει 90%90 \% και 95%95 \% , αντίστοιχα) και D100 ήταν 93,1, 90,6 και 79,8 Gy, αντίστοιχα. Η διάμεση D2cc για την ουροδόχο κύστη και το ορθό ήταν 82,5 και 73,2 Gy, αντίστοιχα. Τα τετραετή ποσοστά LC, PC, PFS και OS ήταν 100%,100%,81.6%100 \%, 100 \%, 81.6 \% , και 87.8%87.8 \% , αντίστοιχα (Εικόνα 3). Ένας ασθενής παρουσίασε καθεμία από τις ακόλουθες όψιμες επιπλοκές βαθμού 3: αιμορραγία από το ορθό, ορθοκολπικό συρίγγιο και διάτρηση του σιγμοειδούς (Πίνακας 3). Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 4 ή 5. Οι κλινικοί παράγοντες των 18 ασθενών παρουσιάζονται στον πίνακα 4. Σε τρεις ασθενείς δεν χορηγήθηκε CDDP λόγω ηλικίας άνω των 75 ετών ή νεφρικής ανεπάρκειας, ενώ σε τέσσερις ασθενείς χορηγήθηκε CDDP <= 3\leq 3 μόνο <= 3\leq 3 φορές λόγω ουρητηρικής απόφραξης με νεφρική δυσλειτουργία. Τέσσερις ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου IIB υποβλήθηκαν σε ISBT- δύο περιπτώσεις οφείλονταν σε ογκώδεις όγκους και οι άλλες δύο είχαν τραχηλοκολπική στένωση, παρουσιάζοντας δυσκολία στην εισαγωγή του εφαρμοστή ICBT. Επιπλέον, τέσσερις ασθενείς με διείσδυση στην ουροδόχο κύστη χρειάστηκαν υψηλή δόση στην ουροδόχο κύστη (D2cc > 90Gy>90 \mathrm{~Gy} ), ωστόσο, κατά την τελευταία παρακολούθηση, δεν είχαν εμφανίσει επιπλοκές στα νεφρά ή στο ουροποιητικό σύστημα. Σε δύο ασθενείς εμφανίστηκε παρααορτική ή απομακρυσμένη υποτροπή σε λεμφαδένες και σε έναν εμφανίστηκε διασπορά στην άνω κοιλιακή χώρα. Η υποτροπή της νόσου οδήγησε στο θάνατο αυτών των τριών ασθενών. Τέλος, κανένας από τους ασθενείς δεν παρουσίασε τοπική ή πυελική υποτροπή κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης.
Variation Median (Range) or No. (%)
Median dose to whole pelvis (Gy) 30 (30-45)
Median dose of brachytherapy (Gy) 30 (25-30)
Treatment time (days) 43 (38-55)
Pre treatment volume ( cm^(3) ) 87.6 (31.4-266.7)
HR-CTV volume ( cm^(3) ) 42.2 (17.5-147.0)
<= 30cm^(3) 5 (27.8)
> 30cm^(3) 13 (72.2)
Median HR-CTV D90 (Gy) 93.1 (79.6-100.0)| Variation | Median (Range) or No. (%) |
| :--- | :--- |
| Median dose to whole pelvis (Gy) | 30 (30-45) |
| Median dose of brachytherapy (Gy) | 30 (25-30) |
| Treatment time (days) | 43 (38-55) |
| Pre treatment volume ( $\mathrm{cm}^{3}$ ) | 87.6 (31.4-266.7) |
| HR-CTV volume ( $\mathrm{cm}^{3}$ ) | 42.2 (17.5-147.0) |
| $\leq 30 \mathrm{~cm}^{3}$ | 5 (27.8) |
| $>30 \mathrm{~cm}^{3}$ | 13 (72.2) |
| Median HR-CTV D90 (Gy) | 93.1 (79.6-100.0) |
Table 2. Cont. Πίνακας 2. Cont.
Figure 3. Kaplan-Meier curves for local control (LC), pelvic control (PC), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS) of cervical cancer patients treated by CT-MRI-guided multi-catheter interstitial brachytherapy. Σχήμα 3. Καμπύλες Kaplan-Meier για τον τοπικό έλεγχο (LC), τον πυελικό έλεγχο (PC), την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) των ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πολυκαθετηριακή διαθερμική βραχυθεραπεία με καθοδήγηση CT-MRI.
Table 3. Late complications. Πίνακας 3. Όψιμες επιπλοκές.
CT-MRI-guided multi-catheter ISBT demonstrated impressive clinical outcomes for patients with bulky ( >= 4cm\geq 4 \mathrm{~cm} ) and high-risk, stage IIB-IVB advanced uterine cervical cancer at our institution. Remarkably, the four-year LC and PC rates were both 100%100 \%. In contrast, the four-year PFS and OS rates were 81.6%81.6 \% and 87.8%87.8 \%, respectively, due to recurrence outside of the radiation field or distant metastasis. Additionally, three (16.7%) patients experienced grade 3 toxicities after CCRT. Η καθοδηγούμενη με CT-MRI πολυκαθετήρα ISBT κατέδειξε εντυπωσιακά κλινικά αποτελέσματα για ασθενείς με ογκώδη ( >= 4cm\geq 4 \mathrm{~cm} ) και υψηλού κινδύνου, σταδίου IIB-IVB προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας στο ίδρυμά μας. Είναι αξιοσημείωτο ότι τα ποσοστά τετραετούς LC και PC ήταν και τα δύο 100%100 \% . Αντίθετα, τα τετραετή ποσοστά PFS και OS ήταν 81.6%81.6 \% και 87.8%87.8 \% , αντίστοιχα, λόγω υποτροπής εκτός του πεδίου ακτινοβολίας ή απομακρυσμένων μεταστάσεων. Επιπλέον, τρεις (16,7 %) ασθενείς εμφάνισαν τοξικότητες βαθμού 3 μετά την CCRT.
The GEC-ESTRO GYN Working Group established in 2000 conducted EMBRACE I, a prospective multicenter study using 3D-IGBT with whole pelvic radiation therapy and weekly concomitant chemotherapy with cisplatin for locally advanced cervical cancer [7]. The RetroEMBRACE study, which was parallel to EMBRACE I, was a multi-institutional retrospective cohort study that demonstrated that IGBT combined with CCRT led to excellent LC (91%), PC (87%), OS (74%), and cancer-specific survival (79%) at three years throughout all stages [13]. Moreover, the results of RetroEMBRACE showed LC rates for stage IB, IIA, IIB, IIIB, and IVA at three years of 98%,98%,93%,79%98 \%, 98 \%, 93 \%, 79 \%, and 76%76 \%, respectively. A phase II study of CCRT for radiotherapy quality assurance by the Japanese Gynecologic Oncology Group (JGOG1066) showed two-year LC and PC rates of 85%85 \% and 73.2%73.2 \%, respectively, using traditional 2D brachytherapy, which was not administered to the tumor without CT-MRI guidance in patients with stage III-IVA cervical cancer < 5cm<5 \mathrm{~cm} in diameter [2]. The study also revealed that the two-year PC rates decreased from 85%85 \% to 72%72 \% and 54%54 \% for tumors with diameters <= 50mm,51-70mm\leq 50 \mathrm{~mm}, 51-70 \mathrm{~mm}, and > 70mm>70 \mathrm{~mm}, respectively. These findings suggested that tumors >= 5cm\geq 5 \mathrm{~cm} in diameter have poorer outcomes due to insufficient radiation dose coverage of the targeted tumor [14]. In the 2000s, it was reported that MRI-IC/ISBT had better clinical outcomes than ICBT alone for bulky or extensive cervical cancers [3,4]. However, ICBT is occasionally unsuitable for patients with complications, such as cervical atresia and vaginal stenosis. Thus, classical ISBT with metal catheters was used to overcome the problems associated with ICBT. Although MRI is superior to CT for identifying cervical carcinoma extension and delineating the anatomy [15,16], the treatment plan is usually generated with CT imaging because use of a metal catheter is not suitable for MRI. Moreover, classical ISBT is performed in a limited number of institutions owing to the difficulty of its procedure [17]. However, a new ambulatory implant technique consisting of a removable template, flexible plastic catheter, and button stopper has recently been developed [10,11][10,11]. This novel technique could not only alleviate patients’ pain during ISBT but also enable clinicians to make treatment plans based on MRI findings after catheter insertion. In addition to this ambulatory technique, the integration of CT and MRI findings for creating treatment plans with ISBT was conceived at our institution. The fused CT and MRI findings improve the localization and visualization of target lesions [18,19], resulting Η ομάδα εργασίας GEC-ESTRO GYN που συστάθηκε το 2000 διεξήγαγε την EMBRACE I, μια προοπτική πολυκεντρική μελέτη που χρησιμοποίησε 3D-IGBT με ακτινοθεραπεία ολόκληρης της πυέλου και εβδομαδιαία ταυτόχρονη χημειοθεραπεία με σισπλατίνη για τον τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [7]. Η μελέτη RetroEMBRACE, η οποία ήταν παράλληλη με την EMBRACE I, ήταν μια πολυϊδρυματική αναδρομική μελέτη κοόρτης που κατέδειξε ότι η IGBT σε συνδυασμό με CCRT οδήγησε σε εξαιρετική LC (91%), PC (87%), OS (74%) και ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (79%) στα τρία έτη σε όλα τα στάδια [13]. Επιπλέον, τα αποτελέσματα του RetroEMBRACE έδειξαν ποσοστά LC για τα στάδια IB, IIA, IIB, IIIB και IVA στα τρία έτη 98%,98%,93%,79%98 \%, 98 \%, 93 \%, 79 \% , και 76%76 \% , αντίστοιχα. Μια μελέτη φάσης ΙΙ της CCRT για τη διασφάλιση της ποιότητας της ακτινοθεραπείας από την Ιαπωνική Ομάδα Γυναικολογικής Ογκολογίας (JGOG1066) έδειξε ποσοστά LC και PC δύο ετών 85%85 \% και 73.2%73.2 \% , αντίστοιχα, με τη χρήση παραδοσιακής 2D βραχυθεραπείας, η οποία δεν χορηγήθηκε στον όγκο χωρίς καθοδήγηση CT-MRI σε ασθενείς με καρκίνο τραχήλου της μήτρας σταδίου III-IVA διαμέτρου < 5cm<5 \mathrm{~cm} [2]. Η μελέτη αποκάλυψε επίσης ότι τα διετή ποσοστά PC μειώθηκαν από 85%85 \% σε 72%72 \% και 54%54 \% για όγκους με διάμετρο <= 50mm,51-70mm\leq 50 \mathrm{~mm}, 51-70 \mathrm{~mm} , και > 70mm>70 \mathrm{~mm} , αντίστοιχα. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι οι όγκοι με διάμετρο >= 5cm\geq 5 \mathrm{~cm} έχουν χειρότερα αποτελέσματα λόγω ανεπαρκούς κάλυψης του όγκου-στόχου από τη δόση ακτινοβολίας [14]. Στη δεκαετία του 2000, αναφέρθηκε ότι η MRI-IC/ISBT είχε καλύτερα κλινικά αποτελέσματα από την ICBT μόνη της για ογκώδεις ή εκτεταμένους καρκίνους του τραχήλου της μήτρας [3,4]. Ωστόσο, η ICBT είναι περιστασιακά ακατάλληλη για ασθενείς με επιπλοκές, όπως η ατρησία του τραχήλου της μήτρας και η κολπική στένωση. Έτσι, η κλασική ISBT με μεταλλικούς καθετήρες χρησιμοποιήθηκε για να ξεπεραστούν τα προβλήματα που σχετίζονται με την ICBT. Παρόλο που η μαγνητική τομογραφία είναι ανώτερη από την αξονική τομογραφία για τον εντοπισμό της επέκτασης του καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας και τη σκιαγράφηση της ανατομίας [15,16], το σχέδιο θεραπείας καταρτίζεται συνήθως με αξονική τομογραφία, επειδή η χρήση μεταλλικού καθετήρα δεν είναι κατάλληλη για μαγνητική τομογραφία. Επιπλέον, η κλασική ISBT εκτελείται σε περιορισμένο αριθμό ιδρυμάτων λόγω της δυσκολίας της διαδικασίας [17]. Ωστόσο, πρόσφατα αναπτύχθηκε μια νέα τεχνική περιπατητικής εμφύτευσης που αποτελείται από ένα αφαιρούμενο πρότυπο, έναν εύκαμπτο πλαστικό καθετήρα και ένα πώμα με κουμπί [10,11][10,11] . Αυτή η νέα τεχνική θα μπορούσε όχι μόνο να ανακουφίσει τον πόνο των ασθενών κατά τη διάρκεια της ISBT αλλά και να επιτρέψει στους κλινικούς γιατρούς να κάνουν σχέδια θεραπείας με βάση τα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας μετά την εισαγωγή του καθετήρα. Εκτός από αυτή την περιπατητική τεχνική, στο ίδρυμά μας σχεδιάστηκε η ενσωμάτωση των ευρημάτων CT και MRI για τη δημιουργία σχεδίων θεραπείας με ISBT. Τα συγχωνευμένα ευρήματα CT και MRI βελτιώνουν τον εντοπισμό και την απεικόνιση των βλαβών-στόχων [18,19], με αποτέλεσμα
in precise prescription of a sufficient dose for tumors and reduction in bladder and rectal complications (Figure 4). στην ακριβή συνταγογράφηση επαρκούς δόσης για τους όγκους και στη μείωση των επιπλοκών της ουροδόχου κύστης και του ορθού (Εικόνα 4).
Figure 4. (a) CT and MRI of a patient evaluated after implantation. (b) Combined CT and MRI of the same patient enabled clear visualization of the tumor contours (pink line). The HR-CTV was mostly covered by the 100%100 \% prescribed dose (red line). Εικόνα 4. (α) Αξονική και μαγνητική τομογραφία ενός ασθενούς που αξιολογήθηκε μετά την εμφύτευση. (β) Η συνδυασμένη αξονική και μαγνητική τομογραφία του ίδιου ασθενούς επέτρεψε τη σαφή απεικόνιση του περιγράμματος του όγκου (ροζ γραμμή). Η HR-CTV καλύφθηκε ως επί το πλείστον από την 100%100 \% προβλεπόμενη δόση (κόκκινη γραμμή).
The prescribed dose for HR-CTV is a crucial marker for local control of cervical cancer [16]. A previous report showed that cutoff values of > 67>67 and > 87Gy>87 \mathrm{~Gy} for HRCTV D100 and HR-CTV D90, respectively, significantly reduced the local recurrence rate, demonstrating a recurrence rate of only 4.4%4.4 \% for an HR-CTV D90 >= 87Gy\geq 87 \mathrm{~Gy}, compared with 20.5%20.5 \% for doses < 87Gy<87 \mathrm{~Gy} [20]. Tiwari et al. also concluded that an HR-CTV > 85>85 Gy was a predictive marker for disease-free survival, which was in accordance with the results of the retroEMBRACE study [21,22]. In terms of tumor volume before brachytherapy, the retroEMBRACE study reported three-year LC rates of 93%93 \% and 86%86 \% for HR-CTVs of 30cm^(3)30 \mathrm{~cm}^{3} and 70cm^(3)70 \mathrm{~cm}^{3}, respectively [22]. Furthermore, a systematic review of perineal-based ISBT in cervical cancer patients demonstrated that a lower total EQD2 was linked to inferior LC [23]. These results suggest that LC was correlated with HR-CTV and the dose delivered to the tumor. Moreover, Yoshida et al. reported favorable outcomes after treatment with ISBT for cervical cancer [24]. Patients with a median HR-CTV of 31.8 (range, 10.4-83.210.4-83.2 ) cm^(3)\mathrm{cm}^{3} prior to ISBT were treated with an HR-CTV D90 of 81.9 Gy . The 3-year LC rates were 100%,95%100 \%, 95 \%, and 83%83 \% for patients with T2, T3 and T4, and 91%,90%91 \%, 90 \%, and 100%100 \% for tumor diameters <= 50mm,51-70mm\leq 50 \mathrm{~mm}, 51-70 \mathrm{~mm}, and > 70mm>70 \mathrm{~mm}, respectively [24]. The present study demonstrated an HR-CTV D90 and D100 of 93.1 and 80.0 Gy, respectively, suggesting that 3D-image-guided multi-catheter ISBT could provide a sufficient dose to the tumor. Additionally, the present study included five ( 27.8%27.8 \% ) patients diagnosed with T4a and nine ( 50.0%50.0 \% ) with T3b cervical cancer. Moreover, 15 ( 83.3%83.3 \% ) patients had large tumors (HR-CTV >= 30cm^(3)\geq 30 \mathrm{~cm}^{3} ), including four ( 22.2%22.2 \% ) patients with an HR-CTV >= 70cm^(3)\geq 70 \mathrm{~cm}^{3} before ISBT. Thus, the present study included many cases that were expected to have a very poor prognosis. Additionally, it is noteworthy that none of the patients experienced local or pelvic recurrence during the follow-up period ( 48.4 months), although generally more than 50%50 \% of patients with T3b or T4a cancer experience recurrence within 2 year [25]. These results indicate that 3D-imageguided multi-catheter ISBT achieved remarkable prognostic outcomes for high-risk, locally advanced cervical cancer patients with poor prognosis. Notably, the dose contribution of CS was not considered in the present study; thus, the HR-CTV D90 was higher than the calculated dose, which could have resulted in the favorable outcomes. Η συνταγογραφούμενη δόση για το HR-CTV είναι ένας κρίσιμος δείκτης για τον τοπικό έλεγχο του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας [16]. Μια προηγούμενη έκθεση έδειξε ότι οι τιμές αποκοπής > 67>67 και > 87Gy>87 \mathrm{~Gy} για HR-CTV D100 και HR-CTV D90, αντίστοιχα, μείωσαν σημαντικά το ποσοστό τοπικής υποτροπής, καταδεικνύοντας ποσοστό υποτροπής μόνο 4.4%4.4 \% για δόση HR-CTV D90 >= 87Gy\geq 87 \mathrm{~Gy} , σε σύγκριση με 20.5%20.5 \% για δόσεις < 87Gy<87 \mathrm{~Gy} [20]. Οι Tiwari και συν. κατέληξαν επίσης στο συμπέρασμα ότι η HR-CTV > 85>85 Gy ήταν προγνωστικός δείκτης για την επιβίωση χωρίς νόσο, γεγονός που συμφωνεί με τα αποτελέσματα της μελέτης retroEMBRACE [21,22]. Όσον αφορά τον όγκο του όγκου πριν από τη βραχυθεραπεία, η μελέτη retroEMBRACE ανέφερε τριετή ποσοστά ΛΚ 93%93 \% και 86%86 \% για HR-CTV 30cm^(3)30 \mathrm{~cm}^{3} και 70cm^(3)70 \mathrm{~cm}^{3} , αντίστοιχα [22]. Επιπλέον, μια συστηματική ανασκόπηση της ISBT με βάση το περίνεο σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας έδειξε ότι ένα χαμηλότερο συνολικό EQD2 συνδέεται με κατώτερο LC [23]. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η LC συσχετίζεται με την HR-CTV και τη δόση που παρέχεται στον όγκο. Επιπλέον, οι Yoshida και συν. ανέφεραν ευνοϊκά αποτελέσματα μετά από θεραπεία με ISBT για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [24]. Ασθενείς με διάμεσο HR-CTV 31,8 (εύρος, 10.4-83.210.4-83.2 ) cm^(3)\mathrm{cm}^{3} πριν από την ISBT υποβλήθηκαν σε θεραπεία με HR-CTV D90 81,9 Gy . Τα 3ετή ποσοστά ΛΚ ήταν 100%,95%100 \%, 95 \% , και 83%83 \% για ασθενείς με Τ2, Τ3 και Τ4, και 91%,90%91 \%, 90 \% , και 100%100 \% για διαμέτρους όγκου <= 50mm,51-70mm\leq 50 \mathrm{~mm}, 51-70 \mathrm{~mm} , και > 70mm>70 \mathrm{~mm} , αντίστοιχα [24]. Η παρούσα μελέτη κατέδειξε HR-CTV D90 και D100 93,1 και 80,0 Gy, αντίστοιχα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η καθοδηγούμενη με 3D-εικόνα πολυκαθετήρα ISBT θα μπορούσε να παρέχει επαρκή δόση στον όγκο. Επιπλέον, η παρούσα μελέτη περιελάμβανε πέντε ( 27.8%27.8 \% ) ασθενείς με διάγνωση T4a και εννέα ( 50.0%50.0 \% ) με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας T3b. Επιπλέον, 15 ( 83.3%83.3 \% ) ασθενείς είχαν μεγάλους όγκους (HR-CTV >= 30cm^(3)\geq 30 \mathrm{~cm}^{3} ), συμπεριλαμβανομένων τεσσάρων ( 22.2%22.2 \% ) ασθενών με HR-CTV >= 70cm^(3)\geq 70 \mathrm{~cm}^{3} πριν από την ISBT. Έτσι, η παρούσα μελέτη περιελάμβανε πολλές περιπτώσεις που αναμενόταν να έχουν πολύ κακή πρόγνωση. Επιπλέον, είναι αξιοσημείωτο ότι κανένας από τους ασθενείς δεν παρουσίασε τοπική ή πυελική υποτροπή κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης ( 48,4 μήνες), αν και γενικά περισσότεροι από 50%50 \% ασθενείς με καρκίνο Τ3b ή Τ4a εμφανίζουν υποτροπή εντός 2 ετών [25]. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η πολυκαθετηριακή ISBT με τρισδιάστατη απεικόνιση πέτυχε αξιοσημείωτα προγνωστικά αποτελέσματα για ασθενείς με υψηλού κινδύνου, τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας με κακή πρόγνωση. Αξίζει να σημειωθεί ότι η συμβολή της δόσης του CS δεν λήφθηκε υπόψη στην παρούσα μελέτη- έτσι, η HR-CTV D90 ήταν υψηλότερη από την υπολογιζόμενη δόση, γεγονός που θα μπορούσε να έχει οδηγήσει στα ευνοϊκά αποτελέσματα.
We observed the following late complications (grade 2 or higher): vaginal stenosis in two patients, rectal bleeding in five patients, recto-vaginal fistula in one patient, and sigmoid perforation in one patient. One case each of grade 3 rectal bleeding, rectovaginal Παρατηρήσαμε τις ακόλουθες όψιμες επιπλοκές (βαθμού 2 ή υψηλότερου): κολπική στένωση σε δύο ασθενείς, αιμορραγία από το ορθό σε πέντε ασθενείς, ορθοκολπικό συρίγγιο σε μία ασθενή και διάτρηση του σιγμοειδούς σε μία ασθενή. Από μία περίπτωση ορθοκολικής αιμορραγίας βαθμού 3, ορθοκολπικού
fistula, and sigmoid perforation was observed among them. Sigmoid perforation occurred 30 months after ISBT and was treated surgically. The pathological findings revealed ischemic colitis with ulceration due to irradiation. In terms of late complications, the grade 3 late toxicity rate of 16.7%16.7 \% was consistent with previous reports of grade 3 and 4 late toxicity rates of 13.8-16.8%13.8-16.8 \% [24,26]. Additionally, we observed no serious procedure-related complications, consistent with the study by Mendez et al., which found procedure-related complications of perineal ISBT to be rare [23]. συρίγγιο και διάτρηση του σιγμοειδούς παρατηρήθηκε μεταξύ αυτών. Η διάτρηση του σιγμοειδούς εμφανίστηκε 30 μήνες μετά την ISBT και αντιμετωπίστηκε χειρουργικά. Τα παθολογικά ευρήματα αποκάλυψαν ισχαιμική κολίτιδα με έλκος λόγω ακτινοβολίας. Όσον αφορά τις όψιμες επιπλοκές, το ποσοστό όψιμης τοξικότητας 3ου βαθμού 16.7%16.7 \% ήταν σύμφωνο με προηγούμενες αναφορές για ποσοστά όψιμης τοξικότητας 3ου και 4ου βαθμού 13.8-16.8%13.8-16.8 \% [24,26]. Επιπλέον, δεν παρατηρήσαμε σοβαρές επιπλοκές που σχετίζονται με τη διαδικασία, σε συμφωνία με τη μελέτη των Mendez και συν. που διαπίστωσε ότι οι επιπλοκές που σχετίζονται με τη διαδικασία της περινεϊκής ISBT είναι σπάνιες [23].
Georg et al. demonstrated that the D2cc (rectum) is a predictive factor for late rectal toxicity [27,28][27,28]. They also reported that the D2cc (rectum) was 75 Gy for patients with grade 2-4 late rectal complications [27]. Meanwhile, Yoshida et al. reported that the D2cc (rectum) in cases of grade 2-42-4 rectal bleeding was 85 Gy [11]. In the present study, the D2cc (rectum) was 69.0 Gy in cases with grade 1 or no rectal bleeding and 75.5 Gy in cases with grade 2 or 3 rectal bleeding. As previously reported, an increased D2cc (rectum) could be a risk factor for rectal bleeding. However, attention should be given to the fact that the dose of OARs in the present study could be underestimated by excluding the CS dose. In the present study, 5 ( 27.8%27.8 \% ) patients with pT4a tumors had bladder involvement and no rectal invasion. While there were concerns regarding the potential occurrence of vesicovaginal fistulas and perforations due to tumor fragments invading the bladder, no patients with T4a cancer in this study experienced these complications. Unfortunately, the patient with stage IIB cervical cancer experienced a rectovaginal fistula at the site where a tissue sample was taken by colonoscopy 10 months after ISBT. Thus, preventive measures should be taken to reduce complications. Previous reports have demonstrated the efficacy of vaginal gauze packing techniques and bladder-rectum spacer balloons in reducing the D2cc of the rectum and bladder [29,30]. However, the use of these tools was limited to ICBT. Hyaluronate gel injection into the perirectal space and vesicovaginal septum could be an effective option for reducing the rectum and bladder dose in ISBT [31,32], although in patients with T4a tumors, this reduction may inhibit adequate dose administration. Finally, recent reports demonstrated that deep learning neural network algorithms using multimodal imaging had the potential for improving the efficiency of OAR contouring [33,34], suggesting improvement in safety of radiation therapy. Οι Georg et al. απέδειξαν ότι το D2cc (ορθό) αποτελεί προγνωστικό παράγοντα για την όψιμη ορθική τοξικότητα [27,28][27,28] . Ανέφεραν επίσης ότι το D2cc (ορθό) ήταν 75 Gy για ασθενείς με όψιμες ορθοκολικές επιπλοκές βαθμού 2-4 [27]. Εν τω μεταξύ, οι Yoshida και συν. ανέφεραν ότι το D2cc (ορθό) σε περιπτώσεις ορθοκολικής αιμορραγίας βαθμού 2-42-4 ήταν 85 Gy [11]. Στην παρούσα μελέτη, το D2cc (ορθό) ήταν 69,0 Gy σε περιπτώσεις με αιμορραγία από το ορθό βαθμού 1 ή χωρίς αιμορραγία από το ορθό και 75,5 Gy σε περιπτώσεις με αιμορραγία από το ορθό βαθμού 2 ή 3. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, ένα αυξημένο D2cc (ορθό) θα μπορούσε να αποτελεί παράγοντα κινδύνου για ορθοκολική αιμορραγία. Ωστόσο, θα πρέπει να δοθεί προσοχή στο γεγονός ότι η δόση των OAR στην παρούσα μελέτη θα μπορούσε να υποεκτιμηθεί εξαιρώντας τη δόση CS. Στην παρούσα μελέτη, 5 ( 27.8%27.8 \% ) ασθενείς με όγκους pT4a είχαν προσβολή της ουροδόχου κύστης και καμία εισβολή στο ορθό. Ενώ υπήρχαν ανησυχίες σχετικά με την πιθανή εμφάνιση κυστικοκολπικών συριγγίων και διατρήσεων λόγω εισβολής τμημάτων όγκου στην ουροδόχο κύστη, κανένας ασθενής με καρκίνο Τ4α στην παρούσα μελέτη δεν παρουσίασε αυτές τις επιπλοκές. Δυστυχώς, η ασθενής με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου IIB παρουσίασε ορθοκολπικό συρίγγιο στο σημείο όπου λήφθηκε δείγμα ιστού με κολονοσκόπηση 10 μήνες μετά την ISBT. Συνεπώς, θα πρέπει να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα για τη μείωση των επιπλοκών. Προηγούμενες αναφορές έχουν καταδείξει την αποτελεσματικότητα των τεχνικών κολπικής επιθέσεως με γάζα και των μπαλονιών διαστήματος ουροδόχου κύστεως-ορθού στη μείωση του D2cc του ορθού και της ουροδόχου κύστεως [29,30]. Ωστόσο, η χρήση αυτών των εργαλείων περιορίστηκε στην ICBT. Η έγχυση γέλης υαλουρονικού στον περιπρωκτικό χώρο και το κυστεοκολπικό διάφραγμα θα μπορούσε να είναι μια αποτελεσματική επιλογή για τη μείωση της δόσης του ορθού και της ουροδόχου κύστης στην ISBT [31,32], αν και σε ασθενείς με όγκους T4a, η μείωση αυτή μπορεί να εμποδίσει την επαρκή χορήγηση δόσης. Τέλος, πρόσφατες αναφορές έδειξαν ότι οι αλγόριθμοι νευρωνικών δικτύων βαθιάς μάθησης με χρήση πολυτροπικής απεικόνισης είχαν τη δυνατότητα να βελτιώσουν την αποτελεσματικότητα του περιγράμματος της OAR [33,34], γεγονός που υποδηλώνει βελτίωση της ασφάλειας της ακτινοθεραπείας.
There are several limitations to this study. First, we observed a small number of participants. Although we observed better clinical outcomes than previous studies, our results are less conclusive. Second, the efficacy of 3D-image-guided multi-catheter ISBT in non-SCC cervical cancers was not evaluated; thus, ignoring the pathological bias that radical hysterectomy is the standard treatment for patients with non-SCC cervical cancer at our institution due to their low sensitivity to radiotherapy. Finally, patients with stage IVA cervical cancer with rectal invasion were not included. Therefore, our study does not provide evidence that multi-catheter ISBT is safe and effective for such patients. Further studies are needed to clarify the effect of 3D-image-guided multi-catheter ISBT on high-risk, locally advanced cervical cancer. Υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί στη μελέτη αυτή. Πρώτον, παρατηρήσαμε μικρό αριθμό συμμετεχόντων. Παρόλο που παρατηρήσαμε καλύτερα κλινικά αποτελέσματα από προηγούμενες μελέτες, τα αποτελέσματά μας είναι λιγότερο πειστικά. Δεύτερον, δεν αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα της καθοδηγούμενης με τρισδιάστατη εικόνα πολυκαθετήρα ISBT σε μη-SCC καρκίνους του τραχήλου της μήτρας- αγνοώντας έτσι την παθολογική προκατάληψη ότι η ριζική υστερεκτομή είναι η συνήθης θεραπεία για τις ασθενείς με μη-SCC καρκίνο του τραχήλου της μήτρας στο ίδρυμά μας λόγω της χαμηλής ευαισθησίας τους στην ακτινοθεραπεία. Τέλος, δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σταδίου IVA με εισβολή στο ορθό. Ως εκ τούτου, η μελέτη μας δεν παρέχει αποδείξεις ότι η πολυκαθετηριακή ISBT είναι ασφαλής και αποτελεσματική για τέτοιες ασθενείς. Χρειάζονται περαιτέρω μελέτες για να διευκρινιστεί η επίδραση της καθοδηγούμενης με τρισδιάστατη εικόνα πολυκαθετήρα ISBT σε υψηλού κινδύνου, τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.
5. Conclusions 5. Συμπεράσματα
In this study, we demonstrated that 3D-image-guided multi-catheter ISBT for bulky and high-risk, stage IIB-IVB advanced cervical cancer leads to excellent local and pelvic control rates. The incidence of complications did not increase compared to previous reports. In conclusion, 3D-image-guided multi-catheter ISBT could prescribe the appropriate dose to high-risk advanced uterine cervical cancer by delineating the clinical target clearly. This method was demonstrated to be a practical and promising breakthrough to reduce poor clinical outcomes. Στην παρούσα μελέτη, αποδείξαμε ότι η καθοδηγούμενη με τρισδιάστατη εικόνα πολυκαθετήρα ISBT για ογκώδη και υψηλού κινδύνου, σταδίου IIB-IVB προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας οδηγεί σε εξαιρετικά ποσοστά τοπικού και πυελικού ελέγχου. Η επίπτωση των επιπλοκών δεν αυξήθηκε σε σύγκριση με προηγούμενες αναφορές. Συμπερασματικά, η 3D-image-guided multi-catheter ISBT θα μπορούσε να συνταγογραφήσει την κατάλληλη δόση σε υψηλού κινδύνου προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, ορίζοντας σαφώς τον κλινικό στόχο. Η μέθοδος αυτή αποδείχθηκε ότι αποτελεί μια πρακτική και πολλά υποσχόμενη ανακάλυψη για τη μείωση των κακών κλινικών αποτελεσμάτων.
Author Contributions: Conceptualization: T.K., K.M., H.M., H.Y., K.Y. (Kei Yamada) and T.M.; methodology: T.K., K.M., H.M., H.Y. and T.M.; validation: T.K., K.M. and T.M.; formal analysis: T.K., K.M., Y.T., K.Y. (Kaori Yoriki) and D.S.; investigation: T.K., K.M., N.N., K.A., H.K. and H.M.; writing—original draft of the manuscript: T.K.; writing—review and editing: K.M., Y.T., N.N., K.A., H.K., H.M., K.Y. (Kaori Yoriki), D.S., H.Y., K.Y. (Kei Yamada) and T.M.; visualization: T.K., K.M., Συνεισφορές συγγραφέων: Σύλληψη ιδέας: T.K., K.M., H.M., H.Y., K.Y. (Kei Yamada) και T.M: T.K., K.M., H.M., H.Y. και T.M: T.K., K.M. και T.M: T.K., K.M., Y.T., K.Y. (Kaori Yoriki) και D.S.: T.K., K.M., N.N., K.A., H.K. και H.M.: T.K., συγγραφή-αναθεώρηση και επιμέλεια: K.M., Y.T., N.N., K.A., H.K., H.M., K.Y. (Kaori Yoriki), D.S., H.Y., K.Y. (Kei Yamada) και T.M.: T.K., K.M,
N.N., D.S. and H.Y.; supervision: H.Y., K.Y. (Kei Yamada) and T.M.; project administration: T.K., K.M., H.Y., K.Y. (Kei Yamada) and T.M. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript. N.N., D.S. και H.Y., επίβλεψη: (Kei Yamada) και T.M.: (Kei Yamada) και T.M. Όλοι οι συγγραφείς διάβασαν και συμφώνησαν με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.
Funding: This research received no external funding. Χρηματοδότηση: Η παρούσα έρευνα δεν έλαβε εξωτερική χρηματοδότηση.
Institutional Review Board Statement: The study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki, and approved by the Institutional Review Board of Kyoto Prefectural University of Medicine (ERB-C-1403 and date of approval: 25 March 2019). Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικού Ελέγχου: Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι και εγκρίθηκε από την Επιτροπή Θεσμικής Επισκόπησης του Ιατρικού Πανεπιστημίου του Νομού Κιότο (ERB-C-1403 και ημερομηνία έγκρισης: 25 Μαρτίου 2019).
Informed Consent Statement: Informed consent was obtained from all subjects involved in the study. Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση: Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση από όλα τα υποκείμενα που συμμετείχαν στη μελέτη.
Data Availability Statement: The data generated or analyzed during this study are available from the corresponding author on reasonable request. The data are not publicly available due to them containing information that could compromise participant’s privacy. Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων: Τα δεδομένα που δημιουργήθηκαν ή αναλύθηκαν κατά τη διάρκεια αυτής της μελέτης είναι διαθέσιμα από τον αντίστοιχο συγγραφέα κατόπιν εύλογου αιτήματος. Τα δεδομένα δεν είναι διαθέσιμα στο κοινό λόγω του ότι περιέχουν πληροφορίες που θα μπορούσαν να θέσουν σε κίνδυνο την ιδιωτική ζωή των συμμετεχόντων.
Acknowledgments: The authors are grateful to Tadashi Takenaka, the radiation physicist, and Toshiaki Nakagawa, the radiologic technologist, and the other staff in the Department of Radiology, Kyoto Prefectural University of Medicine, Graduate School of Medical Science for their technical support to the treatment in this study. Ευχαριστίες: Tadashi Takenaka, τον φυσικό ακτινοβολίας, και τον Toshiaki Nakagawa, τον τεχνολόγο ακτινολογίας, καθώς και το υπόλοιπο προσωπικό του Τμήματος Ακτινολογίας του Νομαρχιακού Ιατρικού Πανεπιστημίου του Κιότο, Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικών Επιστημών, για την τεχνική υποστήριξη της θεραπείας σε αυτή τη μελέτη.
Conflicts of Interest: K.Y. declares research support from Elekta, outside the submitted work. The other authors declare no conflict of interest. Συγκρούσεις συμφερόντων: δηλώνει ερευνητική υποστήριξη από την Elekta, εκτός της υποβληθείσας εργασίας. Οι υπόλοιποι συγγραφείς δεν δηλώνουν σύγκρουση συμφερόντων.
References Αναφορές
Arbyn, M.; Weiderpass, E.; Bruni, L.; de Sanjosé, S.; Saraiya, M.; Ferlay, J.; Bray, F. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: A worldwide analysis. Lancet Glob. Health 2020, 8, e191-e203. [CrossRef] Arbyn, M., Weiderpass, E., Bruni, L., de Sanjosé, S., Saraiya, M., Ferlay, J., Bray, F. Εκτιμήσεις της επίπτωσης και της θνησιμότητας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας το 2018: Μια παγκόσμια ανάλυση. Lancet Glob. Health 2020, 8, e191-e203. [CrossRef]
Toita, T.; Kitagawa, R.; Hamano, T.; Umayahara, K.; Hirashima, Y.; Aoki, Y.; Oguchi, M.; Mikami, M.; Takizawa, K. Phase II study of concurrent chemoradiotherapy with high-dose-rate intracavitary brachytherapy in patients with locally advanced uterine cervical cancer: Efficacy and toxicity of a low cumulative radiation dose schedule. Gynecol. Oncol. 2012, 126, 211-216. [CrossRef] [PubMed] Toita, T., Kitagawa, R., Hamano, T., Umayahara, K., Hirashima, Y., Aoki, Y., Oguchi, M., Mikami, M., Takizawa, K. Μελέτη φάσης ΙΙ της ταυτόχρονης χημειοακτινοθεραπείας με ενδοσωληναριακή βραχυθεραπεία υψηλής δόσης σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: Αποτελεσματικότητα και τοξικότητα ενός προγράμματος χαμηλής αθροιστικής δόσης ακτινοβολίας. Gynecol. Oncol. 2012, 126, 211-216. [CrossRef] [PubMed]
Pötter, R.; Dimopoulos, J.; Georg, P.; Lang, S.; Waldhäusl, C.; Wachter-Gerstner, N.; Weitmann, H.; Reinthaller, A.; Knocke, T.H.; Wachter, S.; et al. Clinical impact of MRI assisted dose volume adaptation and dose escalation in brachytherapy of locally advanced cervix cancer. Radiother. Oncol. 2007, 83, 148-155. [CrossRef] Pötter, R., Dimopoulos, J., Georg, P., Lang, S., Waldhäusl, C., Wachter-Gerstner, N., Weitmann, H., Reinthaller, A., Knocke, T.H., Wachter, S., et al. Clinical impact of MRI assisted dose volume adaptation and dose escalation in brachytherapy of locally advanced cervix cancer. Radiother. Oncol. 2007, 83, 148-155. [CrossRef].
Kirisits, C.; Lang, S.; Dimopoulos, J.; Berger, D.; Georg, D.; Pötter, R. The Vienna applicator for combined intracavitary and interstitial brachytherapy of cervical cancer: Design, application, treatment planning, and dosimetric results. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006, 65, 624-630. [CrossRef] Kirisits, C., Lang, S., Dimopoulos, J., Berger, D., Georg, D., Pötter, R. Ο εφαρμογέας της Βιέννης για τη συνδυασμένη ενδοκαυτηριακή και διάμεση βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: Σχεδιασμός, εφαρμογή, σχεδιασμός θεραπείας και δοσιμετρικά αποτελέσματα. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006, 65, 624-630. [CrossRef].
Pötter, R.; Tanderup, K.; Kirisits, C.; de Leeuw, A.; Kirchheiner, K.; Nout, R.; Tan, L.T.; Haie-Meder, C.; Mahantshetty, U.; Segedin, B.; et al. The EMBRACE II study: The outcome and prospect of two decades of evolution within the GEC-ESTRO GYN working group and the EMBRACE studies. Clin. Transl. Radiat. Oncol. 2018, 9, 48-60. [CrossRef] [PubMed] Pötter, R., Tanderup, K., Kirisits, C., de Leeuw, A., Kirchheiner, K., Nout, R., Tan, L.T., Haie-Meder, C., Mahantshetty, U., Segedin, B., et al. The EMBRACE II study: Τα αποτελέσματα και οι προοπτικές δύο δεκαετιών εξέλιξης στο πλαίσιο της ομάδας εργασίας GEC-ESTRO GYN και των μελετών EMBRACE. Clin. Transl. Radiat. Oncol. 2018, 9, 48-60. [CrossRef] [PubMed]
Haie-Meder, C.; Pötter, R.; Van Limbergen, E.; Briot, E.; De Brabandere, M.; Dimopoulos, J.; Dumas, I.; Hellebust, T.P.; Kirisits, C.; Lang, S.; et al. Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Group (I): Concepts and terms in 3D image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV. Radiother. Oncol. 2005, 74, 235-245. [CrossRef] Haie-Meder, C., Pötter, R., Van Limbergen, E., Briot, E., De Brabandere, M., Dimopoulos, J., Dumas, I., Hellebust, T.P., Kirisits, C., Lang, S., et al: Έννοιες και όροι στον τρισδιάστατο σχεδιασμό της θεραπείας με βάση την τρισδιάστατη εικόνα στη βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με έμφαση στην αξιολόγηση του GTV και του CTV με μαγνητική τομογραφία. Radiother. Oncol. 2005, 74, 235-245. [CrossRef].
Pötter, R.; Tanderup, K.; Schmid, M.P.; Jürgenliemk-Schulz, I.; Haie-Meder, C.; Fokdal, L.U.; Sturdza, A.E.; Hoskin, P.; Mahantshetty, U.; Segedin, B.; et al. MRI-guided adaptive brachytherapy in locally advanced cervical cancer (EMBRACE-I): A multicentre prospective cohort study. Lancet Oncol. 2021, 22, 538-547. [CrossRef] Pötter, R., Tanderup, K., Schmid, M.P., Jürgenliemk-Schulz, I., Haie-Meder, C., Fokdal, L.U., Sturdza, A.E., Hoskin, P., Mahantshetty, U., Segedin, B., et al. MRI-guided adaptive brachytherapy in locally advanced cervical cancer (EMBRACE-I): Μια πολυκεντρική προοπτική μελέτη κοόρτης. Lancet Oncol. 2021, 22, 538-547. [CrossRef]
American Cancer Society. Cancer Facts & Figures. 2018. Available online: https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2018.html (accessed on 1 October 2021). Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία. Στοιχεία και αριθμοί για τον καρκίνο. 2018. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο: https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2018.html (πρόσβαση στις 1 Οκτωβρίου 2021).
Yoshida, K.; Yamazaki, H.; Kotsuma, T.; Takenaka, T.; Ueda, M.M.; Miyake, S.; Tsujimoto, Y.; Masui, K.; Yoshioka, Y.; Sumida, I.; et al. Simulation analysis of optimized brachytherapy for uterine cervical cancer: Can we select the best brachytherapy modality depending on tumor size? Brachytherapy 2016, 15, 57-64. [CrossRef] Yoshida, K., Yamazaki, H., Kotsuma, T., Takenaka, T., Ueda, M.M., Miyake, S., Tsujimoto, Y., Masui, K., Yoshioka, Y., Sumida, I., et al. Simulation analysis of optimized brachytherapy for uterine cervical cancer: Μπορούμε να επιλέξουμε τον καλύτερο τρόπο βραχυθεραπείας ανάλογα με το μέγεθος του όγκου; Brachytherapy 2016, 15, 57-64. [CrossRef]
Yoshida, K.; Nose, T.; Shiomi, H.; Yoshioka, Y.; Fujita, Y.; Kuroda, S.; Yoshida, M.; Takahashi, T.; Kitamura, M.; Akai, H.; et al. New ambulatory implant technique of high-dose-rate interstitial brachytherapy for prostate cancer. Radiat. Med. 2006, 24, 595-599. [CrossRef] Yoshida, K., Nose, T., Shiomi, H., Yoshioka, Y., Fujita, Y., Kuroda, S., Yoshida, M., Takahashi, T., Kitamura, M., Akai, H., et al. New ambulatory implant technique of high-dose-rate interstitial brachytherapy for prostate cancer. Radiat. Med. 2006, 24, 595-599. [CrossRef].
Yoshida, K.; Yamazaki, H.; Takenaka, T.; Kotsuma, T.; Yoshida, M.; Furuya, S.; Tanaka, E.; Uegaki, T.; Kuriyama, K.; Matsumoto, H.; et al. A dose-volume analysis of magnetic resonance imaging-aided high-dose-rate image-based interstitial brachytherapy for uterine cervical cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2010, 77, 765-772. [CrossRef] Yoshida, K., Yamazaki, H., Takenaka, T., Kotsuma, T., Yoshida, M., Furuya, S., Tanaka, E., Uegaki, T., Kuriyama, K., Matsumoto, H., et al. A dose-volume analysis of magnetic resonance imaging-aided high-dose-rate image-based interstitial brachytherapy for uterine cervical cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2010, 77, 765-772. [CrossRef].
Murakami, N.; Kobayashi, K.; Shima, S.; Tsuchida, K.; Kashihara, T.; Tselis, N.; Umezawa, R.; Takahashi, K.; Inaba, K.; Ito, Y.; et al. A hybrid technique of intracavitary and interstitial brachytherapy for locally advanced cervical cancer: Initial outcomes of a single-institute experience. BMC Cancer 2019, 19, 221. [CrossRef] [PubMed] Murakami, N., Kobayashi, K., Shima, S., Tsuchida, K., Kashihara, T., Tselis, N., Umezawa, R., Takahashi, K., Inaba, K., Ito, Y., et al. A hybrid technique of intracavitary and interstitial brachytherapy for locally advanced cervical cancer: Αρχικά αποτελέσματα της εμπειρίας ενός μόνο ινστιτούτου. BMC Cancer 2019, 19, 221. [CrossRef] [PubMed]
Sturdza, A.; Pötter, R.; Fokdal, L.U.; Haie-Meder, C.; Tan, L.T.; Mazeron, R.; Petric, P.; Šegedin, B.; Jurgenliemk-Schulz, I.M.; Nomden, C.; et al. Image guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer: Improved pelvic control and survival in RetroEMBRACE, a multicenter cohort study. Radiother. Oncol. 2016, 120, 428-433. [CrossRef] [PubMed] Sturdza, A., Pötter, R., Fokdal, L.U., Haie-Meder, C., Tan, L.T., Mazeron, R., Petric, P., Šegedin, B., Jurgenliemk-Schulz, I.M., Nomden, C., et al. Image guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer: RetroEMBRACE, μια πολυκεντρική μελέτη κοόρτης. Radiother. Oncol. 2016, 120, 428-433. [CrossRef] [PubMed]
Toita, T.; Kato, S.; Ishikura, S.; Tsujino, K.; Kodaira, T.; Uno, T.; Hatano, K.; Sakurai, H.; Niibe, Y.; Kazumoto, T.; et al. Radiotherapy quality assurance of the Japanese Gynecologic Oncology Group study (JGOG1066): A cooperative phase II study of concurrent chemoradiotherapy for uterine cervical cancer. Int. J. Clin. Oncol. 2011, 16, 379-386. [CrossRef] [PubMed] Toita, T., Kato, S., Ishikura, S., Tsujino, K., Kodaira, T., Uno, T., Hatano, K., Sakurai, H., Niibe, Y., Kazumoto, T., et al. Radiotherapy quality assurance of the Japanese Gynecologic Oncology Group study (JGOG1066): A cooperative phase II study of concurrent chemoradiotherapy for uterine cervical cancer. Int. J. Clin. Oncol. 2011, 16, 379-386. [CrossRef] [PubMed]
Mitchell, D.G.; Snyder, B.; Coakley, F.; Reinhold, C.; Thomas, G.; Amendola, M.; Schwartz, L.H.; Woodward, P.; Pannu, H.; Hricak, H. Early invasive cervical cancer: Tumor delineation by magnetic resonance imaging, computed tomography, and clinical examination, verified by pathologic results, in the ACRIN 6651/GOG 183 Intergroup Study. J. Clin. Oncol. 2006, 24, 5687-5694. [CrossRef] Mitchell, D.G., Snyder, B., Coakley, F., Reinhold, C., Thomas, G., Amendola, M., Schwartz, L.H., Woodward, P., Pannu, H., Hricak, H. Πρώιμος διηθητικός καρκίνος του τραχήλου της μήτρας: Οριοθέτηση του όγκου με απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού, υπολογιστική τομογραφία και κλινική εξέταση, επαληθευμένη από τα παθολογοανατομικά αποτελέσματα, στη μελέτη ACRIN 6651/GOG 183 Intergroup Study. J. Clin. Oncol. 2006, 24, 5687-5694. [CrossRef].
Murakami, N.; Kasamatsu, T.; Wakita, A.; Nakamura, S.; Okamoto, H.; Inaba, K.; Morota, M.; Ito, Y.; Sumi, M.; Itami, J. CT based three dimensional dose-volume evaluations for high-dose rate intracavitary brachytherapy for cervical cancer. BMC Cancer 2014, 14, 447. [CrossRef] Murakami, N., Kasamatsu, T., Wakita, A., Nakamura, S., Okamoto, H., Inaba, K., Morota, M., Ito, Y., Sumi, M., Itami, J. Αξιολογήσεις όγκου-δόσης με βάση την αξονική τομογραφία για ενδοσκληρυφορική βραχυθεραπεία υψηλού ρυθμού δόσης για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. BMC Cancer 2014, 14, 447. [CrossRef]
Murakami, N.; Kobayashi, K.; Kato, T.; Nakamura, S.; Wakita, A.; Okamoto, H.; Shima, S.; Tsuchida, K.; Kashihara, T.; Harada, K.; et al. The role of interstitial brachytherapy in the management of primary radiation therapy for uterine cervical cancer. J. Contemp. Brachyther. 2016, 8, 391-398. [CrossRef] Murakami, N., Kobayashi, K., Kato, T., Nakamura, S., Wakita, A., Okamoto, H., Shima, S., Tsuchida, K., Kashihara, T., Harada, K., et al. The role of interstitial brachytherapy in the management of primary radiation therapy for uterine cervical cancer. J. Contemp. Brachyther. 2016, 8, 391-398. [CrossRef]
Dehghan, E.; Le, Y.; Lee, J.; Song, D.Y.; Fichtinger, G.; Prince, J.L. CT and MRI fusion for postimplant prostate brachytherapy evaluation. Proc. IEEE Int. Symp. Biomed. Imaging 2016, 2016, 625-628. [CrossRef] Dehghan, E., Le, Y., Lee, J., Song, D.Y., Fichtinger, G., Prince, J.L. Σύντηξη αξονικής και μαγνητικής τομογραφίας για την αξιολόγηση της βραχυθεραπείας του προστάτη μετά την εμφύτευση. Proc. IEEE Int. Symp. Biomed. Imaging 2016, 2016, 625-628. [CrossRef].
Krempien, R.C.; Daeuber, S.; Hensley, F.W.; Wannenmacher, M.; Harms, W. Image fusion of CT and MRI data enables improved target volume definition in 3D-brachytherapy treatment planning. Brachytherapy 2003, 2, 164-171. [CrossRef] Krempien, R.C., Daeuber, S., Hensley, F.W., Wannenmacher, M., Harms, W. Η συγχώνευση εικόνων δεδομένων CT και MRI επιτρέπει βελτιωμένο καθορισμό του όγκου στόχου στον τρισδιάστατο σχεδιασμό θεραπείας με βραχυθεραπεία. Brachytherapy 2003, 2, 164-171. [CrossRef].
Dimopoulos, J.C.; Pötter, R.; Lang, S.; Fidarova, E.; Georg, P.; Dörr, W.; Kirisits, C. Dose-effect relationship for local control of cervical cancer by magnetic resonance image-guided brachytherapy. Radiother. Oncol. 2009, 93, 311-315. [CrossRef] Dimopoulos, J.C., Pötter, R., Lang, S., Fidarova, E., Georg, P., Dörr, W., Kirisits, C. Σχέση δόσης-αποτελέσματος για τον τοπικό έλεγχο του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με βραχυθεραπεία καθοδηγούμενη με εικόνα μαγνητικού συντονισμού. Radiother. Oncol. 2009, 93, 311-315. [CrossRef].
Tiwari, R.; Narayanan, G.S.; Narayanan, S.; Suresh Kumar, P. Long-term effectiveness and safety of image-based, transperineal combined intracavitary and interstitial brachytherapy in treatment of locally advanced cervical cancer. Brachytherapy 2020, 19, 73-80. [CrossRef] Tiwari, R., Narayanan, G.S., Narayanan, S., Suresh Kumar, P. Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της βασισμένης στην εικόνα, διαπεριτοναϊκής συνδυασμένης ενδοκαυτηριακής και διάμεσης βραχυθεραπείας στη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Brachytherapy 2020, 19, 73-80. [CrossRef]
Tanderup, K.; Fokdal, L.U.; Sturdza, A.; Haie-Meder, C.; Mazeron, R.; van Limbergen, E.; Jürgenliemk-Schulz, I.; Petric, P.; Hoskin, P.; Dörr, W.; et al. Effect of tumor dose, volume and overall treatment time on local control after radiochemotherapy including MRI guided brachytherapy of locally advanced cervical cancer. Radiother. Oncol. 2016, 120, 441-446. [CrossRef] [PubMed] Tanderup, K., Fokdal, L.U., Sturdza, A., Haie-Meder, C., Mazeron, R., van Limbergen, E., Jürgenliemk-Schulz, I., Petric, P., Hoskin, P., Dörr, W., et al. Effect of tumor dose, volume and overall treatment time on local control after radiochemotherapy including MRI guided brachytherapy of locally advanced cervical cancer. Radiother. Oncol. 2016, 120, 441-446. [CrossRef] [PubMed]
Mendez, L.C.; Weiss, Y.; D’Souza, D.; Ravi, A.; Barbera, L.; Leung, E. Three-dimensional-guided perineal-based interstitial brachytherapy in cervical cancer: A systematic review of technique, local control and toxicities. Radiother. Oncol. 2017, 123, 312-318. [CrossRef] [PubMed] Mendez, L.C., Weiss, Y., D'Souza, D., Ravi, A., Barbera, L., Leung, E. Τρισδιάστατη καθοδηγούμενη διατομική βραχυθεραπεία με βάση το περίνεο στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: Συστηματική ανασκόπηση της τεχνικής, του τοπικού ελέγχου και των τοξικοτήτων. Radiother. Oncol. 2017, 123, 312-318. [CrossRef] [PubMed]
Yoshida, K.; Yamazaki, H.; Takenaka, T.; Kotsuma, T.; Miyake, S.; Mikami Ueda, M.; Yoshida, M.; Masui, K.; Yoshioka, Y.; Uesugi, Y.; et al. Preliminary results of MRI-assisted high-dose-rate interstitial brachytherapy for uterine cervical cancer. Brachytherapy 2015, 14, 1-8. [CrossRef] Yoshida, K., Yamazaki, H., Takenaka, T., Kotsuma, T., Miyake, S., Mikami Ueda, M., Yoshida, M., Masui, K., Yoshioka, Y., Uesugi, Y., et al. Preliminary results of MRI-assisted high-dose-rate interstitial brachytherapy for uterine cervical cancer. Brachytherapy 2015, 14, 1-8. [CrossRef]
Bandyopadhyay, A.; Mukherjee, U.; Ghosh, S.; Ghosh, S.; Sarkar, S.K. Pattern of Failure with Locally Advanced Cervical Cancer- A Retrospective Audit and Analysis of Contributory Factors. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2018, 19, 73-79. [CrossRef] [PubMed] Bandyopadhyay, A., Mukherjee, U., Ghosh, S., Ghosh, S., Sarkar, S.K. Pattern of Failure with Locally Advanced Cervical Cancer - A Retrospective Audit and Analysis of Contributory Factors. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2018, 19, 73-79. [CrossRef] [PubMed]
Pinn-Bingham, M.; Puthawala, A.A.; Syed, A.M.; Sharma, A.; Disaia, P.; Berman, M.; Tewari, K.S.; Randall-Whitis, L.; Mahmood, U.; Ramsinghani, N.; et al. Outcomes of high-dose-rate interstitial brachytherapy in the treatment of locally advanced cervical cancer: Long-term results. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2013, 85, 714-720. [CrossRef] Pinn-Bingham, M., Puthawala, A.A., Syed, A.M., Sharma, A., Disaia, P., Berman, M., Tewari, K.S., Randall-Whitis, L., Mahmood, U., Ramsinghani, N., et al. Outcomes of high-dose-rate interstitial brachytherapy in the treatment of locally advanced cervical cancer: Μακροπρόθεσμα αποτελέσματα. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2013, 85, 714-720. [CrossRef]
Georg, P.; Pötter, R.; Georg, D.; Lang, S.; Dimopoulos, J.C.; Sturdza, A.E.; Berger, D.; Kirisits, C.; Dörr, W. Dose effect relationship for late side effects of the rectum and urinary bladder in magnetic resonance image-guided adaptive cervix cancer brachytherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012, 82, 653-657. [CrossRef] Georg, P., Pötter, R., Georg, D., Lang, S., Dimopoulos, J.C., Sturdza, A.E., Berger, D., Kirisits, C., Dörr, W. Dose effect relationship for late side effects of the rectum and urinary bladder in magnetic resonance image-guided adaptive cervix cancer brachytherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012, 82, 653-657. [CrossRef]
Kato, S.; Tran, D.N.; Ohno, T.; Nakano, T.; Kiyohara, H.; Ohkubo, Y.; Kamada, T. CT-based 3D dose-volume parameter of the rectum and late rectal complication in patients with cervical cancer treated with high-dose-rate intracavitary brachytherapy. J. Radiat. Res. 2010, 51, 215-221. [CrossRef] [PubMed] Kato, S., Tran, D.N., Ohno, T., Nakano, T., Kiyohara, H., Ohkubo, Y., Kamada, T. Παράμετρος 3D δόσης-όγκου του ορθού με βάση την αξονική τομογραφία και όψιμη επιπλοκή του ορθού σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ενδοσωληναριακή βραχυθεραπεία υψηλού ρυθμού δόσης. J. Radiat. Res. 2010, 51, 215-221. [CrossRef] [PubMed]
Nag, S.; Erickson, B.; Thomadsen, B.; Orton, C.; Demanes, J.D.; Petereit, D. The American Brachytherapy Society recommendations for high-dose-rate brachytherapy for carcinoma of the cervix. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000, 48, 201-211. [CrossRef] Nag, S., Erickson, B., Thomadsen, B., Orton, C., Demanes, J.D., Petereit, D. Οι συστάσεις της Αμερικανικής Εταιρείας Βραχυθεραπείας για βραχυθεραπεία υψηλής δόσης για καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000, 48, 201-211. [CrossRef].
Rai, B.; Patel, F.D.; Chakraborty, S.; Kapoor, R.; Sharma, S.C.; Kumaravelu, S.; Raghukumar, P.; Aprem, A.S. Bladder-Rectum Spacer Balloon versus Vaginal Gauze Packing in High Dose Rate Brachytherapy in Cervical Cancer: A Randomised Study. Part II. Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.) 2015, 27, 713-719. [CrossRef] Rai, B., Patel, F.D., Chakraborty, S., Kapoor, R., Sharma, S.C., Kumaravelu, S., Raghukumar, P., Aprem, A.S. Bladder-Rectum Spacer Balloon versus Vaginal Gauze Packing in High Dose Rate Brachytherapy in Cervical Cancer: Μια τυχαιοποιημένη μελέτη. Μέρος II. Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.) 2015, 27, 713-719. [CrossRef]
Kashihara, T.; Murakami, N.; Tselis, N.; Kobayashi, K.; Tsuchida, K.; Shima, S.; Masui, K.; Yoshida, K.; Takahashi, K.; Inaba, K.;\mathrm{K} . ; et al. Hyaluronate gel injection for rectum dose reduction in gynecologic high-dose-rate brachytherapy: Initial Japanese experience. J. Radiat. Res. 2019, 60, 501-508. [CrossRef] Kashihara, T., Murakami, N., Tselis, N., Kobayashi, K., Tsuchida, K., Shima, S., Masui, K., Yoshida, K., Takahashi, K., Inaba, K.;\mathrm{K} . ; et al. Hyaluronate gel injection for rectum dose reduction in gynecologic high-dose-rate brachytherapy: Αρχική ιαπωνική εμπειρία. J. Radiat. Res. 2019, 60, 501-508. [CrossRef]
Murakami, N.; Shima, S.; Kashihara, T.; Tselis, N.; Kato, T.; Takagawa, Y.; Masui, K.; Yoshida, K.; Takahashi, K.; Inaba, K.; et al. Hyaluronic gel injection into the vesicovaginal septum for high-dose-rate brachytherapy of uterine cervical cancer: An effective approach for bladder dose reduction. J. Contemp. Brachyther. 2019, 11, 1-7. [CrossRef] [PubMed] Murakami, N., Shima, S., Kashihara, T., Tselis, N., Kato, T., Takagawa, Y., Masui, K., Yoshida, K., Takahashi, K., Inaba, K., et al. Hyaluronic gel injection into the vesicovaginal septum for high-dose-rate brachytherapy of uterine cervical cancer: Μια αποτελεσματική προσέγγιση για τη μείωση της δόσης της ουροδόχου κύστης. J. Contemp. Brachyther. 2019, 11, 1-7. [CrossRef] [PubMed]
Lin, H.; Xiao, H.; Dong, L.; Teo, K.B.; Zou, W.; Cai, J.; Li, T. Deep learning for automatic target volume segmentation in radiation therapy: A review. Quant. Imaging Med. Surg. 2021, 11, 4847-4858. [CrossRef] [PubMed] Lin, H., Xiao, H., Dong, L., Teo, K.B., Zou, W., Cai, J., Li, T. Deep learning for automatic target volume segmentation in radiation therapy: Μια ανασκόπηση. Quant. Imaging Med. Surg. 2021, 11, 4847-4858. [CrossRef] [PubMed]
Zhang, D.; Yang, Z.; Jiang, S.; Zhou, Z.; Meng, M.; Wang, W. Automatic segmentation and applicator reconstruction for CT-based brachytherapy of cervical cancer using 3D convolutional neural networks. J. Appl. Clin. Med. Phys. 2020, 21, 158-169. [CrossRef] [PubMed] Zhang, D., Yang, Z., Jiang, S., Zhou, Z., Meng, M., Wang, W. Αυτόματη τμηματοποίηση και ανακατασκευή εφαρμογέα για βραχυθεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας με βάση την αξονική τομογραφία με τη χρήση τρισδιάστατων νευρωνικών δικτύων συνελικτικού τύπου. J. Appl. Clin. Med. Phys. 2020, 21, 158-169. [CrossRef] [PubMed]
