Concise review

Clinical treatment of cholangiocarcinoma: an updated comprehensive review

亚历山德拉·埃尔维维 ， 爱丽丝·拉夫萨 ， 米基·斯卡拉瓦格里奥 ， 罗伯塔·伊丽莎·罗西 ， 拉斐拉·隆加里尼 ， 安娜·玛丽亚·斯塔尼奥 ， 劳拉·克里斯托弗里 ， 安东尼奥·恰乔 ， 迭戈·路易吉·科尔蒂诺维斯 ， 彼得罗·因弗尼齐 *， 萨拉·马西罗尼

意大利蒙扎米兰比可卡大学胃肠病科和自身免疫性肝病中心和内外科

Gastroenterology and Endoscopy Unit, Humanitas Clinical and Research Center, IRCCS, Rozzano, Milan, Italy

Division of Oncology, San Gerardo Hospital and Department of Medicine and Surgery, University of Milano-Bicocca, Monza, Italy

A R T I C L E

I N F O

Article History:

Received 6 June 2022 Accepted 25 June 2022 Available online 7 July 2022

A B S T R A C T

胆管癌 （CCA） 是一组异质性胆管肿瘤，是仅次于肝细胞癌的第二大常见肝癌;它被细分为肝内胆管癌 （iCCA） 和肝外胆管癌 （eCCA），后者包括肺门周围胆管癌（pCCA 或 Klatskin 肿瘤）和远端胆管癌 （dCCA）。

近几十年来，全球 CCA 的发病率在世界范围内有所增加。胆道上皮的慢性炎症和胆汁淤滞是所有CCA亚型共有的主要危险因素。如果可行，肝切除术是 CCA 的首选治疗方法，然后使用卡培他滨进行全身化疗。肝移植是极早期 iCCA 患者的一种治疗选择，仅在转诊中心进行。CCA 诊断通常在 CCA 不可切除的晚期进行。在这种情况下，吉西他滨和顺铂的全身化疗是首选治疗方案，但预后仍然较差。

为了提高患者的生存率，过去几年一直在研究新药。靶向治疗针对不同的分子，这些分子在CCA细胞中发生改变。这些疗法已被研究为二线疗法，单独或与化疗联合使用。在同一环境中，已经提出了靶向程序性死亡 1 （PD-1）、程序性死亡配体 1 （PD-L1）、细胞毒性淋巴细胞抗原-4 （CTLA-4） 的免疫检查点抑制剂，以及癌症疫苗和过继细胞疗法 （ACT）。这些实验性治疗显示出有希望的结果，并被提议作为二线或三线治疗，单独或与化疗或靶向治疗联合使用。

© 2022 Fundación Clínica Médica Sur, A.C. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access article

under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

Keywords:

Primary liver cancers Cholangiocarcinoma Biliary tract neoplasm Therapies Treatment

缩写：CCA，胆管癌;HCC，肝细胞癌;iCCA，肝内胆管癌;eCCA，肝外胆管癌;pCCA，肺门周围胆管癌;dCCA，远端胆管癌;HCV，丙型肝炎病毒;NAFLD，非酒精性脂肪性肝病;ICD，疾病分类;ICD-O，肿瘤疾病分类;PSC，原发性硬化性胆管炎;IBD，炎症性肠病;OR， 比值比;国际癌症研究机构（IARC），国际癌症研究机构;HBV、乙型肝炎病毒;NASH，非酒精性脂肪性肝炎;GBC，胆囊癌;BTC，胆道癌;GBD，胆囊疾病;GWAS，全基因组关联研究;FLR，未来肝脏残余物;ALPPS，与肝脏分区和门静脉结扎相关;OS，总生存期;PBD，术前胆道引流;PTBD，经皮经肝胆道引流;EBD，内窥镜胆道引流;LT， 肝移植;DFS，无病生存期;HZ， 风险比;DCR， 疾病控制率;PDL-1，程序性死亡配体1;PFS，无进展生存期;ORR， 客观缓解率;PS， 性能状态;EGFR，表皮生长因子受体;HER2，表皮生长因子受体2;IDH1/2，异柠檬酸脱氢酶 1 和 2;FGF，成纤维细胞生长因子;FGFR，成纤维细胞生长因子受体;PR， 部分反应;SD， 病情稳定;RPED，视网膜色素上皮脱离;CSR，中心性浆液性视网膜病变;MAPK，丝裂原活化蛋白激酶;TRK，酪氨酸受体激酶;NCCN，国家综合癌症网络;NK，自然杀手;EMT，上皮至间充质转化;TGF，肿瘤生长因子;PD，程序性死亡;CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞抗原-4;ACT，过继细胞疗法;MMR，错配修复;MSI-H， 微卫星不稳定性-高;dMMR，缺陷错配修复;MSS，微卫星稳定;TKI，酪氨酸激酶抑制剂;TIL，肿瘤浸润淋巴细胞;Tregs，调节T;VEGFR，血管内皮生长因子受体;VEGF，血管内皮生长因子;IDO1，吲哚胺2,3双加氧酶;PARPi，聚ADP-核糖聚合酶抑制剂;CAR，嵌合抗原受体;TCR，T细胞受体;WT1，肾母细胞瘤1;MUC1，粘蛋白1;CDCA1，细胞分裂周期相关1;CDH3， 钙粘蛋白3

* Corresponding author.

E-mail address: pietro.invernizzi@unimib.it (P. Invernizzi).

https://doi.org/10.1016/j.aohep.2022.100737IF: 3.8 Q2 B31665-2681/ © 2022 Fundación Clínica Médica Sur， A.C. 由Elsevier España， S.L.U.出版这是 CC BY-NC-ND 许可 （http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/） 下的开放获取文章

Annals of Hepatology 27 (2022) 100737

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Annals of Hepatology

j o u r n a l h o m e p a g e : w w w . e l s e v i e r . e s / a n n a l s o f h e p a t o l o g y

1. 引言 胆管癌（CCA）是一组异质性胆管肿瘤[1]，是仅次于肝细胞癌（HCC）的第二大常见肝癌。据报道，它在西方国家是一种罕见疾病，占人类所有癌症的不到1%，约占所有原发性肝癌的10-15%，并且大多在第七十年被诊断出来，男性占少数（男女比例为1.2—1.5：1.0）[2];然而，在过去的几十年中，其总体发病率在世界范围内有所增加，在过去10年中，肝内CCA的发病率迅速增加了109%，从2007年的0.67/10万增加到2016年的1.40/10万[3]。

CCA分为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， iCCA），起源于肝内胆道树，占病例的10%-20%，以及肝实质外的肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma， eCCA），后者包括最常见的肺门周围胆管癌（pCCA或Klatskin肿瘤），占病例的50%，以及远端胆管癌（distal cholangiocarcinoma， dCCA），占30%-40%[4]。

由于其侵袭性、诊断较晚和免疫调节能力，这种肿瘤仍然显示出较高的死亡率[5]。由于其无症状的临床病程、缺乏生物标志物、难以进入解剖位置以及高度结缔组织增生性和多细胞性质，它很少在早期被诊断出来。因此，在大约三分之一的病例中，肿瘤可以通过手术完全切除，而在其他情况下，全身化疗通常是一线治疗选择。然而，针对不可切除的晚期疾病，正在评估新的新兴疗法。事实上，这些肿瘤的分子表征和免疫学分析，以及肠道微生物群可能发挥的关键作用的鉴定，可能为新的治疗策略（如免疫疗法）开辟其他视野，以提高这些患者的总生存率，对他们来说，晚期诊断通常会导致有限的治疗选择以及较差的临床结果和生存率。

2. 流行病学 流行病学所描述的疾病发病率和流行率反映了不同地理区域的人口危险因素。至于其他疾病，CCA的流行病学与自然和人类环境的变化密切相关，因此有助于了解这种知之甚少的疾病。

CCA是全球范围内一种新兴的癌症，在定义其流行病学和危险因素方面存在一些具有挑战性的问题和潜在偏倚，对理解病因发病机制和公共卫生政策有影响[6]。

当考虑到CCA的三种亚型时，CCA流行病学的定义更加复杂，每种亚型都表现出不同的危险因素和患病率[7]。据观察，近年来，在与酒精有关的慢性肝病和肝硬化减少的国家，iCCA的发病率稳定。相比之下，在饮酒、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus， HCV）感染、肥胖和非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liverd， NAFLD）增加的欧美国家，相同形式的CCA的发生率有所增加[8]。

最新的年龄标准化发病率显示，iCCA增加，eCCA减少[7]，在最后一组中，pCCA和dCCA类型之间没有区别。事实上，国际疾病分类 （ICD） 长期以来一直缺乏单独的 pCCA 代码，而之前版本的肿瘤学 ICD （ICD-O） 将 pCCA 确定为肝内亚型。只有2021年生效的ICD-11和ICDO-4分类分别提供了iCCA、pCCA和dCCA的代码[9]。根据 ICD-10，最近对来自英国三个区域中心的 625 例肝胆癌进行的回顾性审查显示，只有 43% 的 CCA 被编码为肝内癌

是真正的 iCCA，而真正的 pCCA 中有 92% 被编码为 iCCA[10]。这种对肝周形式的错误编码可能使 iCCA 的上升率变得显而易见。

根据截至2020年的统计数据，无论检索和阐述数据的方法学问题如何，近几十年来，全球CCA的发病率都在增加（每年每10万人0.3-6例）[7]。

这一趋势也可能归因于诊断技术（放射学、内镜和组织学）的改进、医生对这种恶性肿瘤的疾病认识提高以及患者对肝活检的更广泛接受，所有这些都有助于实现原发性肝病变的诊断确诊[7]。

然而，流行病学数据不应仅基于活检证实的病例，因为国际登记处报告的CCA病例的组织学或细胞学诊断率存在很大差异。值得注意的是，尽管CCA的发病率非常高，但泰国是CCA和肝病显微镜诊断率最低的国家之一。最后，应该指出的是，即使在组织学诊断较多的国家，许多病例的抽样问题和缺乏具体的放射学诊断标准也是低估CCA发病率的可能原因。

根据2020年的数据，CCA死亡率在世界范围内也有所增加：每年每10万居民中有1-6例，但未考虑发病率最高的亚洲地区（>每年每10万居民中有6例）[7]。

死亡率数据也因亚型而异：2019年的一项研究（仅使用eCCA和iCCA的分类）显示，考虑到数据可接受的国家，iCCA的死亡率增加，eCCA的死亡率下降。关于死亡率，应考虑混杂因素，例如肝硬化患者的iCCA和HCC误诊，但肝硬化患者并不总是进行活检[8]。此外，eCCA死亡率的降低可能部分归因于现在腹腔镜下胆囊切除术数量的增加，假设胆结石是eCCA的重要危险因素[11]。因此，在未来几年，新的ICD分类和对危险因素的日益了解将使我们能够获得更准确的这种癌症的流行病学数据，这对于更好地了解其病因发病机制和改进诊断和治疗策略将非常有用。

3. CCA 的既定和新出现的危险因素 CCA 流行病学的巨大地理和随时间变化反映了驱动胆管癌发生的多种和不断变化的危险因素的复杂情况。

尽管所有形式的 CCA 都具有一些危险因素，但其他危险因素似乎对不同的亚型更具特异性，在某些地区更为重要。危险因素的一个共同特征是胆道上皮的慢性炎症和胆汁淤滞[7]。慢性胆道炎症的诱因因不同地理区域而异，其中病毒和寄生虫感染以及易感环境条件显示出不同的患病率。尽管如此，大多数病例是散发的，并且没有任何公认的或已知的危险因素。因此，监测方案的采用有限，早期诊断仍然是一个挑战[12]。

3.1. 慢性胆道疾病 在西方国家，原发性硬化性胆管炎（PSC）是CCA最广为人知的危险因素之一[13]。PSC 是一种罕见的免疫介导的胆道系统疾病，可导致胆管纤维炎症性梗阻、慢性胆汁淤积和进行性肝衰竭。先前的研究报告称，与炎症性肠病 （IBD） 共存的普通人群相比，PSC 患者患 CCA 的风险高出 400 倍

A. Elvevi, A. Laffusa, M. Scaravaglio et al.

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增加恶性肿瘤的风险，对患者的预后有显著影响[14,15]。虽然已经发表了几项关于PSCCCA监测的建议，但对最佳预防策略尚未达成共识，即使进行常规影像学检查技术可提高生存率[16−18]。

胆总管囊肿是一种罕见的先天性疾病，其特征是胆道树囊性扩张的发展。胆管囊肿与CCA的相关性已得到充分证实，iCCA和eCCA的总体风险均增加，估计比值比（OR）分别为26.71（15.80−45.16）和34.94（24.36−50.12）[12]。Caroli病是胆总管囊肿表型，更常并发CCA，iCCA的风险高出38倍，eCCA亚型的风险高出97倍[19]。此外，当危险因素为先天性时，CCA的发生甚至可能发生在生命的最初几十年，平均发病年龄为32岁[20]。

在东亚，CCA发生最普遍的危险因素是寄生虫感染，特别是间阴性吸虫或中华支睾吸虫（也称为肝吸虫）[21]，它们已被国际癌症研究机构（IARC）列为第1类生物致癌物[22]。

在肝吸虫流行地区，肝吸虫感染发生CCA的风险高达5倍[23]。尽管进行了有效的抗蠕虫治疗，但慢性感染和食用携带幼虫寄生虫的未煮熟淡水鱼后可能再次感染，导致多达10%的人发生CCA[24]。

虽然肝内胆道结石（或肝结石）与iCCA风险较高的相关性已得到充分证实，尤其是在东亚队列中[25]，但与胆石症和胆总管结石相关的CCA风险更具争议性。然而，最近的一项meta分析证实，这些疾病与eCCA有显著相关性，胆总结石和胆石症的合并OR分别为18.58（95%CI 11.07-31.18）和2.11（95%CI 1.64-2.73）[12]。

3.2. 慢性肝病 iCCA 是一种原发性肝癌，与 HCC 有几个相似的潜在危险因素。肝硬化是肝癌的一个公认的危险因素，肝硬化患者>90%的肝细胞癌发生[26]。一项meta分析纳入了14项病例对照研究，肝硬化也被认为是iCCA的强危险因素（OR 15.32（95%CI 9.3325.15）[12]。此外，慢性乙型肝炎病毒（chronic hepatitis B virus， HBV）和HCV感染等慢性病毒感染也可能是CCA发生的危险因素，与iCCA的相关性更强（OR 4.57 （95% CI 3.43−6.09）和OR 4.28 （95% CI 2.98−6.16） [12]。值得注意的是，HBV和HCV患者CCA风险的增加可能不仅取决于肝硬化的存在，还取决于这些病毒对靶细胞的直接致癌作用[27];此外，病毒感染引起的慢性肝脏炎症会引发细胞增殖，从而增加恶性转化的风险[27]。

NAFLD包括一系列肝脏疾病，从脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化。虽然NAFLD/NASH已被确定为HCC的危险因素，但也有研究表明NAFLD与CCA呈正相关，尤其是iCCA[28]。事实上，在过去几年中，流行病学研究提供了一些证据表明，某些代谢紊乱可能易患原发性肝癌[29]。

也有报道称，II型糖尿病与两种CCA癌症类型（尤其是iCCA）呈正相关（OR为1.73（95%CI 1.47−2.04）[12]。此外，在接受治疗的患者中，二甲双胍对CCA的发生具有潜在的保护作用，OR为0.4（95%CI 0.20.9）[30]。

3.3. 生活方式和职业暴露 饮酒是HCC的一个众所周知的危险因素[31];相反，它与CCA的关系研究较少。最近一项大型立方研究纳入了15项和11项病例对照研究的数据，分别纳入了13,986例和8,293例iCCA和eCCA病例，结果显示，与eCCA相比，iCCA的发生风险增加（OR 3.15（95% CI 2.24 -4.41）和1.75（95% CI 1.20-2.55）[12]。同样，吸烟习惯也与iCCA和eCCA相关（OR 1.25（1.05−1.49）和1.69（1.28−2.22）[12]。致癌作用可能继发于肝微粒体将代谢的致癌化合物（例如苯并芘、甲醛、苯和铬）排泄到胆汁中。

鉴于西方国家肥胖和心血管疾病的患病率不断上升，人们已经假设了它们作为 CCA 诱发因素的推定作用。然而，高血压和肥胖均未显示出与iCCA（OR 1.1,95% CI 0.89−13.7和OR 1.14,95% CI 0.93−1.39）或eCCA（OR 1.21,95% CI 0.77−1.90和OR 1.20,95% CI 0.84−1.70）的相关性[12]。

与其他以男性为主的胆道癌 （BTC） 相比，胆囊癌 （GBC） 以女性为主的证据，性激素的作用被认为与胆管癌的发生有关。事实上，最近的一项病例对照研究报道，使用口服联合绝经期激素治疗可增加胆囊疾病（gall bladder disease， GBD）的风险增加[32]。

最近，在两项不同的病例对照研究中提供了石棉暴露与CCA之间的联系。一项针对北欧职业性癌症队列的人群病例对照研究证实了这些发现，该研究显示，累积接触石棉可增加iCCA风险，但未增加eCCA风险[33,34]。

3.4. 遗传因素 目前，关于CCA的易感遗传危险因素的信息很少[7]。现有数据主要来自全基因组关联研究（Genome-wide Association Study， GWAS），该研究纳入了诊断为PSC的患者队列，这些患者发生CCA的风险增加[35,36]。通过基因组测序研究的详细遗传特征已在肝吸虫感染引起的CCA中发现。这些肿瘤的突变率总体较高（中位数为4,700个，每个肿瘤为3,143个体细胞突变），SMAD4和TP53突变普遍存在，ERBB2扩增也普遍存在[37]。此外，所有CCA病例都无法用目前可识别和确定的危险因素来解释，这可能意味着CCA发病机制存在重要的遗传成分，这需要通过全基因组测序进行鉴定[38]。

4.手术治疗 CCA的标准治疗方法是肝切除术。事实上，只要可行，肝胆切除术就适用于iCCA和pCCA[39]，而dCCA的诊断性检查和治疗更类似于胰头癌。手术的目标是实现根治性 （R0） 切除，同时保留未来肝残余 （FLR） 的充分功能。手术切除是 CCA 唯一可能治愈的选择。切除后的5年生存率在25%-40%之间[40]。需要记住的一个重要方面是，由于传统放射学可能低估了疾病的实际程度，因此术前可能难以准确评估可切除性，并且通常在手术探查时做出切除与否的最终决定。明确推荐进行腹腔镜分期检查，以排除未发现的肝转移或腹膜转移，据报道检出率高于20%[41]。

A. Elvevi, A. Laffusa, M. Scaravaglio et al.

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可切除性取决于两个主要变量：肿瘤病变的位置，包括其与肝内血管和胆道结构的关系，以及肿瘤切除后残留的肝实质的数量和质量。就手术干预类型而言，pCCA 的 R0 手术包括扩展半肝切除术和肝外胆管切除术，这被认为是一项大手术，需要患者良好的体能状态以及对 FLR 的体积和功能进行适当的术前评估。大多数 iCCA 患者只有一个大肿瘤，与 pCCA 类似，需要扩展半肝切除术。相反，CCA微创切除术的结果通常令人失望[42]。

在肝十二指肠和胃肝韧带以外的淋巴结受累的情况下，由于复发率高，手术获益降低[43]，尽管通过无根治性手术控制肝脏疾病可以提高生存率，因为许多患者有死于肝功能不全的风险[39]。

在肝实质正常的患者中，“安全”肝切除术应使FLR至少为25%，而对于受脂肪变性、慢性胆汁淤积、肝硬化影响或接受化疗的肝脏，则需要考虑至少30%-40%的FLR[44]。FLR功能可以通过吲哚菁绿试验和肝胆闪烁显像来评估。在FLR不足的病例中，应考虑增加FLR的策略，以避免肝切除术后肝衰竭，这些策略包括门静脉栓塞术（通常在FLR低于30%40%时指征）[45]，以及将肝分区和门静脉结扎术（ALPPS）与分期肝切除术相关联;具体而言，在ALPPS的第一次手术中，肝实质通过门静脉结扎将肝脏与肿瘤结扎在一起，在第二阶段，在FLR变得肥厚后，涉及切除[46,47]。

值得一提的是，一般推荐对肝十二指肠韧带局部区域淋巴结进行淋巴结清扫术，至少应对6个局部淋巴结进行取样[48]。 高达45%-65%的iCCA患者在临床诊断时可发现淋巴结转移，显著影响生存率：pN1患者的5年总生存率（OS）约为0%-20%，而pN0患者为35-50%[49]。然而，目前尚无确凿证据证明系统淋巴结清扫术的生存获益，这方面的研究是回顾性的，大多不匹配[50]。根据现有系列研究，尽管存在淋巴结转移，但包括延长淋巴结清扫术在内的积极手术治疗可能会提高生存率。相反，在没有淋巴结转移的情况下，充分的淋巴结清扫术是否有益仍然是一个有争议的问题;由于没有明确的数据表明淋巴结清扫术可以预防局部淋巴结复发，并考虑到相关的并发症发生率，每个病例都应由肝胆多学科团队讨论，并特别关注更脆弱的患者（即肝硬化患者）。

手术前可能需要进行一些手术。 首先，梗阻性胆管炎是术前胆道引流 （PBD） 的绝对指征，大约 15% 的 iCCA 显示需要 PBD 的胆道梗阻。由于黄疸患者的肝切除术被认为具有较高的手术风险，因此通常对黄疸CCA患者进行PBD[51]。然而，PBD常伴有感染性并发症，胆管炎是术后死亡率的独立预后因素[51];因此，制作PBD的决定应仔细权衡。与 FLR 不足（即低于 40%）的患者一样，胆道梗阻会损害肝脏再生，因此通常建议在门静脉栓塞术之前进行 FLR 的 PBD。经皮经肝胆道引流术（PTBD）和内镜下胆道引流术（endoscopic biliary drainage， EBD）是两种可用于引流胆管的手术，但由于缺乏大型随机对照试验，尚无明确证据推荐一种手术优于另一种手术[39]。此外

in patients with biliary obstruction, resection of the biliary confluence is indicated, followed by a roux
Y hepaticojejunostomy.

一些患者可能需要新辅助化疗，但术前化疗的实际益处尚不清楚。根据NACRAC研究的II.期试验的初步结果[52]，在24例临界或不可切除的pCCA患者中，术前化疗可能会增强R0切除，但是否也能提高生存率仍有待明确。另一方面，尚无关于术前全身化疗对可切除或不可切除的iCCA患者的作用的随机对照试验，根据一些研究，与接受前期手术的患者相比，术前化疗不会影响OS[53]。然而，在特定病例中，在术前环境中进行化疗可能允许从不可切除形式降为可切除形式。

关于吉西他滨和顺铂全身化疗在辅助治疗中的作用，目前尚无不一致的结果。日本一项大型随机对照试验[54]纳入了508例胰胆肿瘤患者，其中118例为CCA，根据该试验，辅助化疗并未改善OS。BILCAP试验[55]纳入了447例胆道癌患者，其中84例为iCCA，比较了卡培他滨辅助治疗与观察，发现卡培他滨组的中位OS为51个月，观察组为36个月（P=0.097）。相反，Prodige-11试验[56]比较了吉西他滨联合奥沙利铂辅助治疗与胆道癌切除术后的观察，发现没有生存获益。据报道，接受辅助化疗的患者在淋巴结阳性和/或R1切除术的情况下有生存获益[57-59]。然而，根据现有研究，仍无法提出明确的循证推荐，同时考虑到大多数试验纳入了所有胆道肿瘤患者[39]。

4.1. 肝移植 需要特别提及肝移植 （LT） 对 pCCA 和 iCCA 的作用，应将其保留用于无肝外疾病证据的不可切除的 CCA。在这种情况下，LT 的基本原理确实是为了避免 R1 切除和 FLR 不足。此外，LT 可以去除潜在的肝病，包括肝硬化和 PSC。iCCA是公认的LT禁忌证，其初始结果非常差，2年生存率约为30%[60−62]。

随着特定选择标准以及新辅助放化疗方案的引入，CCA的LT概念开始发生变化，并具有良好的生存结局[63]。

根据回顾性研究，LT可能为不可切除的极早期iCCA（即≤2cm）患者提供令人满意的结局[40]。Sapisochin等[64]在2301例终末期肝病（HCC）移植患者队列中，有23例患者在病理检查中被诊断为iCCA;他们报告了 45% 的 5 年 OS，在 5 年复发风险（18% vs 65%，P = 0.01）和 5 年 OS（65% vs 45%，P = 0.02）方面，非常早期的 iCCA（即单个肿瘤≤ 2 cm）的结果远优于多灶性和较大肿瘤。随后，一项包含48例患者的国际合作研究证实了这些早期肿瘤的有希望的结果[64]。为了获得更确凿的证据，一项多中心单臂临床试验 （NCT02878473） 正在进行中，以确认 LT 对极早期 iCCA 的有效性。

On the other hand, a recent study [63] enrolled patients with iCCA

> 2 cm，但具有良好的肿瘤生物学（即，没有肝外疾病、血管浸润和淋巴结扩散的证据）。所有患者均接受至少6个月的吉西他滨和顺铂化疗，以获得持续反应。在 21 例患者中，6 例接受了 LT 和 1 例肝切除术，然后进行了辅助化疗。作者报告了在以下方面取得的有希望的结果：

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5-year OS rate (i.e., 83%) with a recurrence rate of 50% despite the relevant tumor burden.

鉴于高复发率和不可接受的低生存期，LT最初也禁用于pCCA患者[65−67]。然而，根据一项大型多中心回顾性研究，包括 216 例接受新辅助放化疗后接受 LT 治疗的早期 [68] 不可切除 pCCA 患者，据报道 5 年无病生存期 （DFS） 为 65%。在LT与切除术的直接比较中，与移植患者相比，因pCCA而切除并符合移植标准的患者的5年生存率明显较差（18% vs. 64%），并且当仅考虑CCA<于3cm且无淋巴结受累时，LT与切除术的生存获益也得以维持。[69].

总之，考虑到众所周知的器官短缺以及 LT 对 CCA 的实际益处的证据仍然有限，LT 治疗 CCA 应仅在转诊中心考虑;对于极早期iCCA（单个肿瘤≤2cm）患者，前期LT可能有益，而晚期不可切除的iCCA或pCCA新辅助放化疗患者需要在特定方案内进行治疗[64]。

5. Chemotherapy

5.1. 辅助化疗 在根治性手术方法之后，BTC 的可用治疗方法是化疗和放疗，或两者的结合。特别是，由于有关该主题的具体数据相互矛盾或很少，术后化疗的作用是最近才确定的。

第一项发表于2002年的研究显示，在GBC术后环境中，化疗优于观察[54]。

The ESPAC-3 trial explored the efficacy of 5-Fluoruracile or gemcitabine compared to observation in periampullary carcinoma [70].

A significant point was reached by the meta-analysis by Horgan et al

该研究评估了6000多例接受不同类型术后治疗的患者的数据：该分析证实了辅助化疗和放化疗的益处，特别是在淋巴结阳性和手术切缘阳性的组中[58]。

另一项meta分析纳入了30项研究，证实了这些数据在降低术后化疗死亡风险方面的明确益处[71]。

发表了三项随机III期研究，重点关注辅助治疗。 在PRODIGE12-ACCORD18研究中，193例患者在术后被随机分配至观察组或GEMOX方案组（吉西他滨加奥沙利铂），在无复发生存期方面无显著差异[72]。另一项使用吉西他滨的阴性III期研究是BCAT研究[73]。

第一项阳性、大型、随机III期试验是BILCAPstudy，该研究比较了8个周期的卡培他滨与监测：对照组的中位OS为36.4个月，实验组为51.1个月（Hazard Ratio， HR） 0.81 95% CI 0.63-1.04 p=0.097），在预后因素校正后达到统计学意义[55]。

Based on these data, capecitabine at the moment is considered the standard of care after curative resection of BTC.

为了提高卡培他滨作为辅助治疗的益处，目前正在招募 III 期试验 ACTICCA-1，该试验将卡培他滨（对照组）与顺铂/吉西他滨作为实验组进行比较。此外，R1切除术患者在化疗（卡培他滨或顺铂加吉西他滨）和相同方案后使用卡培他滨放化疗（NCT02170090）之间随机分配[74]。

5.2. 转移性疾病的化疗：一线和一线治疗 几项针对胆道疾病转移性设置的关键性试验正在进行中 图 1.AC-02试验将吉西他滨和顺铂联合用药与单独使用吉西他滨进行比较，结果显示中位OS更高（分别为11.7个月和8.1个月;心率 0.64;95% CI 0.52-0.8;p< 0.001）和更好的疾病控制率（DCR）[75];该结果在日本II期BT22试验中得到证实[76]。 在最近的 ASCO-胃肠道癌症中

图 1.不可切除的 CCA 的治疗策略。不可切除 CCA 的一线治疗是化疗 （CT），使用吉西他滨和顺铂;不同的药物已被提议作为二线化疗，并且FOLFOX的临床试验仍在进行中。在过去几年中，针对不同分子靶点的靶向治疗和免疫治疗已被提议作为二线和三线治疗，单独或联合使用（即化疗和靶向治疗、化疗和免疫治疗、靶向和免疫治疗一起）。FGFR，成纤维细胞生长因子受体;IDH，异柠檬酸脱氢酶 1 和 2;ERBB2，HER 家族受体;MAPK，丝裂原活化蛋白激酶;TRK，酪氨酸受体激酶。

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研讨会上介绍了TOPAZ-1研究，这是首个III.期试验，在未选择的人群中，在标准治疗中加入免疫检查点抑制剂取得了积极结果[77,78]。在685例既往未经治疗的患者中，与单独使用顺铂和吉西他滨相比，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合顺铂和吉西他滨治疗可降低20%的死亡风险（HR 0.80， 95% CI [0.66,0.97] p=0.021）;此外，化学免疫治疗组的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）也更好。由于这些结果，顺铂加吉西他滨加度伐利尤单抗的关联很可能成为一线治疗晚期胆道癌的新标准。

在转移性病例中，还研究了吉西他滨与奥沙利铂的联合治疗：总体缓解率从15%-50%不等，而奥沙利铂与顺铂相比表现出更有利的毒性[79]。此外，基于氟嘧啶的化疗已显示出对晚期胆道癌的疗效[80]。

尽管晚期患者必须首选联合治疗，但由于该病体能状态ECOG与预后相关[81]，但在PS 2患者中，单药治疗仍是最佳选择。

晚期胆道疾病中未解决的问题包括更强化的治疗是否优于两种药物的标准组合。一些有趣的试验解决了这个问题，例如aBTCs试验，一项专注于顺铂、吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇三联疗法的II期试验[82]，以及顺铂、吉西他滨加S1的III期试验[83]。

另一个问题是关于通过克服耐药机制来增加化疗活性的可能性。Acelarin （NUC-1031） 是一种一流的核苷酸类似物，在 Ib 期试验 ABC-08 [84] 中以 725 mg/m2 的推荐剂量进行一线治疗时，与顺铂相关的一线治疗具有良好的安全性，NUC-1031 正在 III 期试验 NuTide121 中进行评估。

对于一线化疗失败的患者，良好的PS ECOG是启动二线治疗的最重要选择因素[85]。

Lamarca等人于2014年发表了对几项II期或回顾性试验的系统评价。在该分析中，治疗方案包括氟嘧啶、伊立替康、多西紫杉醇、吉西他滨和铂类化合物。这些试验的中位OS在6.6-7.7个月之间，中位PFS为2.8个月，中位缓解率仅为7.7%[86]。

由同一作者发表的是第一项在二线环境中进行的随机III期研究ABC-06。在顺铂-吉西他滨失败后，有 162 名患者被随机分配接受主动症状控制（即抗生素治疗、皮质激素治疗、胆道引流）与 FOLFOX 方案（奥沙利铂/氟尿嘧啶）。尽管据报道，FOLFOX方案相对于主动症状控制组的中位生存获益较小（6.2个月 vs 5.3个月，校正HR 0.69），但FOLFOX方案在6个月（50.6% vs 35.5%）和12个月（25.9% vs 11.4%）时获得更显著的生存率[87];该方案现在被认为是参考的二线治疗。

其他试验则侧重于二线化疗，例如最近结束的NALIRICC招募，其中将nal-IRI（脂质体伊立替康）与氟尿嘧啶（NCT03043547）进行了比较。

6.靶向治疗 Massard C等[88]的MOSCATO-01试验首次表明，在对难治性癌症的大规模评估中，分子改变可以与适当的靶向分子治疗相匹配[89]。该试验包括 43 例 BTC 病例（29 例 iCCA，10 例 eCCA）

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gemcitabine and cisplatin in advanced/metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 translocations is still ongoing [104,105].

6.1.3. 厄达替尼 厄达替尼（JNJ-42756493，Jansenn）是一种泛FGFR小分子激酶抑制剂，正在临床试验中进行测试。在一项I期研究中，厄达替尼在不同的晚期实体瘤中进行了测试;CCA对厄达替尼的反应大多，ORR为27.3%（3/11）。所有对厄达替尼有反应的胆管癌患者均携带FGFR突变或融合。胆管癌的中位缓解持续时间为11.4个月[106]。

一项在中国、韩国和台湾 （NCT02699606） 进行的开放标签 II 期研究的中期分析显示，17 名接受治疗的患者中有 15 名具有可评估反应：7 名 （46.7%） 达到部分缓解 （PR）;5例（33.3%）病情稳定（SD）;3例（20.0%）患者出现疾病进展。ORR为7/15（47%），DCR为12/15（80%）[107]。

6.1.4. Pemigatinib Pemigatinib (Pemazyre) is an oral selective inhibitor of FGFR1−3.

在 FIGHT-202 中，146 名入组患者被分配到三个队列之一：FGFR2 融合或重排患者 （N = 107）、具有其他 FGF/FGFR 改变的患者 （N = 20） 或没有 FGF/FGFR 改变的患者 （N = 18）。主要终点是 FGFR2 融合或重排患者的 ORR 集中评估。中位随访17.8个月后，38例（35.5%）FGFR2融合或重排患者达到客观缓解（3例完全缓解，35例PR）。中位缓解持续时间为7.5个月[108]。根据这些数据，2020年4月，美国FDA批准pemigatinib作为FGFR2融合或重排的晚期难治性CCA患者的首个靶向药物。

6.1.5. Futinatinib Futibatinib 是一种口服、高选择性、不可逆的 FGFR1-4 抑制剂 [109]，在 I 期试验中显示出有希望的结果（FOENIX-101;NCT02052778）：在接受futinatinib治疗的患者中，5.8例达到PR，46%达到SD，5例缓解者中有2例反应迅速（大多发生在3个月内），持续>12个月，表明临床获益持久[110]。

这些有希望的结果促成了 FOENIX-CCA2，这是一项针对携带 FGFR2 基因融合或其他重排的 iCCA 患者的开放标签、多中心 II 期注册试验 （NCT02052778）。FOENIX-CCA2研究（NCT02052778）的中期结果在103例患者入组后报告，这些患者在先前的标准治疗中取得了进展，或者对标准治疗不耐受。纳入本分析纳入6例随访≥6个月的患者中，ORR为37.3%，DCR为82.1%[111]。

虽然其他分子正在III期临床试验中进行研究，但据报道，FGFR抑制剂的不良事件是相似的，并且它们作为一个类别，耐受性非常好。最常见的不良事件是高磷血症（55%-81%），继发于FGF23抑制，决定了肠道对磷酸盐吸收的抑制和肾脏对磷酸盐重吸收的减少[112,113]。

眼科毒性：视网膜色素上皮脱离 （RPED） 和中心性浆液性视网膜病变 （CSR） 等视网膜毒性可引起视力模糊、飞蚊症或视光等症状。在接受FGFR抑制剂治疗的CCA患者中，RPED和CSR的发生率分别约为4%和9%，通常为1级或2级[108,111]。其他 FGFR 毒性包括睑缘炎、白内障发展、流泪增加、倒睫、毛状体和视力模糊。

FGFR抑制剂也会发生指甲毒性，尤其是随着治疗时间的增加;大多数是 1 级和 2 级，很少发生 3 级指甲毒性。甲溶解症，即指甲与甲床的无痛性脱落，发生在 5-7% 的患者中。甲沟炎是一种常见的触痛性细菌或真菌感染，发生在甲床，见于 5-7% 的患者。其他指甲毒性包括指甲变色、指甲疾病、指甲营养不良、指甲肥大、指甲感染、甲痛和甲沟炎[102,108]。

6.2. IDH1/2突变体IDH的抑制剂催化异柠檬酸脱羧为突变的IDH转化a2-羟基戊二酸，oncometabolite。2-羟基戊二酸的积累导致表观遗传变化、DNA修复受损和细胞代谢异常，促进肿瘤发生[114]。

几种突变 IDH1 蛋白抑制剂已在临床试验中开发和评估。最值得注意的是，一项1期试验纳入了73例既往接受过治疗的IDH1突变CCA患者的1期试验，研究对象为口服、靶向、小分子IDH1突变体抑制剂ivosidenib（AG-120），中位PFS为3.8个月（95%CI 3.6-7.3），中位OS为13.8个月（95%CI 11.1-29.3）[115,116]。在随访的3期ClarIDHy试验中[117]，既往接受过一-两线治疗的晚期、不可切除的IDH1突变CCA患者被随机分配至艾伏尼布组与安慰剂组。艾伏尼布组的ORR为2.4%，DCR为50.8%。与安慰剂组（1.4个月）相比，ivosidenib组的中位PFS更长（2.7个月;HR 0.37 [95% CI 0.25−0.54];p<0.0001）。艾伏尼布组的中位OS为10.3个月，安慰剂组为7.5个月（p=0.093），其中包括70%的安慰剂组患者。尽管ivosidenib的临床活性令人鼓舞，但也有报道称存在获得性耐药的挑战[115]。治疗似乎耐受性良好，最常见的治疗相关不良事件是恶心（38%）、腹泻（32%）和疲劳（28%）。

除艾伏尼布外，许多其他IDH突变抑制剂和IDH通路靶向治疗正在临床试验中进行评估（即

NCT02381886, NCT02481154, NCT03684811) [114].

6.3. 靶向 HER 家族 （ERBB2） 受体的药物 HER 家族包括 4 个成员：表皮生长因子受体 （EGFR/HER1）、HER2、HER3 和 HER4;它们是 I 型跨膜生长因子受体，其功能是激活细胞内信号通路以响应细胞外信号;HER2过表达具有充分的致瘤潜力[118]。

帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合用药在 11 例既往接受过治疗的 BTC 患者中进行了研究，这些患者具有 HER2 扩增或 HER2 突变;ORR分别为7.5%和33.3%[119]。靶向基因突变而非扩增也可能具有潜力（例如，奈拉替尼[120]。SUMMIT临床试验的胆道亚组（20例患者）的ORR为10%，该试验探讨了奈拉替尼在肿瘤携带HER2突变患者中的作用[121]。

总而言之，HER代表了CCA和GBC最常见的目标畸变，但关于它们作为BTC治疗的效用的数据很少;要使该靶点准备好在临床实践中的黄金时间使用，还需要开展工作。

6.4. MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路抑制剂 BRAF 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可激活 MAP 激酶/ERK 信号通路，导致细胞增殖、分化和存活 BRAF 的突变激活有利于其过度激活，从而促进细胞增殖、分化和

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survival [122,123]. Mutations of BRAF are described in iCCA, with a prevalence of 1−3% [124].

密码子 600 位点的 BRAF 突变（主要是 V600E）值得关注，因为它们可能被 BRAF 抑制剂靶向。不幸的是，单药 BRAF 抑制剂在 CCA 中的活性似乎有限，这可能是由于反馈 EGFR 激活，如结直肠癌。抑制MEK可能是靶向MAPK的替代策略[2]。

BRAF 和 MEK 的双重抑制是靶向 RAS-ERK 通路的另一种可能更有效的策略。在两篇独立报道中，达拉非尼和曲美替尼联合用药显示出持久的临床反应[125,126]。最后，一项涉及BRAF突变患者的篮子试验的初步结果显示，在一组预处理BTC患者中，缓解率为42%，中位OS为11.7个月[127]

6.5. 酪氨酸受体激酶 （TRK） 抑制剂 TRK 酪氨酸激酶受体有三种，TRKA、TRKB 和 TRKC。它们分别由基因 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 编码。神经营养因子配体结合和 TRK 激活导致受体的同源二聚化，随后是细胞内结构域的反式激活和细胞质接头的募集。这些接头反过来通过MAPK、PI3K和/或PKC通路激活下游信号转导，参与循环细胞进程、细胞增殖和细胞存活[128]。

可操作的致癌 TRK 激活主要由 NTRK 基因融合介导。NTRK抑制剂larotrectinib（VITRAKVI;Loxo Oncology Inc，美国加利福尼亚州旧金山）和恩曲替尼（Rozlytrek;Hoffmann-La Roche，瑞士巴塞尔）在NTRK融合阳性晚期实体瘤的早期试验中显示出高反应率和持久反应，其中包括CCA患者。拉罗替尼的ORR为75%，中位缓解持续时间为10个月。恩曲替尼的ORR为57%，中位缓解持续时间未达到[129,130]。拉罗替尼和恩曲替尼均已获得美国FDA批准用于无替代治疗或治疗后进展的NTRKfusion阳性实体瘤患者。美国国家综合癌症网络 （NCCN） 指南还推荐将 NTRK 抑制剂作为 NTRK 融合阳性胆道癌的一线或后续治疗。

6.6. 进一步的观点 参与 CCA 发展和进展的信号通路仍在研究中，即转录调节因子作为 NOTCH 基因和 FOSL1;它们的抑制在体外显示出有希望的结果[131,132]。肿瘤微环境的作用正在研究中，作为未来疗法开发的一个有希望的靶点;它由CCA基质组成，由癌症相关内皮细胞、炎症细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞和T细胞）、癌症相关成纤维细胞和广泛的蛋白质网络（如胶原蛋白、层粘连蛋白和纤连蛋白）组成[7]。

上皮间充质转化 （EMT） 是一种促进细胞可塑性的现象，最初报道发生在胚胎发生过程中，但也发生在癌症中，使上皮癌细胞获得具有侵袭性特征的间充质特征，导致转移定植。EMT的原型诱导剂是肿瘤生长因子-b）依赖性通路，正在研究成为新药纤连蛋白的靶点[7]。

7.转移性胆道癌的免疫治疗 免疫疗法的最新进展改变了BTC的治疗机会，BTC由于肿瘤突变负荷低，被认为是“免疫感冒”[7,133];此外

the tumor microenvironment encourages the immune escape and inhibition of immune response [134].

在这种情况下，靶向程序性死亡 1 （PD-1）、PD-L1、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 （CTLA-4） 的免疫检查点抑制剂以及癌症疫苗和过继细胞疗法 （ACT） 等新型治疗方法可以增强抗肿瘤活性。

7.1. 免疫检查点抑制剂 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 是由活化的 T 细胞表达的免疫检查点：它们抑制免疫反应，下调活化 T 细胞的功能，肿瘤细胞增强其存活率。在这场竞赛中，靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂阻断了这一途径，以维持免疫平衡[135]。

目前，BTC的免疫治疗数据有限，但目前有几项试验正在研究抗CTLA-4（如伊匹木单抗或特雷美木单抗）、抗PD-1（如帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）和抗PD-L1（如度伐利尤单抗）的作用[136,137]。

在10%-70%的BTC患者中检测到PD-L1表达，范围很广，取决于不同的因素[138-140]。PD-L1高表达患者预后较差，但对免疫检查点抑制剂反应较好[140]。

PD-L1阳性肿瘤与以下因素有关：微卫星不稳定性增加、肿瘤突变负荷增加以及生物标志物的表达，如BRCA2、TP53、BRAF、RNF43、TOP2A突变[141]。此外，特别是在GBC中，ERBB2/ERBB3突变体的表达与PD-L1表达之间存在关联[142]。

Monotherapy with PD1/PD-L1 inhibitors does not obtain satisfactory results in unselected patients with BTC.

帕博利珠单抗是一种针对 PD-1 的高选择性人源化单克隆抗体，旨在阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用。它被 FDA 批准用于 DNA 错配修复 （MMR） 缺陷和/或微卫星不稳定性高 （MSI-H） 晚期实体瘤，从而包括胆道癌。值得注意的是，据报道，5%-10%的BTC发生MMR缺乏[143]。我们可以将MSI-H和dMMR缺陷错配修复（deficient crossmatch repair， dMMR）视为免疫应答（PD-L1肿瘤表达）的预测性生物标志物[144−146]。

KEYNOTE-028 was a phase Ib trial testing the activity of pembrolizumab in heavily treated BTC patients [147].

在II期试验KEYNOTE-158中，帕博利珠单抗获得的ORR为5.8%（6/104,95%CI：2.1%-12.1%），中位OS为7.4个月（95%CI：5.5-9.6），中位PFS为2个月（95%CI：1.9-2.1）。所有应答者均为微卫星稳定（microsatellite stable， MSS）肿瘤[147]。

纳武利尤单抗是一种单克隆抗体，可与 PD-1 受体结合并阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 的相互作用。一项单臂治疗在II.期试验中进行了评估[148]。ORR为22%，中位OS为14.24个月（95%CI：5.98个月未达到），中位PFS为3.68个月（95%CI：2.30-5.69个月）。所有应答患者均有MSS肿瘤。此外，PD-L1表达与更好的PFS之间存在相关性，但与OS无关。

由于单药治疗的结果不尽如人意，最近的策略包括检查点抑制剂与不同检查点抑制剂的联合治疗、抗血管生成疗法、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、聚ADP-核糖聚合酶抑制剂和化疗（表 1）。

7.1.1. 抗PD1/PD-L1联合CTLA-4抑制剂 PD-1和CTLA-4阻断剂的联合治疗在几种肿瘤类型中显示出良好的效果[118,149,150]，因为协同作用导致肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量增加，调节性T（Tregs）细胞减少，总体上改善了对肿瘤生长的抑制[151,152]。

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II期试验CA209-538研究了抗CTLA-4伊匹木单抗与纳武利尤单抗的联合治疗[153]。 据报道，ORR 为 23%，DCR 为 44%。中位PFS为2.9个月（95%CI：2.2-4.6个月），中位OS为5.7个月（95%CI：2.7-11.9个月）。 所有对治疗有反应的患者都患有MSS肿瘤。治疗耐受性良好（只有 15% 的患者报告了 2 级>不良事件）。

一项II.期研究评估了PD-L1度伐利尤单抗单独使用或联合抗CTLA-4 remelimuab治疗42例预治疗患者的疗效[154]。在单药治疗组中，ORR为4.8%，中位PFS为2个月，中位OS为8.1个月。

联合治疗的中位OS为10.1个月（95%CI：6.211.4个月），而度伐利尤单抗单药治疗组为8.1个月，中位缓解持续时间为8.5个月，ORR为10.8%。

The association of double immunotherapy did not show favorable results.

7.1.2. Other combinatory strategies Anti-angiogenetic therapies inhibit tumor growth and have an immune-modulatory role [155−157].

一项I.期研究纳入了晚期BTC患者，该患者的ORR为4%，中位PFS和OS分别为1.6个月和6.4个月，该研究纳入了抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）雷莫西尤单抗联合帕博利珠单抗失败[158,159]。

在II.期研究LEAP-005中，帕博利珠单抗与抗血管生成多激酶抑制剂仑伐替尼一起纳入了31例预先治疗的BTC患者[160]。ORR为10%，中位PFS和OS分别为6.1个月和8.6个月。观察到最多的不良事件是高血压、发音困难和腹泻。目前，一项正在进行的 II 期研究正在 100 名患者中调查帕博利珠单抗/左万替尼的关联 （NCT03797326）。

另一项联合研究是特瑞普利单抗和左瓦替尼联合吉西他滨和奥沙利铂在转移性 iCCA 一线治疗的 30 例患者中。在 16.6 个月的随访中，该研究显示 ORR 为 80%（有 1 次完全缓解），中位 PFS 为 10 个月，而中位 OS 未达到。PD-L1的表达肿瘤与显著反应相关[161]。

IMbrave 151 试验涉及 150 名胆道癌患者，首次或后续治疗使用吉西他滨联合顺铂联合或不联合贝伐珠单抗（抗血管内皮生长因子 （VEGF））治疗。该试验仍在进行中[162]，正在等待结果。

一项单臂、多中心II.期试验在34例预治疗的转移性BTC患者中评估了瑞戈非尼（抗VEGF）联合avelumab（抗PD-L1）的抗肿瘤活性[163]。中位PFS和OS为2.5个月（95%CI：1.9-5

5）和11.9个月（95%CI：6.2-NA）。有趣的是，在肿瘤活检中，PD-L1 和吲哚胺 2,3 双加氧酶 1 （IDO1） 的高基线水平如何与改善结果相关，IDO1 是一种在调节肿瘤微环境中起关键作用的酶。进一步的研究应该在选定的人群中进行调查（PD-L1 高表达和/或 IDO1 高表达）。

只有1%-7%的BTC发生BRCA1-2突变，但60%的此类癌症发生DNA损伤修复突变[164]。这种遗传改变似乎对聚 ADP-核糖聚合酶抑制剂 （PARPi） 很敏感。先前的研究表明，PARPi可能通过增加新抗原和肿瘤突变负荷、通过特定途径募集T细胞和上调PD-L1表达来促进对免疫检查点抑制剂的反应[165]。有几项正在进行的临床试验正在评估 PARPi 和抗 PD-1 的不同组合，如纳武利尤单抗加鲁卡帕尼 （NCT03639935） 或 dostarlimab ant-PD-1 加尼拉帕尼 （NCT04895046）。

7.2. 过继免疫疗法 嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞的过继免疫疗法 [166,167] 由于 BTC 具有苛刻的肿瘤免疫微环境，因此在治疗 BTC 中发现了一种基本原理。

这种免疫治疗策略提供基因修饰的 T 细胞以表达 CAR 或肿瘤抗原特异性 T 细胞受体 （TCR），以增强其识别和杀死癌细胞的能力。

使用离体扩增的肿瘤反应性T细胞的过继转移为新疗法的开发带来了挑战。注射对患者癌细胞具有亲和力的特定 T 细胞群有助于对比免疫抑制性肿瘤微环境。抗CD133CAR T细胞在离体组织模型中显示出疗效[168]。超过 50% 的胆道表达 CD133。Feng等人在一例靶向CD133和EGFR的转移性BTC CART患者中进行了测试，CAR-T EGFR治疗的PR为8.5个月，CAR-T 133治疗的PR为4.5个月[169]。此外，一项 I 期临床研究 （NCT01869166） 研究了 EGFR 阳性转移性 BTC 中的 CAR-T 细胞。该研究显示5.8%的完全缓解和58.8%（10/17）的SD[170]。正在进行的试验 （NCT04660929） 对于验证 CAR-T 细胞的活性和安全性是必要的。 此外，一些研究表明，增加PD-1/PD-L1阻断剂可以提高CAR-T细胞在实体瘤中的抗肿瘤疗效，这是另一种值得进一步评估的潜在策略[171]。

7.3. 肿瘤疫苗 在 BTC 中使用肿瘤疫苗是一种有吸引力的治疗方法，因为它们可以引入能够激活

Table 1

Some of the many clinical trials of combination therapies

Trial name

Agent

Target

Setting

Outcomes

NCT04211168 [176]

Toripalimab

Lenvatinib

2° Line and subsequent

NCT04010071 [177]

Toripalimab

Axitinib

2° Line and subsequent

NCT03684811 [178]

FT-2102

Nivolumab or GEMCIS

2° line in IDH1 mutated

Safety

NCT04895046 [179]

Dostarlimab

Niraparib

PARPi

Maintenaince after 1° line platinum based therapy

NCT03639935 [180]

Nivolumab

Rucaparib

PARPi

Maintenaince after 1° line platinum based therapy

NCT03991832 [181]

Durvalumab

Olaparib

PD-L1

PARPi

IDH1 mutated and pretreated tumors

ORR Overal disease control rate

PD-1：程序性死亡 1;PD-L1：程序性死亡配体1;PFS：中位无进展生存期;ORR：总缓解率;TKI：酪氨酸激酶抑制剂;PARPi：聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂;CT：化疗;IDH1：异柠檬酸脱氢酶 1.

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