系统评价

揭开胃肠道和营养的隐藏负担

法布里病 患儿的挑战

凡妮莎·纳迪亚·达尔吉尼奥 ¹， 玛丽埃拉·纳塔莱 ¹， 费尔南达·克里斯托弗里¹， Stefania Paola Castellaneta ¹， 乔瓦尼拉

格拉斯塔 ¹， Leonardo Paulucci ¹ 和 Ruggiero Francavilla ^1,*
格拉斯塔¹，列奥纳多帕卢奇¹和鲁杰罗弗兰卡维拉^1，*  

 ¹大学 Giovanni XXIII 儿童医院儿科 跨学科医学科
¹大学乔瓦尼 二十三 世 （ Giovanni XXIII ）

巴里 “Aldo Moro” 的 sity， 70126 巴里， 意大利; vanessa.dargenio@unifg.it、Mariella.nat@live.it、fernandacristo-
巴里 "Aldo Moro" 的 sity, 70126 巴里, 意大利; vanessa.dargenio@unifg.it“ Mariella . Nat 。live.it该死 的 基督 - -

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fori@gmail.com; castellanetas@gmail.com@lagrasta94gmail.com作者 ： leonardo.paulucci 92@gmail.com;地毯-

giero.francavilla@uniba.it

* 通信方式：Ruggiero.francavilla@uniba.it。
* 通信方式:Ruggiero.francavilla@uniba.it.

摘要： 背景/目的： 法布里病 （FD） 是一种多系统 X 连锁溶酶体贮积 症，常表现为非特异性胃肠道 （GI） 症状，如腹 痛、腹泻和便秘。这些症状可能在儿童早期出现，严重影响 生活质量并延迟诊断，并且可能与营养挑战有关。 本 系统评价旨在评估儿科 FD 患者胃肠道表现的患病率、特征、临床相关性和营养 方面，以帮助早期识别和改善结局。 方法： 从建库到 2024 年 11 月，在 Pub-Med 、 Web of Science 和 Google Scholar 上进行了符合 PRISMA 指南的系统文献检索。 结果： 本综述 纳入 31 项研究，涉及 753 名儿科患者。在 58.6% 的 患者中观察到胃肠道症状，其中腹痛最常见 （平均患病率： 50.4%）。腹泻 （33.2%） 和便秘 （20.7%） 紧随其后，显示出性别特异性差异。症状通常表现 较早，平均发病年龄为 9.3 岁，明显早于 11.6 岁的平均诊断年龄 （p = 0.028）。恶心 （18.5%） 和呕吐 （13.5%） 不太常见。据报道，在胃肠道症状严重的 病例中，营养问题，包括食物摄入量减少和潜在的吸收不良，导致生长障碍。 结论： GI 症状常是 儿童 FD 最早的临床表现。他们的非特异性强调了 临床高度怀疑对及时诊断的重要性。早期干预，包括酶 替代疗法和量身定制的营养策略，可以缓解症状、改善 生活质量并防止疾病进展。多学科方法对于优化患者 预后至关重要，因此有必要进一步研究 FD 胃肠道症状的病理生理学和管理。

引用：由社论添加

工作人员。
生产期间的员工。

关键词：法布里病;胃肠道症状;腹痛;腹泻;儿童。
关键词：法布里病;胃肠道症状;腹痛;腹泻;儿童。

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名字 名称 收稿日期 收到：日期 修订日期 修订日期 接受时间： date 接受日期 发布时间： date 发布时间：date 版权所有：©作者 2024 年。根据知识共享署名 （CC BY） 许可 版权所有：© 2024由作者.根据知识共享署名（CC BY）许可证的条款和条件提交以供可能的开放获取出版的条款和条件提交以供可能的开放获取出版物 版权所有：©作者 2024 年. Article 26 The State encouragesand administers to implement theprovisions of Article 26of this Law. （https://creativecommons.org/license s/by/4.0/）。 （https：creativecommons.org/license s/by/4.0/）.

1. 引言 1.介绍  不明原因的胃肠道 （GI） 症状对 胃肠病学家、儿科医生、外科医生和全科医生来说是一个重大的诊断 挑战。 鉴别诊断范围广泛，包括常见的医学疾病 ，包括肠易激综合征 （IBS） 和炎症性肠病 （IBD），以及 罕见的遗传性代谢疾病，如法布里病 （FD） [1]。 不明原因的胃肠道（GI）症状是胃肠病学家、儿科医生、外科医生和全科医生面临的重大诊断挑战。鉴别诊断是广泛的，包括相对常见的医学状况，包括肠易激综合征（IBS）和炎症性肠病（IBD），以及罕见的遗传性代谢疾病，如法布里病（FD）[1]。 FD 是一种多系统、异质性 X 连锁 ly体贮积症，由 α-半乳糖苷酶 （GLA） 基因突变诱发，导致 α-半乳糖苷酶 （GLA） 减少或缺失 GLA 酶活性 [2,3]。 GLA酶活性[2，3]。  因此，中性鞘糖脂，主要是球三糖神经酰胺 （GL3） 及其衍生物，逐渐在不同组织的溶酶体中积累，

营养素 2024， 16， x. https://doi.org/10.3390/xxxxx
，x. https://doi.org/10.3390/xxxxx www.mdpi.com/journal/nutrients
营养素202416，x. https://doi.org/10.3390/xxxxx www.mdpi.com/journal/nutrients

主要在皮肤、肾脏、心脏和神经系统的血管内皮中，导致 进行性多器官功能障碍，从而影响预期寿命 [4,5]。

FD 最初被认为是罕见的，估计患病率为 1/40,000 活产婴儿 [6]，最近的新生儿筛查计划证据表明，FD 可能影响多达 1/3,400-4,000 名新生儿，特别是当包括晚发性和较轻的 GLA 变异时 [6]。虽然两性都可能受到影响，但与受影响的男性相比，女性携带者的临床表现通常更轻，起病较晚 [7]。这几乎可以肯定部分 是由于 X 染色体失活的影响，但也有必要考虑 文献中报道的 1,000 多种已知突变 引起的潜在遗传变异性，以及内含子ic 突变仍然不确定的作用和单核苷酸多态性发挥作用 [8]。
最初被认为是罕见的，估计患病率为1/40，000活产[6]，最近来自新生儿筛查项目的证据表明，FD可能影响多达1/3，400 - 4，000的新生儿，特别是当包括晚发型和轻度GLA变异时[6]。虽然两性都可能受到影响，但与受影响的男性相比，女性携带者的临床表现通常较轻且发病较晚[7]。 这几乎可以肯定部分是由于X染色体失活的影响，但也有必要考虑由文献中报道的1,000多种已知突变引起的潜在遗传变异性，以及内含子突变和单核苷酸多态性所起的作用仍然不确定[8]。
最初被认为是罕见的，估计患病率为1/40，000活产[6]，最近来自新生儿筛查项目的证据表明，FD可能影响多达1/3，400 - 4，000的新生儿，特别是当包括晚发型和轻度GLA变异时[6]。虽然两性都可能受到影响，但与受影响的男性相比，女性携带者的临床表现通常较轻且发病较晚[7]。 这几乎可以肯定部分是由于X染色体失活的影响，但也有必要考虑由文献中报道的1,000多种已知突变引起的潜在遗传变异性，以及内含子突变和单核苷酸多态性所起的作用仍然不确定[8]。

FD 表型差异很大，从典型的表现（以血管角化瘤、儿童期杵状端轻瘫和晚发性心血管、神经和肾脏并发症为特征）到成人发病的变异伴孤立的心脏或肾脏参与 [9]。

胃肠道受累越来越得到认可，研究表明，大多数 FD 患者 会出现胃肠道症状，例如腹痛和排便习惯改变 [10]。胃肠道体征和症状通常可能是 FD 的最早临床表现。虽然通常不会危及生命，但这些症状会严重影响患者的生活质量。由于它们的非特异性和患病率不确定，及时诊断需要 高度的临床怀疑。
越来越多的人认识到胃肠道受累，研究表明大多数FD患者都会出现胃肠道症状，如腹痛和排便习惯改变[10]。消化道症状和体征往往代表FD的最早临床表现。虽然这些症状通常不会危及生命，但会严重影响患者的生活质量。由于其非特异性和不确定的流行，及时诊断需要高度的临床怀疑。

自 2001 年引入酶替代疗法 （ERT） 以来，在治疗 FD 方面取得了重大进展，ERT 被证明可以保护器官功能 [11]，减轻症状的严重程度 [12]，并提高生活质量 [13]。
自2001年引入酶替代疗法（ERT）以来，治疗FD取得了显著进展，ERT显示可保护器官功能[11]，减轻症状严重程度[12]，并提高生活质量[13]。

认识到 FD 是非特异性胃肠道症状的潜在潜在原因，有助于 进行适当的诊断检查，并有助于在需要时及早开始疾病调节 治疗 [10]。
认识到FD是非特异性GI症状的潜在根本原因，可进行适当的诊断调查，并在需要时促进早期启动疾病改善治疗[10]。

营养疗法在法布里 病的多学科管理中起着至关重要的作用，解决胃肠道和肾脏并发症，同时针对全身炎症和氧化应激，以补充酶替代疗法和 im 证明患者预后，尤其是在儿科人群中。
营养治疗在法布里病的多学科管理中起着至关重要的作用，可解决胃肠道和肾脏并发症，同时靶向全身炎症和氧化应激，以补充酶替代治疗并改善患者结局，特别是在儿科人群中。

本综述旨在系统评价 FD 儿科患者胃肠道表现的现有文献，以便为临床医生提供有关 FD 中胃肠道参与的详细和更新信息 ，并了解这种疾病的复杂性，促进及时诊断并实现有效的早期疾病改变治疗。 改善患者预后，特别关注解决 受 FD 影响的儿童的
本综述旨在系统地评价现有文献中关于FD患儿胃肠道表现的文献，以便为临床医生提供FD累及胃肠道的详细和最新信息，并了解这种疾病的复杂性，促进及时诊断，实现有效的早期疾病改变治疗，以改善患者结局，特别关注解决营养问题，受FD影响的儿童的需求。营养需求。

材料和方法
材料和方法
材料和方法 

检索策略
搜索策略
搜索策略 

本系统综述遵循 2020 年系统 评价和荟萃分析首选报告项目 （PRISMA） 指南 [14]。在 PubMed、Web of Science 核心合集 （Clarivate Analytics） 数据库和 Google Scholar 中进行了系统检索，检索时间跨度从数据库建立到 2024 年 11 月。为确保所选研究的严谨性，检索仅限于在同行评审期刊上
本系统性综述遵循2020年系统性综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南[14]。在PubMed、Web of Science Core Collection（Clarivate Analytics）数据库和Google Scholar中进行了系统性检索，涵盖了从数据库成立到2024年11月的时间段。为确保所选研究的严谨性，检索仅限于同行评审期刊中以英语发表的文章。以英文 发表的文章。

使用了基于术语 “Fabry disease”、“gas- trointestinal”、“symptoms” 和 “child” 的布尔组合的查询结构，以及术语的变化。对于 Google 学术，还应用了搜索过滤器 “only scientific articles”。完整的搜索策略在补充框 S1 中详细描述。 两位作者 （V.N.D. 和 M.N.） 独立筛选 了已确定文章的标题、摘要和全文 。分歧通过协商一致解决，必要时咨询了第三位重审员 （R.F.）。

数据采集
数据收集 

我们纳入了符合以下标准的文章：原始文章、病例报告或病例系列报告了任何性别和种族的 FD 儿科患者（至 18 岁）的胃肠道表现。 此外，还包括有关一般症状（我们从中选择消化
我们纳入了符合以下标准的文章：报告任何性别和种族FD儿科患者（18岁以下）GI表现的原始文章、病例报告或病例系列。此外，纳入了关于一般症状（我们选择消化道症状）的详细信息的文章。症状）的详细信息的文章。

如果满足以下条件，则排除研究：1） 综述文章;2） 以英语以外的其他语言 发表的文章;3） 仅提供摘要的文章。最后，排除接受 ERT
排除以下研究：1）综述文章; 2）以英语以外的其他语言发表的文章; 3）仅提供摘要的文章。最后，排除了接受ERT的儿科患者。 的儿科患者 。

数据提取和管理 

在 Microsoft Excel 中创建的标准化数据提取表用于收集相关信息。两位作者 （M.N. 和 V.N.D.） 独立提取资料，包括研究特征、患者群体和报告的结局。数据提取过程由两位高级作者 （F.C. 和 R.F.） 监督和批准。在缺少关键数据的情况下，通过电子邮件 联系通讯作者以索取更多详细信息。任何仍然不可用的数据都记录为 N/A

 （不可用）。 

统计分析
统计分析 

使用 SPSS 软件（28.0 版，IBM Corp.，美国纽约州阿蒙克）。描述性统计用于总结研究特征 、患者人口统计学和报告的胃肠道症状的患病率。 分类变量表示为频率和百分比，而连续变量表示为具有标准差的平均值或具有四分 位数范围的中位数，具体取决于数据分布。
使用SPSS软件（版本28.0，IBM Corp. ，阿尔蒙克，纽约州，美国）。使用描述性统计量总结研究特征、患者人口统计学和报告的胃肠道症状的患病率。分类变量表示为频率和百分比，而连续变量表示为平均值和标准差或中位数和四分位距，具体取决于数据分布。
使用SPSS软件（版本28.0，IBM Corp. ，阿尔蒙克，纽约州，美国）。使用描述性统计量总结研究特征、患者人口统计学和报告的胃肠道症状的患病率。分类变量表示为频率和百分比，而连续变量表示为平均值和标准差或中位数和四分位距，具体取决于数据分布。

为了比较症状发作的年龄与诊断时的年龄，对配对样本采用 Wilcoxon 符号 秩检验。选择这种非参数测试是因为它 适用于分析数据可能不遵循正常分布的相关样本。统计显着性设置为 α = 0.05 的阈值。
为了比较症状发作的年龄与诊断时的年龄，采用配对样本的Wilcoxon符号秩检验。选择该非参数检验是因为其适用于分析数据可能不遵循正态分布的相关样品。统计学显著性阈值设定为α = 0.05。

结果 

 这个选择过程的流程图如图 1 所示。 

图 1. 用于研究检索和选择的 PRISMA 流程图。
图1.研究检索和选择的PRISMA流程图。
图1.研究检索和选择的PRISMA流程图。

删除重复项后，留下 1,583 篇文章进行额外检查。其中 ，1,323 篇论文根据其摘要和标题被排除在外，留下 260 篇论文进行全文 资格评估。53 篇文章被排除在最终数据库之外，因为尽管包含儿科数据，但它们没有区分成人和儿童 人群。最终，1998 年至 2023 年间 发表的 31 篇涉及儿科患者的论文符合资格标准并被纳入我们的综述（见表 1）。其中，5 项是描述胃肠道受累的不寻常临床症状 的病例报告，12 项是包括儿科患者的案例研究。在前瞻性研究中，考虑了基线特征。
删除重复的文章后，留下1 583篇文章供进一步审查。其中，1,323篇论文根据其摘要和标题被排除，剩下260篇论文进行全文合格性评价。从最终数据库中排除了53篇文章，因为尽管包含儿科数据，但它们没有区分成人和儿科人群。最终，1998年至2023年期间发表的31篇涉及儿科患者的论文符合合格标准，并被纳入我们的综述（见表1）。其中，5份是描述GI受累伴不寻常临床症状的病例报告，12份是包括儿科患者的病例研究。 在前瞻性研究中，考虑了基线特征。
删除重复的文章后，留下1 583篇文章供进一步审查。其中，1,323篇论文根据其摘要和标题被排除，剩下260篇论文进行全文合格性评价。从最终数据库中排除了53篇文章，因为尽管包含儿科数据，但它们没有区分成人和儿科人群。最终，1998年至2023年期间发表的31篇涉及儿科患者的论文符合合格标准，并被纳入我们的综述（见表1）。其中，5份是描述GI受累伴不寻常临床症状的病例报告，12份是包括儿科患者的病例研究。 在前瞻性研究中，考虑了基线特征。

表 1. 系统评价中纳入的研究的主要特征。
表1. 纳入系统综述的研究的主要特征。

Ramaswa mi 等 人。 前瞻性 13
Ramaswa我 的 意思 是 ，等我 很 感激 你 的 好意前瞻性13 .

(2007) [18]
（2007年）[8]

腹痛
腹痛

10.4 米;14.5 9 米
10.4 秒 ; 14.5 秒9

用于 F 4 F 腹泻 N/A
用于 F4 F F腹泻N/A

[2-18]
[第2-18页] 

便秘

53.8% [4/9 米 （44%）;3/4 华氏度 （75%）]
53.8% [ 4/9 人 （ 44% ） ; 3/4 人 （ 75% ） ]

30.7% [3/9 米 （33.3%）;1/4 F （25%）] 61.5% （8/13） /
30.7% [ 3/9 名 男性 （ 33.3% ） ; 1/4 名 女性 （ 25% ） ]61.5% （ 8/13 ）/

30.7% [3/9 米 （33.3%）;1/4 华氏度 （25%）]
30.7% [ 3/9 人 （ 33.3% ） ; 1/4 人 （ 25% ） ]

预期 31 / 31 M 腹痛 / 65% （20/31） / 10 （0-17）
预期31 ./ 公元 31 年腹痛/ 65% （ 20/31 ）/ 10 （ 0 - 17 ）

F， 雌性;FGID，功能性腹痛;FOS，法布里结果调查;GI，胃肠道;IBS，肠易激综合征;M，雄性;N/A， 不可用;n， 数字;SD，标准差;y，年。
F ， ; F， ; FOS ，法布里结果调查;GI,胃肠道;IBS,肠易激综合征;M,雄性;N/A, 不可用;n, 数字;SD,标准差;y,年.

Fabry 病
法布里病的胃肠道受累 的胃肠道受累

作者 我们的系统评价共纳入 753 名患者，显示胃肠道症状的总体患病率为 58.6%。症状发作的平均年龄为 9.3 岁，明显早于诊断时的平均年龄 11.6 岁 （p = 0.028）。
作者 我们的系统评价共纳入 753 名患者,显示胃肠道症状的总体患病率为 58.6%.症状发作的平均年龄为 9.3 岁,明显早于诊断时的平均年龄 11.6 岁 (p = 0.028).

队列研究强调，高达 70-80% 的 FD 患儿普遍存在胃肠道受累 [4,15,21,43]。据报道，患病率最低，为 18% [19]，男性 通常比女性更早、更严重地出现症状 [15,19]。胃肠道症状通常表现在儿童早期，根据审查的最大登记，男性的中位发病年龄为 5 岁 ，女性为 9.5 岁 [19]。在 1-4 岁的儿童中观察到症状，腹部不适是 报告最多的主诉 [19,31,44,45]。
队列研究强调,高达 70-80% 的 FD 患儿普遍存在胃肠道受累 [4,15,21,43].据报道,患病率最低,为 18% [19],男性通常比女性更早,更严重地出现症状 [15,19].胃肠道症状通常表现在儿童早期,根据审查的最大登记,男性的中位发病年龄为 5 岁1995 年 ， 他 在 《 纽约 时报 》 上 发表 了 一篇 题为 《 为什么 我们 不能 成为 一 个 更 好 的 人 》 的 文章 。是报告最多的主诉 [19,31,44,45].

最常报告的胃肠道症状是腹部不适，平均
最常报告的胃肠道症状是腹部不适,平均

患病率为 50.4%，从 26.7% 到近 70% 不等 [16,19,24]。它的特点是 影响整个腹部或仅影响中下部的灼痛或绞痛，触诊时有 压痛，可能是进食引起的，也可能是改变 饮食习惯时恶化的。关于与性别的关系，在Hoffman等人和Ramaswami等 人研究的大型队列中，男性和女性之间没有差异[9,17]

腹泻是报告第二多的症状，患病率为 33.2%，影响 19.3% 至 48% 的儿童 [16,19]，男性患病率 （25.9-33%） 高于女性 （16.7-27.6%） [9,17]。发作可能在进餐后发作，尤其是高脂肪 食物，其特征是排便急促、频繁稀便和痉挛。

相比之下，20.7% 的患者报告了便秘。不同研究的性别特异性患病率 各不相同：一项研究报告女性患病率高于男性 （16.7% vs. 8.6%）[17]，而另一项研究发现相反（女性 6.9% vs. 男性 13.9%） [9]。

其他症状包括腹胀、上腹不适和饭后 早饱，类似于肠易激综合征 （IBS）。尽管症状持续存在，但早期 FD 阶段的 实验室检查和内窥镜检查通常显示正常结果。一些患者会出现腹泻和便秘的交替模式，腹痛类似于 IBS [46]。
其他症状包括腹胀、上腹部不适和餐后早饱，类似于肠易激综合征（IBS）。早期FD阶段的实验室检查和内窥镜检查通常显示正常结果，尽管症状持续存在。一些患者经历腹泻和便秘的交替模式，腹痛类似于IBS [46]。

较少报告的症状包括恶心（18.5%，范围15.5-23%）和 呕吐（13.5%，范围10.8-17%），主要见于男性[9,17]。

关于罕见病例，文献报道了 FD 患者与贲门失弛缓症和苯丙酮尿症重叠 [31,47]。

病例研究强调了空肠穿孔和 慢性假性梗阻综合征等严重结局[32,48]，ERT后 临床症状有所改善。其他报道描述了胃排空延迟 [26]、餐后饱胀感 [35] 和 重叠的自身免疫性疾病，如乳糜泻 [28]。这些发现强调了 FD 患者胃肠道症状的复杂性和可变性。
病例研究强调了严重结局，如空肠穿孔和慢性假性梗阻综合征[32，48]，ERT后观察到临床改善。其他报告描述了胃排空延迟[26]、餐后饱胀[35]以及重叠的自身免疫性疾病，例如乳糜泻[28]。这些发现强调了FD患者胃肠道症状的复杂性和可变性。

讨论

FD 是一种慢性、进行性、多系统遗传病，其特征是表现广泛。在这项系统评价中，我们发现胃肠道症状是 年轻患者 FD 的首要警告指标之一，影响多达三分之二的儿童 ，并有可能从生命的最初几年就发生。最常报告的胃肠道症状是腹痛，其次是腹泻、便秘、恶心和呕吐，这些都是未指明的功能性肠道疾病。这些症状的发生率因年龄和性别而异 ，与女性相比，男性通常经历更早和更严重的胃肠道受累。临床预测范围可以从单一的严重症状到影响 受影响儿童健康和日常 功能的多种症状的组合。

Laney 等人 [49] 在 2015 年的一项系统评价中曾强调胃肠道症状的早期发作，即使在 1-4 岁的儿童中也是如此。尽管如此，症状发作 似乎高度可变，即使在家庭内部也是如此，反映了相当大的家庭间和家庭内部表型变异性。这种变异性可能是由 GLA 基因 突变以外的因素引起的，包括环境和其他遗传影响 [50]。Di Martino 等人最近的一项研究确定了 FD 患者的 胃肠道症状与参与 胆汁酸解毒、输出和肝脏吸收的 ADME 相关基因中的许多单核苷酸多态性之间的关联 [50]。作者认为 ，这些基因的遗传变异可能与肠肝胆汁酸循环改变对胃肠道症状的易感性有关，尤其是腹泻[50]。

胃肠道症状可能在肢端感觉发展后立即出现。然而，根据一些 FD 登记处，近 1 /4 的 FD 男童（5 岁发病）和约 1/10 的 9 岁女童 （发病）可能是首发症状 [15,19]。此外，Hoffmann 等人。 观察到与腹痛和腹泻相关的主诉随着诊断年龄的增长而下降，从 儿科年龄的 49.3% 和 25.4% 分别下降到成年期的 38% 和 19.2% [17]。 相比之下，健康儿童腹痛的患病率为 13.5%，腹泻的患病率为 19.2% [51]。这些发现表明这些症状可能是由 FD 引起的，而不是与获得胃肠道症状的可能性相对应。成人腹部不适的重新移植患病率低于儿童的原因仍有待商榷。一个合理的假设可能是，具有特定 症状长期病史的个体可能会少报这种抱怨。然而， 与儿童相比，成人患者胃肠道症状
胃肠道症状可能发生后立即发展肢端感觉异常。然而，根据几个FD登记处，近四分之一的FD男孩在5岁时出现初始症状，约十分之一的女孩从9岁开始出现初始症状[15，19]。此外，Hoffmann et al. 观察到与腹痛和腹泻相关的投诉随着诊断年龄的增加而减少，分别从儿科年龄的49.3%和25.4%降至成年的38%和19.2%[17]。相比之下，健康儿童中腹痛的患病率为13.5%，腹泻的患病率为19.2%[51]。 这些结果表明，这些症状可能是由FD引起的，而不是对应于获得GI症状的可能性。为什么报告的成人腹部不适的患病率低于儿童仍有争议。一个合理的假设可能是，具有特定症状的长期病史的个体可能低估了这种投诉。然而，与儿童相比，作为胃肠道疾病自然病程的一部分，的患病率 较低，这是

FD 需要通过前瞻性研究进一步阐明。

胃肠道表现也会损害受影响儿童的生长和营养状况，与女性相比，男性更可能体重不足且身材矮小[52]。压力或与膳食相关的症状恶化可能导致食物摄入减少和体重减轻，尽管这些影响通常在症状严重的患者中观察到。Hoffman 等人报告说，有和没有胃肠道症状的 FD 患者在体重指数 （BMI） 方面没有显著差异，突出了营养影响的可变性
胃肠道表现也会损害受影响儿童的生长和营养状况，与女性相比，男性更可能体重不足，年龄更短[52]。压力或进餐相关症状加重可能导致食物摄入减少和体重减轻，尽管这些影响通常在症状严重的患者中观察到。霍夫曼等人报告，有和无GI症状的FD患者的体重指数（BMI）无显著差异，强调了营养影响的变异性

[13]。

在生活质量方面，胃肠道表现对 FD 患儿的身体、情感和社会 健康产生负面影响 [19]，导致学校出勤率和 日常功能下降 [53]。

FD 的胃肠道症状是由复杂和多方面的病理生理学引起的。由于GL3存在于胎盘和胎儿组织（包括肾细胞和心肌细胞）中，因此认为GL3在妊娠期间开始蓄积[48,54]。该病程似乎涉及3个主要过程： 影响胃肠道循环的血管病变、与GL-3沉积相关的组织炎症以及控制肠道运动的自主神经系统功能障碍[55,56]。

随着代谢需求的增加，疼痛强度的增加支持腹部不适本质上是神经缺血性的理论 ，这是由于胃肠道血液供应不足造成的。此外，腹痛、胃轻瘫和肠道活动异常 可能是由小纤维神经病变引起的，类似于导致肢端感觉的周围神经病变[48,55]。此外，绒毛内的 GL3 沉积可能是导致腹泻的一个因素，可引起炎症、绒毛活性降低，并最终导致吸收不良 [55,57]。尸检发现，支配食管和后肠的自主神经系统神经节细胞中的鞘脂积累增加，这支持了上消化道症状是由底物积累导致神经元功能障碍引起的理论[55]。十二指肠、空肠和结肠的憩室也被证明是由于 运动障碍引起的腔内压升高所致，后果严重，甚至可能致命 [48,55]，感染和穿孔的风险增加。贲门失弛缓症也可能具有相同的发病机制，这是由于食管的正常中枢和肠道神经支配受到破坏。

由于临床表现多变 ，FD 患者可能多年未得到诊断 。从症状出现到确诊，诊断可能会延迟 3 至近 20 年 [4]。

我们观察到，对于长期存在不明原因胃肠道症状病史的患者，例如餐后腹痛、频繁出现急迫的非炎症性腹泻 、早饱或胃轻瘫或慢性假性肠梗阻，应评估 FD 是其胃肠道问题的原因的可能性。与 FD 相关的其他症状，如神经性疼痛（尤其是手 和脚的灼痛）、冷暖感受损和轻微的自主神经系统功能障碍（如怕热或异常出汗），也应引起怀疑。最终，医疗专业人员需要确定患者是否有任何皮肤病、眼科、肾脏或心脏问题，是否有这些症状的长期家族史，或者 FD 本身 [58–60]。作为 unspecific GI 症状评估的一部分进行的测试可能有助于 区分 FD 与其他常见的 GI 疾病。然而，对于胃肠道症状未明确 且诊断不明确的患者，如果临床怀疑 FD，则需要根据酶和/或基因型检测进行明确 诊断。为了及时 诊断，临床医生应了解可能与这种 疾病有关的任何胃肠道症状。事实上，MacDermot 等人对有胃肠道症状和 未确诊 FD 的患者进行了一项调查，他们表明这些患者在接受诊断之前已经接受了各种调查 ，包括钡餐、胃镜检查和结肠镜检查，通常没有异常 [4]。然而，在法布里病 的经典和非经典型中，胃肠道活检可能支持诊断，但一些未分类的突变变异可能对免疫染色没有反应[48,56]。

在 FD 中，鉴别诊断至关重要，特别是对于报告非特异性 胃肠道症状的患者。有必要进行调查以排除可能 被误诊为 FD 的更常见病症，例如憩室病、阑尾炎、乳糜泻、胃炎、肠易激综合征、阑尾炎、结肠癌和气体 tro-食管反流。 其他不常见的疾病也可能类似于 FD：Whipple 病、转甲状腺素蛋白相关的家族性淀粉样多发性神经病或线粒体疾病 [10]。迄今为止，还没有既定的指南为 FD 患儿的胃肠道检查提供建议;因此，每个病例的具体特征应确定诊断 FD 的检查需求。此外，没有任何可用的验证工具专门用于评估 FD 中的 GI 症状。Shields 等人和 Hilz 等人。 已经提出了问卷来评估这些患者，但尽管在临床试验中显示出潜在的益处，但尚未得到验证，考虑到它们价格低廉、使用简单，甚至可能挽救生命，应该在临床实践中实施[10,61]。

从诊断开始，应将定期监测胃肠道症状（包括体重变化、排便习惯和 饮食史）纳入 FD 管理，并每年重复 一次。放射学或内镜分析可能有助于排除重度腹痛的非法布瑞相关原因[62]。

最后，应立即开始治疗以缓解症状并防止长期并发症。最常用的治疗方法是 ERT（使用 α 或 β 半乳糖苷酶）和伴侣疗法。已经证明，诊断后尽快开始 ERT 除了其他临床结果外，还可以改善长期肾脏和心脏出血，并减缓 FD 儿童的病程 [63,64]。具体而言，研究表明，在儿童早期开始 ERT 可以重新配对肾损伤，当肾功能损害 的临床指征出现时，这种损伤是不可逆的 [1,2,48,49,53,56,57]。这种疗法甚至可能改善与 FD 相关的胃肠道症状，减少因疾病而缺勤的次数和患者生活质量的改善 [9,17,48,65]。其他针对症状的治疗方法，包括治疗腹泻的洛哌丁胺、治疗胃轻瘫的甲氧氯普胺和治疗胃食管反流的质子泵 抑制剂，可以缓解症状，但由于副作用，可能不适合长期使用。应探索非药物干预，例如饮食调整，但患者的依从性仍然是一个挑战[26,66,67]。

不幸的是，这些药物中的大多数都有不良反应，使其不适合长期使用。因此，非药物管理策略（例如 IBS 患者的饮食调整）可能是合适的，但他们需要依从治疗的患者。

除了这些疗法之外，目前没有获得许可的替代 FD 药物。 所有其他可能性仍在临床试验中;因此，目前尚不清楚它们将如何影响胃肠道症状。

尽管在临床上实施 FD 的基因治疗还有很长的路要走，但它们已显示出作为新型治疗机制的前景 [68]。

目前，症状管理和早期诊断的进步为 im 证实的结果带来了希望。扩大临床医生对 FD 作为非特异性胃肠道症状潜在病因的认识将是及时诊断和干预的关键，最终提高 受影响患者及其家人的生活质量。

法布里病 的营养管理

法布里病的营养疗法 ，特别是在儿科人群中，是 ERT 的补充方法，在缓解 与该疾病相关的症状和 并发症方面起着关键作用。法布里病的特征是 Gb3 溶酶体积累，影响多个器官系统，包括胃肠道、肾脏和心血管系统。有效的营养策略旨在针对 疾病的特定病理生理机制，例如炎症、氧化 应激和代谢功能障碍，从而提高患者的预后和生活质量。 在儿科患者中，腹痛、腹泻和腹胀等胃肠道表现普遍存在，并且通常会严重损害生活质量。这些症状是由于 Gb3 在肠道神经系统和血管内皮中的积累引起的，导致运动中断和局部炎症 [69]。新出现的证据表明，采用低 FODMAP（可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇）饮食可能会缓解这些胃肠道紊乱。这种饮食方法减少了可发酵碳水化合物的摄入，这通过增加 结肠气体产生和肠道水分含量来加剧症状。虽然研究已经证明了 这种饮食在管理 IBS 方面的疗效，但它在 FD 中的应用需要进一步的临床 研究，以确认其益处并为该患者群体建立具体指南

[70]。

法布雷病的肾脏受累 ，通常以慢性肾病 （CKD） 告终，需要精确的饮食管理以减缓疾病进展。蛋白质摄入量至关重要;过量的蛋白质摄入会加剧白蛋白尿并加速肾单位损伤。因此，建议采用低蛋白饮食，通常为每天每公斤体重0.6-0.8g ，以保护肾功能[69]。此外，建议限制钠摄入量，每天摄入少于 3 克，以控制高血压和减少白蛋白尿。该策略减轻了肾脏并发症-

减少 CKD 患者的炎症标志物并改善心血管预后。这种饮食模式也可能通过减轻 Gb3 积累引发的炎症过程而使儿科 FD 患者受益 [69]。

法布里病患儿的营养监测 对于确保正常生长发育同时预防营养不良至关重要。虽然胃肠道参与 FD 很少导致吸收不良，但建议定期评估营养生物标志物，例如朗姆酒蛋白、白蛋白、钙和维生素（例如 B12 和叶酸）。如果发现缺乏，应实施 有针对性的补充 [69]。益生菌和益生元是解决菌群失调和促进肠道 健康的潜在辅助药物，尽管它们在 FD 中的临床效用仍未得到最终确定。

水合状态在管理 Fabry 病中也起着关键作用 。充足的液体 摄入支持肾脏灌注并最大限度地减少脱水相关并发症，尤其是在肾脏受累增加的儿童中。液体摄入量建议应根据个体患者的临床状况进行调整，尤其是对于肾功能受损的患者。

总之，营养疗法是儿童法布里病多学科 管理的重要组成部分。通过解决胃肠道症状、肾 功能障碍和全身炎症，饮食策略可以提高酶替代疗法的有效性并改善患者的整体健康状况。有必要进一步研究 以改进这些干预措施并探索它们对疾病进展 和生活质量的长期影响。针对儿科 Fabry 患者 独特需求应用循证营养原则强调了个性化护理方法的重要性。

结论

胃肠道症状在 FD 儿科患者中非常普遍，通常代表该病的最早临床表现。腹痛、腹泻、便秘、恶心和呕吐等症状严重影响受影响儿童的生活质量和日常活动。由于它们的非特异性性质和与其他胃肠道 疾病的重叠，这些症状经常导致诊断延迟，推迟 有效治疗的开始。

临床医生管理持续且无法解释的上消化道或下消化道症状的儿科患者应考虑 FD 作为一种潜在诊断，尤其是在对 FGID 标准治疗无反应的情况下。详细的临床评估，包括 家族史和体格检查，对于识别 FD 的潜在危险信号 至关重要。诊断方法的进步，包括基因检测和经过验证的症状 评估工具，现在为早期发现提供了有效的策略。

及时诊断和开始有针对性的治疗，例如 ERT 或药 理学伴侣，对于阻止疾病进展、防止不可 逆的器官损伤和改善长期结果至关重要。早期干预不仅可以提高 受影响儿童的生活质素，还可以减轻他们家庭的情感和社会心理 负担。

多学科方法——将儿科胃肠病学家、遗传 学家和其他专家聚集在一起——对于改进诊断过程和优化 护理至关重要。对 FD 胃肠道表现的持续研究将进一步完善诊断 标准并为循证治疗方案提供信息。提高医疗保健专业人员对 FD 作为儿童非特异性胃肠道症状 潜在原因的认识将有助于早期诊断和干预，最终为 患者及其家人带来更好的 临床结果。

最后，营养疗法是酶替代疗法 治疗法布里病的关键辅助手段，尤其是在儿童中。有针对性的饮食干预， 包括低 FODMAP 和低蛋白饮食，以及抗炎和富含抗氧化剂 的饮食模式，可以显着缓解胃肠道症状，支持 肾功能，并减少全身炎症。定期营养监测和 量身定制的补充剂可确保正常生长和发育，同时解决 疾病特异性并发症。需要进一步的研究来完善这些策略并最大限度地 发挥其长期效益，从而加强全面、个性化 护理方法的重要性。

补充材料：以下支持信息可在以下网址下载： 270 www.mdpi.com/xxx/s1，框 S1：检索策略。 271 元

作者贡献：概念化，VND 和 RF;方法，VND 和 M.N.; vali- 272 dation， V.N.D.， F.C. 和 R.F.;形式分析， V.N.D.， R.F.;调查， F.C.，L.G.、S.P.C. 和 L.P.; 273 数据管理，F.C.，L.G.，S.P.C. 和 L.P.;写作——原始草稿准备，V.N.D.，M.N.，F.C.，L.G.。 274 和 L.P; 写作——审查和编辑，S.P.C. 和 R.F.所有作者均已阅读并同意手稿的出版 275 版本。 276 元
In this paper，we study the relationship between the mechanism ofthe vali-272dation，V.N.D.，F.C. I mean，I'm sorry.形态分析，V.N.D.，R.F.;调查，F.C.，L.G. 、S.P.C. L.P.; 273数据管理，F.C.，L. G.，S.P.C. L.P.;写作--原始草创准备，V.N.D.，M.N.先生，足球俱乐部，LG 274L.P; Writing--Review and Editor，S.P.C. All authors and R.F.均已阅读并同意出版275版本。276元

资金： 这项研究没有获得外部资金。 277 元

机构审查委员会声明：不适用。 278 元

知情同意书：不适用。 279 元

数据可用性声明：未创建新数据。 280 元

利益冲突：作者声明没有利益冲突。 281 元

参考资料 282

布达，P.; Ksiazyk， J.; Tylki-Szymaska， A. 安德森-法布里病的胃肠病并发症。电流。药学 Des. 2013 年， 283

19， 6009–6013， doi：10.2174/13816128113199990347. 284
19，6009-6013，doi：10.2174/138161281131999990347。284

图托洛蒙多，A.; 佩科拉罗，R.;西蒙内塔，I.;米塞利，S.;平托，A.;Licata， G. Anderson-Fabry 病：一种多器官疾病。 285 元
图托洛蒙多A . ; ; 佩科拉罗R . ; ;西蒙内塔,I.; 米塞利S ;平托,A.; ata ， G 。Anderson-Fabry作者 ：多器官疾病.285元

Curr. Pharm. Des. 2013， 19， 5974–5996， doi：10.2174/13816128113199990352. 286 元
Curr。pharm.com是的2013，19，5974-5996，doi：10.2174/1381612813199990352. 286辆

德斯尼克，RJ;Wasserstein，MP;巴尼卡泽米，M. 法布里病（α-半乳糖苷酶 a 缺乏症）：肾脏受累和酶 287 替代疗法。 贡献。 肾醇。 2001， 136， 174–192， doi：10.1159/000060184.
，174-192，doi：10.1159/000060184。 288 元
德斯尼克， R.J. ; Wasserstein ， 议员 ;巴尼卡泽米， M 。法布里△ （ α - a ）酶287替代疗法.贡献.肾醇.2001, 136， 174 - 192 ， doi ： 10.1159/000060184 。288元

麦克德莫特，K.D.;福尔摩斯，A.;矿工，AH Anderson-Fabry 病：98 名半合子男性队列 289 的临床表现和疾病 影响。J. Med. Genet. 2001， 38， 750–760， doi：10.1136/jmg.38.11.750.
，750-760，doi：10.1136/jmg.38.11.750。 290
麦克德莫特， K.D. ;福尔摩斯,A.;安德森 - 法 布雷 （ Anderson-Fabry ）：98 . .名半合子男性队列289的临床表现和疾病影响. J . J . Genet 2001, 38， 750 - 760 ， doi ： 10.1136/jmg.38.11.750 。290

瓦尔德克，S.;帕特尔，MR;巴尼卡泽米，M.;勒梅，R.;Lee， P. 法布里 291 病男性和女性的预期寿命和死因：法布里登记处的调查结果。基因医学。 2009， 11， 790–796， doi：10.1097/GIM.0b013e3181bb05bb.
，790—796，doi：10.1097/GIM.0b013e3181bb05bb。 292 元
S. Scholarberg; Here，weare going to find out why we're going to be in the city. R.J.，R. Theresults showed that the mechanical properties of the composite material were higher than that of the composite material. 基因医学。2009，11，790-796，doi：10.1097/GIM.0b013e3181bb05bb. 292元

斯帕达，M.; 帕利亚尔迪尼，S.;安田，M.;图克尔，T.; 蒂亚加拉詹，G.; 樱叶，H.; 庞佐内，A.; Desnick， RJ 新生儿筛查显示 293 例晚发法布里病的高发病率 。Am. J. Hum. Genet. 2006， 79， 31–40， doi：10.1086/504601.
，31-40，doi：10.1086/504601。 294 元
斯帕达， M ; ; 帕利亚尔迪尼S . ; ;， M ; 图克尔， T ; ; 蒂亚加拉詹G . ; ; 樱叶H . ; ; 庞佐内A . ; ; Desnick 是 一 个， 。新生儿筛查显示293例晚发法布里病的高发病率.是 的 ， 我 是J . Hum 。吉妮 特 · 吉妮 特2006, 79， 31 - 40 ， doi ： 10.1086/504601 。294元

迪根，PB; Baehner， A.F.;Barba Romero，文学硕士;休斯，DA;坎普曼，C.;Beck， M. 法布里结果调查中 295 名女性的法布里病 自然史。J. Med. Genet. 2006， 43， 347–352， doi：10.1136/jmg.2005.036327. 296 元 重试    错误原因

埃切瓦里亚，L.; 贝尼斯坦，K.;杜桑，A.;杜堡，俄亥俄州; 哈格格，AA; 埃拉达里，D.; 贾布尔，F.; 贝尔乔德，C.;德·马赞库尔，P.; 297 Germain， DP 法布里病女性患者的 X 染色体失活。克林。基因。 2016， 89， 44–54， 298 doi：10.1111/cge.12613.
doi：10.1111/cge.12613。 299 元
埃切瓦里亚， L ; ; 贝尼斯坦K . ; ;杜桑,A.; 杜堡,俄亥俄州;哈格格， AA ; 。埃拉达里D . ; ; 贾布尔F . ; ; 贝尔乔德C . ; ;德·， P 。; 297杰曼 （ Germain ）， DP 。布里病女性患者的 X 染色体失活.克林.基因.2016, 8944 - -54 、298doi ： 10.1111/cge.12613 。299元

美国 Ramaswami; 怀布拉，C.; 帕里尼，R.;平托斯-莫雷尔，G.;梅塔，A.;桑德-普拉斯曼，G.; 美国 Widmer;贝克，M. 儿童法布里病的临床 300 种表现 ：来自法布里结果调查的数据。 国际儿科杂志儿科。 2006， 95， 86–92， 301 doi：10.1080/08035250500275022.
doi：10.1080/08035250500275022。 302 元
德国 Ramaswami; ↓ ↓ ↓， c ; ↓ ↓ ↓， r ; Psyche-pal ， G 。塔 ， A 。德令哈 -普通 ↓ ↓， g ; 国家 Widmer62 ， m ？↓ ↓法布里病的↓ ↓300↓ ↓ ↓·法布里这 位 行为 不端 的 人 。国际儿科杂志儿科.2006, 9586 -92 ，301doi ： 10.1080/08035250500275022 . 302元 元

希尔茨，MJ; 阿布斯蒂尼，E.; 达格纳，L.; 加斯巴里尼，A.; 戈泽特，C.;拉科姆，D.;利果里，R.;曼娜，R.;波利蒂，J.; Spada， M.;等人。 303 元 重试    错误原因

非特异性胃肠道特征：可能是法布里病吗？ 挖。肝脏疾病 2018， 50， 429–437， doi：10.1016/j.dld.2018.02.011. 304 元 重试    错误原因

Ramaswami， U. 阿半乳糖苷酶 α 在法布里病 管理中的作用更新。药物描述 开发。Ther. 2011， 5， 155–173， 305 doi：10.2147/DDDT.S11985 号。
doi：10.2147/DDDT.S11985序号。 306 元
Ramaswami 。， U . ， U .阿半乳糖苷酶α ？在法布里病管理中的作用更新.药物描述开发.Ther 。2011, 5155 -173 、305doi ： 10.2147/DDDT . S11985 已 收到 。306元

皮萨尼，A.; 维西亚诺，B.;鲁，G.D.;萨巴蒂尼，M.;波尔图， C.;帕伦蒂，G.; Imbriaco， M. 307 名法布里病患者的 酶替代疗法：最新技术和文献综述。 Mol. Genet. 梅塔布。 2012， 107， 267–275， 308 doi：10.1016/j.ymgme.2012.08.003.
doi：10.1016/j.ymgme.2012.08.003。 309 元
皮萨尼A . ; ; 维西亚诺B . ; ;， G.D. ; 萨巴蒂尼， M ; ;波尔图, C.; 帕伦蒂， G ; ; Imbriaco 。， M 。307名法布里病患者的酶替代疗法:最新技术和文献综述.莫 儿 ， 我 是 莫 儿吉妮 特 · 吉妮 特梅塔我 很 感激 你 的 好意2012, 107267 -275 、3082012 年 8 月 13 日 ， 星期 二 ， 在 纽约 市 ， 一 名 男子 在 一 家 咖啡 馆 外 被 枪杀 。309元

霍夫曼，B.;贝克，M.;桑德-普拉斯曼，G.; 博尔西尼，W.;里奇，R.;Mehta， A. 法布里病 310 疼痛的性质和患病率及其对酶替代疗法的反应 - 法布里结果调查的回顾性分析。克林。J. 疼痛 2007， 311 重试    错误原因

23， 535–542， doi：10.1097/AJP.0b013e318074c986. 312 元
23，535-542，doi：10.1097/AJP.0b013e318074c986. 312元

佩奇，MJ;莫赫，D.;博苏伊特，PM; 布特隆，I.;霍夫曼，TC;Mulrow， C.D.;沙姆西尔，L.; 特茨拉夫，JM; 阿克尔，EA;Brennan， 313 SE;等人 PRISMA 2020 解释和阐述：报告系统评价的更新指南和示例。 英国医学杂志 314 重试    错误原因

2021， 372， doi：10.1136/bmj.n160. 315 元 重试    错误原因

里斯，M.; 美国 Ramaswami; 帕里尼，R.; 林德布拉德，B.; 怀布拉，C.; 威勒斯，I.;盖尔，A.;贝克，M.法布里 316 病的早期临床表型：一项对 35 名欧洲儿童和青少年的研究。 欧洲 J. 儿科。 2003， 162， 767–772， doi：10.1007/s00431-003-1299-3.
767-772，doi：10.1007/s00431-003-1299-3。317 元 重试    错误原因

里斯，M.;古普塔，S.;摩尔，D.F.;萨奇德夫，V.;奎克，JM;默里，GJ;罗辛，DR;罗宾逊，C.;谢弗，E.;盖尔，A.;等。 318 元 重试    错误原因

小儿法布里病。 儿科 2005， 115， 122–127， doi：10.1542/peds.2004-1678。 319 元
Imean，I'm sorry. I'msorry. 儿科2005，115，122-127，doi：10.1542/peds.2004-1678. 319元

霍夫曼，B.;施瓦茨，M.;梅塔，A.;Keshav， S. 342 名法布里病患者的胃肠道症状：患病率 320 和对酶替代疗法的反应。 克林。胃肠醇。 肝醇。 2007， 5， 1447–1453， doi：10.1016/j.cgh.2007.08.012. 321 元

美国 Ramaswami;温特，S.;平托斯-莫雷尔，G.;帕里尼，R.; 怀布拉，C.;莱昂·莱尔，J.A.;桑图斯，F.;Beck， M. 法布里病 儿童用阿半乳糖苷酶 α 的酶替代 322 疗法。 国际儿科杂志儿科。 2007， 96， 122–127， doi：10.1111/j.1651-
122-127，doi：10.1111/j.1651-323
美国 Ramaswami; ， S 。平托斯-莫雷尔,G.; 帕里尼R . ; ; 怀布拉C . ; ;莱昂·莱尔,J.A.; 桑图斯F . ; ; Beck ， M .法布里病儿童用阿半乳糖苷酶α ？的酶替代322疗法.国际儿科杂志儿科.2007, 961999 年 ， 他 在 《 纽约 时报 》 上 发表 了 一篇 文章 ， 题目 是 《 为什么 我们 不能 成为 一 个 更 好 的 人 》 。323

2227.2007.00029.x. 324 元
2007.00029.x 324元

Hopkin, R.J.; Bissler, J.; Banikazemi, M.; Clarke, L.; Eng, C.M.; Germain, D.P.; Lemay, R.; Tylki-Szymanska, A.; Wilcox, W.R. 325 Characterization of Fabry Disease in 352 Pediatric Patients in the Fabry Registry. Pediatr. Res. 2008, 64, 550–555, 326 doi:10.1203/PDR.0b013e318183f132.
doi：10.1203/PDR.0b013e318183f132。  327
霍普金，RJ; Bissler，J.; Banikazemi，M.;克拉克湖; Eng，C.M.; Germain，D.P.; Lemay，R.; Tylki-Szymanska，A.; Wilcox，W.R. 法布里病登记处352例儿童患者的法布里病特征。Pediatr. Res. 2008，64，550-555，326doi：10.1203/PDR. 327

Wraith, J.E.; Tylki-Szymanska, A.; Guffon, N.; Lien, Y.H.; Tsimaratos, M.; Vellodi, A.; Germain, D.P. Safety and Efficacy of 328 Enzyme Replacement Therapy with Agalsidase Beta: An International, Open-label Study in Pediatric Patients with Fabry 329
Wraith，J.E.; Tylki-Szymanska，A.; Guffon，N.; Lien，Y.H.; Tsimaratos，M.; Vellodi，A.; Germain，D. P.328酶替代疗法与半乳糖苷酶β的安全性和有效性：一项在Fabry329儿科患者中进行的国际开放标签研究

 Disease. J. Pediatr. 2008, 152, 563-570.e1, doi:10.1016/j.jpeds.2007.09.007.   330
疾病J.Pediatr2008，152，563- 570.el，doi：10.1016/j.jpeds.2007.09.007. 330

Borgwardt, L.; Feldt-Rasmussen, U.; Rasmussen, A.K.; Ballegaard, M.; Meldgaard Lund, A. Fabry disease in children: 331
Borgwardt，L.; Feldt-Rasmussen，U.; Rasmussen，A.K.; Ballegaard，M.; Meldgaard隆德，A. 儿童法布里病：331例

 Agalsidase-beta enzyme replacement therapy. Clin. Genet. 2013, 83, 432–438, doi:10.1111/j.1399-0004.2012.01947.x.   332
β-半乳糖苷酶替代疗法。Clin. Genet. 2013，83，432-438，doi：10.1111/j.1399-0004.2012。01947.x。332

Wijburg, F.A.; Bénichou, B.; Bichet, D.G.; Clarke, L.A.; Dostalova, G.; Fainboim, A.; Fellgiebel, A.; Forcelini, C.; Haack, K.A.; 333 Hopkin, R.J.; et al. Characterization of early disease status in treatment-naive male paediatric patients with fabry disease 334 enrolled in a randomized clinical trial. PLoS One 2015, 10, doi:10.1371/journal.pone.0124987. 335 重试    错误原因

Pensabene, L.; Sestito, S.; Nicoletti, A.; Graziano, F.; Strisciuglio, P.; Concolino, D. Gastrointestinal symptoms of patients with 336 重试    错误原因

 Fabry disease. Gastroenterol. Res. Pract. 2016, 2016, doi:10.1155/2016/9712831.   337
法布里病。胃肠激素。Res.Pract2016，2016，doi：10.1155/2016/9712831. 337

du Moulin, M.; Koehn, A.F.; Golsari, A.; Dulz, S.; Atiskova, Y.; Patten, M.; Münch, J.; Avanesov, M.; Ullrich, K.; Muschol, N. 338 The mutation p.D313Y is associated with organ manifestation in Fabry disease. Clin. Genet. 2017, 92, 528–533, 339 doi:10.1111/cge.13007.   340
du Moulin，M.; Koehn，A.F.; Golsari，A.; Dulz，S.; Atiskova，Y.; Patten，M.; Münch，J.; Avanesov，M.; 乌尔里希，K.; Muschol，N. 突变p.D313 Y与法布里病的器官表现有关。Clin. Genet. 2017，92，528-533，339doi：10.1111/cge.13007. 340

Bashorum, L.; McCaughey, G.; Evans, O.; Humphries, A.C.; Perry, R.; MacCulloch, A. Burden associated with Fabry disease 341 and its treatment in 12–15 year olds: results from a European survey. Orphanet J. Rare Dis. 2022, 17, doi:10.1186/s13023-022- 342
Bashorum，L.; McCaughey，G.; Evans，O.; Humphries，A.C.;佩里，R.; MacCulloch，A. 12-15奥尔兹儿童与法布里病相关的负担及其治疗：来自欧洲的调查结果OrphanetJ. Rare Dis. 2022，17，doi：10.1186/s13023-022-342

 02417-3.   343

ARGOFF, C.E.; BARTON, N.W.; BRADY, R.O.; ZIESSMAN, H.A. Gastrointestinal symptoms and delayed gastric emptying in 344
Argoff，C.E.;巴顿，西北;布雷迪，R.O.;齐斯曼344例胃肠道症状和胃排空延迟

 Fabryʼs disease. Nucl. Med. Commun. 1998, 19, 887–892, doi:10.1097/00006231-199809000-00009.   345
法布里病。核Commun1998，19，887-892，doi：10.1097/00006231-199809000-00009。345

Field, D.G.; Ostrov, B.E.; Devenyi, A.G.; Hoban, T.F. Achalasia in an adolescent with Fabry disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 346
Field，D.G.; Ostrov，B.E.; Devenyi，A.G.; T.F.霍本法布里病青少年的贲门失弛缓症J.儿科学胃肠激素。坚果346

 2001, 32, 201–203, doi:10.1097/00005176-200102000-00020.   347
2001，32，201-203，doi：10.1097/00005176-200102000-00020。347

Tümer, L.; Ezgü, F.S.; Hasanoǧlu, A.; Dalgiç, B.; Bakkaloǧlu, S.A.; Memiş, L.; Dursun, A. The co-existence of fabry and celiac 348 diseases: A case report. Pediatr. Nephrol. 2004, 19, 679–681, doi:10.1007/s00467-004-1462-8. 349
Tümer，L.; Ezgu，F.S.; HasanoJumlu，A.; Dalgiant，B.; BakkaloZurlu，S.A.; Memiffel，L.; 杜尔松A. Fabry与腹腔348疾病并存1例Pediatr. Nephrol2004，19，679-681，doi：10.1007/s00467-004-1462-8。349

Banikazemi, M.; Ullman, T.; Desnick, R.J. Gastrointestinal manifestations of Fabry disease: Clinical response to enzyme 350 replacement therapy. Mol. Genet. Metab. 2005, 85, 255–259, doi:10.1016/j.ymgme.2005.04.009. 351
Banikazemi，M.; Ullman，T.; Desnick，R. J. Fabry病的胃肠表现：酶350替代疗法的临床反应。摩尔Genet. Metab2005，85，255-259，doi：10.1016/j.ymgme.2005.04.009。351

Tøndel, C.; Bostad, L.; Hirth, A.; Svarstad, E. Renal Biopsy Findings in Children and Adolescents With Fabry Disease and 352
Tøndel，C.; Bostad，L. Hirth，A.; 斯瓦尔斯塔德，E.儿童和青少年法布里病患者的肾活检结果及352例

 Minimal Albuminuria. Am. J. Kidney Dis. 2008, 51, 767–776, doi:10.1053/j.ajkd.2007.12.032.   353
轻微白蛋白尿。Am. J.肾脏疾病2008，51，767-776，doi：10.1053/j.ajkd.2007.12.032。353

Concolino, D.; Rapsomaniki, M.; Disabella, E.; Sestito, S.; Pascale, M.G.; Moricca, M.T.; Bonapace, G.; Arbustini, E.; Strisciuglio, 354 P. Co-existence of Phenylketonuria and Fabry disease on a 3 year-old boy: Case report. BMC Pediatr. 2010, 10, 32, 355 doi:10.1186/1471-2431-10-32.   356
Concolino，D.; Rapsomaniki，M.; Disabella，E.; Sestito，S.; Pascale，M.G.; Moricca，M.T.; Bonapace，G.; Arbustini，E.; Striciuglio，354P.3岁男孩苯丙酮尿症和法布里病并存：病例报告。BMCPediatr2010，10，32，355doi：10.1186/1471-2431-10-32。356

Buda, P.; Wieteska-Klimczak, A.; Ksiazyk, J.; Gietka, P.; Smorczewska-Kiljan, A.; Pronicki, M.; Czartoryska, B.; Tylki-Szymanska, 357 A. Gastrointestinal phenotype of fabry disease in a patient with pseudoobstruction syndrome. In JIMD Reports; JIMD Rep, 2012; 358
， P . ; Wieteska-KlimczakA . ; ; Ksiazyk， J ; ; Gietka 是 Gietka 。P . ; ; Smorczewska-KiljanA . ; ; Pronicki 。M . ; ; CzartoryskaB . ; ; Tylki - -Szymanska, 357A . A .胃 肠道 表 型fabry fabry病 在 一 个 病人 身上伪 阻塞 （ 伪 阻塞 ）综合 症 （ Syndrome ）In In In InJ报告; J代表 ，2012 ;358

 Vol. 4, pp. 25–28.   359
Vol. 4，pp. 25-28. 359

Ellaway, C. Diagnostic dilemma and delay in Fabry disease: insights from a case series of young female patients. J. Paediatr. 360
埃拉韦角法布里病的诊断困境和延迟：来自年轻女性患者病例系列的见解。J.Paediatr. 360

 Child Health 2015, 51, 369–372, doi:10.1111/JPC.12732.   361
儿童健康2015，51，369-372，doi：10.1111/JPC.12732。361

Politei, J.; Thurberg, B.L.; Wallace, E.; Warnock, D.; Serebrinsky, G.; Durand, C.; Schenone, A.B. Gastrointestinal involvement 362 in Fabry disease: So important, yet often neglected. Clin. Genet. 2016, 89, 5–9, doi:10.1111/cge.12673. 363
Politei，J.; Thurberg，B.L.; Wallace，E.; Warnock，D.; Serebrinsky，G.; Durand，C.; Schenone，A.B.法布里病的胃肠道受累362：如此重要，但往往被忽视。Clin. Genet. 2016，89，5-9，doi：10.1111/cge.12673。363

Tuttolomondo, A.; Duro, G.; Pecoraro, R.; Simonetta, I.; Miceli, S.; Colomba, P.; Zizzo, C.; Di Chiara, T.; Scaglione, R.; Corte, V. 364 Della; et al. A family with various symptomatology suggestive of Anderson-Fabry disease and a genetic polymorphism of alpha 365 galactosidase A gene. Clin. Biochem. 2015, 48, 55–62, doi:10.1016/j.clinbiochem.2014.09.018. 366
Tuttolomondo，A.; Duro，G.; Pecoraro，R.;西蒙内塔岛Miceli，S.; Colomba，P.; Zizzo，C.; Di Chiara，T.; Scaglione，R.; Corte，V.364Della; et al. A family with various pneumatology suggested of安德森-法布里病和α365半乳糖苷酶A基因的遗传多态性。Clin. Biochem2015，48，55-62，doi：10.1016/j.clinbiochem.2014.09.018. 366

Skrunes, R.; Svarstad, E.; Larsen, K.K.; Leh, S.; Tondel, C. Reaccumulation of globotriaosylceramide in podocytes after 367 agalsidase dose reduction in young Fabry patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2017, 32, 807–813, doi:10.1093/ndt/gfw094. 368
Skruns，R.; 斯瓦尔斯塔德; Larsen，K.K.; 莱赫，S.; 通德尔角年轻法布里病患者减少367半乳糖苷酶剂量后足细胞中神经酰胺三己糖苷的再蓄积。Nephrol.拨号移植。2017，32，807-813，doi：10.1093/ndt/gfw094。368

Mhanni, A.A.; Auray-Blais, C.; Boutin, M.; Johnston, A.; LeMoine, K.; Patterson, J.; Aerts, J.M.F.G.; West, M.L.; Rockman- 369 Greenberg, C. Therapeutic challenges in two adolescent male patients with Fabry disease and high antibody titres. Mol. Genet. 370
Mhanni，A.A.; Auray-Blais，C.; Boutin，M.;约翰斯顿，A.; LeMoine，K.;帕特森，J.; Aiden，J.M.F.G.; West，M.L.; Greenberg，C.两名青少年男性法布里病和高抗体滴度患者的治疗挑战。摩尔Genet. 370

 Metab. Reports 2020, 24, 100618, doi:10.1016/j.ymgmr.2020.100618.   371
Metab.报告2020，24，100618，doi：10.1016/j.ymgmr.2020.100618。371

Onay, H.; Bolat, H.; Yildirim, G.K.; Kose, E.; Uçar, S.K.; Aşikovali, S.; Özkinay, F.; Çoker, M. Analysis of the alpha galactosidase 372 gene: Mutation profile and description of two novel mutations with extensive literature review in Turkish population. J. Pediatr. 373
Onay，H.; Bolat，H.; Yildirim，G.K.; Kose，E.; Uçar，S.K.; Aikovali，S.; Ozkinay，F.; M.α-半乳糖苷酶372基因的分析：突变谱和两个新突变的描述，并在土耳其人群中进行了广泛的文献综述。J.儿科学373

 Endocrinol. Metab. 2020, 33, 1245–1250, doi:10.1515/jpem-2020-0056.   374
年. Metab2020，33，1245-1250，doi：10.1515/jpem-2020-0056。374

Paim-Marques, L.; Cavalcante, A.V.; Verçosa, I.; Carneiro, P.; Souto-Maior, M.; Marques, E.; Appenzeller, S. Frequency of Fabry 375 disease in a juvenile idiopathic arthritis cohort. Pediatr. Rheumatol. 2021, 19, doi:10.1186/s12969-021-00563-9. 376
Paim-Marques，L.; Cavalcante，A.V.; Verçosa，I.; P.; Souto-Maior，M.; Marques，E.; Zerzeller，S.青少年特发性关节炎队列中Fabry 375疾病的频率Pediatr. 大黄酚2021，19，doi：10.1186/s12969-021-00563-9。376

Gou, P.; Leng, J.; Cheng, X.; Zhang, J. Clinical evaluation, accurate diagnosis and treatment of four pedigrees with Fabry’s 377 disease. Front. Pediatr. 2023, 11, doi:10.3389/fped.2023.1057014.  378
Gou，P.; Leng，J.;郑X; Zhang，J. Fabry's 377病四个家系的临床评价、准确诊断和治疗。前面Pediatr2023，11，doi：10.3389/fped.2023.1057014。378

Li, Q.; Wang, J.; Tian, M.; Yang, Z.; Yu, L.; Liu, S.; Wang, C.; Wang, X.; Sun, S. Clinical features and enzyme replacement therapy 379 in 10 children with Fabry disease. Front. Pediatr. 2023, 11, doi:10.3389/fped.2023.1084336. 380
李，Q.;王，J.;田，M.;杨志; Yu，L.; Liu，S.; Wang，C.;王，X.;孙习10例Fabry病379例临床特点及酶替代治疗前面Pediatr2023，11，doi：10.3389/fped.2023.1084336。380

Lu, Z.; Huang, G.; Yu, L.; Wang, Y.; Gao, L.; Lin, L.; Hu, L.; Mao, J. Low skeletal muscle mass as an early sign in children with 381 fabry disease. 2023, 18, 255–259.  382
卢，Z.;黄，G.; Yu，L.;王玉;高湖;林，L.;胡，L.; Mao，J.低骨骼肌质量是381法布里病儿童的早期体征。2023，18，255-259. 382

Wraith, J.E.; Tylki-Szymanska, A.; Guffon, N.; Lien, Y.H.; Tsimaratos, M.; Vellodi, A.; Germain, D.P. Safety and Efficacy of 383 Enzyme Replacement Therapy with Agalsidase Beta: An International, Open-label Study in Pediatric Patients with Fabry 384
Wraith，J.E.; Tylki-Szymanska，A.; Guffon，N.; Lien，Y.H.; Tsimaratos，M.; Vellodi，A.; Germain，D. P.383酶替代疗法与半乳糖苷酶β的安全性和有效性：一项在Fabry384儿科患者中进行的国际开放标签研究

 Disease. J. Pediatr. 2008, 152, 550–555, doi:10.1016/j.jpeds.2007.09.007.   385
疾病J.Pediatr2008，152，550-555，doi：10.1016/j.jpeds.2007.09.007。385

Ramaswami, U.; Parini, R.; Pintos-Morell, G. Natural history and effects of enzyme replacement therapy in children and adolescents 386 with Fabry disease; 2006; ISBN 190353903X.   387
Ramaswami，U.; Parini，R.; Pintos-Morell，G. 儿童和青少年Fabry病386例的酶替代疗法的自然史和效果; 2006; ISBN 190353903 X。387

Ramaswami, U.; Parini, R.; Pintos-Morell, G.; Kalkum, G.; Kampmann, C.; Beck, M. Fabry disease in children and response to 388 enzyme replacement therapy: Results from the Fabry Outcome Survey. Clin. Genet. 2012, 81, 485–490, doi:10.1111/j.1399- 389
Ramaswami，U.; Parini，R.; Pintos-Morell，G.; Kalkum，G.; Kampmann，C.;贝克，M。儿童法布里病和对388酶替代疗法的反应：法布里病结局调查结果Clin. Genet. 2012，81，485-490，doi：10.1111/j.1399-389

 0004.2011.01671.x.   390
0004.2011.01671.x。390

Cremonini, F.; Talley, N.J. Irritable bowel syndrome: Epidemiology, natural history, health care seeking and emerging risk 391 factors. Gastroenterol. Clin. North Am. 2005, 34, 189–204, doi:10.1016/j.gtc.2005.02.008. 392
Cremonini，F.;塔利，新泽西州肠易激综合征：流行病学，自然史，医疗保健寻求和新出现的风险391因素。胃肠道激素。Clin.北美2005，34，189-204，doi：10.1016/j.gtc.2005.02.008。392

Field, D.G.; Ostrov, B.E.; Devenyi, A.G.; Hoban, T.F. Achalasia in an Adolescent With Fabry Disease. J. Pediatr. Gastroenterol. 393
Field，D.G.; Ostrov，B.E.; Devenyi，A.G.;霍班，TF 法布雷病青少年的贲门失弛缓症J.儿科学胃肠激素。393

 Nutr. 2001, 32, 201–203, doi:10.1002/j.1536-4801.2001.tb07244.x.   394
Nutr2001，32，201-203，doi：10.1002/j.1536-4801.2001.tb07244.x。394

Politei, J.; Thurberg, B.L.; Wallace, E.; Warnock, D.; Serebrinsky, G.; Durand, C.; Schenone, A.B. Gastrointestinal involvement 395 in Fabry disease. So important, yet often neglected. Clin. Genet. 2016, 89, 5–9, doi:10.1111/CGE.12673.
，5-9，doi：10.1111/CGE.12673。 396
Politei，J.; Thurberg，B.L.; Wallace，E.; Warnock，D.; Serebrinsky，G.; Durand，C.; Schenone，A.B.法布里病的胃肠道受累395例。很重要，却常常被忽视。Clin. Genet. 2016，89，5-9，doi：10.1111/CGE.12673。396

Laney, D.A.; Peck, D.S.; Atherton, A.M.; Manwaring, L.P.; Christensen, K.M.; Shankar, S.P.; Grange, D.K.; Wilcox, W.R.; Hopkin, 397 R.J. Fabry disease in infancy and early childhood: A systematic literature review. Genet. Med. 2015, 17, 323–330, 398 doi:10.1038/gim.2014.120.
doi：10.1038/gim.2014.120。  399
Laney，D.A.; Peck，D.S.; Atherton，A.M.; Manwaring，L.P.; Christensen，K.M.; Shankar，S.P.; Grange，D.K.; Wilcox，W.R.; Hopkin，397R. J.婴儿和幼儿期法布里病：系统性文献综述。Genet. Med. 2015，17，323-330，398doi：10.1038/gim.2014.120. 399

Di Martino, M.T.; Scionti, F.; Sestito, S.; Nicoletti, A.; Arbitrio, M.; Guzzi, P.H.; Talarico, V.; Altomare, F.; Sanseviero, M.T.; 400 Agapito, G.; et al. Genetic variants associated with gastrointestinal symptoms in Fabry disease. Oncotarget 2016, 7, 85895–85904, 401 doi:10.18632/oncotarget.13135.
doi：10.18632/onctarget.13135。  402
Di Martino，M.T.; Scionti，F.; Sestito，S.; Nicoletti，A.; Arbitrio，M.; Guzzi，P.H.; Talarico，V.; Altomare，F.; 圣塞维耶罗山;400Agapito，G.;与法布里病中胃肠道症状相关的遗传变异。Oncotarget.2016，7，85895-85904，401doi：10.18632/oncotarget.13135. 402

Korterink, J.J.; Diederen, K.; Benninga, M.A.; Tabbers, M.M. Epidemiology of pediatric functional abdominal pain disorders: A 403 meta-analysis. PLoS One 2015, 10, doi:10.1371/journal.pone.0126982. 404
Korterink，J.J.; Diederen，K.; Benninga，M.A.; Tabbers，M.M.儿科功能性腹痛疾病的流行病学：403荟萃分析。PLoSOne2015，10，doi：10.1371/journal. 404

Lenders, M.; Brand, E. Fabry disease–a multisystemic disease with gastrointestinal manifestations. Gut Microbes 2022, 14, 405 doi:10.1080/19490976.2022.2027852.   406
Lenders，M.; Brand，E. 法布里病-一种以胃肠道为表现的多系统疾病。肠道微生物2022，14，405doi：10.1080/19490976.2022.2027852。406

Wraith, J.E.; Tylki-Szymanska, A.; Guffon, N.; Lien, Y.H.; Tsimaratos, M.; Vellodi, A.; Germain, D.P. Safety and Efficacy of 407 Enzyme Replacement Therapy with Agalsidase Beta: An International, Open-label Study in Pediatric Patients with Fabry 408
Wraith，J.E.; Tylki-Szymanska，A.; Guffon，N.; Lien，Y.H.; Tsimaratos，M.; Vellodi，A.; Germain，D. P.407酶替代疗法与半乳糖苷酶β的安全性和有效性：一项在Fabry408儿科患者中进行的国际开放标签研究

 Disease. J. Pediatr. 2008, 152, doi:10.1016/j.jpeds.2007.09.007.   409
疾病J.Pediatr2008，152，doi：10.1016/j.jpeds.2007.09.007。409

Elleder, M.; Poupetová, H.; Kozich, V. Fetal pathology in Fabry’s disease and mucopolysaccharidosis type I. Cesk. Patol. 1998, 410
Elleder，M.; Poupetová，H.; Kozich，V.Fabry病和I型粘多糖样沉积症的胎儿病理学。赛斯克Patol1998，410

 34, 7–12.   411
34，7-12。411